CN1067685C - 哒嗪并喹啉类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式A或A哒嗪并喹啉类化合物、含有它们的药物组合物以及利用它们治疗神经病的方法，其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环；R4选自卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′；R1选自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL；R2选自H或-(CH2)nL；L是包括苯基、杂环基和杂芳基的各种取代基；n是0-6；m是0-2；R5选自H、(1-6C)烷基或(1-6C)烷基芳基；R3选自H或-(CO)R6，其中R6选自包括氢、(1-12C)烷基、吡啶基、苯基、吡啶基(1-12C)烷基和苯基(1-4C)烷基的各种取代基；并且R′和R″选自H、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、苯基(0-4C)烷基-、杂环(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-。

Description

哒嗪并喹啉类化合物
本发明涉及用于治疗主要是哺乳动物例如人神经病的哒嗪酮类化合物。更具体地讲，所述化合物用于治疗中风和/或其他神经变性疾病，例如低血糖、大脑麻痹、瞬时性大脑局部缺血发作、产期窒息、癫痫、精神病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔海默氏病、帕金森病、橄榄体脑桥小脑萎缩，诸如获得性免疫缺陷综合症中由病毒引起的神经变性疾病以及与其有关的痴呆，例如由溺水引起的缺氧症，脊髓和大脑损伤以及慢性疼痛，预防停药和戒酒综合症以及抑制对***类止痛药的耐受性和依赖性。特别是，本发明涉及用于缓解例如中风引起的神经变性疾病以及所导致的功能性损伤的新的哒嗪酮类化合物。用本发明化合物所进行的治疗可以是在发生局部缺血后施用化合物以减轻因局部缺血所造成的影响而进行的医治或治疗。治疗还可以是在预期可能发生局部缺血时例如对于易于中风的患者施用化合物而进行的预防性或防治性治疗。
众所周知，局部缺血可以引起兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸细胞外浓度显著提高，由此可以引发神经延时兴奋，导致脑神经细胞部位钙由细胞外大量流入细胞内。因此可引起钙过量，而钙过量可以引起一系列连锁作用，导致细胞异化并最终导致细胞死亡。人们确信，在导致局部缺血细胞坏死的一系列连锁作用中，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物起着重要的作用。
由于本发明所述化合物可用作兴奋性氨基酸拮抗剂，因此它们可用于各种神经变性疾病。它们可以经谷氨酸结合部位变构调节而间接起作用，特别是通过作为所述NMDA受体复合物上马钱子碱-不敏感的甘氨酸受体拮抗剂而间接起作用。它们还可以通过与所述NMDA受体复合物上的谷氨酸部位结合而直接起作用。下列式A或A′(见下文分子式)化合物或其药物上可接受的盐及其互变异构体其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在环碳原子上被R4多取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′；杂环基、NR′COR″、COR″、NR′CO2R″、CO2R′、CONR′R″；R1选自H或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR′、-(CH)nNR′R″COOR′(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR′R″、-(C1-4烷基)OR′、-NR′(CH2)nCOOR′、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)，条件是杂环氮可不与式B三环系上的氮相连；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑或异噻唑(及其被氧化形式，选自S(O)m，其中m是0-2)、哒嗪、嘧啶、哌嗪，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑或三嗪，或者含有四个杂原子的杂芳基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；W选自OH、OR′、OCOR′、S(O)mR′、S(O)mNR′R″、卤素、CF3、NR′R″，条件是NR′R″不等同于NH2；或者W是COR′、NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、(C3-6)环烷基、NRCONR′R″、CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；和n，除了W以外的基团中，选自0-6；R2选自H或-(CH2)nL，其中L是M或W，和M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2或3个基团取代，所述基团是-O-(1-4C)烷基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、OCF3、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′)C1-C6烷基羟基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑或异噻唑，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑，或者含有四个杂原子的杂芳基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；W选自OH、OR′、OCOR′、S(O)mR′、卤素、S(O)mNR′R″、NR′R″，条件是NR′R″不等同于NH2；或者W是COR′、NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、(C3-6)环烷基、NRCONR′R″、CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；和n，在除了W以外的基团中，选自0-6；R5选自H、(1-6C)烷基或(1-6C)烷基芳基，其中芳基可以被选自下列的一个取代基或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷基或其它典型的芳族的取代基；R3选自-(CO)R6，其中R6选自(1)氢，(2)可含有双键或三键的(1-12C)烷基，其可以带有选自下列的基团，所述基团选自(a)CN、ORe和CORe，其中Re选自氢、(1-4C)烷基和苯基以及苯基(1-4C)烷基，其中的苯环可以被选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3个取代基取代；(b)NRf 2和CONRf 2，其中每个Rf独立地选自(1)当所述基团是NRf 2时，选自Rh、CORh和COORh，如(2)当所述基团是CONRf 2时，选自Rh，其中Rh可是任何上述Re所述的基团，或者对于所述的任一基团，其中两个Rf与它们所连接的氮原子一起形成一饱和的4-7元环，(3)NRg2，其中Rg可独立地是任何上述Re所述基团，或者其中所述两个Rg基团与它们所连接的氮原子一起形成一饱和的4-7元环，(4)吡啶基、吡啶基(1-12C)烷基，(5)苯基和苯基(1-4C)烷基，其中所述苯环可以被选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3个取代基取代；R选自H或(1-4C)烷基；R′和R独″立地选自H、(1-4C)烷基，其中烷基包括链烯基(C2-C4)和链炔基(C2-C4)；(3-6C)环烷基、苯基(0-4C)烷基-、杂环(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或杂环或杂芳基如上所述并且上述基团中的任何一个可在一或多个碳原子上被下列基团任意取代，所述基团是卤素、H、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、苯基、NO2、CN、CF3、OH、O-(1-4C)烷基、NR′R″S(O)mR′或SO2NR′R″，其中NR′R″可任意地与N一起形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)环；....表示任意存在的C-C、C-N或C-O双键，条件是不能超过正常的碳或氮原子价；波折线表示所表明的基团可任选地存在；m选自0-2。
本发明还涉及式B化合物(分子式如下文所示)或其药物上可接受的盐：其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在环碳原子上被R4多取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′、杂环基、NR′COR″、COR″、NR′CO2R″、CO2R′、CONR′R″；R1选自H或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR′、-(CH)nNR′R″COOR′(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR′R″、-(C1-4烷基)OR′、-NR′(CH2)nCOOR′、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)，条件是杂环氮可不与式B三环系上的氮相连；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑或异噻唑(及其被氧化形式，选自S(O)m，其中m是0-2)、哒嗪、嘧啶、哌嗪，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑或三嗪，或者含有四个杂原子的基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且其中被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；W选自OH、OR′、OCOR′、S(O)mR′、S(O)mNR′R″、卤素、CF3、NR′R″，条件是NR′R″不等同于NH2；或者W是COR′、NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、(C3-6)环烷基、NRCONR′R″、CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；和n，在除了W以外的基团中，选自0-6；R3选自H或-C(O)R6，其中R6选自可含有双键或三键的(1-12C)烷基；R选自H或(1-4C)烷基；R′和R″独立地选自H、(1-4C)烷基(其中烷基包括链烯基(C2-C4)和链炔基(C2-C4))、(3-6C)环烷基、苯基(0-4C)烷基-、杂环(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或杂环或杂芳基如上所述并且上述基团中的任何一个可在一或多个碳原子上被下列基团任意取代，所述基团是卤素、H、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、苯基、NO2、CN、CF3、OH、O-(1-4C)烷基、NR′R″S(O)mR′或SO2NR′R″，其中NR′R″可任意地与N一起形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)环；m选自0-2。
本发明进一步涉及式B化合物及其药物上可接受的盐，其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在一个或多个环碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自氢、卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′；R1选自-(CH2)nL，其中L选自：-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)COOR′、OCOR′、S(O)mR′、NR′R″(条件是NR′R″不等同于NH2)，NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、NRCONR′R″、CO2R′或CONR′R″，条件是n大于0；苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR′、-(CH)nNR′R″COOR′(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR′R″、-(C1-4烷基)OR′-NR′(CH2)nCOOR′、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)；其中所述杂环基可以选自例如2-吡咯烷酮、哌嗪、噁唑烷酮、2,5-噁唑烷二酮、2,4-咪唑烷二酮、2,4-噻唑烷二酮或琥珀酰亚胺；未被取代的或者被烷基或下列芳族的取代基一、二或三取代的其芳基或苯基或杂芳基苯基衍生物(3,4-吡啶二甲酰亚胺、-1-苯二甲酰亚氨基、靛红酸酐、邻磺酰苯甲酰亚胺)，所述芳族的取代基包括-卤素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、苯基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR′、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑，或者含有四个杂原子的杂芳基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；n是0-3；R、R3、R6、R′、R″和m如上述定义。
本发明进一步涉及式B化合物及其药物上可接受的盐，其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在一个或多个环碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自氢、卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R′、SO2NR′R″或SOmR′；R1选自-(CH2)nL，其中L选自：苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR′、-(CH)nNR′R″COOR′(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR′R″、-(C1-4烷基)OR′、-NR′(CH2)nCOOR′、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑，或者含有四个杂原子的基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；n是0；R、R3、R6、R′、R″和m如上述定义。
另外，本发明涉及式B化合物或其药物上可接受的盐，其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在一个或多个环碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自氢、卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′；R1选自-(CH2)nL，其中L选自：-OH、-O(C1-C4烷基)、CF3-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)COOR′、OCOR′、S(O)mR′、NR′R″(条件是NR′R″不等同于NH2)，NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、NRCONR′R″、CO2R′或CONR′R″；苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR′、-(CH)nNR′R″COOR′(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR′R″、-(C1-4烷基)OR′、-NR′(CH2)nCOOR′、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)；其中所述杂环基可以选自例如2-吡咯烷酮、哌嗪、噁唑烷酮、2,5-噁唑烷二酮、2,4-咪唑烷二酮、2,4-噻唑烷二酮或琥珀酰亚胺；未被取代的或者被烷基或下列芳族的取代基一、二或三取代的其芳基或苯基或杂芳基苯基衍生物(3,4-吡啶二甲酰亚胺、-1-苯二甲酰亚氨基、靛红酸酐、邻磺酰苯甲酰亚胺)，所述芳族的取代基包括-卤素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、苯基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR′、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑，或者含有四个杂原子的杂芳基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；n是1；R、R3、R6、R′、R″和m如上述定义。
本发明还涉及式B化合物或其药物上可接受的盐，其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在一个或多个环碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自氢、卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′；R1选自-(CH2)nL，其中L选自：-OH、-O(C1-C4烷基)、CF3-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)CO2R′、OCOR′、S(O)mR′、NR′R″(条件是NR′R″不等同于NH2),NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、NRCONR′R″、CO2R′或CONR′R″；苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR′、-(CH)nNR′R″COOR′(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR′R″、-(C1-4烷基)OR′、-NR′(CH2)nOOR′、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)；其中所述杂环基可以选自例如2-吡咯烷酮、哌嗪、噁唑烷酮、2,5-噁唑烷二酮、2,4-咪唑烷二酮、2,4-噻唑烷二酮或琥珀酰亚胺；未被取代的或者被烷基或下列芳族的取代基一、二或三取代的其芳基或苯基或杂芳基苯基衍生物(3,4-吡啶二甲酰亚胺、-1-苯二甲酰亚氨基、靛红酸酐、邻磺酰苯甲酰亚胺),所述芳族的取代基包括-卤素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、苯基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR′、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑，或者含有四个杂原子的杂芳基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；n是2；R、R3、R6、R′、R″和m如上述定义。
本发明进一步涉及式B化合物或其药物上可接受的盐，其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在一个或多个环碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自氢、卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′；R1选自-(CH2)nL，其中L选自：-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)CO2R′、OCOR′、S(O)mR′、NR′R″(条件是NR′R″不等同于NH2)，NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、NRCONR′R″、CO2R′或CONR′R″；苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR′、-(CH)nNR′R″COOR′(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR′R″、-(C1-4烷基)OR′、-NR′(CH2)nCOOR′、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)；其中所述杂环基可以选自例如2-吡咯烷酮、哌嗪、噁唑烷酮、2,5-噁唑烷二酮、2,4-咪唑烷二酮、2,4-噻唑烷二酮或琥珀酰亚胺；未被取代的或者被烷基或下列芳族的取代基一、二或三取代的其芳基或苯基或杂芳基苯基衍生物(3,4-吡啶二甲酰亚胺、-1-苯二甲酰亚氨基、靛红酸酐、邻磺酰苯甲酰亚胺)，所述芳族的取代基包括-卤素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、苯基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR′、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑，或者含有四个杂原子的杂芳基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；n是3；R、R3、R6、R′、R″和m如上述定义。
本发明还涉及式B化合物或其药物上可接受的盐，其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在一个或多个环碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自氢、卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′；R1选自-(CH2)nL，其中L选自：-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)′CO2R′、OCOR′、S(O)mR′、NR′R″(条件是NR′R″不等同于NH2)，NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、NRCONR′R″、CO2R′或CONR′R″；苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-MR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR′、-(CH)nNR′R″COOR′(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR′R″、-(C1-4烷基)OR′、-NR′(CH2)nCOOR′、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代形成羰基或磺酰基(S(O)m)；其中所述杂环基可以选自例如2-吡咯烷酮、哌嗪、噁唑烷酮、2,5-噁唑烷二酮、2,4-咪唑烷二酮、2,4-噻唑烷二酮或琥珀酰亚胺；未被取代的或者被烷基或下列芳族的取代基一、二或三取代的其芳基或苯基或杂芳基苯基衍生物(3,4-吡啶二甲酰亚胺、-1-苯二甲酰亚氨基、靛红酸酐、邻磺酰苯甲酰亚胺)，所述芳族的取代基包括-卤素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、苯基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR′、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑，或者含有四个杂原子的杂芳基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；n是4；R、R3、R6、R′、R″和m如上述定义。
本发明还涉及其中A、R4、R1和R3如式A或B中各变量定义的式T′化合物及其药物组合物及其应用方法，如同式A化合物和组合物所述一样。本发明进一步涉及其中A、R4、R1和R3如式A或B中各种定义并且其中R′或R″进一步独立地选自H或C1-6烷基或C1-6烷基芳基的式U化合物。本发明还涉及式U的药物组合物及应用方法，如同本文对式A或B化合物或组合物所述一样。
本发明还涉及式D或D1中间体化合物其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在一个或多个环碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自氢、卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′、杂环基、NR′COR′、COR″、NR′CO2R″、CO2R′、CONR′R″；X是卤素；和n是1-4；R3、R、R′、R″和m如上述定义。
本发明还涉及式E和F中间体化合物，其中F除了R1与N而不是与M键连以外如E所定义，其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在一个或多个环碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自氢、卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′、杂环基、NR′COR″、COR″、NR′CO2R″、CO2R′、CONR′R″；对于化合物E和n等于0时，M选自苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(CO-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR′、-(CH)nNR′R″COOR′(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR′R″、-(C1-4烷基)OR′、-NR′(CH2)nCOOR′、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)并且R等于Bz；或杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑，或者含有四个杂原子的杂芳基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；或者，对于式F化合物，R1选自H或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″,-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR′、-(CH)nNR′R″COOR′(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR′R″、-(C1-4烷基)OR′、-NR′(CH2)nCOOR′、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑或异噻唑(及其被氧化的形式，选自S(O)m，其中m是0-2)，哒嗪、嘧啶、吡嗪，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑或三嗪，或者含有四个杂原子的杂芳基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；W选自OH、OR′、OCOR′、S(O)mR′、S(O)mNR′R″、卤素、NR′R″、COR′、NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、(C3-6)环烷基、NRCONR′R″、CO2R′或CONRR′；和n选自1-4；R选自H或(1-4C)烷基或Bz；R′和R″独立地选自H、(1-4C)烷基(其中烷基包括链烯基(C2-C4)和链炔基(C2-C4))；(3-6C)环烷基、苯基(0-4C)烷基-、杂环(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或杂环或杂芳基如上定义并且上述基团中的任何一个可在一或多个碳原子上被下列基团任意取代，所述基团是卤素、H、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、苯基、NO2、CN、CF3、OH、O-(1-4C)烷基、NR′R″S(O)mR′或SO2NR′R″，其中NR′R″可任意地与N一起形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)环；m选自0-2。
本发明还涉及式G或H化合物，其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在环碳原子上被R4多取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′、杂环基、NR′COR″、COR″、NR′CO2R″、CO2R′、CONR′R″；R1选自H或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR′、-(CH)nNR′R″COOR′(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR′R″、-(C1-4烷基)OR′-NR′(CH2)nCOOR′、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑或异噻唑(及其被氧化的形式，选自S(O)m，其中m是0-2)，哒嗪、嘧啶、吡嗪，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑或三嗪，或者含有四个杂原子的杂芳基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；W选自OH、OR′、OCOR′、S(O)mR′、S(O)mNR′R″、卤素、NR′R″，条件是NR′R″不等同于NH2；或者W是COR′、NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、(C3-6)环烷基、NRCONR′R″、CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；和n，在除了W以外的基团中，选自0-4；R选自H或(1-4C)烷基；当在基团R1上时，R′和R″独立地选自H、(1-4C)烷基，其中烷基包括链烯基(C2-C4)和链炔基(C2-C4)；(3-6C)环烷基、苯基(0-4C)烷基-、杂环(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或杂环或杂芳基如上定义并且上述基团中的任何一个可在一或多个碳原子上被下列基团任意取代，所述基团是卤素、H、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、苯基、NO2、CN、CF3、OH、O-(1-4C)烷基、NR′R″S(O)mR′或SO2NR′R″，其中NR′R″可任意地与N一起形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)环；或者，当直接与式G中酰胺中的氮相连时，与N一起形成C4-6环；m选自0-2。
本发明进一步涉及式A或A′化合物或其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物和互变异构体，其中：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在环碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′；R1选自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团是-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR′、-(CH)nNR′R″COOR′(其中n是1-4)、-(C1-4烷基)NR′R″、-(C1-4烷基)OR′、-NR′(CH2)nCOOR′、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)，条件是杂环氮可不与所述三环系上的氮相连；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，或者含有两个选自N、O或S(及其被氧化形式，选自S(O)m，其中m是0-2)杂原子的杂芳基团，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团，或者含有四个杂原子的杂芳基团，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基选自羟基、烷氧基、卤素或氰基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；W选自OH-、OR′、OCOR′、S(O)mR′、S(O)mNR′R″、卤素、CF3、NR′R″，条件是NR′R″不等同于NH2；或者W是COR′、NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、(C3-6)环烷基、NRCONR′R″、CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；和n，在除了W以外的基团中，选自0-6；R2选自H或-(CH2)nL，其中L是M或W，和M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2或3个基团取代，所述基团独立地选自-O-(1-4C)烷基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-OCF3、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团，或者含有四个杂原子的杂芳基团，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基选自羟基、烷氧基、卤素或氰基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；W选自OH、OR′、OCOR′、S(O)mR′、卤素、S(O)mNR′R″、NR′R″，条件是NR′R″不等同于NH2；或者W是COR′、NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、(C3-6)环烷基、NRCONR′R″、CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；和n，在除了W以外的基团中，选自0-6；R5选自H、(1-6C)烷基或(1-6C)烷基芳基，其中芳基可以被选自下列的一个取代基或多个取代基取代；所述取代基独立地选自卤素或C1-6烷基；R3选自H或-(CO)R6，其中R6选自(1)氢，(2)可含有双键或三键的(1-12C)烷基，其可以带有选自下列的基团，所述基团选自(a)CN、ORe和CO2Re，其中Re选自氢、(1-4C)烷基和苯基以及苯基(1-4C)烷基，其中苯环可以被选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3个取代基取代；(b)NRf 2和CONRf 2，其中每个Rf独立地选自(1)当所述基团是NRf 2时，选自Rh、CORh和COORh，并且(2)当所述基团是CONRf 2时，选自Rh，其中Rh可是任何上述Re所述的基团，或者对于所述的任一基团，其中两个Rf与它们所连接的氮原子一起形成一饱和的4-7元环，(3)NRg2，其中Rg可独立地是任何上述Re所述基团，或者其中所述两个Rg基团与它们所连接的氮原子一起形成一饱和的4-7元环，(4)吡啶基、吡啶基(1-12C)烷基，(5)苯基和苯基(14C)烷基，其中所述苯环可以被选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3个取代基取代；R选自H或(1-4C)烷基；R′和R″独立地选自H、(1-4C)烷基(其中烷基包括链烯基(C2-C4)和链炔基(C2-C4))；(3-6C)环烷基、苯基(0-4C)烷基-、杂环(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或杂环或杂芳基如上述定义并且上述基团中的任何一个可在一或多个碳原子上被下列基团任意取代，所述基团是卤素、H、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、苯基、NO2、CN、CF3、OH、O-(1-4C)烷基、NR′R″、S(O)mR′或SO2NR′R″，其中NR′R″可任意地与N一起形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)环；m选自0-2。
在上述式A和A1范围内的化合物是下列式B化合物：
Figure C9519722000341
其中：环A选自未被取代的或者在环碳原子上被R4取代的苯基或吡啶基，其中R4独立地选自卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基和O(1-4C)烷基；R1选自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O-(C0-C6)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基；或者M是杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物(a)选自吡啶基、噻吩基或呋喃基，或者(b)含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团，可选自吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、哒嗪、嘧啶或吡嗪，其中所述被取代的芳族的取代基选自羟基、烷氧基、卤素或氰基并且其中所述杂芳基碳原子与-(CH2)n相连；W选自OH、OR′、S(O)mR′、S(O)mNR′R″、卤素、CF3或NR′R″；n选自0-6；R3选自H或-(CO)R6，其中R6选自(1)可带有下列基团的(1-12C)烷基，所述基团选自CN、ORe和CO2Re，其中Re选自氢、(1-4C)烷基和苯基；和(2)苯基和苯基(1-4C)烷基；R′和R″独立地选自H、(1-4C)烷基和苯基(0-4C)烷基-，其中苯基可在一或多个碳原子上被下列基团任意取代，所述基团是卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、CF3、OH或O-(1-4C)烷基；和m选自0-2。
优选的上述式B化合物是如下定义的化合物，其中：环A是未被取代的或者在环碳原子上被R4取代的苯基，其中R4独立地选自卤素、(1-4C)烷基和O(1-4C)烷基；R1选自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-O-(1-4C)烷基、-O-(C0-C6)苯基、-OH、-卤素、-CN、-CF3或-(1-4C)烷基；或者M是杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物，选自吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中所述被取代的芳族的取代基选自羟基或烷氧基；W选自OH、OR′、S(O)mR′或NR′R″；n选自0-6；R3选自H或-(CO)R6，其中R6选自(1)可带有CO2Re基团的(1-4C)烷基，其中Re是(1-4C)烷基和(2)苯基；R′和R″独立地选自H、(1-4C)烷基和苯基(0-4C)烷基-，其中苯基可在一个碳原子上被下列基团任意取代，所述基团是卤素、OH或O-(1-4C)烷基；和m选自0。
特别优选的上述式B化合物是如下定义的化合物，其中：R3和m直接如上述定义；环A是未被取代的或者在一或二个环碳原子上被R4取代的苯基，其中R4是卤素；R1选自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被选自下列的1或2个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-O-(1-4C)烷基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-CN、-CF3或-(1-4C)烷基；或者M是杂芳基，其中杂芳基是吡啶基或被一个烷氧基基团取代的吡啶基；W选自OH、S(O)mR′或NR′R″；n选自0-2；和R′和R″独立地选自H、(1-4C)烷基和苯基(0-4C)烷基-，其中苯基可在一个碳原子上被O-(1-4C)烷基任意取代。
更优选的上述式B化合物是如下定义的化合物，其中：W、n和m直接如上述定义；环A是在一或二个环碳原子上被R4取代的苯基，其中R4是氯；R1选自H、丁基、1-甲基丁基、己基或(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被选自下列的1或2个基团取代的苯基，所述基团独立地选自甲氧基、苯氧基、-OH、氟、溴、氯、-CN、-CF3或甲基；或者M是杂芳基，其中杂芳基是被一个甲氧基取代的吡啶基；R3选自H或-(CO)R6，其中R6选自甲基、乙基、甲氧羰基乙基和苯基；和R′和R″独立地选自H、甲基、乙基和在一个碳原子上被甲氧基取代的苯基。
优选的上述式B具体化合物是下文第58-59页中(相应于中文说明书第页)所述化合物。
其他优选的上述式B具体化合物是选自下列的化合物：7-氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基-2′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(3′,5′-二氟甲基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(己基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(2-(甲硫基)乙基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(2′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(3′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(丁基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(2′-甲氧基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(1-甲基丁基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-苯基羰基氧基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-乙基羰基氧基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-甲基羰基氧基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-甲氧羰基乙羰氧基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，和7-氯-4-羟基-2-(4′-羟基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮。
