CN106770125A - 用于谷胱甘肽测定的双芳基并咪唑类荧光探针的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于谷胱甘肽测定的双芳基并咪唑类荧光探针的合成方法，以相邻二胺和间双醛为原料，以蜜胺甲醛树脂负载硫酸为催化剂，微波辅助通过缩合反应制备；所合成的2,4‑双芳基并咪唑基苯酚类荧光化合物，用于生理环境下谷胱甘肽巯基活性分子的检测。本发明的优点是：该方法反应条件温和、合成率高、后处理简单；合成的荧光化合物利用荧光物质与二价铜离子配合前后荧光强度淬灭的特点和巯基结构与二价铜离子更强的配位作用导致2,4‑双芳基并咪唑基苯酚发光团性能恢复的现象，用于生理环境下谷胱甘肽的检测，以便为相关疾病的早期诊断与预防提供实验依据。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和生物检测技术领域，特别是一种用于谷胱甘肽测定的双芳基并咪唑类荧光探针的合成方法。
背景技术
作为一类重要的含氮杂环，苯并咪唑及其衍生物的研发一直是医药和农药领域关注的热点。研究表明，双苯并咪唑基化合物对鼻病毒有抑制作用，具有杀虫、抗菌、抗病毒、预防和治疗肺炎、肝炎等多种类型生理活性；与此同时，鉴于苯并咪唑官能团较强的配位能力和配位构型的多样性，利用苯并咪唑配体进行金属酶模拟来研究生物活性，也开始引起人们极大的兴趣。对于苯并咪唑类化合物的合成工艺，传统的方法是以邻苯二胺和羧酸及其衍生物为原料，通过分子间缩合反应生成的酰胺经过分子内脱水和关环反应制得，需要盐酸、磷酸或多聚磷酸等强酸介质。近年来，利用芳香二胺与醛羰基缩合反应形成席夫碱，然后借助氧化脱氢的合成方法的报道越来越多，所涉及的氧化剂种类如四醋酸铅、三氯化铁、硝基苯、对苯醌等物质，利用中间体席夫碱关环反应的同时发生氧化脱氢反应，从而形成苯并咪唑类化合物。然而，这些方法大多存在反应条件剧烈、氧化剂难以制备或毒性较大以及操作不便等缺点。因此，研究开发新型的双苯并咪唑类化合物，探索反应条件温和高效且环境友好的合成新方法，具有潜在的科学价值和社会意义。
研究表明：(2′-羟基苯基)苯并咪唑类荧光化合物具有激发态分子内质子转移(ESIPT)特性，具有荧光量子收率高和Stokes位移大的特点，能与过渡金属形成比较稳定的配合物，可作为新型功能荧光分子探针的特色荧光团。因此，设计含有2,4-双芳基并咪唑基官能团的化合物、增大分子结构的全π-电子共轭体系，有助于提升苯并咪唑类化合物配体的功能性，旨在寻找和开发具有结构新颖、高选择性和高灵敏度的荧光探针。前期的研究证明，以(2′-羟基苯基)苯并咪唑类化合物作为配体，与顺磁性的二价铜离子发生配合会出现消光作用，所形成的复合物使ESIPT过程受阻，探针分子荧光强度减弱甚至消失；在上述复合物体系中若加入谷胱甘肽等物质后会与二价铜离子形成更稳定的复合物，使得探针化合物游离出来，ESIPT过程得以恢复并产生荧光，有望应用于化学体系中谷胱甘肽的检测。
发明内容
本发明目的是针对上述存在问题，提供一种合成率高、反应条件温和、后处理简单的用于谷胱甘肽测定的双芳基并咪唑类荧光探针的合成方法，该方法合成的荧光化合物利用荧光物质与二价铜离子配合前后荧光强度淬灭的特点和巯基结构与二价铜离子更强的配位作用导致2,4-双芳基并咪唑基苯酚发光团性能恢复的现象，用于生理环境下谷胱甘肽的检测，以便为相关疾病的早期诊断与预防提供实验依据。
本发明的技术方案：
一种用于谷胱甘肽测定的双芳基并咪唑类荧光探针的合成方法，以相邻二胺和间双醛为原料，以蜜胺甲醛树脂负载硫酸为催化剂，微波辅助通过缩合反应制备，步骤如下：
1)将浓度为37wt％的甲醛溶液与乌洛托品混合，搅拌下加入三聚氰胺，甲醛溶液、乌洛托品与三聚氰胺的质量比为1:0.013:3.5，升温到80℃反应0.5-1小时，利用三乙醇胺调节pH至8.5，冰水浴冷却，得到无色透明的树脂粘稠液；将上述树脂粘稠液溶解到丙酮中，树脂粘稠液与丙酮的质量比为1:50-60，搅拌下缓慢加入浓度为98wt％的硫酸，树脂粘稠液与硫酸的质量比为1:7-8，加完后继续反应30min，静置，将固体抽滤，***洗涤3次，60℃干燥，得到蜜胺甲醛树脂负载硫酸催化剂；