本发明还涉及一种药物组合物,该组合物包括式A化合物和药物上可接受的赋形剂或稀释剂。
本发明进一步涉及一种药物组合物，该组合物包括式B化合物和药物上可接受的赋形剂或稀释剂，并且还涉及一种药物组合物，该组合物包括式A′、B′、C或C′化合物和药物上可接受的赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及一种治疗神经病的方法，该方法包括给需要此种治疗的哺乳动物施用有效量的式A、A′或B化合物。
本发明进一步涉及式A、A′或B化合物在制备用于治疗神经病的药物方面的应用。
本发明还涉及一种治疗或预防患有局部缺血损伤的方法，该方法包括给需要此种治疗的患者施用药学上有效量的式B化合物。
本发明进一步涉及一种治疗或预防患有与兴奋性氨基酸有关的神经损伤的方法，该方法包括给需要此种治疗的患者施用药学上有效量的式B化合物。
本发明还涉及一种治疗中风或癫痫性惊厥或因兴奋性氨基酸引起的脑中钙流入过多有关的疾病或病症的方法，该方法包括给需要此种治疗的患者施用药学上有效量的式B化合物。
本发明进一步涉及一种制备式B或B′的方法，该方法包括：在适宜的条件下，用还原剂处理任何一种步骤(a)-(i)中所制备的化合物，形成式B化合物并且在适宜的条件下，进一步用还原剂处理式B化合物，形成式B′化合物或者在适宜的条件下，用还原剂处理步骤(a)-(i)中所制备的化合物，形成式B′化合物，其中步骤(a)-(i)包括：(a)在适宜的有机溶剂中，用选自低级烷基(C1-C4)磺酸的酸处理式Ⅴ或ⅪⅤ化合物；或者(b)在极性溶剂和弱酸中，用烷基芳基或烷基杂芳基肼处理式Ⅳ′化合物；或者(c)用选自下列的试剂处理其中Y选自-OH、-SH或NHR(其中R是(C1-C4)烷基)的式Ⅵ′化合物，特别是形成式ⅩⅪ化合物，所述试剂是(ⅰ)R2NC(O)Cl；或(ⅱ)RC(O)X；或(ⅲ)ROC(O)Cl；或(ⅳ)HBr/NaCN/H2O或ROH；或(ⅴ)RNCO或R′R′NC(O)Cl或本文所述其他亲电子试剂；或者(d)用选自杂环或其苯基或杂芳基苯基衍生物的亲核试剂处理其中X是卤素的式ⅩⅤ化合物；或者(e)在适宜的条件下，在有机溶剂中，用取代的肼处理式ⅩⅫ化合物，形成式ⅩⅦ化合物；或者(f)在适宜的酸存在下，在有机溶剂中，用带有式R1-NHNHC(O)O叔丁基二取代肼的二酰亚胺偶合试剂处理式ⅩⅧ化合物；或者(g)进一步用酸处理权利要求2所述式Ⅱ化合物，其中所述化合物含有被一个或多个甲氧基取代的苯环，形成一个或多个苯酚取代基，或者进一步用药物上可接受的碱处理其中所述化合物以非盐形式存在的式Ⅱ化合物，形成药物上可接受的盐，或者进一步将其中所述化合物含有被一个或多个氰基取代的苯环的式H化合物进行如下处理，(ⅰ)用碱处理，形成一个或多个羧酸取代基或者(ⅱ)用酸处理，形成酰胺取代基或者(ⅲ)用叠氮化物处理，形成四唑取代基，其中所述羧酸基团可以进一步用卤化剂和式HNR′R″被取代的胺处理，形成被取代的酰胺取代基或者在酸存在下可以将所述羧酸基团进一步用醇(C1-C6)处理，形成酯取代基(C1-C6)；或者(h)在含水溶液中，进一步用碱处理式Ⅱ化合物，其中所述化合物含有噁唑烷二酮，形成酰氨基醇取代基，此时W脱除所述(CH2)n碳链，其中n等于1-4；或者(i)在适宜的条件下，进一步用氧化剂处理式Ⅱ化合物，其中所述化合物含有硫化物基团，形成S(O)1或S(O)2基团；或者(j)在适宜的有机溶剂中，用选自低级烷基(C1-C4)磺酸的酸处理式i或j化合物；或者(k)在极性溶剂和弱酸中，用烷基芳基或烷基杂芳基肼处理式K或K1化合物；或者(l)用选自下列的试剂处理其中Y选自-OH、-SH或NHR(其中R是(C1-C4)烷基)的式L或L1化合物，特别是形成式M或M1化合物，所述试剂是(ⅰ)R2NC(O)Cl；或(ⅱ)RC(O)X；或(ⅲ)ROC(O)Cl；或(ⅳ)HBr/NaCN/H2O或ROH；或(ⅴ)RNCO或R′R′NC(O)Cl或本文所述其他亲电子试剂；或者(m)用选自杂环或其苯基或杂芳基苯基衍生物的亲核试剂处理其中X是卤素的式D化合物；或者(n)在适宜的条件下，在有机溶剂中，用取代的肼处理式N或N1化合物，形成式O或O1化合物；或者(o)在适宜的酸存在下，在有机溶剂中，用选自二酰亚胺的偶合试剂并且用式R1-NHNHC(O)叔丁基的二取代肼处理式P或P1化合物；或者(p)进一步用酸处理式B化合物，其中所述化合物含有被一个或多个甲氧基取代的苯环，形成一个或多个苯酚取代基，或者进一步用药物上可接受的碱处理其中所述化合物以非盐形式存在的式B化合物，形成药物上可接受的盐，或者进一步将其中所述化合物含有被一个或多个氰基取代的苯环的式B化合物进行如下处理，(ⅰ)用碱处理，形成一个或多个羧酸取代基或者(ⅱ)用酸处理，形成酰胺取代基或者(ⅲ)用叠氮化物处理，形成四唑取代基，其中所述羧酸基团可以进一步用卤化剂和式HNR′R″被取代的胺处理，形成被取代的酰胺取代基或者在酸存在下可以将所述羧酸基团进一步用醇(C1-C6)处理，形成酯取代基(C1-C6)；或者(q)在含水溶液中，进一步用碱处理式B化合物，其中所述化合物含有噁唑烷二酮，形成酰氨基醇取代基，此时W脱除所述(CH2)n碳链，其中n等于1-4；或者(r)在适宜的条件下，进一步用氧化剂处理式B化合物，其中所述化合物含有硫化物基团，形成S(O)1或S(O)2基团。
本发明还涉及，如实施例中所述，根据上述某些步骤制备式B化合物的方法，其中所述化合物选自：7-氯-4-羟基-5,10-二氢-2-(4′-甲基苯基)哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7,9-二氯-2,3,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,4-二酮；7-氯-4-羟基-2-苯基-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-2,3,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,4-二酮；7,9-二氯-4-羟基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-羟基乙基-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(N-乙基-4′-甲氧基苯胺)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-氟苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基-3-吡啶基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(3′,4′-二甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(2′,4′-二甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(3′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-溴-2′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(乙硫基乙基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(2′,5′-二甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7,9-二氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-甲基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7,9-二氯-4-羟基-2-(2′,4′-二甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-溴-2′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(2′-氟苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(3′-氯苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(3′-苯氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(2′-氰基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；和7-氯-4-羟基-2-(3′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮。
本发明还涉及式B或B′化合物作为药物的应用以及与兴奋性氨基酸有关的疾病或病症。
本发明还涉及式B或B1化合物用于治疗中风或癫痫性惊厥或因脑中钙离子流入过多有关的疾病或病症或紊乱。
本发明还涉及在制备上述甘氨酸受体拮抗剂中用作关键性中间体的化合物，其中W为卤素例如Cl、Br、F或I，其中n大于0。例外，经本文所述制备哒嗪并喹啉类化合物的新方法制备的化合物(其中R1选自芳基或杂芳基)是制备所述化合物的关键性中间体。这些关键性中间体是3-烷氧羰基(carboalkoxy)喹啉2-羧酸N-2-芳基(或杂芳基)肼类化合物，其可用于制备上述芳基或杂芳基类化合物，其中芳基和杂芳基如上述定义。其他关键性中间体包括3-羧酸喹啉2-吡咯烷酰胺中间体，它可用于与BOC-保护的芳基、杂芳基或取代的烷基肼类化合物反应，在极性溶剂例如THF、甲醇、***、二噁烷、CH2Cl2、CH3CN或DMF和酸(例如CH3SO3H)中与二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺偶合后，形成另一种关键性中间体-2-吡咯烷鎓甲酰胺3-羧酸-N-1芳基、杂芳基、取代的烷基、芳基烷基或杂芳基烷基肼，将其脱保护或除去所述BOC或其他N-保护基后，选择性地形成所述N-2取代的PQD。所述吡咯烷可以用等同胺取代，其可制得限制立***阻的酰胺并且作为适宜的离去基团。
EPO公开号0 516 297中公开了某些哒嗪二酮类化合物。另外，例如J.Heterocyclic Chem.,28,205(1991)中公开了化合物(1)噻吩并[2′,3′:5,6]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5,8,9(4H,6H,7H)-三酮和(2)噻吩并[3′,2′:5,6]吡啶并[2,3-d]哒嗪-4,5,8(6H,7H,9H)-三酮。
例如，Beilstein′s Handbuch der Organischen Chemie；Godard等人，Bull.Sco.Chim.Fr.,1588(1972)和Reid等人，Chem.Ber.,85,204(1952)中公开了其他一些哒嗪二酮类化合物。但是，本发明所述化合物涉及如上述式A或A′所示的新的2-或3-取代的哒嗪二酮类化合物或其互变异构体。
在上述定义较宽的化合物族中，具体的一组化合物包括具体的式B或C化合物及其药物上可接受的盐，其中，对于式B化合物：环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在一个或多个环碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自氢、卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′；R1是-(CH2)nL，其中L选自：-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)COOR′、OCOR′、S(O)mR′、NR′R″(条件是NR′R″不等同于NH2),NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、NRCONR′R″、CO2R′或CONR′R″，条件是n大于0；未被取代的或被芳族的取代基一、二或三取代的芳基或其苯基衍生物，所述芳族的取代基包括-卤素、-C1-C6烷基、-(C2-C6)链烯基或链炔基、-氧(C0-6烷基)苯基、-OH、C1-C6烷氧基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR′、NH(C1-4烷基)、杂芳基或N(C1-C4烷基)2；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)；其中所述杂环基可以选自例如2-吡咯烷酮、哌嗪、噁唑烷酮、2,5-噁唑烷二酮、2,4-咪唑烷二酮、2,4-噻唑烷二酮或琥珀酰亚胺；未被取代的或者被烷基或下列芳族的取代基一、二或三取代的其芳基或苯基或杂芳基苯基衍生物(3,4-吡啶二甲酰亚胺、-1-苯二甲酰亚氨基、靛红酸酐、邻磺酰苯甲酰亚胺)，所述芳族的取代基包括-卤素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、苯基、OCF3、CF3、NO2、CN、NH2、SOmR′、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑，或者含有四个杂原子的杂芳基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；R3是H；和n是0-3。本发明还涉及含有上述式B化合物和药物上可接受的赋形剂的药物组合物。另外，本发明还涉及用于合成式B化合物(其中上式中L选自卤素(Br、Cl、F或I)和n大于0)的重要的中间体。此中间体用于制备某些如式B的甘氨酸受体拮抗剂。对于式C化合物，环A选自单边稠合的5-或6-元芳环或杂芳环，所述环选自未被取代的或者在一个或多个环碳原子上被R4取代的苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基，其中R4独立地选自氢、卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′；R2是-(CH2)nL，其中L选自：-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)COOR′；未被取代的或被芳族的取代基一、二或三取代的芳基或其苯基衍生物，所述芳族的取代基包括-卤素、-C1-C6烷基、-S(O)mR′、-OH、C1-C6烷氧基；CF3、OCF3、NO2、CN、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-C4烷基)2，条件是n大于0；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如***或噁二唑，或者含有四个杂原子的杂芳基团例如四唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基包括选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；R3是H；和n是0-3。本发明还涉及含有上述式C化合物和药物上可接受的赋形剂的药物组合物。另外，本发明还涉及用于合成式C化合物(其中上式中L选自卤素(Br、Cl、F或I))的重要的中间体。此中间体用于制备某些如式C的甘氨酸受体拮抗剂。
更具体的一组化合物包括具体的式B和C化合物及其药物上可接受的盐，其中环A选自苯基或被取代的苯基，其中所述苯环被卤素、硝基、C1-C4烷基包括甲基、乙基或丙基一、二或三取代；对于式B，R1是-(CH2)nL，其中L选自：-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)COOR′、OCOR′、S(O)mR′、NR′R″(条件是NR′R″不等同于NH2)，NR′COR″、OCONR′、MR′CO2R″、NRCONR′R″、CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；未被取代的或被芳族的取代基一、二或三取代的芳基或其苯基衍生物，所述芳族的取代基包括-卤素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-氧(C1-4)烷基苯基、-C2-4链烯基、CF3、OCF3、NO2、CN、NH2、-C(O)NR′R″、杂芳基、SOmR′、NH(C1-4烷基)或N(C1-C4烷基)2；琥珀酰亚胺；噁唑烷酮；哌嗪或其被取代的形式，其中所述取代基选自(C1-4烷基)，苯基(包括被取代的苯基)，其中所述苯基取代基是典型的芳族的取代基，2-吡咯烷酮及其被取代的形式(例如(C1-6)烷基、羟基)；2,5-噁唑烷二酮或其被取代的形式(例如烷基、二烷基、苯基、二苯基、螺(C4-6)烷基)，2,4-噻唑烷二酮，2,4-咪唑烷二酮或其被取代的形式(例如烷基、二烷基、苯基、二苯基)，或它们的苯基或杂芳基苯基衍生物，选自苯二甲酰亚氨基、邻磺酰苯甲酰亚胺、靛红酸酐或3,4-吡啶二甲酰亚胺；杂芳基，其选自噻吩、吡咯、呋喃、吡唑、咪唑、***、四唑或吡啶；R3是H；n是0-3。对于环A如上述定义的式C，R2是-(CH2)nL，其中L选自：-OH(n＞0)、-(C1-C4烷基)羧基、未被取代的或被典型的芳族的取代基一、二或三取代的芳基或其苯基衍生物，所述芳族的取代基包括-卤素、-C1-C6烷基、OCF3、CF3、羟基、C1-C6烷氧基；NO2、CN、NH2、NH(C1-4烷基)、S(O)mR′或N(C1-C4烷基)2；特别是，式Ⅲ中，R2是-(CH2)n，其中n等于0并且L选自4-S(O)mR′苯基(其中m是0-2),2-甲基苯基、2-甲基-4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基或2,4-二氯苯基。
优选的是，本发明涉及式B化合物或其药物上可接受的盐，其中环A选自单边稠合的苯基，7-氯苯基、7,9-二氯苯基、7-氯-9-甲基苯基、7-甲基-9-氯苯基、7,9-二甲基苯基、7-氯-8-硝基苯基、7,9-二氯-8-硝基苯基、7-氯-9-乙基苯基，其中所述数值是指最终的哒嗪并喹啉环系中的位置；R1选自-(CH2)nL，其中L选自：-OH、-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)芳基、(C1-C4烷基)CO2R′、OCOR′、S(O)mR′、NR′R″(条件是NR′R″不等同于NH2)NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、NRCONR′R″、CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；未被取代的或被芳族的取代基一、二或三取代的芳基或其苯基衍生物，所述芳族的取代基包括-卤素、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、OCF3、NO2、CN、CF3、NH2、SOmR′、NH(C1-4烷基)或N(C1-C4烷基)2；琥珀酰亚胺，哌嗪或其被取代的形式，其中所述取代基选自(C1-4烷基)，苯基(包括被取代的苯基)，其中所述苯基取代基是典型的芳族的取代基；2,5-噁唑烷二酮及其被取代的形式，取代基选自例如C1-C6烷基、苯基或被取代的苯基、C3-C6螺烷基；吡咯烷酮及其被取代的形式，取代基选自C1-C6烷基、羟基、苯基；2,4-咪唑烷二酮或其被取代的形式，取代基选自C1-C6烷基、苯基或被取代的苯基；2,4-噻唑烷二酮或其被取代的形式，取代基选自C1-C6烷基或苯基；或它们的苯基或杂芳基苯基衍生物，选自苯二甲酰亚氨基、邻磺酰苯甲酰亚胺、靛红酸酐或3,4-吡啶二甲酰亚胺；杂芳基，其选自噻吩、咪唑、***、四唑、呋喃或吡啶；R3是H和n是0-2-。
对于式B化合物，有利的是n等于0,R3是H并且L选自：苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-异丙基苯基、萘基、4-氟苯基、4-溴苯基、2-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、5-甲氧基-3-吡啶基、4-S(O)mR′苯基(其中m是0-2和R′如甲基)；3-氯苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲基-4-氯苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,5-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、2-氟苯基、2,4-二甲基笨基、3-氯-4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-碘苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、2-甲基-4-羟基苯基、4-乙基苯基、2,3-二甲基苯基、3,4-二羟基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、4-硝基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,5-二甲基苯基、4-羟苄基苯基、2,5-二羟基吡啶基、4-乙烯基苯基、2,5-二氟苯基、2-甲基-4-氟苯基、3,5-二甲氧基苯基、4-羧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-(N,N-二乙基甲酰氨基)苯基、4-氰基苯基或4-四唑基苯基。有利的是，本发明还涉及式B化合物，其中n等于1,R3是H并且L选自任何一种上述n等于0时所定义的基团，更具体地是选自1-氟苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、五氟苯基或3,5-双三氟甲基苯基的基团，或者涉及式B化合物，其中n等于3并且L选自任何一种上述n等于0时所定义的基团，但更具体的是选自苯基或被典型的芳族的取代基取代的苯基。为了增强红核(rednuc1eus)的活性，本文所述取代的烷基(C1-6)芳基特别有用的是那些含有可提高亲油性的苯基取代基的基团。例如，氟化的、烷基氟化的烷基(C1-4)或一卤代苄基化合物具有增强的活性。特别有用的是被末端CF3取代的(C1-C6)烷基基团，因为它们具有意想不到的溶解性并且它们的有用性还在于它们的亲油性。
吡啶环经吡啶环上的碳原子与(CH2)n基团相连的式B化合物具有甘氨酸受体拮抗剂活性。
优选的是，本发明还涉及式B化合物，其中n等于2，R3是H并且所述杂环基与N-2-乙基碳相连，其选自1-苯二甲酰亚氨基、4-苯基哌嗪、琥珀酰亚胺、3,3-二甲基-2,5-噁唑烷二酮、1-甲基吡咯烷、3-甲基-3-苯基2,5-噁唑烷二酮、3-N-甲基-2,5-咪唑烷二酮、4,4-二甲基-2,5-咪唑烷二酮、4,4-二苯基-2,5-咪唑烷二酮、2,4-噻唑烷二酮、3,4-吡啶二甲酰亚胺、邻磺酰苯甲酰亚胺(糖精)、4-环己基螺-2,5-噁唑烷二酮、靛红酸酐、苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮、4-苯基-2,5-噁唑烷二酮或3-羟基-、3-甲基-、2-吡咯烷酮。优选的化合物是，其中n等于1和L是选自四氢呋喃、哌啶、N-甲基哌啶、四氢吡喃、1,3-二噁烷、苯并-1,4-二噁烷或邻磺酰苯甲酰亚胺的杂环。本发明还优选的是式B化合物，其中R1是(CH2)nL并且其中n等于1,R3是H和L是选自噻吩或吡啶基或呋喃或其被取代的形式的杂环，其中所述取代基选自典型的芳族的取代基(例如羟基、卤素、C1-C6烷基、苯基或杂芳基)或者这些基团选自咪唑、噻唑、噻二唑、吡啶并吡啶、嘧啶、哌嗪、哒嗪、苯并噻吩、呋喃、苯并呋喃、吲哚或***或其被取代的形式。优选的一组化合物是，其中n等于2并且其中所述杂芳基与2-乙基碳相连，其包括咪唑、***、四唑或吡啶。
有利的是，本发明还涉及式B化合物，其中n等于2,R3是H并且L是W，其中W选自羟基、乙酰氧基、苯甲酰氨基、2-羟基-2-甲基丙酰氨基、4-甲氧基苯胺、1-甲酰氨基环己醇、2-羟基苯甲酰氨基、联苯基羟基乙酰氨基、-S-CH3、-S(O)m-CH3、-S-4-甲氧基苯基、S-环戊基、-S(O)2-乙基、-S-乙基、-S-丁基、-S(O)2-丁基或-S-丙基。另外，这些基团还可以选自-OPh、卤素、-CH2-COOR′或-CH2CONR′R″、-OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3、-O-2-甲氧基苯基、-S(O)2Ph、-S(O)2NR′R″、CF(CF3)2、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-OC2H5OC2H5、-CH2NR′R″或-CH2CH2COCH3。
本发明还涉及药物组合物，该组合物含有上述优选的式B化合物和药物上可接受的载体。
可以理解的是，本文所述分子式可以以如下文所述的各种互变异构体和位置异构物形式表示。除非另有说明，本发明包括这些可变化的形式，也包括它们的盐，特别是药物上可接受的盐。
反应路线8(部分)表明，本文所述某些化合物可以以实际上各种不同的互变异构体形式存在并表示出来(即B环中亚胺与烯胺形式)。
本领域技术人员还可以理解的是，某些式B化合物可含有被取代的不对称碳原子，并因此可以以光学活性形式和外消旋体形式存在并分离出来。另外，可以理解的还有，某些式B化合物，例如含双键化合物，可以以该组中的单一的立体异构体形式(‘E’和‘Z’)存在并分离出来。有些化合物可能存在多晶现象。可以理解的是，本发明包括任何外消旋体、光学活性形式、多晶型物或立体异构体或其混合物，它们具有可用于治疗神经变性疾病的特性。如何制备光学活性形式(例如通过拆分外消旋体或者通过由光学活性原料开始合成)和单一的‘E’和‘Z’立体异构体(例如通过将其混合物进行色谱分离)以及如何用下文所述常规试验测定神经保护特性是本领域公知的常识。
本发明进一步提供了一种治疗神经病的方法，该方法包括给需要此种治疗的哺乳动物施用如上述定义的本发明化合物或其药物上可接受的盐或上述组合物。本发明还包括一种拮抗哺乳动物NMDA受体的方法，该方法包括给需要此种治疗的患者施用药学上有效量的本发明要求保护的化合物或其盐或本文所述药物组合物。优选的医治领域是预防和/或治疗中风。在发生局部缺血后，可立即施用药学上有效量的本发明要求保护并公开的化合物，以防止细胞损伤和/或细胞坏死。本发明还涉及一种预防和/或治疗因兴奋性氨基酸例如L-谷氨酸引起的损伤的方法。本发明还涉及一种防止中枢神经元中钙离子流入过多的方法。本发明涉及一种预防瞬时大脑局部缺血后局部缺血性神经元损伤的方法以及一种降低病灶局部缺血损害后梗死体积的方法，该方法包括用药学上有效量的式A或B化合物(其中环A和R1和R2如上述定义)对需要此种治疗的患者进行治疗。除了用于对急性中风患者进行治疗以外，本发明化合物和组合物还可十分有利地用于防止心脏病患者复苏过程中神经病的发作或者在高危险性外科手术中作为大脑预防药施用。
在本说明书中，术语“烷基”和“烷氧基”包括直链和支链两种基团，但是可以理解的是，所指的单一的基团例如“丙基”或“丙氧基”仅包括直链(“正链”)基团，支链异构体例如“异丙基”或“异丙氧基”将具体指明。
术语“卤素”，除非另有说明，包括氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”包括本说明书中具体或一般性描述或公开的杂芳族基团或其苯基衍生物。
特别地，(1-4C)烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
特别地，含双键或三键的(2-4C)烷基包括乙烯基、2-丙烯基(即烯丙基)、2-丙炔基(即炔丙基)、2-丁烯基和3-丁烯基。
特别地，(1-4C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
特别地，(1-12C)烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、异壬基、癸基、异癸基、十一烷基、异十一烷基、十二烷基和异十二烷基。
特别地，含双键或三键的(1-12C)烷基包括乙烯基、2-丙烯基(即烯丙基)、2-丙炔基(即炔丙基)、丁-2-烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-戊炔基、5-己烯基、5-己炔基、6-庚烯基、6-庚炔基、7-辛烯基、7-辛炔基、11-十二烯基和11-十二炔基。
特别地，(1-6C)烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基。
特别地，含双键或三键的(2-6C)烷基包括乙烯基、2-丙烯基(即烯丙基)、2-丙炔基(即炔丙基)、丁-2-烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-戊炔基、5-己烯基、5-己炔基。
特别地，被0-4个取代基取代的苯基包括，但不仅限于，苯基；2-、3-和4-卤代苯基；2-、3-和4-氨基苯基；2-、3-和4-羟基苯基；2-、3-和4-氰基苯基；2-、3-和4-硝基苯基；2-、3-和4-甲基苯基；2-、3-和4-乙基苯基；2-、3-和4-丙基苯基；2-、3-和4-异丙基苯基；2-、3-和4-甲氧基苯基；2-、3-和4-乙氧基苯基；2-、3-和4-丙氧基苯基；和3,5-二卤代苯基、3-卤代-4-羟基苯基和3,5-二卤代-4-羟基苯基以及在1、2或3个碳原子上被下列基团取代的苯基，所述基团包括甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、N,N-二甲基乙氧基和N,N-二甲基乙基氨基；3,4-二甲氧基；3,4-二羟基；3,5-二甲氧基；3,5-二羟基或2,3,4-SMe或2,3,4-SH并且进一步包括选自下列的基团：4-(SO2CH3)苯基、2-甲基-4-氯苯基、2,4-二卤代苯基、4(四唑)苯基、3,5-二三氟甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3-卤代-4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-卤代苯基、2-甲基-4-羟基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,5-二甲基苯基、4(苄氧基)苯基、4-(乙氧基)苯基、2,5-二羟基苯基、4-乙烯基苯基、2,5-二卤代苯基、2-甲基-4-氟苯基或2、3或4(CONR′R″)苯基。
特别地，被0-4个取代基取代的苯基(1-4C)烷基可包括苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；2-、3-、4-和5-卤代苄基；2-、3-和4-CF3-苄基，2-、3-和4-氨基苄基；2-、3-和4-氰基苄基，2-、3-和4-硝基苄基，2-、3-和4-甲基苄基；2-、3-和4-乙基苄基；2-、3-和4-丙基苄基；2-、3-和4-羟基苄基；2-、3-和4-甲氧基苄基；2-、3-和4-乙氧基苄基；2-、3-和4-丙氧基苄基；和3,5-二卤代苄基、3-卤代-4-羟基苄基、3,5-二CF3苄基和3,5-二卤代-4-羟基苄基或2,3,4,5,6-五卤代苄基；以及被下列基团取代的苯基(1-4C)烷基，所述基团包括甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、N,N-二甲基乙氧基和N,N-二甲基乙基氨基；3,4-二甲氧基；3,4-二羟基；3,5-二甲氧基；3,5-二羟基或2,3,4-SMe或2,3,4-SH。
特别地，4-7元含氮环可包括哌啶子基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基。特别地，含有2个杂原子的杂环包括哌嗪基、吗啉基、噁唑啉基或噻嗪基。特别地，杂环或其被取代的衍生物包括2-吡咯啉酮、琥珀酰亚胺、噁唑啉酮、2,5-噁唑烷二酮、2,4-噻唑烷二酮、2,4-咪唑烷二酮以及各种苯基衍生物，包括苯二甲酰亚氨基、靛红酸酐、苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮、3,4-吡啶二甲酰亚胺或邻磺酰苯甲酰亚胺。
更具体地，卤素包括氯和溴。
更具体地，(1-3C)全氟烷基包括三氟甲基和五氟乙基。
更具体地，4-7元含氮环包括哌啶子基、哌嗪基和吡咯烷基。
更具体地，被三氟甲基取代的(1-3C)烷基包括三氟甲基甲基和2-三氟甲基乙基。
更具体地，杂芳基包括四唑、呋喃、噻吩、二唑、咪唑、***、吡啶、嘧啶、哒嗪或哌嗪。
更具体地，m包括0-2。
更具体地，n包括0-2。
更具体地，被0-3个取代基取代的苯基包括苯基；2-和4-卤代苯基；2-和4-氨基苯基；2-、3-和4-羟基苯基；2-、3-和4-甲氧基苯基；2,4-二卤代苯基；3,5-二卤代苯基；2,6-二卤代-4-羟基苯基、2-卤代-4-甲基苯基；2-甲氧基-4-甲基苯基；2-甲基-4-甲氧基苯基；3-羟基-4-甲基苯基；2-羟基-4-甲基-苯基、2-甲基-4-氯苯基、2,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、3,4-二羟基苯基或2,4-二甲基苯基；并且包括实施例中所具体列举的基团。
更具体地，被0-3个取代基取代的苯基(C1-C4)烷基包括苄基；苯乙基；2-和4-卤代苄基；2-和4-氰基苄基；2-和4-硝基苄基；2-和4-甲氧基苄基；2,4-二卤代苄基、3,5-二卤代苄基和2,6-二卤代-4-羟基苄基。还可包括相应的苯乙基异构体。
优选的R1包括氢、羟乙基、(甲氧基苯胺)乙基、苯氧基苯基、烷氧基卤代苯基、二甲氧基苯基、甲氧基吡啶基、二烷基苯基、卤代甲基苯基、卤代苯基、(烷硫基)乙基、苯基、甲氧基苯基、卤素、烷基、三氟甲基或氰基取代的苄基、氟苯基、甲基苯基或(C1-C4烷基)苯基。
更优选的R1包括2-羟基乙基、2-(4′-甲氧基苯胺)乙基、苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基-4-溴-苯基、苄基、4-氟苯基、4-甲基苯基、2-(4′-甲氧基苯胺)N-乙基、3,4-二甲氧基苯基、2-4′-甲氧基-3-吡啶基、2,4-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-(乙硫基)乙基、2,5-二甲基苯基、2-氟苄基、4-甲基苄基、2-氰基苄基、3-氯苄基、2-甲基-4-甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、3,5-双三氟甲基苄基、3-甲基苯基、4-碘苯基、2-(甲硫基)乙基或2-甲基苄基。当然，式A、B、A′、B′等中优选的Z(对原料而言)、环A、R1、和R2以及其他定义包括了在相应的实施例中和/或适宜的反应路线中所列举的具体的定义或基团。
优选的R3包括氢和(COR6)。更优选地，R3是氢。
优选的R5包括H、C1-4烷基或苄基。更优选地，R5是H。
优选的R6包括C1-12烷基或苯基。
更优选地，R6是氢。
优选的R6包括特别是(1-12C)烷基或含双键或三键的(1-12C)烷基中所定义的基团或其被取代的形式并且还包括苯基及其被取代的形式。更优选地包括氢、甲基、苯乙基、苯基、异丁基、叔丁基、异丙基、乙基或苄基。
优选的R4包括氢、氟、氯、溴、碘、氨基、甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲基甲基、硝基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和氰基。
更优选地，R4包括氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、三氟甲基、硝基、甲氧基、氨基和氰基。
优选的式B化合物包括：7-氯-4-羟基-5,10-二氢-2-(4′-甲基苯基)哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7,9-二氯-2,3,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,4-二酮；7-氯-4-羟基-2-苯基-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-2,3,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,4-二酮；7,9-二氯-4-羟基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-羟基乙基-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(N-乙基-4′-甲氧基苯胺)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-氟苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基-3-吡啶基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(3′,4′-二甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(2′,4′-二甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(3′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-溴-2′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(乙硫基乙基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(2′,5′-二甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7,9-二氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-甲基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7,9-二氯-4-羟基-2-(2′,4′-二甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-溴-2′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(2′-氟苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(3′-氯苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(2′-氰基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(3′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；和7-氯-4-羟基-2-(3′-苯氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮。
式A或B(或本文所述其他分子式)的哒嗪并喹啉类化合物可通过各种方法制备，所述方法包括化学领域公知的制备结构相似化合物的方法。本文所述某种原料中其中Z是H的化合物的制备可以如下所述进行，即通过用磷酰氯将所述4-OH喹啉-2,3-二羧酸二烷基酯(原料)的羟基基团氯化，然后用四(三苯基膦)PdO和甲酸钠将此氯还原，生成喹啉-2,3-二羧酸二甲酯，然后将其进行其余的化学步骤(例如加入肼等)。为了说明本发明所用优选的原料化合物的制备方法，本文给出了制备上述式Ⅰ哒嗪二酮原料化合物的方法并将通过下列步骤得以说明，除非另有说明，其中一般基团定义如上所述。一般地，此方法可以如下进行
(a)为了获得式Ⅰ化合物，可将相应的式Ⅳ二酯(其中R13是(C1-C3)烷基)用芳基或杂芳基取代的肼处理，其中芳基选自苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2或3个基团取代，所述基团选自-O-(1-4C)烷基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-OCF3、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)；以及杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团例如1,2,4-***、噁二唑，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基是选自羟基、烷氧基、卤素或氰基的典型的芳族的取代基并且所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；通过将上述反应物于(1)乙醇或其他适宜溶剂中回流12小时，随后在乙酸(AcOH)中回流，形成式Ⅴ化合物(吡咯并[3,4-b]喹啉)。然后在甲醇或其他适宜溶剂中回流18小时，将式Ⅴ化合物用甲磺酸(MeSO3H)处理，形成式Ⅰ化合物(其中R1或R2是如上定义的芳基)(反应路线1)；
(b)为了获得式Ⅰ化合物，在(1)回流的乙醇和(2)回流的乙酸中，将相应的式Ⅳ二酯(其中R13是(C1-C3)烷基)用(C1-C6)烷基芳基或(C1-C6)烷基杂芳基取代的肼(其中所述芳基和杂芳基如上述(a)中所述)处理，形成式Ⅰ化合物(其中R1和R2选自(C1-C6)烷基芳基，其中芳基和杂芳基如上所述)。通过葡胺/胆碱溶液的分级酸化可以很容易地分离出此过程中形成的位置异构物(反应路线2)；
(c)为了获得式Ⅰ化合物，在回流的乙醇中，将式Ⅳ化合物(其中R13是(C1-C3)烷基)用(C1-C6)烷基取代的肼(其中所述烷基可任意地被选自OH、OR′、SR′或NR′R″的取代基进一步取代)处理，随后于回流的乙酸中处理，形成式Ⅵ或Ⅵ′化合物(其中R1和R2是如上所述被取代的烷基)。然后，所得化合物(当Y是OH、SH或NHR时)可进一步被衍生成其中W是NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、NRCONR′R″、CO2R′或CONRR′或本文所定义的其他基团的化合物(反应路线3)。将异构体混合物用葡胺水溶液或葡胺/胆碱混合物水溶液处理，形成溶液，将其进一步用乙酸酸化至pH6-7。然后过滤固体沉淀物，分离出所述3-位置异构物，而滤液进一步用乙酸处理，使pH达到5.5，生成固体，该固体为所述2-位置异构物(Ⅵ′)。
(d)为了获得上述(c)中所述其中被取代的烷基含有杂环的式Ⅰ化合物，(1)将相应的式Ⅵ或Ⅵ′化合物(其中W是(-OH))用氢卤酸(HBr)处理，形成相应的卤化物和(2)将此化合物用亲核试剂处理，形成式Ⅰ化合物(其中R1或R2是-(CH2)n杂环，其中所述杂环包括含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳原子或氮原子可被R或R′取代)或者形成式Ⅰ化合物(其中R1是-(CH2)nNu，其中Nu是ArNH-、R′NH-、ArO-、ArS-或其他可与烷基溴化物反应的常规亲核试剂)(反应路线4)。通过将溴代化合物与***反应，然后将所得氰基化合物水解和/或酯化，也可以用所述卤代中间体制备其羧酸和/或酯衍生物。
(e)为了获得式Ⅰ化合物，可根据反应路线5中所述常规方法进行所述反应并在实施例35-81中具体说明。将3-烷氧羰基-4-羟基喹啉-2-羧酸(由相应的二烷基酯(Ⅳ′)制得)与亚硫酰氯反应，生成相应的3-烷氧羰基-2-酰氯，将其与芳基肼(其中芳基如上述定义)(在实施例所述适宜的条件下)反应或者与杂芳基肼(其中杂芳基如上述定义)(在实施例所述适宜的条件下)反应。在形成肼的反应中所用溶剂包括任何无水有机溶剂，例如选自：THF、甲苯、CH2Cl2、CH3Cl、、己烷或任何惰性有机溶剂。本发明涉及一种新的制备式1(或Ⅱ)2-取代的哒嗪并喹啉类化合物(其中R1是芳基或杂芳基)的方法，该方法包括下列步骤：(ⅰ)由相应的式Ⅳ′二烷基酯制备3-烷氧羰基-2-酰卤中间体并且(ⅱ)将步骤(ⅰ)所述卤化物在实施例所述条件下与芳基肼(其中芳基如上述定义)反应或者在实施例所述条件下与杂芳基肼(其中杂芳基如上述定义)反应，形成式Ⅱ化合物(其中R1是芳基或杂芳基)。用此方法还可制得不同量的3-异构体。上述方法可任意地经选自3-烷氧羰基-4-羟基喹啉-2-羧酸N-2-芳基(或杂芳基)酰肼的新的关键性中间体进行。由酰肼形成PQD三环结构的环合反应最佳地是在甲磺酸和甲醇中进行。但是，也可以与可溶解反应物的可选择的共溶剂一起使用低分子量的烷基磺酸(C1-C4)和低分子量醇(C2-C6烷基)，所述共溶剂选自，但不仅限于，THF或二噁烷或等同的溶剂。另外，在某些条件下(例如所述芳环上带有富电子取代基时)，为了实现环合，也可以使用其他酸例如H2O稀释的HCl。而且，为了实现偶合和环合，也可以使用其他有机溶剂例如***、二噁烷、CH2Cl2、CH3CN、DMF或等同的溶剂。此中间体优选的是用于制备式Ⅱ化合物(其中R1是芳基)。根据所述芳基或杂芳基取代基，所述酰肼可直接制得2-取代的PQD或者经5-元吡咯中间体，然后形成2和3位均被取代的PQD。所述芳基上的给电子基团可促进2-取代的PQD的选择性形成。位阻效应也会影响选择性的程度。