2)将邻苯二胺或邻萘二胺与取代水杨醛混合，邻苯二胺或邻萘二胺与取代水杨醛的质量比为2:1，然后按20mol％的量加入蜜胺甲醛树脂负载硫酸催化剂，经研磨混合均匀后放入微波仪中，800W功率下，微波辐射15-20min，TLC跟踪反应进程；反应结束后，冷却至室温，搅拌下加入乙醇，乙醇与蜜胺甲醛树脂负载硫酸催化剂的质量比为20：1，静置0.5-1h析出树脂沉淀，抽滤；滤液经减压浓缩后硅胶色谱柱分离，得到目标化合物。
具体的合成路线如下：
一种所合成的2,4-双芳基并咪唑基苯酚类荧光化合物的应用，用于生理环境下谷胱甘肽巯基活性分子的检测，方法如下：
1)利用双芳基并咪唑官能团捕获体系中二价铜离子形成铜配合物，使得探针的荧光强度显著淬灭，其结构为式(Ⅰ)或(Ⅱ)：
分别取化合物(Ⅰ)或(Ⅱ)溶于二甲基亚砜中至浓度为3μmol·L-1，向96孔板中分别加入500nmol·L-1到500μmol·L-1硫酸铜溶液，振荡器充分混匀，反应30min后在酶标仪上测定荧光强度，然后根据数据绘出荧光强度对应铜离子浓度工作图；
2)利用氧化型或还原型谷胱甘肽与二价铜离子更强的配位效应，在该铜配合物荧光体系中加入谷胱甘肽类巯基活性分子，使得2,4-双芳基并咪唑基苯酚与铜离子的配位分解而游离发光团的荧光性能恢复，其结构为式(Ⅲ)或(Ⅳ)：
3)在上述浓度为3μmol·L-1的化合物(Ⅰ)或(Ⅱ)与500nmol·L-1到500μmol·L-1范围内不同浓度硫酸铜溶液的96孔板中，分别加入0到1000μmol·L-1还原型谷胱甘肽GSH溶液，振荡器充分混匀，反应30min后在酶标仪上测定荧光强度，然后根据数据绘出荧光强度与GSH浓度的线性关系图。
本发明的技术分析：
1)所述荧光化合物的荧光性能：
以取代基团均为氢原子的2,4-双(1H-苯并咪唑基-2-基)-苯酚(I)和2,4-双(1H-萘并[2,3-d]咪唑基-2-基)-苯酚(II)为例，研究了所合成的2,4-双芳基并咪唑基苯酚类化合物发光性能，包括荧光最大激发波长(λem)、荧光最大发射波长(λex)和量子效率(Ф)等参数。
2,4-双(1H-苯并咪唑基-2-基)-苯酚的最大激发波长为306nm，荧光发射波长为455nm，斯托克斯位移值为149nm，分子消光系数ε＝22960(L·mol-1·cm-1)，荧光量子收率Ф＝0.217。而2,4-双(1H-萘并[2,3-d]咪唑基-2-基)-苯酚的激发波长为365nm，荧光发射波长505nm，Stokes位移范围140nm，分子消光系数ε＝20530(L·mol-1·cm-1)，荧光量子收率Ф＝0.102。
2)所述荧光化合物与二价铜离子的配合及加入谷胱甘肽等物质前后的荧光性能变化：
以化合物(I)和化合物(II)为例，研究了所合成的荧光探针与二价铜离子发生配合前后的消光作用，在形成的复合物中分别加入还原型谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)后荧光强度逐渐恢复的光学性能。
研究证明，荧光探针(I)与铜离子形成的配合物对GSH具有很高的选择性和灵敏度，即GSH的20μmol·L-1到100μmol·L-1浓度范围具有良好的线性关系，最低检测限约为7μmol·L-1；与此同时，探针(I)与铜离子的配合物对GSSG 2μmol·L-1到800μmol·L-1浓度范围具有一定的线性关系，最低检测限约为0.7μmol·L-1。
荧光探针(II)与铜离子形成的配合物对GSH在1μmol·L-1到10μmol·L-1浓度范围具有良好的线性关系，最低检测限约为0.3μmol·L-1；相比之下，该配合物在GSSR浓度2μmol·L-1到20μmol·L-1浓度范围具有部分线性关系，但并不理想。
由此可见，本发明设计的荧光探针与二价铜离子配合后导致的消光现象与巯基分子相遇后能够在一定范围内恢复荧光强度，而且荧光变化迅速荧光性能稳定，适用于生物体系中谷胱甘肽的检测。
本发明的优点是：
该方法反应条件温和、合成率高、后处理简单；合成的荧光化合物利用荧光物质与二价铜离子配合前后荧光强度淬灭的特点和巯基结构与二价铜离子更强的配位作用导致2,4-双芳基并咪唑基苯酚发光团性能恢复的现象，用于生理环境下谷胱甘肽的检测，以便为相关疾病的早期诊断与预防提供实验依据。
附图说明
图1为探针Ⅰ的荧光性能测试图。
图2为探针Ⅱ的荧光性能测试图。
图3为探针Ⅰ与不同浓度铜离子配合的荧光性能测试图，其中：(a)探针Ⅰ与不同浓度铜离子配合的荧光强度变化图；(b)探针Ⅰ体系不同铜离子浓度与荧光强度变化的关系图。
图4为探针Ⅱ与不同浓度铜离子配合的荧光性能测试图，其中：(a)探针Ⅱ与不同浓度铜离子配合的荧光强度变化图；(b)探针Ⅱ体系不同铜离子浓度与荧光强度变化的关系图。
图5为探针Ⅰ与铜离子形成的配合物对GSH分子的荧光选择性测试图，其中：(a)探针Ⅰ与铜离子形成的配合物对GSH分子的荧光选择性；(b)探针Ⅰ体系不同浓度GSH与荧光强度变化的线性关系。
图6为探针Ⅱ与铜离子形成的配合物对GSH分子的荧光选择性测试图，其中：(a)探针Ⅱ与铜离子形成的配合物对GSH分子的荧光选择性；(b)探针Ⅱ体系不同浓度GSH与荧光强度变化的线性关系。
图7为探针Ⅰ与铜离子形成的配合物对GSSG分子的荧光选择性测试图，其中：(a)探针Ⅰ与铜离子形成的配合物对GSSG分子的荧光选择性；(b)探针Ⅰ体系不同浓度GSSG与荧光强度变化的线性关系。
图8为探针Ⅱ与铜离子形成的配合物对GSSG分子的荧光选择性测试图，其中：(a)探针Ⅱ与铜离子形成的配合物对GSSG分子的荧光选择性；(b)探针Ⅱ体系不同浓度GSSG与荧光强度变化的线性关系。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应当理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明的构思前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是质量百分数。
实施例1：
一种用于谷胱甘肽测定的双芳基并咪唑类荧光探针的合成方法，以相邻二胺和间双醛为原料，以蜜胺甲醛树脂负载硫酸为催化剂，微波辅助通过缩合反应制备，步骤如下：
1)将浓度为37wt％的甲醛溶液25mL和0.07g乌洛托品混合，搅拌下加入15.7g三聚氰胺，升温到80℃反应1小时，利用三乙醇胺作为有机碱调节pH8.5，反应结束冰水浴冷却至室温，得到无色透明的树脂粘稠液；将制备的蜜胺甲醛树脂6g溶解到60mL丙酮中，搅拌下缓慢滴加98wt％硫酸6mL，加完后继续反应30min，静置，将固体抽滤，***洗涤3次，60℃干燥得白色粉末11.5g，备用。
2)将邻苯二胺40mmol、4-羟基-1,3-苯二醛20mmol和蜜胺甲醛树脂负载硫酸催化剂4mmol混合，经研磨混合均匀后放入微波仪中，800W功率下，微波辐射15min，TLC跟踪反应进程；反应结束时，冷却至室温后搅拌下加入30mL乙醇，静置析出树脂沉淀，抽滤；滤液经减压浓缩后硅胶色谱柱分离，用乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：2的混合溶剂洗脱，分离得到目标产物化合物I。
化合物I的基本数据：浅黄色粉末,产率85％.mp.272-274℃.1H NMR((400MHz,DMSO-d6):δ＝9.22(m,1H,ArH),8.40(s,1H,ArH),7.84-7.82(m,4H,ArH),7.55-7.50(m,5H,ArH)；MS(ESI):m/z calc.for C20H14N4O:326.12,found:327.13,[M+H]+。