(f)为了获得式Ⅰ化合物，可根据反应路线6中所述常规方法进行所述反应并在非限定性的实施例42a、43a和实施例82-103以及实施例138-142中具体说明。将2-吡咯烷子基甲酰胺脲喹啉-3-羧酸(由相应的3-甲基酯水解制得，所述酯通过将相应的3烷氧羰基喹啉2羧酸与二环己基碳化二亚胺或其他适宜的二亚胺偶合试剂例如二异丙基碳化二亚胺和吡咯烷反应制得)与N-叔丁氧羰基-N′-2(CH2)nM(n=0-4)肼反应，所述N-叔丁氧羰基-N′-2(CH2)nM(n=0-4)肼可由下述反应制备，(a)在溶剂例如DMF、CH2Cl2、或CH3CN或等同物和碱例如NEt3中，将肼基甲酸叔丁基酯(t-butylcarbazate)和所需C1-C4烷基芳基或被取代的烷基芳基或烷氧基烷基化合物(其中末端烷基碳具有选自下列的适宜的离去基团，所述离去基团选自卤素(X)或三氟甲磺酸酯；或者对于n=0时(即直接是n-芳基取代时)，具有其他易于与肼基甲酸叔丁基酯反应的基团)反应，形成含有下列任何一个基团的起始的二取代肼叔丁基O(CO)-N-N-R1，所述基团包括本文所述烷基芳基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基杂芳基，其中所述烷基具有适宜的离去基团，(b)在有机溶剂(例如THF或等同物)中，将适宜的芳基或取代的芳基肼与二甲酸二叔丁基酯反应，(c)(对于n=1-4)在回流的己烷或等同的有机溶剂中，将适宜的芳基或取代的芳基醛或多取代的烷基醛与肼基甲酸叔丁基酯反应，形成相应的亚胺，然后将所述亚胺用还原剂(例如BH3THF或LiAlH4)还原，得到关键性中间体酰肼，将其在CH3SO3H/THF或等同溶剂中环合，选择性地生成2-取代的芳基或烷基芳基PQD或者取代的烷基PQD。此方法通常用于选择性地制备式Ⅱ化合物。肼基甲酸叔丁基酯可由市售获得并且所述R1-取代的叔丁基羧酸酯肼类化合物也可很容易地制得。
(g)如反应路线7所示，通过下述步骤可以很容易地并选择性地制得N-2芳基和杂芳基取代的异构体。即将芳基或杂芳基肼用苯甲醛处理，随后将酰肼亚胺还原，生成N-芳基-N-苄基取代的肼。然后将此化合物与3-羧酯-2-酰卤喹啉反应，生成酰肼中间体例如3-烷氧羰基-4-羟基喹啉2-羧酸N-2-芳基(或杂芳基)-N-1-苄基-酰肼，随后将其用胆碱氢氧化物或者加热(80-180℃)并在有或没有适宜的溶剂存在下用甲磺酸或等同酸处理，选择性地生成N-2-芳基PQD。
值得注意的是，通常，当使用不对称的肼类化合物时，例如在R1和R2是不同的取代基时或者当使用单取代的肼类化合物时，除非使用本发明所述新的方法，否则将会得到产物的混合物(2-取代和3-取代)。此混合物可经本领域公知的并且适用于此目的的常规方法(例如色谱法或重结晶法)分离。式Ⅰ化合物(其中L是杂环基例如4-(C1-C6)取代的哌嗪或4-芳基取代的哌嗪或苯二甲酰亚氨基或其他市售的亲核性杂环)可通过将所述杂环亲核性化合物与式Ⅰ的2-或3-卤代(C1-C6烷基)哒嗪并[4,5-b]喹啉类化合物反应制得，其中后者可如上述(d)中所述由相应的羟基化合物制得。正如下列实施例所表明的，本发明范围内的化合物可由各种不同的化学步骤或方法制备。除了在与式Ⅳ相应的二酯进行偶合反应时使用未取代的肼以外，制备式Ⅰ化合物(其中R1和R2是氢)的相似方法也可以用于制备式A或式B化合物最相近的前体化合物(参见步骤(a)或(b)的相似方法)。这些方法也公开于欧洲专利申请0516297A1中。上述每一中方法公开了在适宜的条件下将最终中间体化合物还原成作为有效的甘氨酸受体拮抗剂的式A、B或C化合物的制备方法。当然，正如有关A、A′、B、B′和C和C′的制备方法所在页码的内容表明，中间体D、E、F、G、H、i、J、K、L、M、N、O、P和D′-P′可经步骤(a)-(g)中所述相似方法制得。在某些情况下，在将所述B环还原成烯胺或胺之前，有必要对活性羰基进行保护。例如，如分子式中所述Q、Q′、R、R′、S或S′所一般性表示的由相应的非-酰化的化合物制备的各种酰化的中间体。另外，式Ⅰ或Ⅱ化合物，包括其中R1和R2是H的化合物的酰化作用可以在本文所述常规条件下将所述B环羰基还原成烯胺之前完成。在此情况下，用作中间体化合物的式Q-S′化合物可能具有也可能不具有甘氨酸受体拮抗剂活性。如式A或A′所示，一横线表示可能存在的双键，这取决于所述PQD环结构中C-1或C-4位的价键或所连接的基团。分子式Q、Q′、R、R′、S和S′表示形成所述A或A′基本形式的可能的分子式。例如，Q或Q′表示N3R2取代基与C-4上的羰基以及C-1上的OR3基团与C-1和N2之间的双键。其他可能的分子式如R-S′所示。式A、A′等中的波折线表示可选择性存在的基团。另外，中间体例如K′可由相应的烯胺酮前体化合物制备。式A或A′化合物(其中R5是(C1-6)烷基或(C1-6)烷基芳基)可通过将烷基或烷基芳基加成到所述PQD***中的B环羰基上由相应的式Ⅰ或Ⅱ化合物制备。
式T化合物也可以在本文所述还原反应过程中制得(例如由式Ⅱ化合物制得)并且也是本发明要求保护的一部分。式T化合物(其中存在所述B环双键并且存在所述B环羰基)可通过用酰化试剂Ⅹ(CO)R6将式Ⅱ化合物酰化形成T′而制得。T′化合物可用作制备式A或A′化合物的中间体并且可用作甘氨酸受体拮抗剂并是本发明要求保护的。式T化合物也可以通过将式Ⅳ化合物还原以使所述酮保持完整而所述烯胺的双键被还原来制得。此产物可在Ⅳ还原反应中形成进而经偶合和环合生成式T的PQD。一般地，反应路线8说明了如何制备本发明范围内的某些化合物。所述优选的化合物是式B化合物。制备式B化合物的优选方法包括(ⅰ)制备起始的式ⅡPQD化合物并在适宜的条件下将此化合物还原成式B化合物。优选的条件是将式Ⅱ化合物(特别是实施例1-144所述制备的)悬浮于选自THF(但不仅限于此)的有机溶剂中，随后加入三氟乙酸(摩尔数明显过量)。将此悬浮液冷却至约0℃并加入摩尔数过量的硼氢化钠(5 ×)。然后于0℃下进行还原反应15分钟并温热至室温，搅拌约3小时。经处理并于研制和过滤(2×)之后，很容易地获得所述标题化合物。式Ⅱ化合物上优选的基团Z是氧。在式Ⅰ′化合物中，Z也可以是氢、OH、SH、或NHR。关键性中间体如反应路线中或者本文中所述。实施例1-34一般由式Ⅳ′开始并且以非选择性的方式经中间体Ⅴ′(除了这些实施例以外，其被N-2羟基芳基化合物所替代或反应)生成所需的或者是优选的N-2芳基或被取代的芳基原料化合物(例如R1=芳基或被取代的芳基并且n=0)。N-2苄基或苯乙基化合物及其被取代的形式也可以经此方法制备。此方法中所产生的异构体可以很容易地分离。在最先的一些实施例中的其他中间体还包括N-2羟基烷基PQD，其可以进一步与低级烷基(C1-4)-酸反应生成相应的酯。与所述N-2氮相连的碳链可以是在1-6个碳之间变化，在其末端位置可以带有羟基。N-2芳基衍生物也可以如实施例35等中制备，其中关键性中间体是喹啉2-酰氯，其可以与芳基肼反应，在某些情况下选择性地生成N-2芳基PQD。当然，N-甲基-葡糖胺或其他盐(例如胆碱盐、钠盐等)可以由相应的式B非盐形式很容易地获得。由酰氯形成的中间体化合物是3-烷氧羰基-4-羟基喹啉2-羧酸N-2芳基(或被取代的芳基)肼，在适宜的条件下，其可以形成N-2芳基取代的PQD原料化合物。当然，如果在偶合和环合反应之前进行还原反应，则所述关键性中间体是3-烷氧羰基喹啉2-羧酸N-2取代的酰肼。使用1当量所述芳基肼原料下的改进的反应条件如实施例中所述。通常，于甲醇或THF中利用甲磺酸将所述酰肼中间体环合。当然，用HBr或其他酸(例如CH3SO3H)可以将任何一种甲氧基苯基化合物水解，形成相应的羟基化合物。
所述N-2羟基烷基PQD化合物可用于制备相应的N-2卤代烷基PQD衍生物，其可以用作制备例如N-2烷基(C1-C4)硫烷基(C1-C4)化合物的中间体。在DMF中适宜的硫醇盐阴离子可以与N-2卤代烷基PQD反应。当然，胺类、本胺类或其他杂环或杂芳基亲核试剂也可以与N-2-烷基(C1-C4)卤代PQD反应，生成相应的亲核试剂取代的PQD。在此方法中可使用DMF或等同的有机溶剂。
正如在实施例82中以非限定性方式所说明的，选择性制备N-2芳基、杂芳基、被取代的烷基或由任何一种N-2中间体所制得的其他化合物的关键方法是最初制备2-吡咯烷基酰氨基取代的喹啉(由相应的2-羧基3-烷氧羰基喹啉制得)的反应。将此化合物或类似化合物(例如带有与吡咯烷基酰氨基等同基团的化合物)水解，形成相应的2-吡咯烷基酰氨基-3-羧基喹啉，然后用所选择的二酰亚胺(例如DCC或等同物)与所选择的R1-N-N-C(O)O-叔丁基肼偶合，生成酰肼中间体-例如2-吡咯烷基酰氨基-3-羧酸-NR1-N(BOC)酰肼，在环合条件下，其生成不含任何N-3取代的PQD的N-2取代的PQD。此方法主要用制备与被还原的PQD类化合物(例如本发明化合物)最相近的前体化合物，使用该方法时也可以使用或经过G、G′、H、H′、P或P′中间体。该方法中所用肼类化合物可由本文所述市售原料很容易地制得。肼基甲酸叔丁基酯或二碳酸二叔丁基酯用于所述肼中的N上的BOC保护基，这取决于R1是芳基或是烷基芳基或是烷基或被取代的烷基或杂芳基或烷基杂芳基。例如所述苄基或被取代的苄基化合物很容易且很便利地由适宜的2-吡咯烷基酰氨基3-羧酸和N-苄基N1-叔丁基羧基肼制得，实际上所述N-苄基N1-叔丁基羧基肼是由相应的芳基烷基卤化物和肼基甲酸叔丁基酯制得。肼基甲酸叔丁基酯很容易地替代所述卤化物或醇例如三氟甲磺酸酯进行反应，生成所需的肼。
其他中间体和甘氨酸受体拮抗剂包括被一个或多个氰基取代的式B的N-2-芳基PQD类化合物。此基团(CN)可被进一步处理，生成羧酸、酰卤、酯、酰胺或四唑类化合物。如上所述，利用阴离子置换反应(亲核置换)可制备各种作为甘氨酸受体拮抗剂的杂环化合物或其苯基或杂芳基苯基衍生物。N-2卤代(C1-4)烷基PQD与所选择的亲核试剂(杂环或杂芳基，其中杂芳基包括例如如实施例中和本文中所述的化合物)反应，生成相应的N-2亲核试剂-(C1-4)烷基PQD。
某些N-2杂环PQD类化合物可以进一步被水解，生成本发明保护范围内的酰氨基醇类化合物。例如，如实施例112和表5中所述，噁唑烷二酮很容易地被水解成相应的酰胺醇类化合物。分子式页码中给出了一些所述关键性中间体。关键性中间体包括式ⅪⅤ-ⅩⅩ化合物。如上所述，本发明涉及一种制备式B化合物的方法，该方法包括在此所述的步骤。
如果所述方法例如上述方法中必须的原料不能市售获得，则其可以通过选自常规有机化学的方法制备，所述常规方法是合成已知的、结构相似化合物的相似方法，或者该方法是上述方法或实施例中所述方法的相似方法。
用于与取代的肼反应制备式Ⅰ化合物的某些式Ⅳ二酯类化合物可以通过下述方法制备，即在适宜的溶剂例如叔丁醇中，将式Ⅶ化合物用适宜的碱例如链烷醇碱金属盐(如叔丁醇钾)处理使环环合并随即得到所需的二酯。在所述式Ⅶ化合物中，Y相应下列含义，得到相应的Z含义：
a．如果希望Z是氢，则Y是CHO；
b．如果希望Z是羟基(或可互变异构的等同的氧代)，则Y是COOR15，其中R15是(C1-C3)烷基；(应当注意的是，可以使用高级烷基酯，但它们对合成反应不会带来任何好处)
c．如果希望Z是巯基(SH)，则Y是CSOR15或CSSR15；和
d．如果希望Z是氨基，则Y是CN。
为了制备相应的式Ⅳ′化合物，无需分离出式Ⅶ化合物。当然，用一锅法可制备式Ⅳ′化合物，无需由反应混合物中分离出式Ⅶ化合物。
式Ⅳ′二酯(其中Z是羟基(或氧代))也可以通过在适宜的溶剂例如二甲基甲酰胺中将式Ⅹ靛红酸酐直接用2-氧代琥珀酸(C1-C3)二烷基(例如二乙基)酯的钠盐或钾盐处理制得。
式Ⅳ′二酯(其中Z是巯基)可以通过在50-110℃温度范围内并在适宜的溶剂例如甲苯或二甲氧基乙烷中，将相应的式Ⅳ二酯(其中R3是羟基)用Lawesson试剂，2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷丁环-2,4-二硫化物处理制得。
式Ⅴ′被取代酰亚胺(其中所述B环N丢掉H并且Z是例如NH2)可通过下述方法制得，即将式Ⅳ′二酯(其中相应的Z是卤素例如氯或溴)用氨处理，生成相应的苯二甲酰亚胺，然后将其进一步与芳肼反应，生成Ⅴ′，将其按照典型的方法(反应路线1)进行反应，生成最终的哒嗪并喹啉。
式Ⅶ化合物(其中Y是CN、CHO、COOR15、CSOR15或CSSR15，其中R15是C1-C10烷基、链烯基或链炔基)可以按下述方法制得，即在适宜溶剂例如(C1-C4)链烷醇中，将相应的式Ⅷ邻位胺用乙炔二羧酸二烷基酯例如乙炔二羧酸二甲酯处理。优选的溶剂是叔丁醇。
式Ⅷ′邻位胺可以用常规方法通过将相应的式Ⅷ′酸酯化制得。式Ⅷ′酸依次可以通过将其中氨基已被常规保护基Pr(例如叔丁氧羰基，t-BOC)保护的相应的式Ⅷ″化合物脱保护制得。而式Ⅷ″化合物可以依次通过下述方法制得，即将式Ⅸ胺首先与2当量有机锂化合物(例如叔丁基锂)反应，生成二锂盐化的化合物，将其与二氧化碳反应进行羧化。式Ⅸ胺可以通过用常规方法将相应的胺(未保护的)进行保护而制得。
式Ⅷ邻位胺(其中Y是COOR15)也可以通过与上述不同的方法制得，即酯化步骤用碱(例如氢化钠)进行，随后用烷基化试剂将式Ⅷ″被保护的酸上而不是式Ⅷ′酸上的R15X烷基化。
式ⅥⅧ′邻位胺(其中Y是COOR15)也可以通过在式R15OH醇类溶剂中将相应的式Ⅹ靛红酸酐用碱(例如碱金属氢氧化物)处理制得。
式Ⅹ靛红酸酐可以通过下述方法制得，即在乙酸酐存在下用三氧化铬，或者在适宜的溶剂例如乙酸中用过氧羧酸例如单过氧邻苯二甲酸的镁盐处理式Ⅺ靛红。
式Ⅺ靛红可以通过在60-80℃下在浓硫酸中将式Ⅻ羟基亚氨基乙酰胺环合制得。
式Ⅻ羟基亚氨基乙酰胺可以通过在适宜的溶剂例如水中并且在硫酸钠和羟胺盐酸盐存在下将式ⅩⅢ胺用水合氯醛处理制得。本发明中所用N-叔丁氧羰基肼类化合物可以按照实施例82c中所述方法制备。例如N-叔丁氧羰基-N′-五氟苄基肼；N-叔丁氧羰基-N′-2-氰基苄基肼；N-叔丁氧羰基-N′-3-氯苄基肼；N-叔丁氧羰基-N′-3,5-二三氟甲基苄基肼；N-叔丁氧羰基-N′-3-苯基丙基肼；N-叔丁氧羰基-N′-4-甲基苄基肼；N-叔丁氧羰基-N′-4-三氟甲基苄基肼；N-叔丁氧羰基-N′-4-氰基苄基肼和N-叔丁氧羰基-N′-2,4-二甲基苯基肼。因此，本发明还涉及这些肼类化合物以及它们的制备方法以及作为中间体的应用，所述中间体与关键性中间体2-吡咯烷子基甲酰胺喹啉3-羧酸偶合，经本文所述选择性地生成N-2-取代的PQD的具有新颖性和创造性的方法，制备式B化合物。用于制备N-2-芳基或N-2-取代的芳基PQD类化合物的肼类中间体化合物也可以按照非限定性实施例42a中所述方法制备。经能够选择性生成N-2-取代的PQD的新的方法可制得N′-叔丁氧羰基-N′-芳基或取代的芳基化合物。此方法是所要求保护的并且是本文所述的芳基取代化合物的优选合成路径。(j)-(r)中所述各种方法中的反应步骤均可用于制备所要求保护的化合物。如上所述，优选的合成路径包括如步骤(a)-(i)所述制备原料并然后将式Ⅱ化合物还原成式B化合物。
应当注意的是，许多上述合成方法中的原料是市售的和/或在科学文献中广泛报导过的。
适宜的药物上可接受的盐的实例是与可形成生理上可接受的阳离子的碱形成的盐，例如碱金属(特别是锂、钠和钾)盐、碱土金属(特别是钙和镁)盐、铝盐和铵盐，以及与适宜的有机碱形成的盐，所述碱例如胆碱氢氧化物、三乙胺、吗啉、哌啶、乙二胺、赖氨酸、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、M-甲基-D-谷氨酸(糖精)、精氨酸和三(羟甲基)氨基甲烷。优选的是胆碱、糖精钠和钾盐。特别优选的是胆碱、钠和钾盐。
当用于中风治疗时，式B哒嗪二酮通常以适宜的药物组合物形式施用，所述组合物含有本发明所述化合物和药物上可接受的稀释剂或载体，所述组合物与所选择的特定的用药方式相适应。此组合物构成了本发明的另一特征。它们可以用常规方法制得并且在各种剂型中使用赋形剂和粘合剂，例如它们可以是适于口服的片剂、胶囊剂、溶液或悬浮液形式；适于直肠给药的栓剂形式；适于静脉内或肌内注射或输注的无菌溶液或悬浮液形式；以及适于吹入给药的与药物上可接受的惰性固体稀释剂例如乳糖混合的粉剂形式。
施用本发明化合物的剂量有必要根据本领域公知的原则考虑到用药途径、局部缺血后疾病的严重程度以及患者的体重和年龄而变化。通常，给温血动物(例如人)施用本发明化合物应达到有效剂量。通常剂量在约0.01-约100mg/kg体重范围内。例如，当所述化合物经静脉内给药时，其用药范围在约0.01-约10mg/kg体重。口服给药时，用药范围在约0.5-约100mg/kg体重。
对本领域技术人员显而易见的是，本发明化合物可以与其他不会彼此发生药物不相容的治疗或预防制剂和/或药物共同施用。通常，本发明有代表性的化合物在实验室动物试验中不会出现明显的毒性症状。
作为NMDA受体复合物甘氨酸受体拮抗剂的本发明化合物的活性可以通过一个或多个试验说明，例如[3H]-甘氨酸结合试验(试验A)和体内试验例如红核试验(试验B)以及鼠中脑动脉试验(试验C)。这些试验证明本发明化合物是NMDA受体体外和体内拮抗剂。某些本发明化合物是高效NMDA受体拮抗剂。特别是，本发明式A化合物(其中R1是如上定义的烷基、芳基或杂环或杂芳基并且R2是H)是高效NMDA受体(甘氨酸)拮抗剂。试验A
在[3H]-甘氨酸结合试验中，由成年(约250g)雄性Sprague-Dawley鼠制备神经元突触膜。将新解剖的皮层和海马一起在0.32M蔗糖(110mg/ml)中匀化。离心(1000×g,10分钟)分离出突触体,将上清液再离心(20,000×g,20分钟)沉淀并再悬浮于二次蒸馏水中。将此悬浮液于8,000×g下离心分离20分钟。将所得上清液和浅褐黄色膜洗涤两次(48,000×g，10分钟，再悬浮于二次蒸馏水中)。在二次脱离子水条件下，将最终的测定迅速冷冻(干冰/乙醇浴)并于-70℃下贮存。
试验的当天将解冻的突触膜用Brinkmann Polytron(tm,BrinkmannInstruments,Westbury,N.Y.)组织匀浆器与50毫摩尔三(羟甲基)氨基甲烷柠檬酸盐(pH7.1)匀化。将膜与0.04％Sufact-AMPS X100(tm,Pierce,Rockford,IL)于缓冲液中于37℃下培养20分钟并经离心分离(48,000×g,10分钟)和再悬浮于缓冲液中将其洗涤6次。将最终获得的测定以200mg湿重/ml缓冲液匀化供结合试验用。
将[3H]-甘氨酸结合到N-甲基-D-精氨酸受体上。将20毫微摩尔[3H]-甘氨酸(40-60 Ci/mmol,New England Nuclear,Boston,MA)与悬浮于50毫摩尔三(羟甲基)氨基甲烷柠檬酸盐(pH7.1)中的所述膜于4℃下培养30分钟。用1毫摩尔甘氨酸确定非特异性结合。在用预先用0.025％聚乙烯亚胺浸湿的玻璃纤维过滤器(Whatman GF/B，由Brandel,Gaithersburg,MD生产)真空过滤时，用Brandel(Biomedical Research and DevelopmentLaboratories,Gaithersburg MD)细胞捕获器分离出结合的[3H]-甘氨酸。仍保留在所述玻璃纤维过滤器上的样品用总共2.5ml冰冷却的缓冲液冲洗3次。通过液体闪烁计数法对放射性进行评估。由数据的logit-log变换的最小平方回归曲线获得IC50值。本发明化合物典型的IC50值一般低于50μM(微摩尔)并且通过实施例145(IC50=0.045μM)、实施例147(IC50=.017μM)和实施例148(IC50=0.44μM)化合物得以说明。本文所述其他实施例也是本发明范围内的甘氨酸拮抗剂。实施例1-144仅简单地公开了原料化合物并且并不落入本发明保护范围。但是，本发明包括落入式A或A′或者B或B′或者T′以及其他所述中间体化合物中的实施例1-144被还原的化合物。试验B红核试验
本试验的目的是测定静脉内施用甘氨酸拮抗剂对由NMDA诱导的红核细胞兴奋性应答反应的影响。HA-966(外消旋)和CGP37849作为参照试剂并且在此试验中已表现出活性(ID50分别为7.9和1.7mg/kg iv)。
所述红核试验过程如下文所述。用水合氯醛(400mg/kg ip)将鼠麻醉并在股静脉中***导管供静脉内给药。在红核中定向放置5管微量移液管。一般地，5管中有3-4管装有如下成分：记录管含2M柠檬酸钾，液流平衡管含4M NaCl，药物管含25mM NMDA而其他药物管含2.5mM使君子氨酸(QA(使君子氨酸)仅用于选择性试验中)。NMDA与流出液一起以离子载体形式施用，流出液根据每一单个红核细胞的敏感性来调节。NMDA的加入开关是周期性的(一般30-60秒开，而60-120秒关)并记录每一周期中细胞兴奋速度(firing rate)，在确定了细胞兴奋速度的基线后静脉施用试验药物。所述药物对NMDA诱导的红核细胞兴奋性应答反应的影响可以由记录结果和获得的有关小鼠的数据从定性和定量两个方面得到评价。本发明化合物具有显著的拮抗剂应答反应。例如，实施例145化合物镁盐(N=5)的ID50为6.540。试验C大鼠中脑动脉试验
在此试验中使用体重为280-320g的雄性SHR大鼠。用Brint等人(1988)所述方法将中脑动脉(MCA)永久性闭塞。简言之，首先通过将左总颈动脉闭塞，然后将在鼻道上方的左中脑动脉闭塞形成病灶性局部缺血。闭塞后，经颈静脉导管静脉内用药。24小时后，将MCA/总颈动脉闭塞，将动物处死并迅速分离出大脑。用振动球磨机切取1mm厚冠状切片并用氯化2,3,5-三苯基,2H-四唑嗡(TTC)染料染色。染色后，由全脑中很容易地区分出坏死组织并可根据影像分析仪查出梗塞的皮层面积，用影像分析仪确定每一切片的梗塞体积，根据总的所有间隔体积计算出总梗塞体积。参见S.Brint等人，J.Cerebral Blood Flow 8:474-485(1988)。用student氏t测验对赋形剂对照物和药物处理的动物局部缺血损伤体积之间的差异进行统计学分析。所有数据用n只动物的均值±标准差表示。本发明化合物可减轻局部缺血损伤，例如，以10mg/kg/hr的剂量静脉内施用实施例145化合物，可引起-42％的梗塞百分体积变化，而以5.0mg/kg/hr的剂量静脉内给药时，则可引起-8％的减少。
本发明将通过下述非限定性实施例得以说明。在实施例中，除非另有说明：
(ⅰ)所述温度为摄氏度(℃)；操作在室温或环境温度下进行，即在18-25℃温度范围内进行；
(ⅱ)蒸发溶剂是在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)下用旋转蒸发仪进行，水浴温度最高为60℃；
(ⅲ)闪式色谱在Merck Kiaselgel(Art9385)上进行而柱色谱是在MerckKieselgel 60(Art7734)上进行；[这些材料由E.Merck,Darmstadt,W.Germany获得]；薄层色谱(TLC)在Analtech0.25mm硅胶GHLF板(Art21521)上进行，所述板可由Analtech,Newark,DE,USA获得；
(ⅳ)通常，所述反应进程将根据TLC或HPLC而定，而所述反应时间仅用于说明目的；
(ⅴ)熔点未校正并且(d)表示分解；所述熔点是所制备物料的熔点；在某些情况下，将具有不同熔点的物料进行分离可得到多晶型物；
(ⅵ)所有的最终产物基本上经TLC或HPLC纯化并且具有满意的核磁共振谱(NMR)(除非另有说明，是指300MHz 1H NMR，在样品D-DMSO中)及微量分析数据；
(ⅶ)所述产率仅用于说明目的；
(ⅷ)减压是指以帕斯卡(Pa)为单位的绝对压力；所述其他压力是指以巴为单位的计量压力；
(ⅸ)化学符号是指它们的通常含义；并使用了下述缩写：v(体积)、w(重量)；mp(熔点)、L(升)、ml(毫升)、mM(毫摩尔)、g(克)、mg(毫克)、min(分钟)、h(小时)；和
(ⅹ)所述溶剂比例是指体积比：体积(v/v)。
所述实施例1-144说明了将式Ⅰ、Ⅰ″、Ⅱ或Ⅲ化合物还原成式A、A′、B、B′、C或C′化合物中所用中间体前体的制备。实施例145说明了用于将式Ⅰ化合物还原成式A(或Ⅱ或B)化合物的实验过程。实施例146-177如表9所述并且这些实施例如实施例145所述制备。
如所述实施例和体外或体内试验结果表明，所述本发明或所述化合物和甘氨酸受体拮抗剂(例如A、A′、B、B′…或T′或U)可用作体外测定有关甘氨酸受体拮抗剂特性的工具，以及可用作作为体内测定有关拮抗剂特性的工具的体内化合物或组合物，以及可用作对需要此种治疗的动物或人中拮抗甘氨酸受体的化合物或组合物。因此，本发明还涉及一种体外拮抗哺乳动物甘氨酸受体的方法，该方法包括施用拮抗剂有效量的式A或A′或者B或B′或者T′化合物(其中各符号如上述定义)。另外，本发明还涉及一种体内拮抗哺乳动物包括人的甘氨酸受体的方法，该方法包括给哺乳动物或人施用药学上有效量的式A或A′或者B或B′或者T′化合物(其中A、A′、B、B′或T′如上述定义)。实施例17-氯-1-羟基-3-(2-羟基乙基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
向搅拌下的7-氯-4-羟基-喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(50.0g,0.169M乙醇(750ml)溶液)的混合物中加入2-羟基乙基肼(286g,3.38M纯度90％)。将所得深褐色混合物回流下搅拌18小时，然后不搅拌下冷却至室温。将混合物过滤，收集的固体用乙醇洗涤一次，然后在冰醋酸(1.0L)中回流3小时。令所得混合物冷却至室温，然后过滤分离出黄色固体。将此产物真空干燥过夜，得到黄色固体状2-和3-(2-羟基乙基)异构体化合物的混合物(41.83g)。将此混合物分成20.23g和21.6g两部分。将较少的部分(20.23g)于剧烈搅拌下溶于含有N-甲基葡糖胺(54.0g)的水(2700ml)中。将此溶液小心地用冰醋酸酸化，直至将pH调至7.0并过滤分离出酸化过程中生成的沉淀。将收集的固体用水洗涤一次，干燥并保存。将滤液和洗液合并并保存。将起始两个部分中较多的部分同样溶于含有N-甲基葡糖胺(57.6g)的水(2880ml)中，并同样用冰醋酸酸化至pH7.0，得到第二批固体。也将此酸化过程中的滤液和洗液合并并保存。将两批所得固体合并，得到亮黄色固体状所述3-(2-羟基乙基)标题化合物(19.27g,37.0％)。将此产物于乙酸中重结晶，得到亮黄色结晶状所述标题化合物的分析样品，mp377-378℃；MS(CI):308(M+H)。元素分析：C13H10ClN3O4:计算值：C,50.75；H,3.28；N,13.66；实测值：C,50.65；H,3.39；N,13.78；NMR:13.19(s,1H,可交换),12.32(s,1H,可交换),8.22(d,J=9.0Hz,1H),8.15(d,J=1.8Hz,1H),7.56(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),4.83(brs,1H,可交换)，4.10(t,J=5.7Hz,2H),3.75(t,J=5.7Hz,2H)。所述原料7-氯-4-羟基喹啉-2,3-二羧酸二甲酯如下所述制备：a．7-氯-4-羟基喹啉-2,3-二羧酸二甲酯
将2-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(2.50g,13.5mM)和乙炔二羧酸二甲酯(2.05g,14.4mM)在叔丁醇(22ml)中的混合物于氮气氛下回流7小时。再加入乙炔二羧酸二甲酯(1.16g,8.13mM)并回流2.5小时后，将反应混合冷却至室温并一次加入叔丁醇钾(1.56g,13.9mM)，生成沉淀并将所得混合物回流1.5小时。将反应混合物冷却至室温并过滤分离出固体，将其用叔丁醇和***洗涤。将固体溶于水并用1N硫酸酸化，生成沉淀。所得混合物用二氯甲烷萃取并将合并的萃取液用盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到一绿色固体。将此产物于甲醇中重结晶，得到灰白色固体状7-氯-4-羟基喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(1.15g,28.94),mp232-233℃；MS(CI):296(M+H)。元素分析：C13H10ClNO5：计算值：C,52.81；H,3.41；N,4.74；实测值：C,52.75；H,3.47；N,4.69。实施例2．7-氯-4-羟基-2-(2-羟基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例1中保存的所有滤液和洗液合并并进一步用冰醋酸酸化至pH5.0。收集生成的沉淀，用水洗涤并干燥，得到浅黄色固体状所述标题化合物(12.27g,23.5％)。将部分此产物于乙酸中重结晶，得到灰白色结晶固体状所述标题化合物的分析样品，mp335-336℃；MS(CI):308(M+H).元素分析：C13H10ClN3O4：C计算值：C,50.75；H,3.28；N,13.66实测值：C,50.54；H,3.39；N,13.65；NMR:12.53(brs,1H,可交换),11.87(brs,1H,可交换),8.17(d,J=8.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.45(d,J=8.7,1H),4.82(brs,1H,
可交换),3.99(t,J=6.1Hz,2H),3.70(t,J=6.1Hz,2H).实施例3．2-(2-乙酰氧基乙基)-7-氯-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
氮气氛下，将7-氯-4-羟基-2-(2-羟基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.250g,0.81mM)的30％氢溴酸冰醋酸溶液(5ml)的橙色悬浮液温和回流16小时。将混合物冷至室温并用水(20ml)稀释，生成沉淀。收集的固体用水和甲醇洗涤，然后干燥，得到棕色固体状所述标题化合物(0.242g,86％)，mp307-309℃；MS(CI):350(M+H)。元素分析：C15H12ClN3O5·0.2CH3CO2H：计算值：C,51.10；H,3.57；N,11.60；实测值：C,50.81；H,3.45；N,11.86；NMR:12.64(brs,1H,可交换),11.91(brs,1H,可交换),8.14(d,J=8.64Hz,1H),8.02(d,J=1.74Hz,1H),7.43(dd,J=1.74,8.64Hz),4.32(t,J=5.54Hz,2H),4.13(t,J=5.54Hz),1.98(s,3H).实施例4.7-氯-4-羟基-2-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(5.00g,13.50mM)和苯邻二甲酰亚氨化钾(10.50g,56.70mM)于DMF(100ml)中搅拌并回流22小时。充分搅拌下将冷却的黄色悬浮液倾入稀盐酸(1N,1.0L)中，生成白色沉淀并收集。将此固体悬浮于甲醇水溶液(50％,1.0L)中并搅拌/声处理，得到一纯白色悬浮液。过滤并再悬浮于甲醇(0.25L)中，在经声处理和略微温热后，得到一可自由流动的悬浮液。最后收集所述固体并用甲醇洗涤，得到白色粉末状所述标题化合物(4.65g,79％),mp349-352℃；MS(CI):437(M+H).元素分析：C21H13ClN4O5·0.35H2O·0.10CH3OH；计算值：C,56.78；H,3.18；N,12.55；实测值：C,56.40；H,2.76；N,12.59；NMR:12.54(brs,1H,可交换)，11.88(brs,1H,可交换),8.11(d,J=8.67Hz,1H),8.00(brs,1H),7.83(s,4H),7.42(d,J=8.67Hz,1H),4.13(brm,2H),3.93(brm,2H).
所述原料2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮如下所述制备
a．2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将7-氯-4-羟基-2-(2-羟基酏剂)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(8.00g,26.00mM)于氢溴酸(50％,80ml)、30％氢溴酸的冰醋酸溶液(160ml)和甲磺酸(8ml)的混合物中进行搅拌，得到一红色溶液。将此溶液回流20小时，其间有沉淀生成。将黄色悬浮液冷却至室温并搅拌2小时。收集固体，用乙腈/***和***洗涤并空气干燥，得到灰白色粉末状所述溴乙基标题化合物(8.40g,88％)。MS(CI):370(M+H)。NMR:13.00(brs,1H，可交换)，8.23-8.18(m,2H),7.60(dd,J=2.04,5.73Hz),5.20(t,J=9.37Hz,2H),4.66(t,J=9.37Hz,2H)。实施例5．7-氯-1-羟基-3-苯基-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮，胆碱盐
将6-氯-2-苯氨基-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮(1.70g,5.00mM)于甲醇(0.85L)中进行搅拌并加入甲磺酸(85ml)。将黄色悬浮液加热回流16小时并冷却至室温。将所得混合物过滤(保存滤液用于实施例6中)并将收集的固体用甲醇洗涤，干燥，得到黄色粉末状7-氯-4-羟基-3-苯基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.48g,28％)。将此粉末于甲醇中搅拌并加入胆碱(45％重量比的甲醇溶液，0.5ml)，得到一琥珀色溶液。将此溶液浓缩，残余物用甲苯稀释并浓缩。残余物用甲苯稀释并浓缩过程再进行两次，所得固体残余物用乙醇/甲苯(20％,25ml)研制，得到结晶固体。收集所述固体，得到黄色粉末状所述标题化合物(0.49g,78％)，mp253-257℃；MS(CI):340(M+H)。元素分析：
C17H10ClN3O3·C5H14NO·0.30H2O：计算值：:C,58.90；H,5.31；N,12.50；实测值：C,58.88；H,5.18；N,12.41；NMR:15.00(s,1H,可交换),8.22(d,J=8.79Hz,1H),7.85(d,J=2.01Hz,1H),7.61(d,J=7.53Hz,2H),7.45(t,J=7.53Hz,2H),7.38-7.28(m,2H),5.31(s,1H,可交换),3.83(brm,2H),3.39(brm,2H),3,10(s,9H).
所述原料6-氯-2-苯氨基-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮如下所述制备：
a．6-氯-2-苯氨基-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮
向搅拌下的7-氯-4-羟基-喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(2.50g,8.45mM)的乙醇(35ml)悬浮液中加入苯肼(5.82ml,59.20mM)，得到一褐色溶液。将此溶液加热回流16小时，其间有沉淀生成。将悬浮液趁热过滤，收集的固体用乙醇洗涤，得到白色粉末状所述标题化合物的苯肼盐(2.10g)。将此产物于冰醋酸(50ml)中进行搅拌并回流2小时，将所得黄色悬浮液冷却至室温，过滤，得到黄色固体状所述标题化合物(1.70g,59％)，mp397℃；Ms(CI):340(M+H).元素分析：C17H10ClN3O3：计算值：C,60.10；H,2.97；N,12.40；实测值：C,59.96；H,2.79；N,12.45；NMR:13.80(brs,1H,可交换),8.54(s,1H,可交换),8.23(d,J=8.70Hz,1H),7.89(d,J=1.89Hz,1H),7.58(dd,J=1.89,8.70Hz,1H),7.18(t,J=8.01Hz,2H),6.82(m,3H).实施例6．7-氯-4-羟基-2-苯基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例5中保存的滤液用水(0.80L)稀释并将所得棕色悬浮液搅拌1小时。收集固体并用甲醇水溶液(50％)洗涤，得到灰白色粉末状所述标题化合物(1.20g,71％),mp347-349℃；Ms(CI):340(M+H).元素分析：C17H10ClN3O3·0.10H2O:计算值：C,59.80；H,3.01；N,12.30；实测值：C,59.64；H,2.76；N,12.27；NMR:12.8(brs,1H,可交换),12.1(brs,1H,可交换),8.16(d,J=8.67Hz,1H),8.06(d,J=1.80Hz,1H),7.56-7.33(m,6H).实施例7．7-氯-1-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
将6-氯-2-(4-甲氧基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮(2.72g,7.40mM)于甲醇(200ml)中进行搅拌并加入甲磺酸(50ml)。将棕色悬浮液加热回流16小时，其间变成黄色。将此黄色悬浮液并冷却至室温，过滤(保存滤液用于实施例8中)。将收集的固体用甲醇洗涤，得到黄色粉末状所述标题化合物(1.19g,44％),mp371-373℃；MS(CI):370(M+H)元素分析：C18H12ClN3O4：计算值：C,58.50；H,3.27；N,11.36实测值：C,58.30；H,3.41；N,10.92；NMR:13.33(brs,1H,可交换-),12.47(s,1H,可交换),8.30(d,J=8.73Hz,1H),8.23(brs,1H),7.61(m,3H),7.08(d,J=8.90Hz,2H),3.83(s,3H).
所述原料6-氯-2-(4-甲氧基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮如下所述制备：
a．6-氯-2-(4-甲氧基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮
向搅拌下的7-氯-4-羟基-喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(0.500g,1.69mM)的乙醇(17ml)悬浮液中加入4-甲氧基苯基肼盐酸盐(2.07g,11.83mM)。加入三乙胺(1.88ml,13.52mM)并将混合物加热回流40小时。将所得悬浮液趁热过滤，收集的固体用乙醇洗涤，得到亮棕色固体状所述标题化合物的4-甲氧基苯基肼盐(0.700g)。将此产物于冰醋酸(20ml)中加热回流2小时，得到一褐色悬浮液。将悬浮液冷却至室温，收集固体并用冰醋酸、甲醇和***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(0.331g,53％),mp365℃(分解)；MS(CI):370(M+H)。元素分析：C18H12ClN3O4计算值：C,58.50；H,3.27；N,11.36；实测值：C,58.29；H,3.41；N,11.14；NMR:13.79(brs,1H,可交换),8.22(brd,J=8.70Hz,2H,1H可交换),7.88(d,J=1.79Hz,1H),7.57(dd,J=1.79,8.70Hz,1H),6.78(s,4H),3.67(s,3H).实施例8．7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例7中保存的滤液用水(250ml)稀释,得到一黄色悬浮液。收集固体并用甲醇水溶液(50％)洗涤，得到暗黄色粉末状所述标题化合物(1.22g,45％),mp351-353℃；MS(CI):370(M+H)。元素分析：
C18H12ClN3O4·计算值：C,58.50；H,3.27；N,11.36；实测值：C,58.51；H,3.44；N,11.03；NMR:12.74(s,1H,可交换),12.01(s,1H,可交换),8.15(d,J=8.70Hz,1H),8.05(brs,1H),7.44(ip,3H),7,02(brd,J=6.96Hz,2H),3.80(s,3H).实施例9．7-氯-1-羟基-3-(4-羟基苯基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
将7-氯-1-羟基-3-(4-甲氧基苯氨基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮(0.800g,2.16mM)于甲磺酸(16ml)中进行搅拌，得到一琥珀色溶液。将此溶液加热至160℃6小时并冷却至室温。再加入***(250ml)，得到棕色沉淀，将其搅拌1小时。收集固体并用甲醇/***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(0.661g,77％),mp393-395℃；MS(CI):356(M+H)。元素分析：C17H10ClN3O4·0.2CH3SO3H·1.3H2O：计算值：C,51.86；H,3.39；N,10.55；实测值：C,51.76；H,3.02；N,10.37；NMR:13.30(s,1H,可交换),12.5(vbrs,1H,可交换),10.8(brs,1H,可交换),8.29(d,J=8.76Hz,1H),8.23(brs,1H),7.61(brd,J=8.76Hz,1H),7.45(d,J=8.81Hz,2H),6.88(d,J=8.81Hz,2H),2.32(s,0.5H).实施例10．7-氯-4-羟基-2-(4-羟基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基苯氨基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.800g,2.16mM)于甲磺酸(16ml)中进行搅拌，得到一琥珀色溶液。将此溶液加热至150℃6小时并冷却至室温。再加入***(250ml)和甲醇(50ml)，得到棕色沉淀。收集固体并用甲醇/***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(0.530g,51％),mp316-318℃；MS(CI):356(M+H)。元素分析：C17H10ClN3O4·CH3SO3H·1.3H2O：计算值：C,45.49；H,3.52；N,8.84；实测值：C,45.45；H,3.24；N,8.64；NMR:12.80(vbrs,1H,可交换),8.15(d,J=8.68Hz,1H),8.04(d,J=1.84Hz,1H),7.44(dd,J=1.84,8.68Hz,1H),7.28(d,J=8.74Hz,2H),6.81(d,J=8.74Hz,2H),2.35(s,3H).实施例11．4-羟基-8-硝基-2-苯基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
搅拌下将2-苯氨基-7-硝基-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮(0.830g,2.37mM)溶于甲磺酸(42ml)中，得到一深橙色溶液。加入甲醇(420ml)并及黄色溶液加热回流2小时，得到一黄色悬浮液。除去热源并将悬浮液于室温下搅拌3小时。过滤除去固体，将滤液静置20小时。此时，滤液中有更多的固体生成，并将悬浮液再过滤。然后将此滤液浓缩至约250ml并用水(400ml)稀释，得到黄色沉淀。收集此固体并用甲醇水溶液(50％)洗涤，然后用***洗涤，得到黄色粉末状所述标题化合物(0.590g,71％),mp382-385℃；MS(CI):351(M+H)。元素分析：
C17H10N4O5·0.1C4H10O·1.1H2O：计算值：C,55.40；H,3.52；N,14.80；实测值：C,55.42；H,3.46；N,14.60；NMR:12.91(brs,1H,可交换),12.44(brs,1H,可交换),8.86(s,1H),8.53(d,J=9.18Hz,1H),8.15(d,J=9.18Hz,1H),7.57-7.35(m,5H).
所述原料2-苯氨基-7-硝基-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮如下所述制备：
a．2-苯氨基-7-硝基-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮
向搅拌下的6-硝基-4-羟基-喹啉-2,3-二羧酸二乙酯(1.670g,5.00mM)的乙醇(30ml)悬浮液中加入苯肼(3.44ml,35.00mM),得到一深红色溶液。将此溶液加热回流1小时并浓缩至15ml，继续加热，得到一粘稠悬浮液，将其用乙醇(5ml)稀释并再回流16小时。将混合物冷至室温，过滤，得到棕色固体状所述标题化合物的苯肼盐。将此产物于冰醋酸(25ml)中回流2小时，然后冷却至室温。过滤，得到棕色粉末状所述标题化合物(1.01g,58％),mp368℃(分解)；MS(CI):351(M+H)。元素分析：C17H10N4O5：计算值：C,58.30；H,2.88；N,16.00；实测值：C,58.21；H,3.07；N,16.15；NMR:8.91(d,J=2.76Hz,1H),8.60(dd,J=2.76,9.18Hz,1H),8.06(d,J=9.18Hz,1H),7.18(t,J=7.23Hz,2H),6．82(m,3H).实施例12．2-苄基-7-氯-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
向搅拌下的7-氯-4-羟基喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(5.00g,16.90mM)和苄基肼二盐酸盐(46.15g,236.50mM)的乙醇(100ml)悬浮液中加入三乙胺(75.8ml,541.0mM)。将混合物加热，得到一褐色溶液，将其回流40小时，其间有沉淀生成。将此悬浮液冷却至室温并过滤，得到黄色固体状不纯的所述标题化合物的苄基肼盐。于氯化氢的乙醇溶液中和甲醇中进行多次析晶，得到白色粉末状所述标题化合物(0.370g,6％),mp 347-350℃；MS(CI):354(M+H)。元素分析：C18H12ClN3O3：计算值：C,61.10；H,3.42；N,11.90；实测值：C,60.68；H,3.61；N,11.80；NMR:12.65(brs,1H,可交换),11.93(brs,1H,可交换),8.15(d,J=8.67Hz,1H),8.02(d,J=1．83,1H),7.43(d,J=8.55Hz,1H),7.36-7.23(m,5H),5.11(s,2H).实施例13．7-氯-4-羟基-2-[2-(4-苯基哌嗪基)乙基]-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将2(2-溴乙基)-7-氯-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.500g,1.35mM)于二甲基甲酰胺(10ml)中进行搅拌并加入N-苯基哌嗪(10ml,10.6g,65.5mM)。将所得黄色悬浮液加热至约110℃，得到一澄清的黄色溶液。将此溶液加热6小时，其间有沉淀生成。将悬浮液冷却至室温并搅拌5天。将所得悬浮液溶于甲醇水溶液(500ml,50％)中，用1N盐酸(～20ml)小心地将此溶液的pH调至pH=6，得到黄色沉淀物。将此悬浮液搅拌1小时并过滤，得到含有N-苯基哌嗪的所述标题化合物(0.753g)。将此产物于热乙醇(200ml)中重结晶，得到黄色粉末状所述标题化合物(0.428g,70％)，mp361-364℃；Ms(CI):452(M+H).元素分析：C23H22ClN5O3：计算值：：C,61.10；H,4.91；N,15.50；实测值：C,60.72；H,5.06；N,15.30；NMR:7.95(d,J=8.67Hz,1H),7.64(brs,1H),7.26-7.18(m,3H),6.95(d,J=8.07Hz,2H),6.78(t,J=7.32Hz,1H),4.15(brs,2H),3.55-2.85(brm,10H).实施例14．7-氯-1-羟基-3-(2-苯乙基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮，胆碱盐
于45℃向搅拌下的氢氧化钠(9.46g,236.6mM)的乙醇(100ml)溶液中与乙醇(50ml)一起加入2-苯乙基肼硫酸盐(27.6g,118.3mM)。将所得白色粘稠悬浮液搅拌2小时，过滤除去固体并用乙醇(50ml)洗涤。将合并的澄清滤液浓缩至约75ml，加入7-氯-4-羟基喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(2.50g,8.45mM)，得到一褐色溶液。将此溶液回流16小时，其间有黄色沉淀生成。将悬浮液趁热过滤并用乙醇(50ml)洗涤，得到黄色粉末状7-氯-1-羟基-3-(2-苯乙基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮的2-苯乙基肼盐(2.90g)。将此产物于冰醋酸(50ml)中回流2小时，冷却至室温后，将所得悬浮液过滤，得到黄色固体状7-氯-1-羟基-3-(2-苯乙基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮和相应的2-取代的苯乙基异构体的混合物(2.20g,68％)。将此混合物于甲醇(250ml)的甲基-D-谷氨酸溶液(15.0g甲基-D-谷氨酸的250ml水溶液)中进行搅拌，然后加入胆碱氢氧化物溶液(9.0ml,50％重量比的水溶液)，得到一深琥珀色溶液。将此溶液小心地用冰醋酸酸化至pH9，立刻有黄色沉淀生成。将此黄色悬浮液搅拌1小时后，收集固体并依次用甲醇水溶液(50％)、甲醇/***和***洗涤，得到黄色粉末状所述标题化合物(游离酸，1,13g,54％)。将所收集的滤液和洗液保存，用于实施例15中。
将上述分离出的7-氯-1-羟基-3-(2-苯乙基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮(1.00g,2.72mM)于甲醇(50ml)中进行搅拌并加入胆碱氢氧化物溶液(1.0ml,45％重量比的甲醇溶液)。将获得的悬浮液搅拌并声处理1小时，得到一琥珀色溶液。将此溶液与甲醇/甲苯(10％,50ml)共沸3次，得到橙色固体。用含有乙醇(3ml)的甲苯(50ml)研制，得到可自由流动的悬浮液，将其搅拌16小时。收集所述固体并用甲苯和***洗涤，得到棕色粉末(1.19g)。将此产物于100℃高真空(50mT)下干燥72小时，得到金黄色粉末状所述标题化合物(1.00g,78％),mp 227-229℃；MS(CI):368(M+H)。元素分析：
C19H13ClN3O3·C5H14NO·0.2H2O·计算值：C,60.70；H,5.82；N,11.81；实测值：C,60.41；H,5.74；N,11.68；NMR:14.86(s,1H,可交换)，8.17(d,J=8.82Hz,1H),7.80(s,1H),7.33-7.19(m,6H),5.37(brs,1H,可交换),4.13(t,J=7.29Hz,2H),3.84(brs,2H),3.37(m,2H),3.10(s,9H),3.00(t,J=7.29Hz,2H).实施例15．7-氯-4-羟基-2-(2-苯乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例14保存的滤液和洗液用冰醋酸酸化，得到沉淀物。收集所述固体并依次用甲醇、水、甲醇和***洗涤，得到亮黄色粉末状所述标题化合物(0.81g,39％),mp 327-330℃；MS(CI):368(M+H)。元素分析：C19H14ClN3O3·0.1H2O：计算值：C,61.70；H,3.87；N,11.36；实测值：C,61.60；H,3.99；N,10.98；NMR:12.60(vbrs,1H,可交换)，11.95(vbrs,1H,可交换),8.15(d,J=8.63Hz,1H),8.01(d,J=1.35Hz,1H),7.43(d,J=8.63Hz,1H),7.33-7.22(m,5H),4.11(t,J=7.46Hz,2H),2.99(t,J=7.46Hz,2H).实施例16．7-氯-1-羟基-3-(4-氯苯基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
搅拌下将6-氯-2-(4-氯苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮(0.670g,1.79mM)的甲醇(60ml)悬浮液和甲磺酸(15ml)一起回流3小时，然后冷却至室温。将混合物过滤(保存滤液用于实施例17中)并将收集的黄色固体用甲醇和***洗涤，得到黄色粉末状所述标题化合物(0.156g,23％),mp＞400℃；MS(CI):374(M+H)。元素分析：C17H9Cl2N3O3；计算值：C,54.60；H,2.42；N,11.23；实测值：C,54.29；H,2.19；N,11.20；NMR:13.40(s,1H,可交换),12.54(s,1H,可交换),8.30(d,J=8.79Hz,1H),8.23(d,J=1.89Hz,1H),7.75(d,J=6.90Hz,2H),7.63(m,3H).
所述原料6-氯-2-(4-氯苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮如下所述制备：
a．6-氯-2-(4-氯苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮
向搅拌下的7-氯-4-羟基-喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(2.50g,8.45mM)和4-氯苯基肼(10.60g,59.20mM)的乙醇(50ml)悬浮液中加入三乙胺(9.43ml)，得到一褐色溶液。将此溶液回流24小时，然后冷却至室温。一定水(25ml)稀释，得到褐色沉淀物。将此悬浮液搅拌16小时并过滤，除去固体。静置7天后滤液中生成另一种固体，收集此固体并用甲醇水溶液(50％)和***洗涤，得到褐色粉末状所述标题化合物的4-氯苯基肼盐(1.20g)。将此产物于冰醋酸(25ml)中回流3小时，然后冷却至室温。将所得橙色悬浮液过滤，固体用冰醋酸和***洗涤，得到亮橙色粉末状所述标题化合物(0.810g,25％),mp399-401℃；MS(CI):374(M+H)。元素分析：C17H9Cl2N3O3计算值：C,54.60；H,2.42；N,11.23；实测值：C,54.29；H,2.61；N,11.12；NMR:13.80(vbrs,1H,可交换),8.67(s,1H,可交换),8.22(d,J=8.67Hz,1H),7.88(d,J=1.73Hz,1H),7.57(dd,J=1.73,8.67Hz,1H),7.21(d,J=8.79Hz,2H),6.87(d,J=8.79Hz,2H).实施例17.7-氯-4-羟基-2-(4-氯苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例16保存的滤液用水(75ml)稀释，得到一白色悬浮液，将其搅拌16小时。将此悬浮液过滤，所收集的固体依次用水、甲醇水溶液、甲醇/***和***洗涤，得到白色粉末状所述标题化合物(0.420g,63％)，mp359-360℃；MS(CI):374(M+H)。元素分析：C17H9Cl2N3O3·0.5H2O·0.2CH3SO3H：计算值：C,51.30；H,2.71；N,10.40；实测值：C,51.44；H,2.64；N,0.60；NMR,12.91(brs,可交换),12.07(brs,1H,可交换)，8.16(d,J=8.64Hz,1H),8.06(d,J=1.62?Hz,1H),7.63-7.46(m,5H)。实施例18．7-氯-1-羟基-3-(4-甲基苯基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
搅拌下将6-氯-2-(4-甲基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮(1.60g,4.53mM)的甲醇(128ml)和甲磺酸(32ml)溶液的悬浮液回流4小时，然后冷却至室温。将所得黄色悬浮液于室温下搅拌5天，然后过滤(保存滤液用于实施例19中)。所收集的固体用甲醇洗涤，然后用***洗涤，得到黄色粉末状所述标题化合物(0.594g,37％),mp＞400℃；MS(CI):354(M+H).元素分析：C18H12ClN3O3·0.4H2O；计算值：C,59.89；H,3.57；N,11.64；实测值：C,59.47；H,3.14；N,11.57；NHR:13.34(s,1H,e可交换),12.48(s,1H,可交换),8.30(d,J=8.75Hz,1H),8.22(brs,1H),7.62(d,J=8.75Hz,1H),7.55(d,J=8.01Hz,2H),7.33(d,J=8.01Hz,2H),2.38(s,3H).
所述原料6-氯-2-(4-甲基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮如下所述制备：
a．6-氯-2-(4-甲基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮
向搅拌下的7-氯-4-羟基-喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(3.90g,13.3mM)和4-甲基苯基肼盐酸盐(14.8g,93.2mM)的乙醇(140ml)悬浮液中加入三乙胺(14.8ml,106.4mM)。将所得褐色溶液回流16小时,其间有沉淀生成。将所得悬浮液冷却至室温并过滤，得到灰色粉末状所述标题化合物的4-甲基苯基肼盐(2.30g)。将此产物于冰醋酸(45ml)中回流2小时，然后冷却至室温。将所得褐色悬浮液过滤，得到棕色粉末状所述标题化合物(1.60g,34％),mp380-382℃；MS(CI):354(M+H)。元素分析：C18H12ClN3O3·0.2H2O：计算值：C,60.49；H,3.50；N,11.76；实测值：C,60.66；H,3.26；N,11.76；NMR:13.81(vbrs,1H,可交换),8.39(s,1H,可交换),8.22(d,J=8.58Hz,1H),7.89(d,J=1.97Hz,1H),7.58(dd,J=1.97,8.58Hz,1H),6.98(d,J=8.28Hz,2H),6.73(d,J=8.28Hz,2H),2.19(s,3H).实施例19.7-氯-4-羟基-2-(4-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例18保存的滤液用水(160ml)稀释，得到一棕色悬浮液，将其搅拌3小时。将此悬浮液过滤并将所收集的固体依次用水、甲醇/***和***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(0.855g,53％)，mp368-370℃；MS(CI):354(M+H)。元素分析：C18H12ClN3O3·0.2H2O计算值：C,60.50；(M+H).元素分析：C18H12ClN3O3·0.2H2O：计算值：C,60.50；H,3.50；N,11.76；实测值：C,60.52；H,3.23；N,11.79；NMR:12.75(brs,1H,可交换),12.00(brs,1H,可交换),8.15(d,J=8.61Hz,1H),8.04(d,J=1.50Hz,1H),7.43(m,3H),7.26(d,J=8.25Hz,2H),2.36(s,3H).实施例20.7-氯-1-羟基-3-(4-异丙基苯基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
搅拌下将6-氯-2-(4-异丙基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮(1.13g,2.98mM)的甲醇(90ml)和甲磺酸(23ml)溶液的悬浮液回流7小时，然后冷却至室温。将混合物过滤(保存滤液用于实施例21中)并将所收集的黄色固体用甲醇和***洗涤，得到黄色粉末状所述标题化合物(0.401g,35％),mp 93-394C；Ms(CI):382(M+H).元素分析：C20H16ClN3O3·0.2H2O：计算值：C,62.33；H,4.29；N,10.90；实测值：C,62.16；H,3.98；N,10.82；NMR:13.33(s,1H,可交换),12.48(s,1H,可交换),8.28(d,J=8.76Hz,1H),8.22(d,J=1.77Hz,1H),7.63-7.58(m,3H),7.40(d,J=8.49Hz,2H),2.98(七重峰J=6.96Hz,1H),1.25(d,J=6.96Hz,6H).
所述原料6-氯-2-(4-异丙基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮如下所述制备：
a．6-氯-2-(4-异丙基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮
向搅拌下的7-氯-4-羟基-喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(2.01g,6.80mM)和4-异丙基苯基肼盐酸盐(8.90g,47.6mM)的乙醇(72ml)悬浮液中加入三乙胺(7.6ml,54.5mM)，得到一褐色溶液。将此溶液回流16小时，冷却至室温，然后于剧烈搅拌下缓慢地加入盐酸(12N,100ml)和冰(100ml)的混合物，立刻生成粉红色悬浮液。将此悬浮液过滤并将所收集的固体用通过将甲醇(100ml)、盐酸(100ml,12N)和冰(100g)混合制得的***液洗涤，得到紫色粉末状所述标题化合物的4-异丙基苯基肼盐(1.80g)。将此产物于冰醋酸(15ml)中回流3小时，得到一棕色悬浮液。将此悬浮液冷却至室温并过滤，所收集的固体用冰醋酸(10ml)和***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(1.125g,43％)，mp367-369℃；MS(CI):382(M+H).元素分析：C20H16ClN3O3·0.1H2O.计算值：C,62.60；H,4.26；N,10.95；实测值：C,62.60；H,4.35；N,10.73；NMR:13.82(vbrs,1H,可交换),8.41(s,1H,可交换),8.23(d,J=8.64Hz,1H),7.89(d,J=1.98Hz,1H),7.61(dd,J=1.98,8.64Hz,1H),7.04(d,J=8.42Hz,2H),6.74(d,J=8.42Hz,2H),2.78(七重峰J=6.87Hz,1H),1.15(d,J=6.87Hz,6H).实施例21.7-氯-4-羟基-2-(4-异丙基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例20保存的滤液用水(115ml)稀释，得到一亮黄色悬浮液，将其于室温下搅拌5小时。将此悬浮液过滤并将所收集的固体依次用水、甲醇水溶液(50％)、甲醇/***和***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(0.418g,37％)，mp323-326℃；MS(CI):382(M+H)。元素分析：C20H16ClN3O3·0.5H2O·0.1CH3SO3H：计算值：C,60.29；H,4.38；N,10.49；实测值：C,60.13；H,4.10；N,10.40；NMR:12.73(brs,1H,可交换),12.00(brs,1H,可交换),8.15(d,J=8.70Hz,1H),8.05(d,J=1.74Hz,1H),7.45(m,3H),7.33(d,J=8.40Hz,2H),2.95(七重峰J=6.90Hz,1H),1.24(d,J=6.90Hz,6H).实施例22.7,9-二氯-1-羟基-2-苯基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将6,8-二氯-2-苯氨基-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮(0.60g,1.60mM)于甲醇(200ml)中进行搅拌并于冷却下加入甲磺酸(20ml)，保持温度低于20℃。将所得桔黄色溶液于室温下搅拌过夜，有沉淀生成，将桔黄色悬浮液加热回流1小时。将悬浮液冷却至室温并在不搅拌情况下静置过夜。将悬浮液过滤并将滤液用水(200ml)缓慢地稀释，得到一黄色悬浮液。将此悬浮液搅拌2小时并收集固体，用水、甲醇水溶液、50％甲醇/***和***洗涤，得到亮棕色粉末状所述标题化合物(0.368g,61％),mp361-363℃；MS(CI):374(M+H)。元素分析C17H9Cl2N3O3·0.30H2O计算值：C,53.80；H,2.55；N,11.07实测值：C,53.71；H,2.64；N,10.971H NMR12.84(s,1H,可交换),11.96(s,1H,可交换),8.04(d.J=2.02Hz,1H),7.55-7.45(m,5H),7.36(t,J=6.84Hz,1H).
所述原料6,8-二氯-2-苯氨基-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮如下所述制备：
a．6,8-二氯-2-苯氨基-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮
向搅拌下的5,7-二氯-4-羟基-喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(3.00g,9.09mM)的乙醇(42ml)悬浮液中加入苯肼(6.26ml,63.6mM)。将所得绿色溶液加热回流16小时,其间有少量红色沉淀生成。搅拌下将此悬浮液冷却至室温并再生成部分沉淀，得到一粘稠棕色悬浮液。收集固体并用乙醇洗涤(保存乙醇洗液)，收集的固体于乙醇(1.20L)中重结晶，得到棕色粉末状所述标题化合物的苯肼盐(1.17g)。将此产物于冰醋酸(15ml)中搅拌并回流2.5小时，然后搅拌下冷却至室温。将所得桔黄色悬浮液过滤，得到略微不纯的桔黄色粉末状所述标题化合物(0.629g,19％)。将上述保存的乙醇洗液静置数天后，过滤生成的沉淀，由此洗液中得到所述标题化合物的分析样品。将由此获得的棕色粉末(0.126g)于冰醋酸(2ml)中重结晶，得到桔黄色粉末状纯的所述标题化合物(0.083g),mp364-367℃；MS(CI):374(M+H)。元素分析：C17H9Cl2N3O3·0.30H2O·0.10CH3CO2H计算值：C,53.60；H,2.61；N,10.90实测值：C,53.49；H,2.77,N,10.821H NMR 8.53(s,1H,可交换),7.85(d,J=1.94Hz,1H),7.65(d,J=1.94Hz,1H),7.18(t,J=7.84Hz,2H),6.82(d,J=7.84Hz,3H).实施例23.7-氯-1-羟基-3-(1-萘基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
将6-氯-2-(1-萘基氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮(1.30g,3.34mM)于甲醇(0.65L)中进行搅拌并加入甲磺酸(65ml)。将褐色悬浮液加热回流16小时，其间固体溶解，得到一褐色溶液。将此溶液冷却至室温，加入冰(10ml)，得到一棕色悬浮液，将其搅拌1.5小时。将此悬浮液过滤(保存滤液用于实施例24中)并将所收集的固体用甲醇和***洗涤，得到暗黄色粉末状所述标题化合物(0.560g,43％)，mp374-376℃；MS(CI):390(M+H)。元素分析C21H12ClN3O3·0.20H2O计算值：C,64.10；H,3.18；N,10.68；实测值：C,63.91；H,3.42；N,10.611H NMR13.40(s,1H,可交换),12.58(s,1H,可交换),8.35(d,J=8.70Hz,1H),8.25(d,J=1.76Hz,1H),8.12-8.07(m,2H),7.74-7.53(m,6H).
所述原料6-氯-2-(1-萘基氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮如下所述制备：
a．6-氯-2-(1-萘基氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮
向搅拌下的7-氯-4-羟基喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(2.00g,6.80mM)和1-萘基肼盐酸盐(9.26g,47.6mM)的乙醇(72ml)悬浮液中加入三乙胺(7.60ml)，得到一褐色溶液。回流4天后，将此溶液冷却至室温并用乙酸乙酯(0.35L)稀释，得到一棕色悬浮液。将此悬浮液过滤，除去固体。将滤液倾入乙酸乙酯(500ml)中，将其用盐酸(3×500ml,1N)洗涤。洗涤溶液用***出(250ml)稀释，得到一棕色悬浮液。收集固体，得到棕色粉末状所述标题化合物的1-萘基肼盐(2.09g)。将此产物于冰醋酸(50ml)中回流2小时，冷却至室温并过滤。所收集的固体用冰醋酸和***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(1.44g,54％)，mp380℃(分解)；MS(CI):390(M+H)。元素分析C21H12ClN3O3·0.30CH3CO2H计算值：C,63.60；H,3.26,N,10.30；实测值：C,63.90；H,3.43；N,9.971H NMR9.06(s,1H,可交换),8.27-8.22(m,2H),7.92-7.88(m,2H),7.63-7.52(m,3H),7.41(d,J=8.17Hz,1H),7.27(t,J=7.86Hz,1H),6.80(d,J=7.86Hz,1H).实施例24．7-氯-4-羟基-2-(1-萘基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例23保存的滤液用水(0.75L)稀释，然后于旋转蒸发仪上部分浓缩，得到一褐色悬浮液，收集此悬浮液中的固体并用水、甲醇/***和***洗涤，得到褐色粉末(0.535g)。将此产物于甲醇(23ml)中加热回流并趁热过滤，除去不溶的固体。将滤液浓缩至甘并用乙酸乙酯(20ml)研制。将所得悬浮液过滤并将收集的固体用乙酸乙酯和***洗涤，得到灰色粉末状所述标题化合物(0.240g,18％),mp335-337℃；MS(CI):390(M+H)。元素分析C21H12ClN3O3·0.60H2O·0.40CH3SO3H·0.20C4H10O·0.15C4H8O2:计算值：C,58.60；H,3.88；N,9.00实测值：C,58.37；H,3.53；N,9.14 1H NMR,12.80(brs,1H可交换),12.1(brs,1H,可交换)，8.15-8.03(brm,4H),7.67-7.50(brm,6H)。实施例25．7-氯-3-(4-氟苯基)-1-羟基-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
搅拌下将6-氯-2-(4-氟苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮(1.40g,3.90mM)的甲醇(0.73L)和甲磺酸(73ml)溶液的悬浮液回流16小时，然后冷却至室温。将所得黄色悬浮液过滤(保存滤液用于实施例26中)并将所收集的固体依次用甲醇和***洗涤，得到亮桔黄色粉末状所述标题化合物(0.374g,27％)，mp＞400℃；MS(CI):358(M+H)。元素分析C17H9ClFN3O3·H2O计算值：C,54.30；H,2.95；N,11.20；实测值：C,54.08；H,2.62；N,10.981H NMR 13.38(s,1H,可交换),12.51(s,1H,可交换),8.30(d,J=8.75Hz,1H),8.22(d,J=1.78Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.63(dd,J=1.78,8.75Hz,1H),7.40-7.35(m,2H).
所述原料6-氯-2-(4-氟苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮如下所述制备：
a．6-氯-2-(4-氟苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮
向搅拌下的7-氯-4-羟基-喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(2.59g,8.79mM)和4-氟苯基肼盐酸盐(10.0g,61.5mM)的乙醇(48ml)悬浮液中加入三乙胺(9.8ml,70.3mM)。将所得褐色溶液回流48小时，冷却至室温并用乙酸乙酯(150ml)稀释，得到白色结晶沉淀，将其滤出。滤液用烟酸(3×500ml,1N)洗涤，使乙酸乙酯层产生沉淀。收集所述沉淀并依次用乙酸乙酯/***和***洗涤，得到所述标题化合物的4-氟苯基肼盐(2.14g)。将此产物于冰醋酸(20ml)中回流2小时，将所述乙酸乙酯溶液冷却至室温后，生成沉淀并收集固体，得到黄色粉末状所述标题化合物(1.48g,47％)，mp390-392℃；MS(CI):358(M+H)。元素分析C17H9ClFN3O3·0.40H2O计算值：C,55.95；H,2.71；N,11.51实测值：C,56.01；H,2.67；N,11.54 1HMR 13.78(brs,1H,可交换)，8.52(s,1H,可交换)，8.22(d,J=8.71Hz,1H),7.89(d,J=2.01Hz,1H),7.58(dd,J=2.01,8.71Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.89-6.85(m,2H).实施例26．7-氯-2-(4-氟苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例25保存的滤液用水(800ml)稀释，得到一亮绿色悬浮液，将其搅拌3小时。将此悬浮液过滤并将所收集的固体依次用水、甲醇/***和***洗涤，得到灰色粉末状所述标题化合物(0.910g,65％),mp353-356℃；MS(CI):358(M+H)。元素分析C17H9ClFN3O3·2.00H2O·0.06CH3SO3H计算值：C,51.30；H,3.34；N,10.52；实测值：C,51.58；H,3.00；N,10.471H NMR 11.95(brs,1H,可交换)，12.50(brs，可交换)，1H NMR 11.95(brs,1H,可交换)，12.50(brs,1H,可交换),8.15(brd,J=8.26Hz,1H),8.07(brs,1H),7.58(brs,2H),7.43(brd,J=8.26Hz,1H),7.29-7.24(brm,2H).实施例27．3-(4-溴苯基)-7-氯-1-羟基-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
搅拌下将2-(4-溴苯氨基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮(1.00g,2.39mM)的甲醇(500ml)和甲磺酸(50ml)溶液的悬浮液回流16小时，然后冷却至室温。将所得黄色悬浮液过滤(保存滤液用于实施例28中)。将所收集的固体用甲醇洗涤，然后用***洗涤，得到黄色粉末状所述标题化合物(0.222g,22％),mp＞400℃；MS(CI):420(M+H)。元素分析C17H9BrClN3O3·0.30H2O:计算值：C,48.15；H,2.28；N,9.91实测值：C,48.15；H,2.36；N,9.88 1H NMR13.36(s,1H,可交换),12.51(s,1H,可交换),8.25(d,J=8.73Hz,1H),8.19(d,J=1.55Hz,1H),7.75-7.67(m,4H),7.60(dd,J=1.55,8.73Hz,1H).
所述原料2-(4-溴苯氨基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮如下所述制备：
a．2-(4-溴苯氨基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮
向搅拌下的7-氯-4-羟基喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(1.909,6.40mM)和4-溴苯基肼盐酸盐(10.0g,44.7mM)的乙醇(35ml)悬浮液中加入三乙胺(7.1ml,51.1mM)。将所得褐色溶液回流22小时，其间有棕色沉淀生成。将此混合物冷却至室温并过滤，得到白色粉末状所述标题化合物的4-溴苯基肼盐(1.69g)。将此产物于冰醋酸(20ml)中回流3小时，然后冷却至室温。将所得棕色悬浮液过滤并将固体用冰醋酸，然后用***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(1.15g,43％)，mp393-394℃；MS(CI):420(M+H)。元素分析C17H9BrClN3O3计算值：C,48.77；H,2.17；N,10.04实测值：C,48.52；H,2.26；N,10.001H NMR13.84(brs,1H,可交换),8.71(s,1H,可交换),8.23(d,J=8.63Hz,1H),7.89(d,J=1.98Hz,1H),7.58(dd,J=1.98,8.63Hz,1H),7.32(d,J=8.70Hz,2H),6.84(d,J=8.70Hz,2H).实施例28．2-(4-溴苯基)-7-氯-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例27保存的滤液用水(550ml)稀释，得到一棕色悬浮液，将其搅拌2小时。将此悬浮液过滤并依次用水、甲醇/***和***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(0.716g,72％),mp359-361℃；MS(CI):420(M+H)。元素分析C17H9BrClN3O3·1.30H2O计算值：C,46.20；H,2.64；N,9.51实测值：C,46.26；H,2.66；N,9.371H NMR12.60(brs,1H,可交换),11.95(brs,1H,可交换),8.16(d,J=8.61Hz,1H),8.06(d,J=1.67Hz,1H),7.64(d,J=8.78Hz,2H),7.55(d,J=8.78H2,2H),7.43(d,J=8.61Hz,1H).实施例29．7-氯-1-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
搅拌下将6-氯-2-(2-甲氧基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮(1.78g,4.81mM)的甲醇(285ml)和甲磺酸(89ml)溶液的悬浮液回流8小时，其间有棕色沉淀生成。将所得悬浮液冷却至室温并搅拌16小时。将悬浮液过滤(保存滤液用于实施例30中)并将所收集的固体用甲醇然后用***洗涤，得到黄色粉末状所述标题化合物(0.889g,50％),mp 356-359℃；MS(CI):370(M+H)。元素分析C18H12ClN3O4·1.20CH3OH计算值：C,56.50；H,4.15；N,10.30实测值：C,56.50；H,4.15；N,10.551H NMR13.34(s,1H,可交换),12.45(s,1H,可交换),8.30(d,J=8.61Hz,1H),8.21(s,1H),7.63(d,J=8.61Hz,1H),7.48(t,J=8.10Hz,1H),7.40(d,J=7.46Hz,1H),7.23(d,J=8.10Hz,1H),7.10(t,J=7.46Hz,1H),3.77(s,3H).
所述原料6-氯-2-(2-甲氧基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮如下所述制备：
a．6-氯-2-(2-甲氧基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-比咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮
向搅拌下的7-氯-4-羟基-喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(0.218g,0.74mM)和2-甲氧基苯基肼盐酸盐(0.900g,5.20mM)的乙醇(4ml)悬浮液中加入三乙胺(0.83ml,5.9mM)。将所得褐色溶液回流22小时，将溶液冷却至室温并生成沉淀，得到一棕色悬浮液，将其搅拌16小时。将悬浮液过滤并除去所收集的固体。滤液用乙酸乙酯(50ml)稀释并用盐酸(3×50ml,1N)和盐水(50ml)洗涤。于氮气氛下将洗脱的溶液浓缩，得到棕色粉末(0.527g)。将此产物于冰醋酸(5ml)中回流2小时，得到一粘稠的悬浮液。将此悬浮液冷却至室温并搅拌16小时。将所述悬浮液过滤并将所收集的固体用冰醋酸然后用***洗涤，得到棕色粉末(0.378g)。将此产物于水(5ml)和甲醇(1ml)溶液中进行搅拌，得到一棕色悬浮液，将其搅拌16小时。将所述悬浮液过滤并将所收集的固体依次用水、甲醇然后用***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(0.126g,46％),mp390℃(分解)；MS(CI):370(M+H)。元素分析C18H12ClN3O4·0.20H2O计算值：C,57.90；H,3.35；N,11.25实测值：C,57.92；H,3.48；N,10.93 1H NMR13.80(brs,1H,可交换),8.23(d,J=8.67Hz,1H),7.89(d,J=1.98Hz,1H),7.79(s,1H,可交换),7.58(dd,J=1.98,8.67Hz,1H),6.97(d,J=7.62Hz,1H),6.80-6.73(m,3H),3.86(s,3H).实施例30．7-氯-4-羟基-2-(2-甲氧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例30保存的滤液用水(600ml)稀释，得到一棕色悬浮液，将其于0℃下搅拌1小时，过滤除去固体。在氮气氛下将滤液部分浓缩，得到一白色悬浮液。将此悬浮液过滤并将所收集的固体用水洗涤，得到白色粉末状所述标题化合物(0.347g,19％),mp347-349℃；MS(CI):370(M+H)。元素分析C18H12ClN3O4·1.30H2O·0.10CH3SO3H计算值：C,54.00；H,3.75；N,10.43；实测值：C,54.07；H,3.33；N,10.411H NMR12.68(brs,1H,可交换),12.00(brs,1H,可交换),8.16(d,J=8.61Hz,1H),8.07(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.32(d,J=7.59Hz,1H),7.16(d,J=8.31Hz,1H),7.05(t,J=7.59Hz,1H),3.75(s,3H).实施例31．7-氯-4-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,2,5,10-四氢-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将7-氯-4-羟基-2-(2-甲氧基苯基)-1,2,5,10-四氢-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.288g,0.78mM)的甲磺酸(5ml)溶液加热至140℃保持7小时，然后冷却至室温。褐色溶液用水(5ml)稀释，引起放热至80℃并有沉淀生成，得到一褐色悬浮液。此悬浮液进一步用水(10ml)稀释并过滤。将所收集的固体用水(20ml)和***洗涤，得到褐色固体(0.23g)。将此产物悬浮于水(13ml)中并加入胆碱溶液(45％重量比甲醇溶液，0.5ml)，得到一褐色溶液。将此溶液温热至50℃2小时，然后冷却至室温。加入盐酸(5ml,1N)，得到一灰色悬浮液。将此悬浮液过滤并将所收集的固体用水然后用***洗涤，得到灰色粉末状所述标题化合物(0.225g,81％),mp＞400℃MS(CI):356(M+H)。元素分析C17H10ClN3O4·0.80H2O·0.10C4H10O：计算值：C,55.35；H,3.36；N,11.13实测值：C,55.53；H,3.00；N,10.89 1H NMR12.68(s,1H,可交换),12.01(s,1H,可交换),9.53(s,1H,可交换),8.16(d,J=8.18Hz,1H),8.06(s,1H),7.46(d,J=8.18Hz,1H),7.23(m,2H),6.95(d,J=7.80Hz,1H),6.87(t,J=7.17Hz,1H).实施例32．7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
搅拌下将6-氯-2-(3-甲氧基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮(1.85g,5.00mM)的甲醇(0.93L)和甲磺酸(93ml)溶液的悬浮液回流16小时，得到一棕色悬浮液。将此悬浮液冷却至室温并搅拌24小时。将所述悬浮液过滤(保存滤液用于实施例33中)并将所收集的固体用甲醇然后用***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(0.385g,21％)，mp393-395℃；MS(CI):370(M+H)。元素分析C18H12ClN3O4·0.50H2O·0.05CH3OH:计算值：C,57.00；H,3.50；N,11.05实测值：C,56.73；H,3.11；N,10.98 1H NMR13.35(s,1H,可交换),12.47(s,1H,可交换),8.28(d,J=8.75Hz,1H),8.20(d,J=1.83Hz,1H),7.60(dd,J=1.83,8.75Hz,1H),7.47-7.42(t,J=8.06Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.01(dd,J=1.38,8.06Hz,1H),3.81(s,3H).