图1为探针Ⅰ的荧光性能测试图。图中表明：2,4-双(1H-苯并咪唑基-2-基)-苯酚的最大激发波长为306nm，荧光发射波长为455nm，通过计算得知该荧光分子的Stokes位移值为149nm，分子消光系数ε＝22960(L·mol-1·cm-1)，荧光量子收率Ф＝0.217。
实施例2：
一种用于谷胱甘肽测定的双芳基并咪唑类荧光探针的合成方法，以相邻二胺和间双醛为原料，以蜜胺甲醛树脂负载硫酸为催化剂，微波辅助通过缩合反应制备，步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤2)中的邻苯二胺替换为邻萘二胺，制得目标产物化合物Ⅱ。
化合物Ⅱ的基本数据：黄色粉末,产率80％.mp.291-292℃.1H NMR((400MHz,DMSO-d6):δ＝9.19(s,1H,ArH),8.30(m,1H,ArH),8.24(s,2H,ArH),8.15(s,2H,ArH),8.09-8.05(m,4H,ArH),7.47-7.41(m,4H,ArH),7.36(m,1H,ArH)；MS(ESI):m/z calc.forC28H18N4O:426.15,found:427.15,[M+H]+。
图2为探针Ⅱ的荧光性能测试图。图中表明：2,4-双(1H-萘并[2,3-d]咪唑基-2-基)-苯酚的激发波长为365nm，荧光发射波长505nm，通过计算得知该荧光分子的Stokes位移为140nm，分子消光系数ε＝20530(L·mol-1·cm-1)，荧光量子收率Ф＝0.102。
所合成的2,4-双芳基并咪唑基苯酚类荧光化合物的应用，用于生理环境下谷胱甘肽巯基活性分子的检测，方法如下：
1)利用双芳基并咪唑官能团捕获体系中二价铜离子形成铜配合物，使得探针的荧光强度显著淬灭，其结构为式(Ⅰ)或(Ⅱ)：
分别取化合物(Ⅰ)或(Ⅱ)溶于二甲基亚砜中至浓度为3μmol·L-1，向96孔板中分别加入500nmol·L-1到500μmol·L-1硫酸铜溶液，振荡器充分混匀，反应30min后在酶标仪上测定荧光强度，然后根据数据绘出荧光强度对应铜离子浓度工作图；
2)利用氧化型或还原型谷胱甘肽与二价铜离子更强的配位效应，在该铜配合物荧光体系中加入谷胱甘肽类巯基活性分子，使得2,4-双芳基并咪唑基苯酚与铜离子的配位分解而游离发光团的荧光性能恢复，其结构为式(Ⅲ)或(Ⅳ)：
3)在上述浓度为3μmol·L-1的化合物(Ⅰ)或(Ⅱ)与500nmol·L-1到500μmol·L-1范围内不同浓度硫酸铜溶液的96孔板中，分别加入0到1000μmol·L-1还原型谷胱甘肽GSH溶液，振荡器充分混匀，反应30min后在酶标仪上测定荧光强度，然后根据数据绘出荧光强度与GSH浓度的线性关系图。
图3为探针Ⅰ与不同浓度铜离子配合的荧光性能测试图，其中：(a)探针Ⅰ与不同浓度铜离子配合的荧光强度变化图；(b)探针Ⅰ体系不同铜离子浓度与荧光强度变化的关系图。图中表明：荧光化合物I能够迅速与二价铜离子发生配合，配合前后消光现象非常明显，且荧光强度的降低程度与铜离子的浓度密切相关，表明该探针对二价铜离子具有很强的选择性和较高的灵敏度。
图4为探针Ⅱ与不同浓度铜离子配合的荧光性能测试图，其中：(a)探针Ⅱ与不同浓度铜离子配合的荧光强度变化图；(b)探针Ⅱ体系不同铜离子浓度与荧光强度变化的关系图。图中表明：荧光化合物Ⅱ能够迅速与二价铜离子发生配合，配合前后消光现象非常明显，且荧光强度的降低程度与铜离子的浓度密切相关，表明该探针对二价铜离子具有很强的选择性和较高的灵敏度。
图5为探针Ⅰ与铜离子形成的配合物对GSH分子的荧光选择性测试图，其中：(a)探针Ⅰ与铜离子形成的配合物对GSH分子的荧光选择性；(b)探针Ⅰ体系不同浓度GSH与荧光强度变化的线性关系。图中表明：探针Ⅰ与铜离子形成的配合物对GSH具有很高的选择性和灵敏度，且GSH浓度在20μmol·L-1到100μmol·L-1区间该体系的荧光强度与GSH浓度之间具有良好的线性关系(R2＝0.9944)。