所述原料6-氯-2-(3-甲氧基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮如下所述制备：
a．6-氯-2-(3-甲氧基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮
向搅拌下的7-氯-4-羟基喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(4.61g,15.6mM)和3-甲氧基苯基肼盐酸盐(19.10g,109mM)的乙醇(84ml)悬浮液中加入三乙胺(17.4ml,125mM)。将所得褐色溶液回流40小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(430ml)，得到一棕色悬浮液。将此悬浮液过滤，除去固体。滤液用盐酸(3×750ml,1N)洗涤，使乙酸乙酯层生成沉淀。将乙酸乙酯悬浮液过滤，得到棕色固体(0.940g)。将滤液保存。合并的盐酸洗液用乙酸乙酯再萃取并将此萃取液与上述保存的乙酸乙酯滤液合并，将此溶液浓缩，所得固体用***/乙酸乙酯研制，得到一棕色悬浮液。将此悬浮液过滤，得到第二批棕色固体(1.60g)。将滤液浓缩，得到一固体并将其用***/乙酸乙酯研制，得到一悬浮液。将此悬浮液过滤，得到第三批棕色固体(0.70g)。将上述滤液中所得的固体合并(3.24g)并于冰醋酸(32ml)中回流3小时。将所得悬浮液冷却至室温并搅拌16小时，将此悬浮液过滤并将所收集的固体用冰醋酸，然后用***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(1.93g,33％),mp369℃(分解)；MS(CI):370(M+H)。元素分析C18H12ClN3O4·0.50H2O:计算值：C,57.10；H,3.46；N,11.10实测值：C,57.21；H,3.53；N,10.86 1H NMR13.75(brs,1H,可交换),8.51(s,1H,可交换),8.23(d,J=8.69Hz,1H),7.89(d,J=1.87Hz,1H),5.58(dd,J=1.87,8.69Hz,1H),7.08(t,J=7.96Hz,1H),6.42-6.39(m,3H),3.69(s,3H).实施例33．7-氯-4-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例32中放置并保存的滤液用水/冰(1.0L)稀释，得到一褐色悬浮液，将其搅拌16小时。将此悬浮液过滤并将所收集的固体用水然后用***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(1.04g,56％),mp312-315℃；MS(CI):370(M+H)。元素分析C18H12ClN3O4·0.20H2O·0.10CH3SO3H:计算值：C,56.80；H,3.37；N,10.97实测值：C,56.90；H,3.55；N,10.931H NMR8.17(d,J=8.64Hz,1H),8.06(d,J=1.71Hz,1H),7.43(dd,J=1.71,8.64Hz,1H),7.36(t,J=8.49,1H),7.15-7.12(m,2H),6.93(d,J=8.49Hz,1H),3.79(s,3H).实施例34．7-氯-4-羟基-2-(3-羟基苯基)-1,2,5,10-四氢-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将7-氯-4-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,5,10-四氢-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.600g,1.62mM)的甲磺酸(12ml)溶液加热至130-140℃保持3.5小时，然后冷却至室温。褐色溶液用水(36ml)稀释，引起放热并有沉淀生成，得到一褐色悬浮液。此悬浮液过滤并将所收集的固体用水(50ml)和***洗涤，得到褐色固体(0.447g)。将此产物悬浮于水(26ml)中并加入胆碱溶液(45％重量比甲醇溶液，1.5ml)，得到一褐色溶液。将此溶液温热至50℃保持3小时，然后冷却至室温。加入盐酸(10ml,1N)，得到一褐色悬浮液，将其过滤。将所收集的固体用水然后用***洗涤，得到褐色粉末(0.302g)。将此褐色粉末悬浮于甲醇中并将所得悬浮液浓缩，得到褐色固体。将此固体悬浮于甲醇中并再浓缩两次，得到褐色粉末状所述标题化合物(0.260g,45％),mp333℃(分解)；MS(CI):356(M+H)。元素分析C17H10ClN3O4·1.0H2O·1.40HCl:计算值：C,48.1；H,3.18；N,9.89实测值：C,48.5；H,3.16；N,9.45 1H NMR9.6(brs,1H,可交换),8.15(brs,1H),8.06(brs,1H),7.46(brs,1H),7.23(brs,1H),6.95(brs,1H),6.75(brs,1H).实施例35．7-氯-4-羟基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
室温下向搅拌下的3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基-喹啉-2-羧酸N-2-(4-三氟甲氧基苯基)酰肼(600mg,1.3mM)的甲醇(85ml)悬浮液中加入甲磺酸(3ml)。将反应混合物加热回流68小时，其间有很少量沉淀生成。过滤除去固体。向滤液中加入水(150ml)，得到一浅色悬浮液，将其经真空过滤分离并用五氧化二磷干燥，得到桃色固体状所述标题化合物(467mg,84％)，mp320-322℃；MS(CI):424(M+H)。元素分析C18H9N3O4F3Cl·0.80H2O：计算值：C,49.34；H,2.44；N,9.59实测值：C,49.01；H,2.10；N,9.55 1H NMR12.90(s,1H,可交换),12.07(brs,1H,可交换,8.16(d,J=8.64Hz,1H),8.06(s,1H),7.71(d,2H,J=8.82),7.45-7.50(m,3H).
所述原料3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-羧酸N-2-(4-三氟甲氧基苯基)酰肼如下所述制备：
a．3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-羧酸
向搅拌下的7-氯-4-羟基喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(1.0g,3.38mM)的水(20ml)悬浮液中加入氢氧化钠(0.27g,6.75mM)水溶液。加料时，所述悬浮液溶解。将反应混合物温热至60℃1小时，此后，将反应冷却至室温并用浓盐酸酸化。产物用***和乙酸乙酯萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到固体状所述标题化合物粗品产物(900mg)。将此产物用乙酸乙酯/己烷共溶溶剂***经重结晶纯化，得到白色固体状所述标题化合物(571mg,60％),mp296℃(分解)；MS(CI)=238(M+H)。元素分析C12H8NO5Cl·0.45CH3CO2CH2CH3·0.10H2O：计算值：C,51.30；H,3.68；N,4.34实测值：C,51.28；H,3.62；N, 3.97 1H NMR8.22(d,J=8.7Hz,1H),7.92(d,J=1.8Hz,1H),7.28(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),3.90(s,3H).
b．3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基-喹啉-2-羧酸N-2-(4-三氟甲氧基苯基)酰肼
通过用2N氢氧化钠(50ml)处理悬浮于乙酸乙酯(50ml)中的所述盐(400mg,1.75mM)由其盐酸盐制得4-(三氟甲氧基)苯基肼游离碱。分离出有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到4-(三氟甲氧基)苯基肼游离碱(325mg,1.69mM)。于氮气氛下将此产物置于无水四氢呋喃(5ml)中并冷却至0℃。同时，通过于亚硫酰氯(4ml)中加热至60℃由3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-羧酸(121mg,0.43mM)制得3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯。3小时后，通过蒸馏出过滤的亚硫酰氯分离出所述酰氯粗品。然后，于室温下将3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯(130mg,0.43mM)置于无水四氢呋喃(3ml)中并经导管加入到4-(三氟甲氧基)苯基肼溶液中。30分钟后，将反应混合物倾入1.0N盐酸中，生成沉淀。分离出固体，得到灰白色固体状所述标题化合物(185mg,95％),mp346-350℃；MS456(M+H)。1H NMR12.67(s,1H,可交换)，10.79(s,1H,可交换)，8.37(brs,1H,可交换)，8.13(d,J=8.61Hz,1H),7.83(d,J=1.76Hz,1H),7.48(dd,J=8.61,1.76Hz,1H),7.21(d,J=8.50Hz,2H),6.94(d,J=8.50Hz,2H),3.70(s,3H).实施例36．7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羟基-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
搅拌下将3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-羧酸N-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)酰肼(2.25g,5.16mM)的甲醇(1.13L)和甲磺酸(113ml)溶液回流1小时，其间有褐色沉淀生成。将此悬浮液冷却至室温，搅拌16小时并过滤(保存滤液用于实施例37中)。将所收集的固体用甲醇洗涤，然后用***洗涤，得到黄色粉末状所述标题化合物(0.153g,7％),mp395-396℃；MS(CI):404(M+H)。元素分析：C18H11Cl2N3O4·1.20H2O:计算值：C,50.77；H,3.17；N,9.87实测值：C,50.33；H,2.87；N,9.61 1H NMR13.36(s,1H,可交换),12.50(s,1H,e可交换),8.28(d,J=8.78Hz,1H),8.22(d,J=1.74Hz,1H),7.77(d,J=2.42Hz,1H),7.67(dd,J=2.42,8.91Hz,1H),7.62(dd,J=1.74,8.78Hz,1H),7.30(d,J=8.91Hz,1H),3.94(3,3H).
所述原料3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-羧酸N-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)酰肼如下所述制备：
a．3-氯-4-甲氧基苯基肼
将3-氯-对甲氧基苯胺盐酸盐(10g,52mM)的盐酸(48ml,12N)溶液冷却至-10℃。向此反应中缓慢地加入亚硝酸钠(3.56g,52mM)水(19.5ml)溶液，使温度不超过-5℃。然后将反应混合物于0℃下搅拌1小时，然后将所得重氮盐溶液以不使温度超过5℃的速度加入到氯化锡二水合物(44g,193mM)盐酸(29ml,12N)冷(0℃，冰浴)溶液中，生成紫色泡沫状悬浮液，加入水(20ml)后，将混合物于0℃下搅拌3小时。将紫色固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后加入碳酸氢钠水溶液。所得混合物于用乙酸乙酯进行配分并将全部混合物过滤，以除去不溶的锡盐。合并的锡盐用水和乙酸乙酯洗涤。将最初过滤所得的乙酸乙酯层和锡盐的乙酸乙酯洗液合并，用硫酸镁干燥并浓缩，得到褐色固体状所述标题化合物(4.49g,51％)MS(CI):172-(M-1)1H NMR6.94-6.90(m,2H),6.71(dd,J=2.70,9.00Hz,1H),3.73(s,3H)。
b．3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-羧酸N-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)酰肼
于0℃下向3-氯-4-甲氧基苯基肼(4.26g,24.7mM,35b中所述)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯(3.54g,11.8mM，如35b所述制备)的四氢呋喃(100ml)溶液。将所得黄色悬浮液于0℃下搅拌30分钟并用水(200ml)稀释，得到一黄色溶液。此溶液进一步用盐酸(600ml,1N)稀释，得到一棕色悬浮液，将其搅拌1小时。将所述悬浮液过滤(保存滤液)并将所收集的固体用水然后用***洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(2.30g,45％),MS(CI):436(M+H)，将其用于上述7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羟基-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮的合成中。1H NMR12.69(s,1H,可交换),10.72(s,1H,可交换),8.14(d,J=8.50Hz,1H),8.00(brs,1H,e可交换),7.76(s,1H),7.48(d,J=8.50Hz,1H),7.05(d,J=8.80Hz,1H),6.98(d,J=2.28Hz,1H),6.85(dd,J=2.28,8.80Hz,1H),3.78(s,3H),3.70(s,3H).
静置5天后，在上述酸性滤液中进一步生成沉淀。收集固体，得到含有所述标题化合物(60％)、7-氯-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(35％)和7-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-羟基-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮(5)的混合物产物(1.80g)。实施例37．7-氯-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例36中所得滤液浓缩至约500ml，用水/冰(1.1L)稀释，得到一亮绿色悬浮液，将其搅拌3小时。将此悬浮液过滤并将所收集的固体再悬浮于水(500ml)中并搅拌16小时。将此悬浮液过滤并将所收集的固体依次用水、乙腈/***，然后用***洗涤，得到绿色粉末状所述标题化合物(1.42g,68％),mp348-351℃；MS(CI):404(M+H)。元素分析：C18H11Cl2N3O4·1.20H2O·0.50CH3SO3H：计算值：C,46.89；H,3.27；N,8.87实测值：C,46.54；H,2.96；N,8.91 1H NMR12.82(brs,1H,
可交换),12.05(brs,1H,可交换),8.16(d,J=9.01Hz,1H),8.06(d,J=1.56Hz,1H),7.64(d,J=2.37Hz,1H),7.52(dd,J=2.37,8.89Hz,1H),7.45(dd,J=1.56,9.01Hz,1H),7.23(d,J=8.89Hz,1H),3.91(s,3H).实施例38．7-氯-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
向搅拌下冷(冰浴)5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.839g,6.03mM)的无水THF(40ml)溶液中滴加3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯(1.67g,5.59mM)的THF(40ml)溶液。于0℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温并再搅拌17小时。反应混合物用水/乙酸乙酯(30ml/40ml)稀释并通过加入2N氢氧化钠将所得混合物的pH调至4。将所得混合物过滤并将所收据的桔黄色固体用热甲醇(10ml)研制，过滤，分离出褐色固体状所述标题化合物(0.17g,5.7mM),mp235-237℃；MS(CI):371(M+H)。元素分析：C17H11ClN4O4·1.45H2O:计算值：C,51.45；H,3.53；N,14.12实测值：C,51.26；H,2.95；N,14.18 1H NMR12.88(brs,1H,可交换),12.09(brs,1H,可交换),8.34(d,J=2.24Hz,1H),8.16(d,J=7.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.85(dd,J=8.7,2.24Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),3.88(s,3H).
所述原料3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯和5-肼基-2-甲氧基吡啶按如下方法制备：
a．3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯
将3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-羧酸(1.56g,5.6mM)和亚硫酰氯(5ml,68.5mM)在二氯甲烷(12ml)中的混合物回流2小时后，将所得浑浊溶液浓缩，得到固体。将此残余物用THF稀释并再浓缩，得到一固体，将其再次用THF处理并浓缩，得到乳黄色固体状所述标题化合物的粗品产物(1.67g,100％)。
b．5-肼基-2-甲氧基吡啶
向搅拌下的冷(-10℃)5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.01g,40.4mM)的浓盐酸(50ml)溶液中滴加亚硝酸钠(2.9g,42mM)的水(10ml)溶液。于-10℃下搅拌10分钟后，将反应化合物分批加入到搅拌下的冷(-20℃)氯化亚锡二水合物(22.9g,101mM)浓盐酸(15ml)溶液中。将所得粘稠混合物用水(10ml)和浓盐酸(15ml)稀释并于-10℃下继续搅拌1小时。然后将混合物过滤并将所收集的固体用***(三份40ml)洗涤并真空干燥，得到粉红色固体状所述标题化合物的盐酸盐粗品(7.03g,125％)。将部分此产物(3.97g，约22mM)悬浮于乙酸乙酯/***(75ml/25ml)中并向搅拌下的所得悬浮液中加入2N氢氧化钠，直至pH达到6.5。搅拌15分钟后，分离有机相，水相用每份50ml乙酸乙酯/***(1∶1)萃取两次。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到固体状所述标题化合物的粗品产物(0.839g,27％)，此产物无需进一步分离使用。
实施例397-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
向搅拌下的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-羧酸N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰肼(3.0g,7.2mM)和由实施例1a)所述浓缩滤液获得的固体(0.6g,1.6mM，含有7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮和6-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮的混合物)的甲醇(500ml)悬浮液中加入甲磺酸(50ml)并将所得琥珀色悬浮液回流7小时。将所得溶液于室温下搅拌过夜，然后用约600ml冰/水稀释，得到一棕色悬浮液。搅拌2小时后，将所述悬浮液过滤，得到固体(2.8g,100％)。将此产物于沸腾的甲醇(500ml)中重结晶，得到白色粉末状所述标题化合物(1.7g,61％),mp354-356℃。元素分析：C19H14ClN3O4·1.5H2O·0.2CH3OH·0.2(C2H5)2O：计算值：C,55.60；H,4.62；N,9.73实测值：C,55.25；H,4.35；N,9.601H NMR(DMSO-d6)：12.74(brs,1H,可交换),12.00(brs,1H,
可交换),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.85(d,J=8.6Hz,1H),3.79(s,3H),2.08(s,3H).
所述原料7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-羧酸N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰肼按下列所述方法制备：
a．7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-羧酸N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰肼
将4-甲氧基-2-甲基苯基肼盐酸盐(4.7g,25mM)于***(300ml)和2N氢氧化钠(50ml)之间配分。分出***层，水层再用***(300ml)萃取，将合并的***萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色粉末状游离的肼。将所述肼溶于无水四氢呋喃(180ml)中，将所得琥珀色溶液冷却至0℃后，于15分钟内滴加7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酰氯(3.0g,10.0mM)的THF(90ml)溶液，加完后，将所得黄色悬浮液于0℃下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌2小时。通过加入约200g水/冰，随后加入500ml冷1N盐酸使反应混合物骤冷，将所得黄色悬浮液搅拌1小时，过滤收集黄色固体，用水然后用***洗涤并空气干燥，得到白色粉末状所述标题化合物(3.3g,79％)。将滤液部分浓缩至大部分是THF并将所得悬浮液过滤，得到约0.6g含有(HPLC分析)35％7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮和65％6-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯氨基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1,3,9-三酮的固体。
实施例39a中所用7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酰氯按下述方法制备：
b．7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酰氯
于氮气氛下，向搅拌下的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧-1,4-二氢喹啉-2-羧酸(由二酯制得)(35.0g,0.124M)的无醇氯仿(850ml)悬浮液中一次加入亚硫酰氯(60.3g,37ml,0.507M)，将所得混合物回流，直至形成溶液(1.5小时)。冷却至室温后，用旋转蒸发仪将溶液浓缩(水浴温度=25℃)，得到棕色固体。将此产物于室温下真空干燥2天，得到棕色固体状所述酰氯标题化合物(34.7g,93.2％)。
实施例39a中所用2-甲基-4-甲氧基苯基肼盐酸盐按下述方法制备：
c)2-甲基-4-甲氧基苯基肼盐酸盐
在20分钟内，将硝酸钠(5.60g,81.2mM)水(56ml)溶液加入到机械搅拌下的2-甲基-4-甲氧基苯胺(10.42ml,81.0mM)的12N HCl(60ml)和水(64ml)混合物的悬浮液中，保持温度在-5℃。15分钟内将黑色溶液冷却至-15℃并于30分钟内加入SnCl2.2H2O(53.3g,236.2mM)的12N HCl(36ml)溶液，温度保持在-15至-10℃。将粉红色悬浮液于-15℃下搅拌30分钟并滴加乙醇(25ml)。将悬浮液于-15℃下搅拌3小时并于N2(g)下过滤。于-15℃下进行过滤()并进行2小时。将滤饼吸干并用50％乙醇/***(200ml)和***(500ml)洗涤。将固体于N2(g)气氛下干燥20小时，得到灰色粉末状所述标题化合物的盐酸盐(8.60g,56％)，mp107℃(分解)；MS(CI):152(M+H)。元素分析：C8H12N2O·HCl·H2O：计算值：C,46.49；H,7.32；N,13.55实测值：C,46.46；H,6.92；N,13.00300MHz 1H NMR(DMS0-d6)：10.01(s,3H,可交换),7.48(brs,1H,可交换),6.94(d,J=8.8Hz 1H),6.77-6.74(m,2H),3.70(s,3H),2.19(s,3H).
实施例39(2)下文给出了另一种合成7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-羧酸N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)酰肼的方法。氩气氛下，将4-甲氧基-2-甲基苯基肼盐酸盐(11.38g,60.32mM)悬浮于无水四氢呋喃(264ml)中并用2,6-二甲基吡啶(14.06ml,120.6mM)处理。将此反应混合物于冰浴中冷却并以可保持温度在2-5℃的速度加入7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酰氯(18.14g,60.32mM)的THF(328ml)溶液。加完后，将反应混合物于0-2℃下搅拌25分钟，然后于搅拌下加入到冰冷却的1.0N HCl(1300ml)中。继续搅拌几小时，直至所述混合物变成可流动的悬浮液。过滤出固体，用水洗涤并空气干燥，得到棕色固体状所述标题化合物(17.57g,70％)，将其用常规条件环合，形成标题化合物(39)。
注：在上述反应中，可用2,6-二叔丁基吡啶代替2,6-二甲基吡啶。
实施例40．7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮N-甲基葡聚糖盐
将7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.45g,1.17mM)于甲醇(20ml)中进行搅拌并加入N-甲基-D-葡聚糖(0.23g,1.17mM)，得到一澄清的黄色溶液。将此溶液浓缩并将残余物溶于水(20ml)，得到一黄色溶液。将此溶液经Gellmarn 0.45um Acrodisc过滤并浓缩，得到黄色残余物。况此残余物用2-丙醇(20ml)研制，得到黄色悬浮液。水机固体并用2-丙醇洗涤，得到黄色粉末状所述标题化合物(0.20g,29％)，mp177℃(分解)。元素分析：C19H14ClN3O4·C7H18NO5·1.5H2O：计算值：C,51.53；H,5.65；N,9.24实测值：C,51.17；H,5.28；N,8.88300 MHz 1H NMR(DMSO-d6):8.14(s,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.76(brm,2H),3.84(m,1H),3.76(s,3H),3.65-3.56(m,2H),3.48-3.38(m,3H),2.95-2.87(m,2H),2.51-2.46(m,3H),2.02(s,3H).
实施例417-氯-3-(4-氯-2-甲基苯基)-4-羟基-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4.10-二酮
将7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(4-氯-2-甲基苯基)酰肼(2.00g,4.76mM)悬浮于甲醇(1.0L)中并于充分搅拌下快速滴加甲磺酸(100ml)。将所得黄色悬浮液回流4天，得到桔黄色溶液。蒸馏出甲醇(500ml)并将浓缩溶液冷却至室温，得到黄色悬浮液。将此悬浮液过滤(保存滤液用于实施例42中)，收集的固体用甲醇和***洗涤，得到黄色粉末状所述标题化合物(0.72g,39％),mp336-339℃；MS(CI):388(M+H)。元素分析：C18H11Cl2N3O3·1.15H2O：计算值：C,52.87；H,3.27；N,10.28实测值：C,52.51；H,2.87；N,10.12300MHz 1H NMR(DMSO-d6):13.40(s,1H,可交换),12.55(s,1H,可交换),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.43(s,2H),2.16(s,3H).
实施例427-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将实施例41中保存的滤液用水(1.0L)稀释并将所得悬浮液回流2小时。收集固体并用水然后用***洗涤，得到灰白色粉末状所述标题化合物(0.54g,29％),mp355-357℃；MS(CI):388(M+H)。元素分析：C18H11Cl2N3O3·0.20H2O：计算值：C,55.18；H,2.93；N,10.72实测值：C,55.00；H,2.62；N,10.66300MHz 1H NMR(DMSO-d6):12.84(brs,1H,可交换),12.07(brs,1H,可交换),8.16(d,J=8.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.47-7.33(m,4H),2.12(s,3H).
实施例42a
另外，所述标题化合物可按照反应路线6中一般性描述的方法和实施例82中所述相似的反应条件制备，其中向搅拌下的2-吡咯烷基甲酰胺-7-氯-4-羟基喹啉3-羧酸的THF悬浮液中加入DCC，立即向上述悬浮液中加入N-叔丁氧羰基-N′-4-氯-2-甲基苯基肼的THF溶液。将反应混合物于室温下搅拌4小时，偶合反应完成后(经适宜的色谱法例如TLC或HPLC检测后)，经真空过滤除去副产物脲。用5％甲醇/CH2Cl2经闪式色谱进行部分纯化，得到所需的酰肼。向悬浮于THF中的所述酰肼中加入甲磺酸，将反应于室温下搅拌24小时，然后倾入冰水中。分离出所生成的沉淀，干燥，用甲醇研制/声处理并分离，得到所述标题化合物。
所述原料2-吡咯烷基甲酰胺-7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸和相关原料可按照实施例82a和b所述方法(见下文)制备。
所述原料N-叔丁氧羰基-N1-4-氯-2-甲基苯基肼可按下述方法制备：
向4-氯-2-甲基-苯基肼(992mg,6.33MM)和碳酸钾(1.44g10.4MM)的饱和碳酸氢钠水溶液(12ml)的悬浮液中加入二甲酸二叔丁基酯(1.52g,6.96MM)的THF(24ml)溶液。2.5小时后，将混合物于***和水溶液层之间配分，合并有机萃取液并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品产物经闪式柱色谱纯化，用25％***-己烷作洗脱剂，得到棕色固体状所述标题化合物(1.56g,96％),MS(CI):256,(M),300MH2 H NMR(DMSO-d6)；8.81(brS,1H),7.17(brS,1H),7.00-7.08(m,2H),6,55-6.62(m,1H),2.09(s,3H),1.41(s,9H).
实施例437-氯-2-(2,4-二甲基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2,4-二甲基苯基)酰肼(3.80g,9.50mM)悬浮于甲醇(330ml)中并快速加入甲磺酸(83ml)。将所得桔黄色悬浮液回流20小时，得到一琥珀色溶液。将此溶液冷却至室温并滴加水(75ml)，得到黄色悬浮液，将其搅拌2小时。将固体过滤并将滤液用水(300ml)稀释，得到黄色悬浮液，将其搅拌20小时，收集固体并用水、甲醇/***，然后用***洗涤，得到所述标题化合物粗品产物(1.80g)。于甲醇中重结晶，得到棕色粉末状所述标题化合物(0.58g,17％),mp 349-351℃；MS(CI):368(M+H)。元素分析：C19H14ClN3O3·H2O·0.5CH3OH计算值：C,56.25；H,4.34；N,10.06实测值：C,56.01；H,4.36；N,9.90300MHz 1H NMR(DMSO-d6):12.72(brs,1H,可交换),12.02(brs,1H,可交换),8.16(d,J=8.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.46(d,J=8.7Hz,1H),7.18(m,3H),2.33(s,3H),2.07(s,3H).原料酸肼由相应的酰氯制得，而酰氯则由相应二酯制备。
实施例43a
另外，用实施例42a中所述方法制备的N-叔丁氧羰基-N′-2,4-二甲基苯基肼，但用2,4-二甲基苯基肼与二甲酸二叔丁基酯反应，按照实施例42a中所述一般方法可制得所述标题化合物。
实施例447-氯-2-(3,4-二羟基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将7-氯-4-羟基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(1.00g,2.50mM)于48％HBr(40ml)中回流6小时，得到一桔黄色悬浮液。除去热源并趁热将所述悬浮液过滤。所收集的固体用水，然后用***洗涤，得到黄色粉末状所述标题化合物的粗品产物(0.94g)。将此产物于回流甲醇(6600ml)中重结晶，得到黄色粉末状所述标题化合物(0.63g,68％),mp269-272℃；MS(CI):372(M+H)。元素分析：C17H10ClN3O35·0.5H2O·0.75CH3OH：计算值：C,52.67；H,3.49；N,10.38实测值：C,52.66；H,3.64；N,10.14300MHz 1H NMR(DMSO-d6):12.67(brs,1H,可交换),11.97(brs,1H,可交换),9.19(brs,1H,可交换),9.10(brs,1H,可交换),8.15(d,J=8.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),6.89-6.73(m,3H).
所述原料7-氯-4-羟基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮如实施例45所述制备。
实施例457-氯-4-羟基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酰氯(7.00g,23.3mM)溶于四氢呋喃(210ml)中并于20分钟内搅拌下滴加3,4-二甲氧基苯基肼(9.80g,58.3mM)的四氢呋喃(420ml)冷(0℃)溶液。将所得褐色悬浮液于0℃下搅拌30分钟，并于室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰/水浆状物，随后加入1N HCl(1.2L)并将褐色悬浮液搅拌1小时。过滤分离出固体并用水，然后用***洗涤，得到7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2,4-二甲氧基苯基)酰肼(15g，湿重)。将合并的滤液和洗液部分浓缩，除去THF，其间有沉淀生成。收集沉淀物并用水，然后用***洗涤，得到所述标题化合物粗品产物(2.00g)。将此粗品产物于回流的甲醇(500ml)中重结晶，得到棕色粉末状所述标题化合物(0.98g,10％),mp334-336℃；MS(CI):400(M+H)。元素分析：C19H14ClN3O5·CH3OH：计算值：C,55.63；H,4.20；N,9.73实测值：C,55.27；H,4.31；N,9.56300MHz 1H NMR(DMS0-d6):12.75(s,1H可交换),12.01(s,1H,可交换),8.16(d,J=8.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.13(S,1H),7.03(S,2H),3.80(S,3H),3.76(S,3H).实施例467-氯-4-羟基-2-(2-甲硫基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
向搅拌下的甲硫醇钠(230mg,3.2mM)的二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液中一次加入2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.4g,1.08mM，如实施例4a中制备，docket No.37811)干粉末。将此混合物温热回流约3小时，此时，除去热源并将反应混合物倾入到冰冷却的1.2N HCl(100ml)中，搅拌约1小时。真空滤出所生成的沉淀并用水，然后用***洗涤，然后于50℃下真空干燥，得到330mg灰白色粉末状所述标题化合物(91％),mp275-277℃；MS(CI):338(M+1)。元素分析：C14H12ClN3O3S：计算值：C,49.78；H,3.58；N,12.44实测值：C,49.73；H,3.73；N,12.30NMR:2.11(s,3H),2.79(t,2H,J=7.13Hz),4.09(t,2H,J=7.08Hz),7.42(dd,1H,J=8.59,1.6Hz),8.57(d,1H,J=1.77Hz),8.13(d,1H,J=8.64Hz),11.8(brs,1H),12.64(brs,1H).
实施例477,9-二氯-2-(2,4-二甲基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
向搅拌下的5,7-二氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-羧酸N-2-(2,4-二甲基苯基)酰肼(3.60g,8.31mM)的甲醇(151ml)悬浮液中缓慢地加入甲磺酸(7.2ml)并将所得混合物加热回流。回流2小时后，令反应混合物冷却至室温，然后过滤分离出沉淀的固体。滤液用水(150ml)稀释，其间有白色沉淀生成。将此混合物于室温下搅拌过夜，过滤收集固体，然后水和***洗涤并空气干燥，得到白色粉末状所述标题化合物(2.78g,84％),mp335-336℃；MS(CI):402(M+H)。元素分析：C19H13Cl2N3O3·0.2H2O：计算值：C,56.25；H,3.37；N,10.09实测值：C,56.23；H,3.33；N,10.35；NMR:12.73(brs,1H,可交换)，11.92(brs,1H,可交换),8.03(s,1H),7.51(s,1H),7.17-7.08(m,3H),2.32(s,1H),2.06(s,1H)。
所述原料5,7-二氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-羧酸N-2-(2,4-二甲基苯基)酰肼可按下述方法制备：
a)3-甲氧羰基-5,7-二氯-4-羟基喹啉-2-羧酸
向搅拌下的5,7-二氯-4-羟基喹啉-2,3-二羧酸二甲酯(4.0g,12.2mM)的水(72ml)悬浮液中加入氢氧化钠(0.97g,24.2mM的22ml水溶液)水溶液。固体立即溶解，将所得溶液于55℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物缓慢地冷却至20℃并通过加入6N盐酸(4ml)酸化，此时保持温度低于20℃。生成沉淀，将此悬浮液搅拌2小时后，将混合物过滤并将所收集的固体依次用水、***/甲醇和***洗涤。空气干燥，得到棕色固体状所述标题化合物(2.82g,74％)。将少量所分离出的固体于乙酸乙酯中重结晶，得到棕色固体状所述标题化合物的分析样品，mp339-340℃；MS(Cl):315(M+H)。元素分析：C12H7Cl2N3O5N：计算值：C,45.6；H,2.23；N,4.43实测值：C,45.78；H,2.43；N,4.52 1H NMR(MeOD):7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),3.86(s,3H).
b)3-甲氧羰基-5,7-二氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯
将亚硫酰氯(1.50g,12.6mM)加入到搅拌下的3-甲氧羰基-5,7-二氯-4-羟基喹啉-2-羧酸(1.0g,3.17mM)的无乙醇氯仿(25ml)悬浮液中。将所得悬浮液回流5小时，其间生成溶液。令此反应混合物冷却至室温，然后浓缩，得到棕色固体状所述标题化合物酰氯(0.88g,83％)。此产物用于酰肼的制备。
c)5,7-二氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-2-羧酸N-2-(2,4-二甲基苯基)酰肼
将3-甲氧羰基-5,7-二氯-4-羟基喹啉-2-甲酰氯(3.65g,11.0mM)溶于四氢呋喃(274ml)中并于搅拌下滴加到2,4-二甲基苯基肼(3.13g,23.0mM)的四氢呋喃(172ml)冷(0℃)溶液中。缓慢地生成褐红色悬浮液，将所得混合物于0℃下搅拌30分钟，通过加入冷水(223ml)，随后加入1N HCl(669ml)使反应骤停。将所得混合物搅拌1小时，然后过滤，分离出沉淀物。将所收集的固体用水，然后用***洗涤，空气干燥后，得到白色粉末状所述标题化合物(3.60g,76％),MS(CI):434(M+H)。1H NMR(DMSO-d6):12.55(brs,1H,可交换),10.67(brs,1H,
可交换),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.54(d,J=1.6Hz,1H),7.19(brs,可交换,1H),6.91-6.76(m,3H),3.69(s,3H),2.19(s,6H).实施例48．7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮钠盐
向搅拌下的7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(2.00g,5.22mM)的0.1N氢氧化钠(52.2ml,5.22mM)悬浮液中加入水(100ml)和甲醇(3ml)。经简单声处理后，固体溶解，将所得溶液经Gelman Glass Acrodisc玻璃料(0.45um)过滤并浓缩至干。残余物用异丙醇(100ml)研制并过滤，分离出固体。所述固体用异丙醇洗涤数次，然后于100℃真空干燥过夜，得到黄色粉末状所述标题化合物(1.64g,78％),mp356(dec)。元素分析：C19H13ClN3O4·1.0Na·0.02(CH3)2CHOH·1.8H2O：计算值：C,52.10；H,3.84；N,9.56实测值：C,52.10；H,3.71；N,9.40 1H NMR(DMSO-d6):8.15-8.17(m,2H),7.31(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.83-6.76(m,2H),3.76(s,3H),2.07(s,3H).
实施例497-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮胆碱盐
向搅拌下的7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(400mg,1.03mM)的甲醇(4ml)悬浮液中加入胆碱(45％重量比甲醇溶液，295.6μL,1.03mM)。经简单声处理后，固体全部溶解，将所得溶液经Gelman Glass Acrodisc过滤器(0.45um)以另一部分甲醇(8ml)一起过滤，将滤液浓缩至干，并将残余油状物与异丙醇(15ml)和乙醇(8ml)一起进行搅拌，其间有结晶生成。收集固体并于100℃真空干燥过夜，得到黄色粉末状所述标题化合物(411mg,81％)，mp229-230℃。元素分析：C19H13ClN3O4·C5H14NO·1.1H2O：计算值：C,56.88；H,5.81；N,11.06实测值：C,56.91；H,5.47；N,10.98 1H NMR(DMSO-d6):8.09-8.12(m,2H),7.31(dd,J-8.6,2.1Hz,1H),7.07(d,j=8.5Hz,1H),6.75-6.82(m,2H),3.80-3.85(m,2H),3.77(s,3H),3.37-3.40(m,2H),3.09(s,9H),2.04(2,3H).实施例50．2-(4-苄氧基苯基)-7-氯-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮胆碱盐
向搅拌下的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(4-苄氧基苯基)酰肼(1.19g,2.50mM)的甲醇(50ml)悬浮液中加入甲磺酸(2.4ml)并将所得混合物回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将所收集的固体用***洗涤，空气干燥，得到900mg产物，将其保存作进一步纯化。将滤液用等体积的水稀释，搅拌30分钟后，将所得悬浮液过滤；所收集的固体用水，然后用***洗涤并空气干燥，得到游离酸形式的所述标题化合物(151.8mg)。将最初所收集并保存的固体通过溶于热甲醇(3.8L)和甲磺酸(63ml)中，然后令其冷却至室温进行重结晶,收集所生成的沉淀，用水然后用***洗涤，然后空气干燥，得到游离酸形式的所述标题化合物(所述游离酸形式的标题化合物合并的总产量为：574mg,52％)；MS(CI):446(M+H)。300MHz 1H NMR(DMSO-d6):12.71(brs,1H,可交换),11.98(brs,1H,e可交换),8.14(d,J=8.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.47-7.32(m,9H),7.07(d,J=8.9Hz,1H),5.14(s,2H).
向搅拌下的2-(4-苄氧基苯基)-7-氯-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(515mg,1.16mM)的甲醇(77ml)悬浮液中加入胆碱(45％重量百分比的甲醇溶液,0.36ml,1.28mM)。将所得混合物过滤，分离出少量精细固体，将滤液浓缩，得到油状残余物。此残余物用甲苯(70ml)稀释并浓缩。残余物用甲苯/乙醇(70ml/20ml)稀释并浓缩。残余物最后用甲方(70ml)稀释并浓缩，得到黄绿色固体状所述标题化合物胆碱盐(640mg,99％),mp304-306℃；MS(FAB):446(M+1),444(M-1)。元素分析：C24H16ClN3O4·0.5H2O·1.0C5H14NO计算值：C,61.95；H,5.43；N,9.89实测值：C,62.31；H,5.59；N,10.02300MHz-1H NMR(DMSO-d6):8.11-8.09(m,2H),7.48-7.28(m,8H),7.00(d,J=8.88Hz,2H),5.13(s,2H),3.83(brs,2H),3.39(brs,2H),3.09(s,9H)
a)7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(4-苄氧基苯基)酰肼
除了用4-苄氧基苯基肼代替4-氯-2-甲基苯基肼以外，按照实施例41)中所用方法制得实施例50中所用7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(4-苄氧基苯基)酰肼。
实施例51．7-氯-2-(2,4-二氯苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
向搅拌下的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2,4-二氯苯基)酰肼(3.00g,6.81mM)的甲醇(1500ml)悬浮液中加入甲磺酸(150ml)。将所得悬浮液回流9天，然后将所得溶液冷却至环境温度并用旋转蒸发仪浓缩至原始体积的一半。将所得悬浮液于室温下搅拌30分钟并过滤，分离出固体。滤液用等体积的水稀释，其间有沉淀生成。将混合物于环境温度下搅拌过夜，然后过滤。所收集的固体用***洗涤，然后悬浮于甲醇(500ml)中并声处理5分钟。将所得混合物过滤，分离出固体并将滤液浓缩。将残余物悬浮于***中并过滤，所收集的固体用水和***洗涤，然后空气干燥，得到黄色固体状所述标题化合物(198.5mg,7％),mp360-361℃；MS(CI):408(M+H)。元素分析：C17H8Cl3N3O3·0.2H2O·0.10CH3SO3H计算值：C,49.02；H,2.35；N,9.75实测值：C,48.69；H,2.10；N,9.96300-MHz 1H NMR(DMSO-d6):12.99(brs,1H,可交换),12.12(brs,1H,可交换),8.15(d,J=8.67Hz,1H),8.07(d,J=1.23Hz,1H),7.85(d,J=1.02Hz,1H),7.60(s,2H),7.47(dd,J=1.61,8.63Hz,1H)
a)7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2,4-二氯苯基)酰肼
除了用2,4-二氯苯基肼代替4-氯-2-甲基苯基肼以外，按照实施例41a)中所用方法制得实施例51中所用7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2,4-二氯苯基)酰肼。
实施例52．7-氯-3-(2,4-二氯苯基)-1-羟基-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
向搅拌下的7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2,4-二氯苯基)酰肼(1.28g,2.92mM)的甲醇(645ml)悬浮液中加入甲磺酸(65ml)。将所得悬浮液回流10天，然后将所得溶液冷却至环境温度，其间有沉淀生成。将混合物过滤，分离出固体，将滤液用水(300ml)稀释，生成另一种沉淀。收集此沉淀并干燥，得到黄色固体状所述标题化合物(266.5mg,22％),mp342-343℃；MS(CI):408(M+H)。元素分析：C17H8Cl3N3O3·0.1CH3SO3H·0.2H2O计算值：C,48.73；H,2.16；N,9.95实测值：C,48.69；H,2.10；N,9.96300-MHz 1H NMR(DMSO-d6):13.50(brs,1H,可交换),8.29(d,J=8.76Hz,1H),8.19(d,J=1.26Hz,1H),7.92(d,J=1.71Hz,1H),7.70-7.61(m,3H)
a)7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2,4-二氯苯基)酰肼
按照实施例51)中所用方法可制得实施例52中所用7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-2-(2,4-二氯苯基)酰肼。
实施例53．7-氯-4-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯氨基)乙基]-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将2-(2-溴乙基)-7-氯-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(1.00g,2.7mM，如实施例4a中制备)和对甲氧基苯胺(1.33g,10.8mM)一起搅拌并于DMF(20ml)中加热回流1.5小时，得到一褐色溶液。将此溶液冷却至室温并加入***(80ml)，得到一黑色悬浮液。将此悬浮液搅拌2小时并过滤。所收集的固体用***(150ml)洗涤，得到棕色粉末状所述标题化合物(1.17g,60％),mp239-241℃；MS(CI):413。元素分析：C20H17ClN4O4·3.0C3H7NO·0.5H2O计算值：C,48.24；H,5.58；N,13.58实测值：C,47.80；H,5.20；N,13.93300MHz 1H NMR(DMSO-d6):8.14(d,J=8.7Hz,1H),8.09(d,J=1.9Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),6.75(d,J=8.9Hz,2H),6.58(d,J=8.9Hz,2H).3.96(t,J=6.8Hz,2H),3.62(s,3H),3.27(t,J=6.8Hz,2H).
实施例54．7-氯-2-(3-氯-4-羟基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将7-氯-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(如上述实施例37中所述制备，1.00g,2.47mM)于甲磺酸(20ml)中进行搅拌，得到一黑色溶液。将此溶液加热至145℃6小时，冷却至室温。加入水(60ml)，得到一棕色悬浮液，将其搅拌3小时并过滤。所收集的固体用水和***洗涤，得到金黄色粉末状所述标题化合物(0.98g,76％),mp350-353℃；MS(CI):390。元素分析：C17H9Cl2N3O4·H2O·1.2CH3SO3H计算值：C,41.76；H,3.04；N,8.02实测值：C,41.74；H,2.76；N,7.68300MHz 1H NMR(d6-DMSO):8.15(d,J=8.5Hz,1H),8.05(d,J=1.9HZ,1H),7.53(d,J=2.2HZ,1H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.33(dd,J=2.2,8.7Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,1H).
实施例55．7-氯-4-羟基-2-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(1.00g,2.61mM)于甲磺酸(10ml)中进行搅拌，得到一褐色溶液。将此溶液加热至150℃3小时，冷却至室温。搅拌下将此冷却的溶液滴加到水(50ml)中，得到一灰色悬浮液，将其搅拌20小时并过滤。所收集的固体用水洗涤，然后悬浮于水(50ml)中。向此悬浮液中加入胆碱溶液(2m1,45％百分重量比甲醇溶液)，固体溶解，得到一褐色溶液。将此溶液加热回流1小时，再加入胆碱溶液(2ml)并将溶液加热回流3小时。将溶液冷却至室温并用1N HCl酸化至pH=1，得到一褐色悬浮液。将此悬浮液过滤并将所收集的固体用水洗涤，得到褐色固体。于热甲醇中重结晶数次，得到灰白色粉末状所述标题化合物(0.35g,36％),mp287℃(分解)；MS(CI):370。元素分析：C18H12ClN3O4·H2O·0.7CH3OH计算值：C,54.75；H,4.13；N,10.24实测值：C,54.75；H,3.87；N,10.18300MHz 1H NMR(d6-DMSO):12.60(brs,1H,可交换),12.00(brs,1H,可交换),9.55(brs,1H,可交换),8.16(d,J=8.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.70(s,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),2.00(s,3H).
实施例56．7-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮。这是上述实施例42中所述此化合物的另一种合成方法。
将3-苄基-7-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1,2,3,4,5,10-六氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,4,10-三酮(0.61g,1.28mM)于甲磺酸(12ml)中进行搅拌，得到一琥珀色粘稠溶液。将此溶液温热至45℃6.5小时，得到茶绿色悬浮液，将其冷却至室温。搅拌下加入冰(50ml)，得到一亮绿色悬浮液，将其过滤。所收集的固体用水和***洗涤，得到灰色粉末(0.49g)。将部分此粉末(0.36g)于甲醇中进行搅拌并加入胆碱溶液(2ml,1M)。大部分固体溶解，将混合物过滤，除去不溶物。用1N HCl将过滤的溶液酸化至pH=1，得到一棕色悬浮液。N2(g)气氛下除去甲醇(2ml)并将悬浮液过滤。所收集的固体用水和***洗涤，得到灰白色粉末状所述标题化合物(0.30g,82％)，等同于上述
实施例42中的产物。
所述原料3-苄基-7-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1,2,3,4,5,10-六氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,4,10-三酮可按下述方法制备：
a)2-亚苄基-1-(4-氯-2-甲基苯基)肼
向搅拌下的4-氯-2-甲基苯基肼盐酸盐(1.00g,5.18mM)的乙醇(15ml)悬浮液中加入苯甲醛(0.66g,6.22mM)和乙酸钠(0.51g,6.2mM)。将所得混合物于室温下搅拌3小时后，再加入苯甲醛(0.11g,1.3mM)并继续搅拌30分钟。将反应混合物倾入水中并将所得混合物用***萃取。将合并的***萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到一黄色油状物(1.71g)，其含有被苯甲醛的二乙基缩醛污染的所述标题化合物。通过在高真空下温热(70℃)所述混合物蒸除所述乙缩醛。残余物含有桔黄色固体状纯的所述标题化合物(1.23g,97％)，将其用于下一步骤。300MHz 1H NMR(CDCl3):7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.65(s,1H),7.49(d,J=6.3,1H),7.42-7.26(m,4H),7.16(dd,J=2.5,6.0Hz,1H),7.06(d,J=2.5Hz,1H),2.21(s,3H).
b)1-苄基-2-(4-氯-2-甲基苯基)肼
向搅拌下的2-苄亚基-1-(4-氯-2-甲基苯基)肼(2.40g,9.81mM)的无水四氢呋喃(43ml)溶液中滴加甲硼烷的四氢呋喃溶液(4.6ml,1M溶液，4.6mM)，加料中和加料后有气泡产生。加完料后，将反应混合物于室温下搅拌20分钟，然后在室温下小心地用氯化氢气饱和，在向反应混合物中通入HCl气过程中不断有白色沉淀生成。加完HCl后将反应混合物搅拌20分钟，然后通过小心地依次滴加水(150ml)和10％盐酸(5ml)使反应骤停。将所得溶液浓缩，除去大部分四氢呋喃。通过加入固体碳酸钾使残余的混合物呈碱性，然后用***萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到一浅黄色油状物(2.38g)。此产物于硅胶上进行闪式色谱纯化，用己烷/***(3∶1)作洗脱剂。将含有所需产物的流份合并并浓缩，得到黄色油状所述标题化合物(1.30g,53.7％)；MS(CI):247(M+H)。300MHz 1H NMR(CDCl3):7.22-7.41(m,6H),7,14(d,J=2.4Hz,1H),7.01(d,J=2.4Hz),4.90(brs,1H,可交换),3.95(s,2H),3.77(brs,1H,可交换),1.98(s,3H).
c)7-氯-3-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-1-苄基-N-2-(4-氯-2-甲基苯基)酰肼
将7-氯-3-甲氧羰基-4-氧-1,4－二氢喹啉-2-甲酰氯(0.58g,1.93mM)溶于四氢呋喃(50ml)并于0℃15分钟内滴加到1-苄基-N-2-(4-氯-2-甲基苯基)肼(1.00g,4.05mM)的四氢呋喃(100ml)溶液中。将所得琥珀色溶液于0℃下搅拌45分钟并用水(75ml)稀释，用冷却浴保持温度在0℃。于0℃下将所得溶液进一步用1N HCl(180ml)稀释，得到一白色悬浮液。将此悬浮液于0℃下搅拌1小时并过滤。所收集的固体用1N HCl、水和***洗涤，空气干燥后，得到白色粉末状所述标题化合物(0.83g,84％),mp172-175℃。元素分析：C26H21Cl2N3O4·0.6H2O·0.4C4H10O：计算值：C,60.18；H,4.79；N,7.63实测值：C,60.21；H,4.44；N,7.70300MHz 1H NMR(d6-DMSO):12.44(s,1H,可交换),8.04(d,J=8.6Hz,1H),7.52(d,J=1.4Hz,1H),7.43-7.31(m,6H),7.11-6.85(m,3H),4.85(brs,2H),3.69(s,3H),1.76(s,3H).
d)3-苄基-7-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1,2,3,4,5,10-六氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,4,10-三酮
将7-氯-3-甲氧羰基-4-氧-1,4-二氢喹啉-2-羧酸N-1-苄基-N-2-(4-氯-2-甲基苯基)酰肼(0.92g,1.80mM)于甲醇(37ml)中搅拌并加入胆碱溶液(1.03ml,45％重量百分比甲醇溶液)，得到一浅褐色溶液。将此溶液加热回流12小时，然后冷却至室温。N2(g)气氛下除去甲醇，得到一琥珀色残余物。加入胆碱溶液(1ml,45％重量百分比甲醇溶液)并将所得粘稠溶液搅拌1小时。加入甲醇(40ml)，将溶液冷却至-15℃。于-15℃搅拌下滴加1NHCl(10ml)，得到一白色悬浮液。N2(g)气氛下除去甲醇(15ml)并将悬浮液过滤。所收集的固体用水和***洗涤，得到灰白色粉末状所述标题化合物(0.76g,89％),mp279-281℃；MS(CI):478。元素分析：C25H17Cl2N3O3·H2O·0.3CH3OH计算值：C,60.06；H,4.02；N,8.31实测值：C,60.14；H,3.90；N,8.34300MHz 1H NMR(d6-DMSO):12.68(s,1H,可交换),8.19(d,J=1.9Hz,1H),8.16(d,J=8.6Hz,1H),7.50(dd,J=1.9,8.6Hz,1H),7.35-7.24(m,6H),6.94-6.91(m,2H),5.28(d,J=16.3Hz,1H),4.60(d,J=16.3Hz,1H),1.69(s,3H).
实施例577,9-二氯-2-(2,4-二甲基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮钠盐。此化合物是实施例47中所制备化合物的钠盐。
在搅拌和声处理下，将7,9-二氯-2-(2,4-二甲基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(如实施例47中所制备，375.6mg,0.925mM)溶于含有0.1N氢氧化钠(9.25ml,0.925mM)和甲醇(4ml)的水(20ml)中。将所得溶液经Gelman Glass Acrodisc过滤器(0.45microns)过滤并将滤液浓缩至干。残余物用异丙醇(10ml)研制并所得混合物过滤。所收集的固体用异丙醇(5ml)洗涤，然后于100℃高真空下干燥过夜，得到黄色固体状所述标题化合物(310.4mg,79％),mp369-370℃。元素分析：C19H12Cl2N3O3·1.0Na·1.70H2O·0.02(CH3)2CHOH计算值：C,50.32；H,3.12；N,9.08实测值：C,50.20；H,3.44；N,9.211H NMR(DMSO-d6):8.01(d,J=2.2Hz,1H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),7.01-7.08(m,3H),2.30(s,3H),2.04(s,3H).实施例58-81如权利要求书之前与分子式和反应路线页相邻的表1中所示。
实施例827-氯-4-羟基-2-(2-氟苄基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
环境温度下，向搅拌下的2-吡咯烷基甲酰胺-7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸(1.068g,3.3mM)的四氢呋喃(60ml)悬浮液中加入二环己基碳化二亚胺(0.795g,3.85mM),向上述溶液中立即加入N-叔丁氧羰基-N′-2-氟苄基肼(1.10g,4.59mM，如实施例82c中所述制备)的四氢呋喃(20ml)溶液。将反应混合物于室温下搅拌4小时。偶合反应完成后，将副产物脲经真空过滤除去。用5％甲醇的二氯甲烷溶液经闪式柱色谱法部分纯化，得到所需酰肼(1.67g,3.0mM,92％)。向悬浮于四氢呋喃(80ml)中的所述酰肼中加入甲磺酸(9.0ml,139mM)，将反应于室温下搅拌24小时，然后倾入冰水(600ml)中。分离出所生成的沉淀，过滤并用甲醇(20ml)研制/声处理，分离，于50℃高真空干燥后，得到0.733g灰白色固体状所述标题化合物(65.9％)，mp＞300℃；MS(CI):372(M+H)。元素分析：C18H11N3O3FCl：计算值：C,58.16；H,2.98；N,11.30实测值：C,57.81；H,3.20；N,11.08300MHz 1H NMR(DMSO-d6):12.68(s,1H,可交换),11.96(s,1H,可交换),8.15(d,J=8.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.43(d,1H,J=8.6H2),7.15-7.32(m,4H),5.17(s,2H).
a)所述原料2-吡咯烷子基甲酰胺-7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸可按下述方法制备：
向3-甲氧羰基-2-吡咯烷子基甲酰胺-7-氯-4-羟基喹啉(2.52g,7.5mM)的去离子水(40ml)悬浮液中滴加碳酸氢钾(882mg,15.75mM)水溶液(20ml)。加完后，将反应温热至60℃。3小时后，将反应过滤，除去少量不溶物。然后将滤液酸化至pH=1，产生白色沉淀。经真空过滤分离出固体，用水洗涤，并于30℃真空下干燥16小时，得到白色固体状所需标题化合物(1.5g,64％),mp=225-8℃；MS(CI):321(M+H)。300MHz 1H NMR(DMSO-d6):8.28(d,J=8.8Hz,1H),7-77(s,1H),7.64(d,1H,J=8.7),3.52-3.57(m,2H),3.17-3.19(m,2H),1.83-1.98(m,4H).
b)所述原料3-甲氧羰基-2-吡咯烷子基甲酰胺-7-氯-4-羟基喹啉可按下述方法制备：
室温N2气氛下,向3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-羧酸(2.25g,8.0mM)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中加入二环己基碳化二亚胺(1.65g,8.0mM)和吡咯烷(0.596g,8.4mM)。将反应于室温下搅拌15小时，此后，过滤除去副产物脲。用5％甲醇的氯仿溶液将所需产物经闪式柱色谱纯化，得到棕色固体状所述标题化合物(2.52g,94.3％),mp=215℃；MS(CI):335(M+H)。300MHz 1H NMR(DMSO-d6):8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,1H,J=1.8Hz),7.47(dd,1H,J=8.8,2.0Hz),3.69(s,3H),3.40-3.49(m,2H),3.27-3.33(m,2H),1.80-1.96(m,4H).
所述原料N-叔丁氧羰基-N′-2-氟苄基肼可按下述方法制备：c)向温·热至50℃于二甲基甲酰胺(30m)中的肼基甲酸叔丁基酯(17.84g,135mM)和2-氟苄基溴(3.2ml,26.5mM)的混合物中加入三乙胺(7.4ml,53.1mM)。于50℃下搅拌30分钟后，反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩。粗品产物经闪式柱色谱纯化，用1∶1***∶己烷作洗脱剂，得到白色固体状所述标题化合物(5.13g,80％),MS(CI):241(M+H)300MHz 1H NMR(DMSO-d6):8.27(brs,1H),7.40-7.50(m,1H),7.25-7.36(m,1H),7.09-7.20(m,2H),4.48(brs,1H),3.87-3.94(m,2H),1.37(s,9H).
实施例837-氯-1-羟基-3-(3-硝基苯基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮
用丁醇替代乙醇，利用制备所述标题化合物的适宜的相应前体化合物，如上述实施例14所述制得所述标题化合物。另外，在于甲醇中用甲磺酸处理之前，分离出所述产物。元素分析：C17H9N4O5Cl:计算值：53.07；H,2.36；N,11.02实测值：53.55；H,2.54；N,10.94 NMR(DMSO-d6):7.63(d,J=8.9Hz,1H),7.80-7.91(m,1H),8.18-8.36(m,4H),8.64(s,1H),12.71(brs,1H),13.36(brs,1H)Ms(C1):385(M+H)m.p.(℃):＞250
实施例847-氯-2-(3-氟苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
用所列举的制备所述化合物的适宜的相应前体化合物，如上述实施例15所述制备所述标题化合物。元素分析：C17H9N3O3ClF计算值：C,53.57；H,3.07；N,14.56实测值：C,53.55；H,2.94；N,14.44 NMR(DMSO-d6)7.18-7.32(m,1H),7.46-7.60(m,4H),8.06(s,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),12.09(brs,1H),12.92(brs,1H)MS(C1):358(M+H)m.p.(℃):＞250实施例85-94用适宜的相应前体化合物如上述实施例35所述制得。由所述酰肼前体获得的物理数据和产率如权利要求书之前的表2中所示。实施例95-103用适宜的相应前体化合物如上述实施例80所述制得，由2-吡咯烷基喹啉前体化合物获得的物理数据和产率如权利要求书之前的表3所示。
实施例1047-氯-4-羟基-2-(2,6-二羟基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
令7-氯-4-羟基-2-(2,6-二甲氧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.5618g,1.4mM)的50ml 48％氢溴酸悬浮液回流，约45分钟后，所述悬浮液变成桔黄色溶液。回流2小时后，HPLC分析表明反应已完成。冷却，溶液生成沉淀，将其过滤并用水洗涤，直至洗脱水溶液不再呈酸性。然后将固体溶于4ml 45％胆碱的甲醇溶液中并经布氏漏斗过滤，除去其他物质。用浓HCl酸化，得到棕色沉淀，将其过滤出。将所述湿固体溶于甲醇并将溶剂蒸发，得到棕色固体状所需产物(0.230g,44.3％)。元素分析：C17H11N3O5Cl·0.7HBr计算值：C,47.55；H,2.75；N,9.78实测值：C,47.85；H,3.85；N,9.70化学电离：m+1:372300MHz Proton NMR(DMSO-d6/TFA-d):12.65(brs,1H,可交换),8.2(d,1H,J=9.0Hz),8.12(s,1H),7.47(d,1H J=9.0Hz),6.80(d,1H,J=6.0Hz)6.74(d,1H),6.70(s,1H).
实施例1057-氯-4-羟基-2-(4-羧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
令7-氯-4-羟基-2-(4-氰基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.400g,1.04mM)的50ml 1N KOH悬浮液回流5小时，其间经HPLC检测反应。最初悬浮液缓慢地变成黄色溶液。回流5小时后，经HPLC判断，已全部转变成新产物。将溶液冷却至0℃并用浓HCl酸化。酸化时，立即有沉淀生成，经真空吸滤除去。黄色滤饼用水洗涤，然后悬浮于1∶1乙醇∶甲醇溶液中并于50℃下真空除去溶剂。重复此过程，直至得到所需产物的可自由流动的固体状黄色粉末(0.400g,100％)。元素分析：C18H10N3O5Cl·2.7HCl计算值：C,44.38；H,2.87；N,9.15实测值：C,44.83；H,2.65；N,8.71化学电离：m+1:384300MHz Proton NMR(DMSO-d6/TFA-d):13.04(brs,1H,可交换),12.20(brs,1H e可交换),8.1(d,1H,J=9.0Hz),8.08(s,1H),8.03(d,2H J=9.0Hz),7.70(d,2H,J=9.0Hz)7.465(d,1H).
实施例1067-氯-4-羟基-2-(4-羟基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10二酮
向5∶1 48％HBr：甲磺酸的50ml溶液中加入7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(1.0328g,27.9mM)。将所得悬浮液加热至110℃3.5小时，HPLC分析表明已全部转变成新产物。将所述悬浮液冷却至室温并经布氏漏斗过滤，黄色固体用2×100ml蒸馏水，随后用200ml THF∶***的1∶1溶液洗涤，然后产物用己烷洗涤，直至黄色固体为可自由流动状。在进行分析前，令此固体空气干燥72小时。此反应的百分产率未记录。元素分析：C17H9N3O4Cl2·2.3HBr计算值：C,35.43；H,1.97；N,7.29实测值：C,35.40；H,1.95；N,6.85化学电离：m+1:390300MHz 1H NMR(DMSO-d6/TFA-d):8.08(s,1H),7.49(s,1H),7.30(d,2H J=8.73Hz),6.8(d,2H,J=8.73)。
实施例1077-氯-4-羟基-2-(4-甲酰氨基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
向50ml圆底烧瓶中加入7-氯-4-羟基-2-(4-氰基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.2040g,0.558mM)，将其溶于6ml H2SO4中并温热至50℃。然后将此热溶液倾入到10.0g碎冰中，得到黄色固体。由水溶液中经吸滤滤出固体并用60ml蒸馏水，随后用30ml 0.1N NaHCO3洗涤。所得黄色浆糊悬浮于1∶1乙醇∶甲醇中并于真空下除去溶剂，直至固体呈自由流动状。再用60ml甲醇，随后用200ml THF洗涤，得到可自由流动的固体。再经空气干燥后，得到黄色固体状所需产物(0.187g,87.7％)。元素分析：C18H11N4O4Cl·1.3H2SO4计算值：C,42.37；H,2.68；N,10.98实测值：C,42.75；H,3.10；N,10.61FAB:m+1:277.2,257.1,299.1,383.1300MHz 1H NMR(DMSO-d6/TFA-d):8.23(s,1H),8.10(s,1H),8.05(d,2H J=8.49Hz),7.70(d,2H,J=8.49Hz),7.465(d,J=8.49Hz)。
实施例1087-氯-4-羟基-2-(4-四唑苯基)1,2,5,10-四氢哒嗪并〔4,5,6〕喹啉-1,10-二酮
向10ml NMP中加入7-氯-4-羟基-2-(4-氰基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.5g,1.37mM),随后加入三乙胺(.206g,1.57mM)和叠氮化钠(.534g,8.22mM)。将此悬浮液剧烈搅拌并加热至170℃6小时。此时HPLC分析表明反应已完成。令溶液冷却，有沉淀开始生成。向冷却的悬浮液中加入***，直至不再有沉淀生成。吸滤滤出固体并用***洗涤，直至固体呈自由流动的棕色粉末。然后将其悬浮于100ml 1N HCl中，除去过量的叠氮化钠和三乙胺盐酸盐。将固体过滤并用1∶1甲醇∶***溶液洗涤，直至棕色固体呈自由流动的粉末。空气干燥后，得到所需产物(0.552g,99.1％)。元素分析：C18H11N4O4Cl·2.4H2O计算值：C,47.93；H,3.30；N,21.73实测值：C,47.36；H,3.32；N,10.57FAB:m+1:277.2,257.1300MHz 1H NMR(DMSO-d6):12.10(brs,可交换),8.19-8.12(m,4H),8.065(s,1H),7.85(d,3H J=9.00Hz)。
实施例1097-氯-4-羟基-2-(4-N,N-二乙基氨基甲酰基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
氮气氛下将7-氯-4-羟基-2-(4-羧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.3436g,.897mM)悬浮于20ml无水THF中，向此悬浮液中加入SOCl2(0.13ml,1.79mM)。然后将其加热回流60分钟，此时加入1mlDMF。当加入DMF时，所述悬浮液立刻变成淡黄色溶液，5分钟后又变成黄色悬浮液。减压除去THF并于室温下加入10ml DMF。将所得深桔黄色溶液冷却至-10℃，向其中加入二乙胺(0.27ml,2.69mM)，加入二乙胺时立刻有深红色沉淀生成。将此悬浮液保持在冷却状态，其间缓慢地一起加入1N HCl和50ml饱和NaCl，得到黄色沉淀。将沉淀过滤滤出并用200ml水，随后用1000ml***洗涤。再用4∶1***∶甲醇洗涤后，得到一自由流动的固体出。空气干燥后，得到黄色固体状所需产物(0.1485g,38.1％)。元素分析：C22H19N4O4Cl·1.7HCl计算值：C,52.75；H,4.16；N,11.18实测值：C,52.63；H,4.45；N,10.85化学电离：m+1:439300MHz 1H NMR(DMSO-d6/TFA-d):12.90(brs,1H,可交换)，12.08(brs,1H可交换),8.21(s,1H J=9.00),8.11(s,1H),87.67(d,2H J=9.00Hz),7.48-7.46(m,3H,J=6.15),3.47-3.25(brm,4H),1.15(brs,6H).
实施例1107-氯-4-羟基-2-(4-羧甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
向50ml无水甲醇中加入7-氯-4-羟基-2-(4-羧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(0.30g,0.785mM)。向此悬浮液中加入两滴浓H2SO4并将悬浮液回流26小时，其间用HPLC检测反应。令此悬浮液冷却至室温，悬浮液用100ml***稀释，得到沉淀。过滤滤出沉淀并用50ml 7∶1***∶甲醇洗涤，空气干燥后，得到白色固体状所需产物(0.327g,100％)。元素分析：C19H12N3O5Cl·1.5HCl计算值：C,50.43；H,3.01；N,9.21实测值：C,50.91；H,3.60；N,9.36化学电离：m+1:398300MHz 1H NMR(DMSO-d6/TFA-d):8.15(d,1H J=9.00),8.05(d,3H),7.75(d,2H J=9.00Hz),7.47(d,1H,J=9.00),3.87(s,3H)。
实施例1117-氯-4-羟基-2-(4,4-二甲基-2,5-氧代噁唑烷基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
将矿物油中的60％氢化钠(150mg,3.75mM)用无水己烷洗涤并悬浮于二甲基甲酰胺(20ml)中。于室温下15分钟内,滴加4,4-二甲基-二唑恶啉-2,5-二酮(580mG,4.5mM),将所得混合物于室温下搅拌15-20分钟。此时加入原料7-氯-4-羟基-2-(2-溴乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮并将反应混合物迅速温热至150℃。在此温度下3小时后，除去热源并将反应混合物倾入冰冷却的1N HCl(100ml)中，将此混合物搅拌约5-10分钟，吸滤。滤饼用水和***洗涤，然后真空干燥，得到白色固体状所需产物(280mg=67％％)。
实施例1127-氯-4-羟基-2-(2-甲基-2-羟基丙酰氨基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
室温下，将原料7-氯-4-羟基-2-(4,4-二甲基-2,5-二氧代噁唑烷基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(400mg,0.95mM)悬浮于水(30ml)中,向其中加入1N NaOH(2.0ml)，得到一澄清溶液，将其温热至50℃2小时。此时，加入1.2N HCl(5ml)，将混合物于50℃下再搅拌30分钟，然后冷却至室温。滤出白色沉淀并干燥，得到白色固体状所需产物(330mg=89％)。
实施例1137-氯-4-羟基-2-(2-甲硫基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
向NaSCH3(230mg,3.2mM)的二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液中一次加入7-氯-4-羟基-2-(2-溴乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮干燥粉末、将此混合物温热至轻度回流约3小时。此时，除去热源并将反应混合物倾入到冰冷却的1.2N HCl(100ml)中，搅拌约1小时。将所得沉淀真空过滤并用水和***洗涤，然后于50℃下真空干燥，得到330mg(91％)灰白色粉末。mp=275-277℃；MS:338(M+1)。NMR:2.11(s,3H),2.79(t,2H,j=7.13),4.09(t,2H,j=7.08),7.42(dd,1H,J1=8.59,J2=1.6),8.57(d,1H,J=1.77),8.13(d,1H,J=8.64),11.8(brs,1H),12.64(brs,1H).