图6为探针Ⅱ与铜离子形成的配合物对GSH分子的荧光选择性测试图，其中：(a)探针Ⅱ与铜离子形成的配合物对GSH分子的荧光选择性；(b)探针Ⅱ体系不同浓度GSH与荧光强度变化的线性关系。图中表明：探针Ⅱ与铜离子形成的配合物对GSH具有较好的选择性和灵敏度，其中GSH浓度在1μmol·L-1到10μmol·L-1区间时该体系的荧光强度与GSH浓度之间具有良好的线性关系(R2＝0.9955)。
图7为探针Ⅰ与铜离子形成的配合物对GSSG分子的荧光选择性测试图，其中：(a)探针Ⅰ与铜离子形成的配合物对GSSG分子的荧光选择性；(b)探针Ⅰ体系不同浓度GSSG与荧光强度变化的线性关系。图中表明：探针Ⅰ与铜离子形成的配合物对GSSG具有很高的选择性和灵敏度，其中GSSR浓度在2μmol·L-1到800μmol·L-1区间时该体系的荧光强度与GSSR浓度之间具有线性关系(R2＝0.9975)。
图8为探针Ⅱ与铜离子形成的配合物对GSSG分子的荧光选择性测试图，其中：(a)探针Ⅱ与铜离子形成的配合物对GSSG分子的荧光选择性；(b)探针Ⅱ体系不同浓度GSSG与荧光强度变化的线性关系。图中表明：探针Ⅱ与铜离子形成的配合物对GSSG的选择性和灵敏度相对较差，在GSSR浓度2μmol·L-1到20μmol·L-1浓度范围该体系的荧光强度与GSSR浓度之间具有部分的线性关系，但并不理想。
Claims (2)
1.一种用于谷胱甘肽测定的双芳基并咪唑类荧光探针的合成方法，其特征在于以相邻二胺和间双醛为原料，以蜜胺甲醛树脂负载硫酸为催化剂，微波辅助通过缩合反应制备，步骤如下：
1)将浓度为37wt％的甲醛溶液与乌洛托品混合，搅拌下加入三聚氰胺，甲醛溶液、乌洛托品与三聚氰胺的质量比为1:0.013:3.5，升温到80℃反应0.5-1小时，利用三乙醇胺调节pH至8.5，冰水浴冷却，得到无色透明的树脂粘稠液；将上述树脂粘稠液溶解到丙酮中，树脂粘稠液与丙酮的质量比为1:50-60，搅拌下缓慢加入浓度为98wt％的硫酸，树脂粘稠液与硫酸的质量比为1:7-8，加完后继续反应30min，静置，将固体抽滤，***洗涤3次，60℃干燥，得到蜜胺甲醛树脂负载硫酸催化剂；
2)将邻苯二胺或邻萘二胺与取代水杨醛混合，邻苯二胺或邻萘二胺与取代水杨醛的质量比为2:1，然后按20mol％的量加入蜜胺甲醛树脂负载硫酸催化剂，经研磨混合均匀后放入微波仪中，800W功率下，微波辐射15-20min，TLC跟踪反应进程；反应结束后，冷却至室温，搅拌下加入乙醇，乙醇与蜜胺甲醛树脂负载硫酸催化剂的质量比为20：1，静置0.5-1h析出树脂沉淀，抽滤；滤液经减压浓缩后硅胶色谱柱分离，得到目标化合物。
2.一种权利要求1所合成的2,4-双芳基并咪唑基苯酚类荧光化合物的应用，其特征在于用于生理环境下谷胱甘肽巯基活性分子的检测，方法如下：
1)利用双芳基并咪唑官能团捕获体系中二价铜离子形成铜配合物，使得探针的荧光强度显著淬灭，其结构为式(Ⅰ)或(Ⅱ)：
分别取化合物(Ⅰ)或(Ⅱ)溶于二甲基亚砜中至浓度为3μmol·L-1，向96孔板中分别加入500nmol·L-1到500μmol·L-1硫酸铜溶液，振荡器充分混匀，反应30min后在酶标仪上测定荧光强度，然后根据数据绘出荧光强度对应铜离子浓度工作图；
2)利用氧化型或还原型谷胱甘肽与二价铜离子更强的配位效应，在该铜配合物荧光体系中加入谷胱甘肽类巯基活性分子，使得2,4-双芳基并咪唑基苯酚与铜离子的配位分解而游离发光团的荧光性能恢复，其结构为式(Ⅲ)或(Ⅳ)：
3)在上述浓度为3μmol·L-1的化合物(Ⅰ)或(Ⅱ)与500nmol·L-1到500μmol·L-1范围内不同浓度硫酸铜溶液的96孔板中，分别加入0到1000μmol·L-1还原型谷胱甘肽GSH溶液，振荡器充分混匀，反应30min后在酶标仪上测定荧光强度，然后根据数据绘出荧光强度与GSH浓度的线性关系图。
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