实施例1147-氯-4-羟基-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
室温下，向搅拌下的7-氯-4-羟基-2-(2-甲硫基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(.11g,0.33mM)的甲醇(5ml)溶液中加入OXONE(过硫酸氢钾制剂)，单过硫酸化合物(250mg,1.0mM)溶于水(1ml)。将所得混合物于室温下搅拌17小时，加入水(10ml)并将反应混合物过滤。将粗品产物再次与热水一起进行搅拌，以完全除去氧化物。过滤并真空干燥，得到分析纯的白色固体状所述产物。得到95mg,75％。
实施例1157-氯-4-羟基-2-(噻吩-2-基甲基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
室温下，向搅拌下的2-(噻吩-2-基甲基)-叔丁基肼基甲酸酯(1.0g,4.4mM)和2-吡咯酰氨基-3-羧基-7-氯喹啉-4-酮(1.2g,3.6mM)的四氢呋喃(75ml)溶液中加入二环己基碳化二亚胺(0.84ml,5.4mM)。将此混合物于室温下搅拌2.5小时，燃吸滤到第二个反应瓶中。向此滤液(室温搅拌下)中加入甲磺酸(12ml,185mM)，将所得溶液于室温下搅拌17小时，此时TLC分析表明反应已完全。将反应混合物倾入冰水(200ml)中，将此悬浮液搅拌约15分钟，过滤。滤饼用水和***洗涤，然后真空干得到分析纯的所需化合物(1.1g,84％)。实施例111-144的物理数据如权利要求书之前的表4-8所示。
实施例114a-1
按照实施例1-44中所述相似方法，可制得用作制备本发明化合物原料的下列化合物：
                    (a)7,9-二氯-2,3,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,4,10-三酮
                    (b)7-氯-2,3,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,4,10-三酮
                    (c)7,9-二氯-4-羟基-2-(4′-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
                    (d)7,9-二氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
                    (e)7-氯-4-羟基-2-(2′-甲基-4′-溴苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
                    (f)7-氯-4-羟基-2-(3′-苯氧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
                    (g)7-氯-4-羟基-2-(己基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
                    (h)7-氯-4-羟基-2-(2′-甲基苄基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
                    (i)7-氯-4-羟基-2-(3′甲氧基苄基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
                    (j)7-氯-4-羟基-2-(丁基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5,6-b]喹啉-1,10-二酮
                    (k)7-氯-4-羟基-2-(2′-甲氧基苄基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
                    (l)7-氯-4-羟基-2-(1-甲基丁基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮
烷基(C1-C6)氨基化合物可容易地与苯甲酰氯类化合物反应，生成烷基苯甲酰胺PQD类化合物。例如，可制得R1是2-乙基苯甲酰胺衍生物并且发现它们具有甘氨酸受体拮抗剂活性。实施例1457-氯-4-羟基-5,10-二氢-2-(4′-甲基苯基)哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮
向7-氯-4-羟基-2-(4′-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(495mg,1.4mmol)的四氢呋喃(25ml)悬浮液中加入三氟乙酸(4.5ml,58mmol)。用冰浴将混合物冷却至0℃并加入硼氢化钠(290mg,7.7mmol)。将所得溶液于0℃下搅拌15分钟，除去冷却浴，并令反应混合物温热至室温。然后将去于室温下搅拌3小时，此后反应用冷水(65ml)稀释并再搅拌10分钟。之后，所得白色混合物用乙酸乙酯(120ml)萃取，有机相用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发至干。将所得残余物用热乙酸乙酯/己烷(2∶1,15ml)和乙酸乙酯(6ml)进行研制并过滤两次。干燥后，得到白色固体状所述标题化合物(462mg,97％)。MP=208-210℃(d)Ms(CI)340(m/e+1)NMR(d6-DMSO):2.33(s,3H),3.79(s,2H),6.92(dd,1H,J1=8.1Hz,J2=1.9Hz),7.11(d,1H,J=8.2Hz),7.24(app d,3H),7.43(d,2H,J=8.2Hz),9.05(s,1H),11.99(s,1H)；元素分析：C18H14ClN3O2·0.95CF3CO2H·1.3H2O：计算值：C,50.69；H,3.75；N,8.91实测值：C,50.43；H,4.06；N,9.38。
实施例146-177
见下列表9。
实施例1787-氯-4-羟基-2-(4′-羟基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮
向冰水浴冷却的7-氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮(521mg)的二氯甲烷(50ml)悬浮液中滴加BBr3(0.300ml)。将所得混合物冷却下搅拌15分钟除去冷却浴并将反应于室温下搅拌3小时。将所得溶液冷却至0℃并加入饱和NaHCO3(55ml)，将所得混合物搅拌20分钟，然后用6N HCl将pH调至pH=2。将其搅拌15分钟，混合物用饱和NaHCO3调至中性。将混合物过滤并将糊状残余物用乙酸乙酯洗涤两次。将固体粗品产物溶于水(25ml)并用乙酸乙酯/THF(4∶1)萃取三次。有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩至干。残余物用乙酸乙酯研制，得到黄色固体状所述标题化合物(48％)。mp=210-212℃(分解)；MS342(M+H)；NMR3.78(s,2H),7.69(d,2H,J=8.8Hz),6.92(dd,1H,J1=8Hz,J2=2Hz),7.10(d,1H,J=8Hz),7.20(d,1H,J=2Hz),7.26(d,2H,J=8.8Hz),9.0(s,1H),9.59(bs,1H),11.95(bs,1H),
实施例1797-氯-4-苯甲酰氧基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并〔4,5-b〕喹啉-1-酮(303mg)的DMF(1.5ml)悬浮液中加入叔丁氧基-二(二甲氨基)甲烷(0.275ml)，将所得红色混合物回流3小时。将反应物于高空下放置30分钟以除去所有的溶剂。将残余物悬浮于甲苯(12ml)中，然后加入2,6-二甲基吡啶(0.135ml)，随后加入苯甲酰氯(0.135ml)。将此混合物回流18小时，然后将反应物冷却至室温并真空除去溶剂。粗品产物于乙酸乙酯/水(1∶1,20ml)中回流3小时，冷却至室温并真空下过滤。固体用水、乙酸乙酯和***洗涤，将其干燥后，得到黄色固体状所述标题化合物(287mg,72％)。mp=248-250℃；MS444(m+H)；NMR 2.34(s,3H),3.89(s,2H),6.99(dd,1H,J1=8.1Hz,J2=2Hz),7.06(d,1H,J=2Hz),7.19(d,1H,J=8.2Hz),7.27(d,2H,J=8.3Hz),7.42(d,2H,J=8.3Hz),7.66(m,2H),7.82(m,1H),8.18(d,2H,J=7.3Hz),9.23(s,1H)；元素分析：C25H18ClN2O3实测值/理论值C 67.62/67.65H4.03/4.09 N9.44/9.47。
实施例1807-氯-4-丙酰氧基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮
用丙酰氯代替苯甲酰氯，用实施例179所述相似方法制得所述标题化合物(137mg,39％)。mp=210-212℃；MS396(m+H)；NMR1.14(t,3H,J=7.4Hz),2.34(s,3H),2.79(q,2H,J1=14.8Hz,J2=7.4Hz),3.84(s,2H),6.98(dd,1H,J1=8.1Hz,J2=2Hz),7.09(d,1H,J=2Hz),7.19(d,2H,J=8.1Hz),7.28(d,2H,J=8.4Hz),7.38(d,2H,J=8.4Hz),8.99(s,1H)；元素分析：C21H18ClN3O51.0H2O实测值/理论值C60.83/60.95 H4.72/4.87 N10.08/10.15。
实施例1817-氯-4-乙酰氧基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮
将7-氯-4-羟基-2-(4’-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮(755mg)、乙酰氯(0.205ml)和2,6-二甲基吡啶(0.337ml)的甲苯(6ml)悬浮液回流2小时。将所得混合物冷却至室温，所得糊状物用***(15ml)稀释并真空过滤。固体用***和乙酸乙酯洗涤，粗品产物用乙酸乙酯研制，然后冷却至室温并真空过滤。将其干燥后，得到淡黄色固体状所述标题化合物(528mg,62％)。mp=238-240℃；MS382(m+H)；NMR2.34(s,3H),2.41(s,3H),3.85(s,2H),6.98(dd,1H,J1=8.1,J2=1.9),7.09(d,1H,J=1.9),7.18(d,1H,J=8.1),7.28(d,2H,J=8.3),7.39(d,2H,J=8.3),9.06(s,1H)；元素分析：C20H16ClN3O30.03M H2O实测值/理论值C62.09/62.04 H4.24/2.27 N10.62/10.86。
实施例1827-氯-4-甲氧羰基丙酰氧基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮
用甲氧羰基丙酰氯代替乙酰氯，用实施例181所述相似方法制得所述标题化合物。得到灰白色固体状所述标题化合物(755mg,76％).mp=220-222℃；MS 454(m+H)；NMR2.35(s,3H),2.73(t,2H,J=6.6),3.08(t,2H,J=6.6),3.63(s,3H),3.85(s,2H),6.98(d,1H,J=8.1),7.07(s,1H),7.19(d,1H,J=8.1),7.28(d,2H,J=8.2),7.39(d,2H,J=8.2),8.91(s,1H)；元素分析：实测值/理论值C 60.85/60.80 H4.54/4.40 N9.20/9.20。
实施例1837-氯-4-羟基-2-(2’-甲基-4′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮
氮气氛下，将7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮(5.0g,13.1mmol)悬浮于四氢呋喃(170ml)中,冷却至0℃并用三氟乙酸(18ml,235mmol)处理。于10分钟内，反应混合物用NaBH4(1.973g,52.2mmol)处理。将反应混合物于0℃下搅拌6小时，然后于冰箱中静置过夜。反应混合物再用NaBH4(约1.0g)处理并于0℃下搅拌2小时。将反应混合物倾入水(500ml)中并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将乙酸乙酯萃取液合并，然后真空浓缩。将残余物倾入***(400ml)中并过滤收集所生成的沉淀，得到粗品产物。将此粗品产物于甲醇中重结晶，得到1.91g灰白色固体状所述标题化合物，mp264-266℃。
实施例184
下文说明了用于人的治疗和预防的有代表性的药物制剂，该药物制剂含有式A或B，或其药物上可接受的盐，例如如实施例145等所述(下文指作“化合物”)：
    (a)片剂
                            mg/片
化合物Ⅹ                    50.0
甘露醇，USP                 223.75
交联的羧甲基纤维素钠        6.0
玉米淀粉                    15.0
羟丙甲基纤维素(HPMC),UPS    2.25
硬脂酸镁                    3.0
    (b)胶囊剂
化合物Ⅹ                    10.0
甘露醇，UPS                 488.5
交联的羧甲基纤维素钠        15.0
硬脂酸镁                    1.5
上述制剂可按照药物领域公知的常规方法制得。所述片剂可以用常规方法例如邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣将其全部包覆。
实施例185
此实施例是适于非肠道施用的用实施例145化合物制备的制剂：
非肠道制剂：              mg/ml
化合物                    10.0
葡胺                      19.0
无水右旋糖                39.5
注射用无菌水              加1ml
所述溶液可用药物领域公知的方法制得。除了酰化的化合物以外，此类化合物及其盐的常规制剂可以通过下述方法制得，即将所述活性化合物溶于相对于化合物含等摩尔葡胺(N-甲基-葡糖胺)的水溶液中，如果溶解困难，葡胺可大于一摩尔。在制备制剂中优选使用胆碱盐。加入含有葡萄糖的赋形剂可调节所述制剂的渗克分子浓度。加入注射用水使溶液达到最终体积。另外，其他胺类碱如三甲胺或1-精氨酸可用于溶剂所述活性化合物。
实施例186
除了用化合物Ⅹ的胆碱盐代替所述实施例145化合物以外，如实施例185所述制备制剂。
实施例187
制备使化合物Ⅹ胆碱盐达到10mg/ml的含5％葡萄糖水溶液的制剂。
上述实施例是非限定性的，因此，所述式A或A’(或者B、B’或者C或C’)化合物以及含有它们的药物组合物可用于治疗和/或预防中风及其他所述疾病。下列所述反应路线和分子式分类说明了如何制备本发明化合物。表1-8涉及本发明化合物的关键前体表9给出了本发明化合物。分子式页说明了式A化合物的原料和关键性前体化合物以及可用于制备式A、B或C或者A’、B’或C’化合物的关键性中间体化合物的制备方法。反应路线1-7说明了反应路线8中所述原料是如何制备的，而反应路线8说明了如何制得或者可以制得本发明化合物。表1、用相应的酰肼作原料，按照上述实施例所述方法(合成脲的方法)可制备下列实施例。所述酰肼可分别按照实施例41a)和实施例47c)合成7-氯和5,7-二氯-取代的异构体的方法制得，合成酰肼时，可用适宜的酰肼类化合物分别代替实施例41a)和47c)所用4-氯-2-甲基苯基肼和2,4-二甲基苯基肼。
#   名  称 合成方法 产率 m.p. MS(CI) NMR(DMSO-d6) 元素分析(实测值/计算值)
 58 7-氯-1-羟基-3-(2-甲基苯基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮 实施例41   36 315-317 354(M+1) 13.38(s,1H,可交换),12.52(s,1H,可交换),8.31(d,j=8.8Hz,1H),8.22(d,j=1.9Hz,1H),7.63(dd,j=1.9,8.8Hz,1H)7.40(m,4H),2.16(s,3H)  C=60.95/61.10H=3.20/3.42N=1.65/11.90C18H12ClN3O3
 59 7-氯-4-羟基-2-(2-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。   33 338-340 354(M+1) 12.76t(s,1H,可交换),12.04(s,1H,可交换),8.16(d,j=8.6Hz,1H),7.45(d,j=8.6Hz,1H),7.33(m,4H)2.12(s,3H) C=60.86/61.10H=3.20/3.42．N=11.55/11.90C18H12ClN3O3
 60 7-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-羟基-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮 实施例41   1 6 367-369 400(M+1) 13.34(s,1H,可交换),12.46(brs,1H,可交换)8.29(d,J=0.8Hz,1H),8.21(d,j=1.8Hz,1H)7.61(dd,j=1.8,8.8Hz,1H7.27(d,j=2.3Hz,lH),7.23(dd,j=2.3,8.6Hz,1H),7.08(d,j=8.6Hz,1H)3.83(s,3H),3.78(s,3H)  C=55.84/55.82H=3.43/3.70N=9.96/10.28C19H14ClN3O5·0.5H2O
                          表1(续)
61 7-氯-2-(3,4-二甲基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 75 344-347 368(M+1) 12.73(s,1H,可交换),12.00(s,1H,可交换),8.16(d,j=8.7Hz,1H),8.05(d,j=1.5Hz,1H),7.45(dd,j=1.5,8.7Hz,1H).7.30-7.20(m,3H)2.26(s.6H) C=61.53/61.45H=3.99/3.91N=11.20/11.31C19H14ClN3O3·0.2H2O
62 7-氯-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 56 307-309 400(M+1) 12.63(brs,1H,可交换),11.98(brs,1H,可交换),8.15(d,j=8.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.45(d,j=8.7Hz,1H),7.21(d,8.6Hz,1H),6.69(d,j=2.4Hz,1H),6.59(dd,j=2.4,8.6Hz,1H)3.82(s,3H),3.73(s,3H) C=52.39/52.36H=3.78/4.16N=9.53/9.64C19H14ClN3O5·2.0H2O
63 7-氯-2-(2,5-二甲氧基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 53 237-239 400(M+1) 12.60(brs,1H,可交换)12.00(brs,1H,可交换)8.16(d,j=8.7Hz,1H),8.06(d,j=2.0Hz,1H),7.46(dd,j=2.0,8.7Hz,1H)7.09(d,j=9.0Hz,1H),6.99(dd,j=3.0,9.0Hz,1H6.96(d,j=3.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.69(s,3H) C=51.38/51.08H=3.76/4.00N=9.07/9.26C19H14ClN3O5·1.4H2O·0.3CH4SO3
                        表1(续)
64 7-氯-2-(2,5-二甲基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 47 330-332  368(M+1) 12.71(s,1H,可交换),12.02(s,1H,可交换),8.15(d,j=8.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.45(d,j=8.6Hz,1H),7.21(d,j=7.7Hz,1H),7.13(d,j=7.7Hz,1H),7.11(s,1H),2.30(s,3H),2.06(s,3H)  C=61.89/62.05H=3.95/3.84N=11.35/11.43C19H14ClN3O3
65 7-氯-2-(4-乙氧基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 42 317-321 384(M+1) 12.74(s,1H,可交换),12.00(s,1H,可交换),8.16(d,j=8.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.45(d,j=8.6Hz,1H),7.41(d,j=8.9Hz,2H),6.98(d,j=8.9Hz,2H),4.06(q,j=6.8Hz,2H),1.35(t,j=6.8Hz,3H)  C=55.38/55.55H=4.00/4.17N=10.00/10.23C19H14ClN3O4·1.5H2O
66 7-氯-2-(3-氯苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 78 333 374(M+1) 12.91(brs,1H,可交换).8.14(brm,1H),8.05(brs,1H),7.68-7.43(m,5H)  C=48.40/48.53,H=2.88/2.95,N=9.79/9.76C17H9Cl2O3N3,1.0H2O,0.4CH3SO3H
                      表1(续)
67 7-氯-4-羟基-2-(3-甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 77 343-346 354(M+1) 12.77(brs,1H,可交换)．8.16(d,J=8.61,1H),7.46(dd,J=1.95,8.66,1H)7.35-7.33(m,3H),7.17(m,1H),2.36(s,3H)  C=50.94/50.65.H=3.62/3.98.N=9.76/9.42C18H12ClN3O3.1.2H2O.0.1CH3OH.0.7CH3SO3H
68 7-氯-4-羟基-2-(4-硫代-甲氧基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 89 340-342 386(M+1) 12.86(brs,1H,可交换).12.09(brs,1H,可交换).8.15(d,J=8.55,1H)8.05(s,1H)7.50-7.45(m,3H)7.31(d,J=8.34,2H)  C=50.84/50.79H=3.24/3.32N=9.70/9.61C18H12ClN3O3S.0.2H2O.0.5CH3SO3H
69 7-氯-1-羟基-3-(4-硫代-甲氧基苯基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮 实施例41 5 386 386(M+1) 13.35(brs,1H,可交换).12.49(brs,1H,可交换).8.28(d,J=8.76,1H)8.21(s,1H)7.65-7.59(m,3H)7.39(d,J=8.46,2H)2.53(s,3H)  C=55.09/55.01H=3.27/3.28N=10.46/10.69C18H12ClN3O3S．0.4H2O
                    表1(续)
70 7-氯-2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 83 360-364 388(M+1) 12.89(brs,1H,可交换12.09(brs,1H,可交换8.16(d,J=8.88,1H)8.06(s,1H)7.66(s,1H)7.47-7.43(m,3H)2.37(s,3H)  C=50.91/50.73H=3.25/3.13N=9.62/9.65C18H11Cl2H3O3.0.5H2O.0.4CH3SO3H
71 7-氯-3-(3-氯-4-甲基苯基)-1-羟基-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮 实施例41 6 decomp.398 388(M+1) 12.48(brs,1H,可交换8.32(d,J=8.61,1H)8.25(d,J=1.77,1H)7.80(d,J=2.04,1H)7.65-7.59(m,2H)7.49(d,J=8.34,1H)2.41(s,3H)  C=54.92/54.68H=3.04/3.01N=10.52/10.63C18H11Cl2N3O3,0.4H2O
72 7-氯-2-(2,3-二甲基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 371 335-336 368(M+1) 8.15(d,J=8.67,1H)8.09(d,J=1.93,1H)7.44(dd,J=2.0,8.66,1H)7.17-7.07(m,3H)2.27(s,3H)1.95(s,3H)  C=57.99/58.33H=3.87/4.27N=10.5/10.74C19H14ClN3O3,1.3H2O
1用15％二氯甲烷作洗脱剂,于硅胶上经闪式色谱法将此化合物纯化。                      表1(续)
73 7-氯-2-(4-乙基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 65 319-320 369(M+1) 12.76(brs,H,可交换).12.02(brs,1H,可交换),8.16(d,J=8.67,1H)8.05(s,H)7.46-7.42(m,3H)7.30(d,J=8.34,2H)2.69,2.62(m,2H)1.24-1.19(m,3H)  C=58.79/58.60H=3.94/4.24N=10.81/10.79C19H14ClN3O3,1.2H2O
74 7-氯-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 452 361-363 372(M+1) 12.80(brs,1H,可交换).12.05(brs,1H,可交换).8.16(d,J=8.67,1H)8.06(s,1H)7.46(d,J=8.58,1H)7.38-7.34(m,1H)7.23(dd,J=2.42,9.58,1H7.17-7.11(m,1H)2.12(s,3H)  C=57.78/58.16H=2.82/2.98N=11.32/11.30C18H11ClN3O3F
2a)除了将酰肼浓缩两次以外，所述适宜的酰肼的环合反应可如实施例41所述进行。
b)根据下述方法，将此化合物用制备HPLC纯化：将约1g按照实施例41所述方法将所述适宜的酰肼环合所获得的N-2和N-3芳基异构体混合物粗品溶于1M胆碱水溶液(4ml)并将所得溶液用甲醇(4ml)稀释，将此溶液注射(10ml注射器)到带有防护柱(41.4mm×5cm)的Dynamax C#60A柱(41.4mm×25cm)上。流速为50ml/min并且最初的移动相为40％甲醇/缓冲液(缓冲液是0.1％用三乙胺将pH调至3的三氟乙酸缓冲液)。使用40-60％甲醇/缓冲液梯度液25分钟，随后的10分钟用60-100％梯度液，随后用甲醇(100％)冲洗(15分钟)。在用甲醇冲洗期间，流速升至70ml/min。在230mm下进行检测，所需产物在5-10分钟时被洗脱下来，得到一个大峰。将含有所需产物的流份用盐酸(1N)稀释，得到一悬浮液。将此悬浮液于旋转蒸发仪上浓缩，除去甲醇，将所得悬浮液过滤并将所收集的固体用水洗涤，空气干燥，得到所需2-芳基异构体。                        表1(续)
75 7-氯-2-(3,5-二甲氧基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 113 299-300 400(M+1) 12.77(brs,1H,可交换).8.16(d,J=8.67,1H)8.05(d,J=1.86,1H)7.46(dd,J=1.97,8.66,1H)6.73(d,J=2.19,2H)6.51(m,1H)3.76(s,6H) C=53.79/53.92H=3.86/3.95N=9.97/9.93C19H14ClN3O5.1.3H2O
76 7-氯-4-羟基-2-(2-异丙基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 344 345-346 382(M+1) 12.74(brs,1H,可交换).12.01(brs,1H,可交换).8.16(d,J=8.67,1H)8.07(d,J=1.59,1H)7.47-7.39(m,3H)7.33-7.23(m,2H)2.86-2.82(m,1H)1.53-1.09(m,6H)  C=62.57/62.62H=4.33/4.26N=11.05/10.95C20H16ClN3O3．0.10H2O
3此化合物按照备注2b)中所述方法用制备HPLC纯化。
4a)除了将酰肼浓缩两次以外，所述适宜的酰肼的环合反应可如实施例41所述进行。
b)此化合物按照备注2b)中所述方法用制备HPLC纯化。                        表1(续)
    80 7-氯-4-羟基-2-(4-碘苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 40 ＞250 466(M+1) 7.38(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),8.14(d,J=8.8Hz,2H)  C17H9Cl1N3O3．1.0HClC40.58/40.67H2.01/2.01N8.09/8.37
    81 7-氯-2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并4,5-b]喹啉-1,10-二酮 实施例42利用经实施例41所述方法将3-芳基异构体过滤所得的滤液。 74 ＞260 450(M+1) 3.77(s,3H),7.23(m,2H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),8.05(s,1H),8.13(d,J=8.7Hz,1H),12.03(bs,1H),12.77(bs,1H)  (C18H11ClBrN3O4．0.6CH3SO3HC44.04/44.12H2.48/2.67N8.47/8.30
表2，用制备下列所述化合物的适宜的相应前体化合物如上述实施例35所述制得下列实施例。(产率由所述酰肼获得)
实施例号 名称 产率 m.p.(℃) MS(Cl) NMR(DMSO-d6) 元素分析(计算值/实测值)
    85 7-氯-2-(2-氟苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10二酮     13     ＞250 358(M+H)  7.26-7.64(m,5H),8.07(s,1H),8.16(d,J=8.6Hz,1H),12.09(brs,1H),12.93(brs,H) C17H9N3O3PCl·0.45H2OC=55.81/55.84,H=2.73/2.38,N=11.49/11.23
    86 7-氯-2-(3,5-双-三氟甲基苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮     12     ＞250 476(M+H)  7.48(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),8.02-8.13(m,2H),8.18(d,J=8.6Hz,1H)8.40(s,2H),12.20(brs,1H),13.13(brs,1H) C19H8N3O3F6ClC=47.25/47.35,H=1.84/1.83,N=8.70/8.70
    87 7-氯-2-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮     32     ＞250 376(M+H)  7.20-7.30(m,1H),7.45-7.56(m,2H),7,58-7.70(m,1H),8.07(s,1H),8.16(d,J=8.7Hz,1H), C17H8N3O.3F2Cl·0.50H2OC=53.07/53.08,H=2.36/2.37,N=10.92/10.72
                      表2(续)
    88 7-氯-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮     13 ＞250 376(M+H) 7.31-7.56(m,4H),8.06(s,1H),8.16(d,J=8.7Hz,1H),12.12(brs,1H),13.00(brs,1H) C17H8N3O3F2ClC=54.35/54.14,H=2.15/2.34,N=11.18/11.19
    89 7-氯-4-羟基-2-(4-硝基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮     25 ＞250 385(M+H) 7.48(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.95,8.00(m,2H),8.06(d,J=1.8Hz,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),8.32-8.41(m,2H),12.16(brs,H),13.15(brs,1H) C17H9N3O3F2Cl·0.085CH3SO3HC=51.06/51.18,H=2.59/2.58,N=13.94/13.90
    90 7-氯-1-羟基-3-(4-三氟甲基苯基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮     12 ＞250 408(M+H) 7.64(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.91-8.04(m,4H),8.24(d,J=1.9Hz,1H),8.32(d,J=8.8Hz,1H),12.61(brs,1H),13.45(brs,1H) C18H9N3O3F3Cl·0.30H2OC=52.33/52.39,H=2.34/2.36,N=10.17/9.91
    91 7-氯-4-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 49 ＞250 408(M+H) 7.48(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.86(s,4H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H),12.09(brs,1H),13.04(brs,1H) C18H9N3O3F3Cl·0.35H2OC=52.22/52.19,H=2.36/2.01,N=10.15/9.82
                      表2(续)
    92 7-氯-4-羟基-2-(3-硝基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1,10-二酮 15 ＞250 385(M+H) 7.46(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.70-7.79(m,1H),8.05(d,J=1.6Hz,1H),8.07-8.25(m,3H),8.49(s,1H),12.15(brs,1H),13.07(brs,1H) C18H9N3O3F3Cl·0.40H2O·0.30CH3SO3HC=49.38/49.54,H=2.63/2.35,N=13.31/12.98
    93 7-氯-1-羟基-3(4-磺酰基甲基苯基)-3,4,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-4,10-二酮 12 ＞250 418(M+H) 3.31(s,3H),7.64(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.01-8.11(m,4H),8.24(d,J=1.7Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),12.61(brs,1H),13.47(brs,1H) C18H12N3O5ClS·0.25H2OC=51.19/51.20,H=2.98/2.75,N=9.95/10.01
    94 7-氯-4-羟基-2-(4-磺酰基甲基苯基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 48 ＞250 418(M+H) 3.28(s,3H),7.47(dd,J=8.6,2.0Hz.1H),7.90-7.93(m,2H),801-8.06(m,3H).,8.17(d,J=8.7Hz,1H),13.07(brs,1H)
表3，用制备下列所述化合物的适宜的相应前体化合物如上述实施例82所述制得下列实施例。(产率由所述3-甲氧羰基-2-吡咯烷子基甲酰基-7-氯-4-羟基喹啉的总量获得)
实施例号 名称 产率 m.p.(℃) MS(CI) NMR(DMSO-d6) 元素分析(计算值/实测值)
    95 7-氯-4-羟基-2-(五氯苄基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 54％ ＞300 444(M+H) 5.21(s,2H),7.43(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),8.01(d,J=1.6Hz,1H),8.13(d,J=8.6Hz,1H)  C18H7N3O3F5ClC=48.72/48.40,H=1.59/1.82,N=9.47/9.28
    96  7-氯-2-(2-氰基苄基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 61 ＞250 379(M+H) 5.27(s,2H),7.36-7.52(m,3H),7.62-7.70(m,1H),7.87(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),8.04(d,J=1.8Hz,1H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),12.00(brs,1H),12.75(brs,1H)  C19H11N4O3Cl·0.30H2OC=59.40/59.44,H=3.04/3.10,N=14.58/14.36
    97 7-氯-2-(3-氯苄基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 77 ＞250 388(M+H) 5.11(s,2H),7.24-7.46(m,5H),8.03(s,1H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),11.95(brs,1H),12.68(brs,1H)  C18H11N3O3ClC=55.69/55.68,H=2.86/3.03,N=10.82/10.59
                      表3(续)
    98 7-氯-2-(3,5-双-三氯甲基苄基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 52 ＞250  490(M+H)  5.29(s,2H),7.43(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.00-8.08(m,4H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),11.94(brs,1H),12.67(brs,1H)  C20H10N3O3F6ClC=59.05/58.71H=4.66/4.74N=12.15/11.85
    99 7-氯-4-羟基-2-(3-苯基丙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 57 ＞250  382(M+H)  1.92-2.06(m,2H),2.58-2.68(m,2H),3.88-3.98(m,2H),7.12-7.32(m,5H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),8.01(s,1H),8.13(d,J=8.5Hz,1H),11.87(brs,1H),12.53(brs,1H)  C20H16N3O3ClC=62.91/62.75,H=4.22/4.38,N=11.00/10.92
    100 7-氯-4-羟基-2-(4-甲基苄基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 72 ＞250  368(M+H)  2.27(s,3H),5.05(s,2H),7.08-7.22(m,4H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),8.02(s,1H),8.14(d,J=8.7Hz,1H),11.92(brs,1H),12.62(brs,1H)  C19H14N3O3ClC=62.05/61.86,H=3.84/4.00,N=11.42/11.34
                      表3(续)
    101 7-氯-4-羟基-2-(4-三氟甲基苄基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 60 ＞250 422(M+H) 5.19(s,2H),7.40-7.56(m,3H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),8.03(s,1H),8.14(d,J=8.6Hz,1H),11.96(brs,1H),12.71(brs,1H) C19H11N3O3F3ClC=54.11/54.01H=2.63/2.82,N=9.96/9.62
    102 7-氯-2-(4-氰基苄基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 43 ＞250 379(M+H) 5.18(s,2H),7.40-7.50(m,3H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),8.03(s,1H),8.14(d,J=8.7Hz,1H),11.96(brs,1H),12.72(brs,1H) C19H11N4O3Cl·0.23H2OC=59.60/59.57,H=3.02/3.10,N=14.63/14.85
    103 7-氯-2-(2-氟苄基)-4-羟基-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 59 ＞250 372(M+H 5.16(s,2H),7.12-7.40(m,4H),7.43(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),8.03(s,1H),8.15(d,J=8.6Hz,1H),11.94(brs,1H),12.66(brs,1H) C18H11N3O3FCl·0.50H2C=56.78/56.84H=3.18/3.13,N=11.03/10.98
表4，用制备下列所述化合物的适宜的相应前体化合物如上述实施例111所述制得下列实施例。
实施例号 名称 产率 m.p. MS(Cl) NMR(DMSO-d6) 元素分析(计算值/实测值)
 116 7-氯-4-羟基-2-(琥珀酰亚氨-1-基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 77％ 359-363b 389(M+1) 2.57(s,4H),3.30(m,2H),4.02(m,2H),7.43(d,1H,J=8.6Hz),8.02(s,1H),8.13(d,1H,J=8.7Hz),11.91(brs,1H),12.61(brs,1H)  C=51.80/51.91,H=3.48/3.56,N=14.21/14.08C17H13N4O5Cl·0.3H2O
 111 7-氯-4-羟基-2-(4,4-二甲基-2,5-二氧代噁唑烷-1-基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 67％ 350-351b 41 9(M+1) 1.42(s,6H),3.76(m,2H),4.13(m,2H),7.43(m,2H,J=8.7Hz),8.02(s,1H),8.13(d,1H,J=8.8Hz),11.9(brs,1H),12.7(brs,1H)  C=51.18/51.23,H=3.67/3.80,N=13.26/13.04C18H15N4O6Cl·0.2H2O
 117 7-氯-4-羟基-2-(5-甲基-5-苯基-2,4-二氧代咪唑-3-基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮  54％ 165-170 480(M+1) 1.61(s,3H),3.71(m,2H),4.13(m,2H),7.37(m,5H),7.44(dd,1H,H=8.7Hz,J2=1.95Hz),8.02(d,1H,J=2.0Hz),8.15(d,1H,J=8.7Hz),8.84(s,1H),11.90(brs,1H),12.64(brs,1H)  C=55.09/55.00,H=4.10/3.98N=13.96/13.81C23H18N5O5Cl·1.2H2O
                        表4(续)
118 7-氧-4-羟基-2-(1-甲基-2,4-二氧代咪唑-3-基乙基)-l,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1.10-二酮 97％ ＞250℃   404(M+1)  2.78(s,3H),3.69(t,2H,J=5.6hz),3.89(s,2H),4.03(t,2H,J=5.6Hz),7.44(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=2.0Hz),8.02(d.1H,J=2.0Hz),813(d,1H,J=8.7Hz),11.9(brs,1H),12.61(brs,1H)  C=48.62/48.94,H=3.79/3.63,C17H14N5O5Cl·0.9H2O
  119 7-氯-4-羟基-2-(5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑-3-基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 91％ >250℃   418(M+1)  1.41(s,6H),3.76(m,2H),4.11(m,2H),7.43(d,1H,J=8.6Hz),8.02(s,1H),8.13(d,1H,J=8.6Hz),11.94(brs,1H),12.71(brs,1H)  C=50.87/50.97,H=3.98/4.05,N=16.48/16.14C18H16N5O5Cl·0.4H2O
120 7-氯-4-羟基-2-(咪唑-3-基乙基)-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1.10-二酮 59％ ＞250℃  358(M+1)  4.3(m,2H),4.60(m,2H),7.41(d,IH,J=7,1Hz),7.52(s,1H),7.75(s,1H),7.93(s,1H),8.06(d,1H,J=8.7Hz),9.18(s,1H),3.35(brs)  C=44.72/44.95,H=3.52/3.41,N=16.29/16.24C16H12N5O3Cl·1.0HCl·1.0H2O·0.5NaCl
                        表4(续)
121 7-氯-4-羟基-2-(5,5-二苯基-2,4-二氧代咪唑-3-基乙基)-l,2,5,l0-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 64％ 272-276  542(M+1) 3.82[m,2H),4.16(m,2H),7.23(m,10H),7.44(d,1H,J=8.7Hz),8.03(s1H),8.17(d,1H,J=B,7Hz),9.54(s,1H),11.89(s,1H),12.63(s.1H) C=59.87/59.90,H=3.98/3.81,12.47/11.75C16H11ClN4O5S·1.0H2O
122 7-氧-4-羟基-2-(2,5-二氧代噻唑烷-1-基乙基)-l,2,5,l0-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 77％ 323-326b  407(M+1) 3.82(m,2H),4.06(m,2H),4.12(s,2H),7.44(dd,1H,J1=8.6Hz,J2=1.9Hz),8.02(d,1H,J=1.9Hz),8.14(d,1H,J=8.7Hz),11.9(brs,1H),12.7(brs,1H)  C=45.24/45.23,H=3.08/3.01,N=13.16/12.2C28H20N5O5Cl·1.1H2O
123 7-氟-4-羟基-2-(1,3-二氧代吡啶并[2，3-c]吡咯烷-2．基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 61％ 311-314  438(M+1) 3.94(1,2H,J=5.4Hz),4.14(1,2H,J=5.4Hz),7.42(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=1.7Hz)7.87(dd,1H,J1=4.8HzJ2=1,1Hz),7.99(d,1H,J=1.9Hz),  C=52.70/52.75,H=3.10/2.82,N=15.36/15.43C20H12ClH5O5·1.0H2O
                      表4(续)
124  7-氯-4-羟基-2-(邻磺酰苯甲酰亚胺-2-基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 59％ ＞250℃ 473(M+1) 4.04(t,2H,J=5.46Hz),4.27(t,2H,J=5.43Hz),7.18(dd,1H,J1=8.7HzJ2=1.56Hz),8.03(m,2H),8.12(dd,2H,J1=6.7Hz,J2=1.2Hz),8.24(dd1H,J1=6.7Hz,J2=1.53Hz),11.90(brs,1H),12.59(brs,1H)  C=48-94/49.27,H=3.08/3.48,N=11.41/11.09C20H13N4O6S1C11·1.0H2O
125  7-氯-4-羟基-2-(5,5-六亚甲基-2,5-二氧代噁唑烷-1-基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 80％ ＞250℃ 459(M+1) 1.45(m,10H),3.76(m,2H),4.12(m2H),7.44(d,1H,J=8.6Hz),8.02(s,1H),8.15(d,1H,J=8.6Hz),11.95(brs,1H),12.70(brs,1H)  C=52.89/52.81,H=4.44/4.20N=11.75/11.51C21H19N4O6Cl·1.0H2O
126  7-氯-4-羟基-2-(苯并[e][1,3]噁嗪基-2,4-二酮乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 92％ ＞250℃ 453(M+1) 4.23(m,4H),7.41(m,3H),7.78(m,1H),7.85(m,1H),7.99(m,1H),8.10(d,1H,J=8.7Hz),11.90(brs,1H),12.6(brs,1H)  C=55.24/55.26,H=3.16/2.96N=12.22/12.28C21H13ClN4O6·0.2H2O
                      表4(续)
127 7-氯-4-羟基-2-(1,2,4-***-2-基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 70％ ＞250℃ 359(M+1) 4.23(t,2H,J=5.65Hz),4.54(t,2H,J=5.66Hz),7.40(dd,1H,J1=8.7Hz,12=1.9Hz),7.93(s,1H),7.98(d,1HJ=1.9Hz).8.09(d,1H,J=8.7Hz),8.48(s,1H)11.9(brs,1H),12.6(brs,1H) C=49.31/49.58,H=3.12/3.35,N=22.40/22.38C15H11ClN6O3·0.2NaCl
128 7-氯-4-羟基-2-(1,2,3-***-2-基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 75％ ＞250℃ 359(M+1) 4.32(m,2H),4.77(m,2H),7.45(m,1H),7.75(s,1H),8.01(m,1H),8.13(m,2H),11.9(brs,1H),12.6(brs,1H) C=48.80/48.82,H=3.57/3.33,N=20.69/20.42C15H11ClN6O3·0.7H2O
                      表4(续)
129 7-氯-4-羟基-2-(1,2,3,4-四唑-1-基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1.10-二酮7-氯-4-羟基-2-(1,2,3,4-四唑-2-基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 83％两个异构体的混合物 ＞250℃ 360(M+1) 4.32(t,1.5H,J=5.57Hz),4.39(t,1.5H,J=5.55Hz),4.87(t,1.5H,J=5.31Hz),5.08(t,1.5H,J=5.60Hz7.45(m,1H),8.01(m,1H),8.94(s,0.5H),9.47(s,0.5H),11.92(brs,1H),12.59(brs,0.5H),12.63(brs,0.5H)  C=46.74/46.70,H=2.86/3.16,N=27.26/26.09C14H10ClN7O3·0.5H2O
130 7-氯-4-羟基-2-(5-苯基-2,5-二氧代噁唑烷-1-基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 74％ ＞250℃ 467(M+1) 3.80(m,1.5H),3.92(m,1.5H),4.00(m,1.5H),4.38(m,1.5H),7.40(m,6H),8.00(s,1H),8.18(d,1H,J=8.6Hz),11.95(brs,1H),12.75(brs,1H)  C=55.12/54.91,H=3.50/3.48,N=11.65/11.64C22H15ClN4O6·0.2H2O
表5，用制备下列所述化合物的适宜的相应前体化合物如上述实施例112所述制得下列实施例。
实施例号 名称 产率 m.p. MS(CI) NMR(DMSO-d6) 元素分析(计算值/实测值)
    112 7-氯-4-羟基-2-(2-甲基-2-羟基丙酰氨基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 84％ 300-303  392(M+1) 1.18(s,3H),1.38(s,3H),3.4(m,2H)3.95(m,2H),7.26(m,0.5H),7.42(d,1H,J=8.7Hz),7.83(m,0.5H),8.01(s,1H),8.13(d,1H,J=8.6Hz),11.9(brs,1H),12.6(brs,1H) C=50.48/50.58,1H=4.24/4.25,N=13.85/13.84C17H17O5Cl-0.2NaCl
    131 7-氯-4-羟基-2-(1-羟基环己基甲酰氨基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 81％ ＞250℃ 433(M+1) 1.50(m,10H),3.43(m,2H),3.98(m,2H),7.43(d,1H,J=8.3Hz),7.88(bt,1H,J=5.8Hz),8.01(s,1H),8.13(d,1H,J=8.7Hz),11.9(brs,1H),12.6(brs,1H) C=53.28/53.17,H=5.14/5.00.N=12.43/12.08C20H21ClN4O4·1.0H2O
    132 7-氯-4-羟基-2-(2-羟基苯甲酰氨基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 84％ ＞250℃ 427(M+1) 3.71(m,2H),4.11(m,2H),6.88(m,2H),7.39(m,2H),7.86(d,1H,J=8.0Hz),7.94(d,1H,J=1.5Hz),8.04(d,1H,J=8.7Hz),8.09(bt,1H,J=5.6Hz) C=54.44/54.37,H=3.79/3.73,N=12.70/12.63C20H15ClN4O5·0.8H2O
                      表5(续)
    133 7-氯-4-羟基-2-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氨基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 66％ ＞250℃ 517(M+1) 3.50(m,2H),4.05(t,2H,J=6.0Hz),7.22(m,6H),7.36(m,4H),7.43(m,1H),8.05(d,1H,J=1.42Hz),8.15(d,1H,J=8.6Hz),8.26(bt,1H),11.90(brs,1H),12.68(brs,1H)  C=62.73/59.69,H=4.09/3.95,N=10.84/11.11C27H21ClN4O5
    134 7-氯-4-羟基-2-(2-甲基-2-羟基丁酰氨基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 76％ ＞250℃ 392(M+1) 0.70(t,3H,J=7.35Hz),1.17(s,3H),1.38(m,1H),1.56(m,1H),3.46(m,2H),3.98(m,2H),7.42(d,1H,J=7.95Hz),7.82(bt,1H,J=5.6Hz),8.00(d,1H,J=8.6Hz),11.87(brs,1H),12.57(brs,1H)  C=51.66/51.89,H=4.57/4.62,N=13.39/13.31C18H19ClN4O5·0.2NaCl
表6，用制备下列所述化合物的适宜的相应前体化合物如上述实施例113所述制得下列实施例。
实施例号 名称 产率 m.p. MS(Cl) NMR(DMSO-d6) 元素分析(计算值/实测值)
    113 7-氯-4-羟基-2-(2-甲硫基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 85％ 282-284  338(M+1) 2.11(s,3H),2.79(t,2H,J=7.1Hz),4.08(t,2H,J=7.1Hz),7.42(d,1H,J=7.8Hz),8.01(s,1H),8.13(d,1H,J=8.6Hz),11.91(brs,1H),12.64(brs,1H)  C=49.78/49.73,H=3.58/3.73N=12.44/12.30C14H12ClN3O3S1
    135 7-氯-4-羟基-2-(2-乙硫基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 53％ 264-266  352(M+1) 1.20(t,3H,J=7.35Hz),2.56(q,2H,J=7.38Hz),2.82(t,2H,J=7.26Hz),4.06(t,2H,J=7.31Hz),7.43(dd,1H,J1=8.64Hz,J2=1.95Hz),8.02(d,1H,J=1.98Hz),8.13(d,1H,J=8.61Hz),11.9(brs,1H),12.6(brs,1H)  C=51.07/51.21,H=4.04/4.01N=11.99/11.94C15H14ClN3O3S
    136 7-氯-4-羟基-2-(2-叔丁基硫基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 75％ 248-250  380(M+1) 0.88(m,3H),1.36(m,2H),2.52(m,2H),2.80(t,2H,J=7.2Hz),4.06(t,2H,J=7.2Hz),7.42(m,1H),8.02(s,1H),8.13(d,1H,J=8.6Hz),11.92(brs,1H),12.63(brs,1H)  C=53.45/53.43,H=4.78/4.95N=11.06/11.21C17H18ClN3O3S
    137 7-氯-4-羟基-2-(2-正丙基硫基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 78％ 265-268  366(M+1) 0.94(t,3H,J=7.3Hz),1.55(sx,2H,J=7.3Hz),2.53(m,2H),2.80(t,2H,J=7.3Hz),4.05(t,2H,J=7.3Hz),7.42(dd,1H,J1=8.6Hz,J2=1.8Hz),8.02(d,1H,J=1.9Hz),8.13(d,1H,J=8.7Hz),11.9(brs,1H)  C=52.21/52.53,H=4.53/4.41N=11.80/11.49C16H10ClN3O4·0.2H2O
表7，用制备下列所述化合物的适宜的相应前体化合物如上述实施例114所述制得下列实施例。
实施例号 名称 产率 m.p. MS(CI) NMR(DMSO-d6) 元素分析(计算值/实测值)
    114 7-氯-4-羟基-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 75％ ＞250℃ 370(M+1) 2.51(s,3H),3.53(t,2H,J=6.9Hz),4.31(m,2H),7.43(dd,1H,J1=8.6Hz,J2=1.2Hz),8.02(d,1H,J=1.5Hz),8.14(d,1H,J=8.6Hz),12.5(brs,2H)  C=43.36/43.33,H=3.64/3.64,N=10.84/10.57C14H12ClN3O5S1·1.0H2O
    138 7-氯-4-羟基-2-(2-乙磺酰基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 89％ 270-274  384(M+1) 1.22(m,3H),3.18(m,2H)3.49(t,2H,J=7.13Hz),4.30(t,2H,J=7.16Hz),7.44(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=1.9Hz),8.02(d,1H,J=1.9Hz),8.13(d,1H,J=8.7Hz),11.9(brs1H),12.7(brs,1H)  C=44.84/44.71,H=4.01/4.02,N=10.46/10.44C15H14ClN3O5S1·1.0H2O
    139 7-氯-4-羟基-2-(2-正丁基磺酰基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 100％ 288-290  412(M+1) 0.89(t,3H,J=7.26Hz),1.39(m,2H),1.63(m,2H),3.17(m,2H),3.50(t,2H,J=6.96Hz),4.30(t,2H,J=6.99Hz),7.44(d,1H,J=8.81Hz),8.02(s,1H),8.13(d,1H,J=8.6Hz),11.97(brs,1H),12.79(brs,1H)  C=47.50/47.14,H=4.69/4.68,N=9.77/9.71C17H18ClN3O5S·1.0H2O
表8，用制备下列所述化合物的适宜的相应前体化合物如上述实施例11 5所述制得下列实施例。
实施例号 名称 产率 m.p. MS(CI) NMR(DMSO-d6) 元素分析(计算值/实测值)
 115 7-氯-4-羟基-2-(噻吩-2-基甲基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 84％ ＞250℃ 360(M+1) 5.23(s,2H),6.98(m,1H),7.10(m,1H),7.43(m,2H),8.02(d,1H,J=1.95Hz),8.14(d,1H,J=8.7Hz),11.92(brs,1H),12.7(brs,1H) C=52.11/52.10,H=3.01/3.32,N=11.39/11.10C16H10ClN3O3S·0.5H2O
 140 7-氯-4-羟基-2-(呋喃-2-基甲基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 51％ ＞250℃ 344(M+1) 5.09(s,2H),6.36(d,1H,J=3.1Hz),6.42(m,1H,7.42(m,1H),7.59(d,1H,J=1.0Hz),8.02(d,1H,J=1.9Hz),8.14(d,1H,J=8.7Hz),11.9(brs,1H),12.7(brs,1H) C=55.46/55.33,H=3.12/3.02,N=11.39/11.10C16H10ClN3O4·0.2H2O
 141 7-氯-4-羟基-2-(噻吩-3-基甲基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 65％ ＞250℃ 360(M+1) 5.08(s,1H,7.08(d,1H,J=4.86Hz),7.37(s,1H),7.43(d,1H,J=8.6Hz),7.50(m,1H),8.02(s,1H),8.14(d,1H,J=8.6Hz),11.92(brs,1H),12.65(brs,1H) C=52.88/52.91,H=2.88/3.12,N=11.56/11.35C16H10ClN3O3S·0.2H2O
                        表8(续)
142 7-氯-4-羟基-2-(呋喃-3-基甲基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 59％ ＞250℃ 344(M+1) 4.92(s,1H),6.46(s,1H),7.43(d,1H,J=8.46Hz),7.63(m,1H),8.02(d,1H,J=1.6),8.14(d,1H,J=8.61Hz),11.92(brs,1H),12.67(brs,1H) C=55.91/55.58,H=4.01/4.03,N=12.22/11.89C16H14ClN3O4
 143 7-氯-4-羟基-2-(3-甲硫基丙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 64％ 253-265℃(分解) 352(M+1) 1.93(p,2H,J=5.37Hz),3.33(m,1H,(重迭在水峰上)7.41(d,1H,J=8.64Hz),8.01(s,1H),8.12(d,1H,J=8.73Hz),11.88(brs,1H),12.58(brs,1H) C=51.21/50.98,H=4.01/4.13,N=11.94/11.89C15H14ClN3O3S
 144 7-氯-4-羟基-2-(2-氰基乙基)-1,2,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,10-二酮 55％ ＞250℃ 317(M+1) 2.96(t,2H,J=6.4Hz),4.14(t,2H,6.42Hz),7.43(dd,1H,J1=8.69Hz,J2=1.18Hz),8.03(d,1H,J=1.68Hz),8.13(d,1H,J=8.64Hz),11.98(brs,1H),12.81(brs,1H) C=51.91/52.16,H=3.05/3.03,N=17.30/17.18C14H9ClN4O3·0.4H2O
表9，用相似试剂和条件,按照实施例145所述方法，由所述适宜的前体化合物制得下列实施例，所述制备方法如实施例1-144所述。
实施例号 名称 产率 m.p.(℃) NMR(d6-DMSO) MS(CI) 元素分析(计算值/实测值)
146 7,9-二氯-2,3,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,4-二酮 74％ ＞260 3.72(s,2H),7.04(d,1H,J=1.9Hz),717(d,1H,1=1.9Hz),9.15(s,1H)  284  C11H7C12N3O2.0.25H2O.2CF3CO2HC43.95/43.97H2.55/2.59N13.76/13.50
147 7-氯-4-羟基-2-苯基-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 17％ 234-236(分解) 3.81(s,2H),6.94(s,1H,J=8.2Hz),7.14(d,1H,J=8.2H2),7.22(s,1H),7.31(m,1H),7.43(m-2H),7.54(d,2H,1=7.9H,)  326  Cl7H12ClN3O2C62-68/62.37H3.71/3.86N12.89/12.66
148  7-氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 70％ 244-245(分解) 3.78(3pps,5H),6.93(m,3H),7.14(d.1H.1=8.3Hz),7.21(s,1H),7.43(dd,2H,J1=8.8,J2=0.9),9.04(s,1H),11.97(s,1H) 356  C18H14ClN3O3.0.5H2O0.3C4HRO2C58.89/58.95H4.33/4.4.48N10.71/10.74
                        表9(续)
实施例号 名称 产率 m.p.(℃) NMR(d6-DMSO) MS(CI) 元素分析(计算值/实测值)
149 7-氯-2,3,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,4-二酮 17％ ＞265 3.77(s,2H),6.88(dd,1H,J1=8.1J2=1.9),7.09(d,1H,J=8.1),7.19(J,1H,J=1.9).9.06(s,1H) 248  C11H18ClN3O2.0.45H2OC51.30/51.26H3.32/3.48N16.16/16.30
1 50 7,9-二氯-4-羟基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氯-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 74％ 248-250(分解) 2.34(s,3H),3.95(s,2H),7.10(J,1H,1=2.0),7.18(d,1H,J=20),9.24(d,2H,J=8.3),7.43(d.2HJ=8.3),9.24(s,1H),12.09(s,1H) 374  C18H13Cl2N3O2.0.2CF3CO2H.3H2OC54.92/54.83H3.46/3.54N10.44/10.37
1 51 7-氯-4-羟基-2-羟乙基-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 16％ 214-216(分解) 3.61(t.2HJ=6.2),3.74(s,2H),3.87O,2H,J=6.2),4.77(s,1H),6.88(d,1H,J=7.9),7.09(d,1H,1=7.9),8.84(s,1H),11.74(s,1H) 294  C13H12ClN3O3.0.36CF3CO2H.0.2H20C48.48/48.70H3.86/3.80N12.65/12.42
                      表9(续)
实施例号 名称 产率 m.p.(℃) NMR(d6-DMSO) MS(CI) 元素分析(计算值/实测值)
152 7-氯-4-羟基-2-(N-乙基-4′-甲氧基苯胺)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 9％ 220-202(分解) 3.26(m,2H),3.62(s,3H),3.76(s,2H),3.96(m,2H),6.60(d,2H,J=88),673(d,2HJ=8.8),6.90(dd.1HJ1=82,J2=1.9),7.10(d,1HJ=8.2),7.17(d,1H,1=1.9),8.91(s,1H),11.79(s,1H)  399  C20H19ClN4O3.1CF3CO2H.0.7H2OC50.11/50.29H3.92/4.10N10.56/10.66
 153 7-氯-4-羟基-2-(4′-氟苯基)5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 32％ 260-262(分解) 3.80(s,2H),6.94(d,1H,J=82),7.14(d,1HJ=7.6),723(m,3H),7.58(m,2H),9.10(s,1H),12.00(bs,1H) 343  C17H11ClFN3O2.0.3CF3CO2HC55.89/55.93H3.36/3.01N11.21/11.12
 154 7-氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基-3-吡啶基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 16％ 205-207(分解) 3.80(s,2H),3.88(s,3H),6.91(m,2H),7.14(d,1H,J=8.2),7.22(s,1H,7.86(dd,1H,J1=8.6,J2=2.6)8.34(d,1H,J=2.6),9.11(s,1H),2.13(bs,1H) 357  C17H13ClN4O3.1H2O.0.9CF3CO2C47.22/47.29H3.17/3.36N11.90/11.74
                        表9(续)
实施例号 名称 产率 m.p.(℃) NMR(d6-DMSO) MS(CI) 元素分析(计算值/实测值)
155 7-氯-4-羟基-2-(3′,4′-二甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 27％ 248-250(分解) 3.74(s,2H),3.79(spps,6H),6.99(m,3H),7.1(d,2H,J=6.7),7.21(t,1H),9.05(s,1H),11.99(bs,1H) 386  C19H16ClN3O4.0.7H2O.0.2CF3CO2HC55.36/55.32H4.42/4.21N9.70/9.97
 156 7-氯-4-羟基-2-(2′,4′-二甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 72％ 212-214(分解) 2.03(s,3H),2.31(s,3H),3.79(s,2H),6.93(dd,1H,J1=7.0,J2=2.0),7.10(m,4H),7.22(d,1H,J=20),9.03(s,1H),11.93(s,1H) 354  C19H16ClN3O2.0.3H2OC63.46/63.53H4.44/4.65N11.88/11.69
 157  7-氯-4-羟基-2-(3′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 36％ 235-237(分解) 3..84(s,jH),3.88(s,2H),6.99(m,2H),7,22(m,3H),7.29(d,1H,J=2.0),7.40(m,1H),9.16(s,1H),12.12(bs,1H)  356  Cl8H14ClN3O3.0.25H2OC60.16/60.01H4.18/4.06N11.43/11.66
                      表9(续)
实施例号 名称 产率 m.p.(℃) NMR(d6-DMSO) MS(CI) 元素分析(计算值/实测值)
158 7-氯-4-羟基-2-(4′-溴-2′甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 73％ 230-232(分解) 3.76(apps,5H),6.91(dd,1H,11=8.2,12=2.1)7.10(d,1H,1=82),7.22(m,3H),7.35(d,1H,J=1.4),903(s,1H),11.96(s,1H) 434  Cl8H13C1BrN3O3.2H2O.0.5CF3CO2HC43.23/43.24H3.47/3.34N8.05/7.96
 159  7-氯-4-羟基-2-(乙硫基乙基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 90％ 221-223(分解) 1.18(app1,3H),2.53(m,2H,2.77(t,2HJ=7.3),3.75(s,2H),3.98(t,2HJ=7.3),6.89(dd,1H,J=8.2,J2=2.0),7.10(d.tH1,J=8.2),7.18(d,1H,J=20),8.92(s,1H),11.82(s,1H)  338  Cl15H16ClN3O2S.0.3H2OC52.40/52.49H4.69/4.87N12.15/12.24
 160  7-氯-4-羟基-2-(2′,5′-二甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 90％ 236-238(分解) 2.02(s.3H),2.28(s,3H),3.80(s,2H),6.93(dd,1H,J1=8.1,J2=2.1)7 05(s,1H),7.11(d.2H,J=7.7),7.20(m,211),9.04(s,1H),11.92(s,1H) 354  C19H16ClN3O2.0.2H2OC63.86/63.85H4.64/4.62N11.62/11.76
                        表9(续)
实施例号 名称 产率 m.p.(℃) NMR(d6-DMSO) MS(CI) 元素分析(计算值/实测值)
161  7,9-二氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 49％ 226-228(分解)  3.78(sppd,5H),6.99(d,2H,J=89)7.10(d,1H,J=1.9),7.18(d,1H,1=1.9),7.43(d,2H,J=8.9),9.22(s,1H) 390  Cl8H13ClN3O3.0.7CF3CO2H.1.3H2OC47.22/47.02H3.29/3.21N8.52/8.85
 1 62 7-氯-4-羟基-2-(4′-甲基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 67％ >260  2.26(s,3H),3.78(s.2H),4.98(s,2H),6.91(dd,1H,J1=8.1,J2=2.0)7.12(m,5H),7.18(d,1H,J=2.0),8.93(s,1H),11.80(bs,1H) 354  C19H16ClN3O2.0.2H2OC63.83/63.85H4.65/4.62N11.79/11.76
 1 63 7,9-二氯-4-羟基-2-(2′,4′-二甲苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 42％ 247-249(分解) 2.03(s,3H),2.30(s,3H,3.75(s,2H),7.10(m,4H,7.19(d,1H,J=1.9),9 21(s,1H),12.03(bs,1H) 388  C19H15C12N3O2.0.6CF3CO2HC53.18/53.13H3.76/3.44N9.48/9.20
                      表9(续)
实施例号 名称 产率 m.p.(℃) NMR(d6-DMSO) MS(CI) 元素分析(计算值/实测值)
164  7-氯-4-羟基-2-(4′-溴-2′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 76％ 237-239(分解) 2.08(s,3H),3.80(s,2H),6.91(d,1H,J=8.2),7.13(d,1H,J=8.2).7.23(appd,2H),7.45(d,5H,J=84),7.57(s,1H),9.07(2,1H)12.03(s,1H)  420  Cl8H13C1BrN3O2.0.8C4H10O.0.5H2OC52.20/52.29H4.32/4.55N8.70/8.63
 1 65  7-氯-4-羟基-2-(2′-氟苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 90％ 233-235(分解) 3.79(s,2H),5.10(s,2H),6.92(dd.1H,J1=8.1,J2=2.0),7.16(m,5H),7.31(m,1H),8.O8(s,1H),11.89(bs,1H) 358  C18H13ClFN3O2.0.3CF3CO2H0.3H2OC56.18/56.22H3.63/3.53N10.72/10.37
 166 7-氯-4-羟基-2-(3′-氯苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 69％ 21 8-220(分解) 3.79(s,2H),5.04(s,2H),6.91(dd,1H,J=8.1,J2=2.0),7.11(d,1H,J=8.1),7.21(m.2H),7.34(m,3H),8.97(s,1H),11.85(bs,1H) 374  C18H13C12N3O2.0.5H2OC56.54/56.41H3.59/3.68N10.95/10.96
                        表9(续)
实施例号 名称 产率 m.p.(℃) NMR(d6-DMSO) MS(CI) 元素分析(计算值/实测值)
167  7-氯-4-羟基-2-(2′-氰基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 60％ 258-260(分解) 3.79(s,2H), 5.23(s,2H),6.90(dd,1H,J1=8.1,J2=1.1),7.12(d,1H,J=8.1),7.20(d,1H,J=1.1),7.27(d,1H,J=7.8),7.48(m,1H),7.66(m,1H),7.86(d,1H,J=7.7),9.02(s,1H),11.94(s,1H)  365  C19H13ClN4O2.0.15H2OC62.07/62.09H3.75/3.65N15.06/15.24
168  7-氯-4-羟基-2-(3′-苯氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 94％ ND  3.78(s,1H),6 90.7.21(m,9H),7.38.7.47(m,3H),9.10(s,1H),12.06(s,1H)  ND  C231H6ClN3O3.0.5H2OC64.57/64.71H3.94/4.01N9.79/9.84
 169 7-氯-4-羟基-2-(3′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 37％ ＞260(分解) 2.33(s.3H),3.80(s,2H),6.93(dd,1HU1=8.13J222.0),7.13(d,211J=88.16),7.22(d,1H,J=2.0),7.31(m,3H),9.07(s,1H),12.01(bs,1H)  340  C18H14ClN3O2.0.25H2OC 62.70/62.79H4.31/4.24N12.13/12.20
                      表9(续)
实施例号 名称 产率 m.p.(℃) NMR(d6-DMS0) MS(CI) 元素分析(计算值/实测值)
170 7-氯-4-羟基-2-己基-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 62％ 208-21O 0.85(1,3H,J=6.4),1.25(bs,6H),1.61bs,2H),3.74(s,2H),3.80(t,2H,J=7.2),6.87(dd,1H,J1=8.1,J2=2.1),7.10(d,1H,J=8.1),L17(d,1h,J=2.1),8.88(s,1H),11.73(bs,1H)  334  C17H20ClN3O2.0.25H2OC60.35/60.22H6.11/5.94N12.42/12.44
171  7-氯-4-羟基-2-(3′,5′-双-三氟甲基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 65％ 204-206 3.79(s,2H),5.23(s,2H),6.92(d,1H,J=8.1),7.12(d,1H,J=8.10,7.19(s,1H),7.95(s,2H),8.05(s,1H),9.00(s,1H),11.97(bs,1H)  476  C20H12ClF6N3O2.0.6CH3OHC48.72/48.77H3.20/3.23N8.15/8.20
 172 7-氯-4-羟基-2-(3′-甲氧基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 40％ 238-240  3.72(s,3H),3.79(s,2H),5.09(s.2H),6.81(m.3H),6.91(dd,1H,J1=8.1,J2=1.8),7.11(d,1H,J=8.1),7.21(m,2H),8.95(s,1H),11.84(bs,1H)  370  C19H16ClN3O3C61.40/61.70H4.45/4.40N11.26/11.40
 1 73 7-氯-4-羟基-2-(2′-甲基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 80％ 244-246(分解) 2.31(s,3H),3.79(s,2H),5.03(s,2H),6.91(m.2H),7.15(m,51),8.98(s.1H).11.78(bs,1H)  354  C19H16ClN3O2.0.10H2OC64.10/64.17H4.64/4.59N11.64/11.82
                      表9(续)
实施例号 名称 产率 m.p.(℃) NMR(d6-DMSO) MS(CI) 元素分析(计算值/实测值)
 174  7-氯-4-羟基-2-(乙硫基甲基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 85％ 235．237 2.08(s,3H),2.74(1,2H,J=7.0),3.75(s,2H),4.01(1,2H,J=7.0),6.90(dd,1H,J1=8.1,J2=1.9),7.10(d,1H,J-8.1),7.18(s,1H),8.93(s,1H),11.83(s,1H)  324  C14H14ClN3O2S.0.4H2O0.4CF3CO2HC47.04/47.20H4.03/4.07N11.48/11.16
 175 7-氯-4-羟基-2-(2′-甲氧基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 49％ ＞250 3.82(appd,5H),5.01(s,2H),6.79(d,1H,J-7.2),6.86(m.2H),7.01 (d,1H,J-8.2),7.12(d,1H,J-8.2),7.23(m,2H),6.95(s,1H),11.72(bs,1H)  370  C19H16ClN3O3.0.8H2O0.5CF3CO2HC54.39/54.44H4.27/4.13N9.49/9.52
 176 7-氯-4-羟基-2-丁基-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 73％ 198-200 0.89(1.3H,J=7.3),1.29(m,2H),3.74(s,2H),3.84(1,2H,J=7.2),6.89(dd,1HJ1=8.1,J2=2.1),7.10(d,1H,J=8.1),7.18(d,1H,J=2.1),8.88(s,1H),11.73(bs,1H)  306  C15H16ClN3O2.0.3H2O.0.3CF3CO2HC54.27/54.25H4.97/4.93N12.36/12.17
 177 7-氯-4-羟基-2-(1′-甲基丁基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮 72％ 140-142 0.83(1.3H,J=7.3),1.15(m,5H),1.47(m,1H),1.69(m,1H),3.73(s,2H),4.93(m,1H),6.88(dd,1H,J1=8.1,J2=2.0),7.09(d,1H,J=8.1),7.17(d,1H,J=2.0),8.87(s,1H),11.62(bs,1H) 320  C16H18ClN3O2.0.25H2OC 59.32/59.26H5.66/5.75N12.89/12.96
                分子式
                分子式(续)
                  分子式(续)
                  分子式(续)
Figure C9519722001651
                  分子式(续)
                分子式(续)
                分子式(续)
Figure C9519722001681
                反应路线1和2
通过将葡胺/胆碱溶液分级酸化可分离出异构体。
                反应路线3和4
                  反应路线5
                    反应路线6
Figure C9519722001721
                  反应路线7
                  反应路线8
Figure C9519722001741

Claims (10)

1．式A或A1化合物或其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物及其互变异构体，其中：环A为未被取代的或者在环碳原子上被R4取代的苯基，其中R4独立地选自卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、O(1-4C)烷基、NR′R″、SO2NR′R″或SOmR′；R1选自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地选自-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O(CO-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、可与苯环邻位连接成环的氧(1-6C)烷氧基、芳氧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-O-(1-4C)全氟烷基、-(1-4C全氟烷基、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)、-(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)COOR′、其中n是1-4的-(CH)nNR′R″COOR′、-(C1-4烷基)NR′R″、-(C1-4烷基)OR′、-NR′(CH2)nCOOR′、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)、-NR′(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)氧(C1-4烷基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)，条件是杂环氮可不与所述三环系上的氮相连；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，或者含有两个选自N、O或S(及其被氧化形式，选自S(O)m，其中m是0-2)杂原子的杂芳基团，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团，或者含有四个杂原子的杂芳基团，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基选自羟基、烷氧基、卤素或氰基并且其中所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；W选自OH、OR′、OCOR′、S(O)mR′、S(O)mNR′R″、卤素、CF3、NR′R″，条件是NR′R″不等同于NH2；或者W是COR′、NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、(C3-6)环烷基、NRCONR′R″、CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；和n，在除了W的以外基团中，选自0-6；R2选自H或-(CH2)nL，其中L是M或W，和M是苯基或其苯基衍生物并且是未被取代的或者被选自下列的1、2或3个基团取代，所述基团独立地选自-O-(1-4C)烷基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-NH(CO)R′、-(1-4C)烷基、-NR′R″、-CO2R′、-CONR′R″、-SOmR′、-SO2NR′R″、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-、-O(C1-C6烷基)NR′R″、-NR′(C1-C6烷基)NR′R″、-(C1-C6烷基)NR′R″、-OCF3、-NR′(C1-C6烷氧基)、-NR′(C1-C6烷基羟基)；杂环，其中杂环选自含有1、2或3个选自O、N或S杂原子的5-和/或6-和/或7-元杂环，或其芳基或杂芳基苯基衍生物，其中所述杂环上的N可任意地被R′取代并且所述杂环上的碳或氮原子可被R或R′取代或者碳原子可被二取代以形成C5-C7螺旋基团或者碳原子或硫原子可被O取代以形成羰基或磺酰基(S(O)m)；杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物及其苯基衍生物，或者含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团，或者含有三个选自N、O或S杂原子的杂芳基团，或者含有四个杂原子的杂芳基团，其中所述杂芳基上的N可任意地被R取代并且被取代的芳族的取代基选自羟基、烷氧基、卤素或氰基并且所述杂芳基通过所述杂芳基上的碳原子或杂原子与-(CH2)n相连；W选自OH、OR′、OCOR′、S(O)mR′、卤素、S(O)mNR′R″、NR′R″，条件是NR′R″不等同于NH2；或者W是COR′、NR′COR″、OCONR′、NR′CO2R″、(C3-6)环烷基、NRCONR′R″、CO2R′或CONRR′，条件是n大于0；和n，在除了W的以外基团中，选自0-6；R5选自H、(1-6C)烷基或(1-6C)烷基芳基，其中芳基可以被选自下列的一个取代基或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素或C1-6烷基；R3选自H或-(CO)R6，其中R6选自(1)氢，(2)可含有双键或三键的(1-12C)烷基，其可以带有选自下列的基团，所述基团选自(a)CN、ORe和CO2Re，其中Re选自氢、(1-4C)烷基和苯基以及苯基(1-4C)烷基，其中苯环可以被选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3个取代基取代；(b)NRf 2和CONRf 2，其中每个Rf独立地选自(1)当所述基团是NRf 2时，选自Rh、CORh和COORh，和(2)当所述基团是CONRf 2时，选自Rh，其中Rh可是任何上述Re所述的基团，或者对于所述的任一基团，其中两个Rf与它们所连接的氮原子一起形成一饱和的4-7元环，(3)NRg2，其中Rg可独立地是任何上述Re所述基团，或者其中所述两个Rg基团与它们所连接的氮原子一起形成一饱和的4-7元环，(4)吡啶基、吡啶基(1-12C)烷基，(5)苯基和苯基(1-4C)烷基，其中所述苯环可以被选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-3个取代基取代；R选自H或(1-4C)烷基；R′和R″独立地选自H、(1-4C)烷基(其中烷基包括链烯基(C2-C4)和链炔基(C2-C4))；(3-6C)环烷基、苯基(0-4C)烷基-、杂环(0-4C)烷基-或杂芳基(0-4C)烷基-，其中苯基或杂环或杂芳基如上述定义并且上述基团中的任何一个可在一或多个碳原子上被下列基团任意取代，所述基团是卤素、H、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、苯基、NO2、CN、CF3、OH、O-(1-4C)烷基、NR′R″、S(O)mR′或SO2NR′R″，其中NR′R″可任意地与N一起形成N-烷基(C1-3)氧烷基(C2-3)环；m选自0-2。
2．根据权利要求1所述的下列式B化合物：其中：环A为未被取代的或者在环碳原子上被R4取代的苯基，其中R4独立地选自卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、(C1-3)全氟烷基、OH、OCF3、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基和O(1-4C)烷基；R1选自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-O-(1-4C)烷基、-O-(2-4C)链烯基、-O-(2-4C)链炔基、-O-(C0-C6)苯基、-OH、-卤素、-NO2、-CN、-CF3、-(1-4C)烷基；或者M是杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物，选自(a)吡啶基、噻吩基或呋喃基，或者(b)含有两个选自N、O或S杂原子的杂芳基团，可选自吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、哒嗪、嘧啶或吡嗪，其中所述的取代的芳族的取代基选自羟基、烷氧基、卤素或氰基并且其中所述杂芳基经碳原子与-(CH2)n相连；W选自OH、OR′、S(O)mR′、S(O)mNR′R″、卤素、CF3或NR′R″；R3选自H或-(CO)R6，其中R6选自(1)可带有下列基团的(1-12C)烷基，所述基团选自CN、ORe和CO2Re，其中Re选自氢、(1-4C)烷基和苯基；和(2)苯基和苯基(1-4C)烷基；和R′和R″独立地选自H、(1-4C)烷基和苯基(0-4C)烷基-，其中苯基可在一或多个碳原子上被下列基团任意取代，所述基团是卤素、(1-4C)烷基、NO2、CN、CF3、OH或O-(1-4C)烷基。
3．根据权利要求2的化合物，其中：环A是未被取代的或者在环碳原子上被R4取代的苯基，其中R4独立地选自卤素、(1-4C)烷基和O(1-4C)烷基；R1选自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被选自下列的1、2、3或4个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-O-(1-4C)烷基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-CN、-CF3或-(1-4C)烷基；或者M是杂芳基，其中杂芳基选自未被取代的或被取代的芳族化合物，选自吡啶基、噻吩基或呋喃基，其中所述被取代的芳族的取代基选自羟基或烷氧基；W选自OH、OR′、S(O)mR′或NR′R″；R3选自H或-(CO)R6，其中R6选自(1)可带有CO2Re基团的(1-4C)烷基，其中Re是(1-4C)烷基，和(2)苯基；R′和R″独立地选自H、(1-4C)烷基和苯基(0-4C)烷基-，其中苯基可在一个碳原子上被下列基团任意取代，所述基团是卤素、OH或O-(1-4C)烷基；和m是0。
4．根据权利要求3的化合物，其中：环A是未被取代的或者在一至二个环碳原子上被R4取代的苯基，其中R4是卤素；R1选自H、(1-6C)烷基或-(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被选自下列的1或2个基团取代的苯基，所述基团独立地选自-O-(1-4C)烷基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-OH、-卤素、-CN、-CF3或-(1-4C)烷基；或者M是杂芳基，其中杂芳基是吡啶基或被一个烷氧基基团取代的吡啶基；W选自OH、S(O)mR′或NR′R″；n选自0-2；和R′和R″独立地选自H、(1-4C)烷基和苯基(0-4C)烷基-，其中苯基可在一个碳原子上被O-(1-4C)烷基任意取代。
5．根据权利要求4的化合物，其中：环A是在一至二个环碳原子上被R4取代的苯基，其中R4是氯；R1选自H、丁基、1-甲基丁基、己基或(CH2)nL，其中L是M或W；M是未被取代的或者被选自下列的1或2个基团取代的苯基，所述基团独立地选自甲氧基、苯氧基、-OH、氟、溴、氯、-CN、-CF3或甲基；或者M是杂芳基，其中杂芳基是被一个甲氧基取代的吡啶基；R3选自H或-(CO)R6，其中R6选自甲基、乙基、甲氧羰基乙基和苯基；和R′和R″独立地选自H、甲基、乙基和在一个碳原子上被甲氧基取代的苯基。
6．根据权利要求5的化合物，所述化合物选自：7-氯-4-羟基-5,10-二氢-2-(4′-甲基苯基)哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7,9-二氯-2,3,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,4-二酮；7-氯-4-羟基-2-苯基-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-2,3,5,10-四氢哒嗪并[4,5-b]喹啉-1,4-二酮；7,9-二氯-4-羟基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-羟基乙基-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(N-乙基-4′-甲氧基苯胺)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-氟苯基)-5,10-二氢-2H-哒-嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基-3-吡啶基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(3′,4′-二甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(2′,4′-二甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(3′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-溴-2′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(乙硫基乙基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(2′,5′-二甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7,9-二氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-甲基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7,9-二氯-4-羟基-2-(2′,4′-二甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(4′-溴-2′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(2′-氟苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(3′-氯苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(2′-氰基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；7-氯-4-羟基-2-(3′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮；和7-氯-4-羟基-2-(3′-苯氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮。
7．根据权利要求5的化合物,所述化合物选自：7-氯-4-羟基-2-(4′-甲氧基-2′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(3′,5′-双三氟甲基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(己基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(2-(甲硫基)乙基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(2′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(3′-甲氧基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(丁基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(2′-甲氧基苄基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-羟基-2-(1-甲基丁基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-苯基羰基氧基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-乙基羰基氧基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-甲基羰基氧基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，7-氯-4-甲氧羰基乙羰氧基-2-(4′-甲基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮，和7-氯-4-羟基-2-(4′-羟基苯基)-5,10-二氢-2H-哒嗪并[4,5-b]喹啉-1-酮。
8．一种药物组合物，该组合物含有权利要求1-7中任一权利要求所述化合物和药物上可接受的赋形剂或稀释剂。
9．权利要求1-7中任一权利要求的化合物在制备治疗神经病的药物中的应用。
10．一种制备权利要求2所述式B化合物的方法，该方法包括还原下式化合物：
Figure C9519722000091
并且如果需要药物上可接受的盐，此后可将所述式B化合物与酸反应。
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