CN106749181A - 一种制备尼拉帕尼的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物2‑[4‑((3S)‑3‑哌啶基)苯基]‑2H‑吲唑‑7‑甲酰胺的制备方法,通过4‑硝基苯基吡啶与苄卤的反应生成苄基季铵盐,通过硼氢化钠选择性还原吡啶季铵盐,在钯试剂的作用下得到3‑(4‑氨基苯基)哌啶,在手性拆分试剂的作用下得到(S)‑3‑(4‑卤代苯基)哌啶,再与3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯缩合并在叠氮化钠的作用下形成吡唑环,后经过胺解制备出Niraparib(分子实体为:2‑[4‑((3S)‑3‑哌啶基)苯基]‑2H‑吲唑‑7‑甲酰胺)。
Description
技术领域:本发明为化学药物领域,具体为一种制备2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的方法
背景技术:
Niraparib(分子实体为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺),属于PARP抑制剂,这是一类针对PARP基因的靶向药物,它不是对任何癌症都有效,而是主要用于BRCA1/2基因突变的病人,这体现了现在常说的癌症“精准医疗”。
PARP全称poly(ADP-ribose)polymerase,它能够识别DNA单链断点,启动DNA修复。由于许多化疗药物诱导DNA损伤,而癌细胞又通过DNA修复产生耐药性,因此1990s开始研发PARP抑制剂,试图增强化疗药物的疗效,PARP抑制剂的坎坷历程就是从这里开始的。开始的研究很不顺利,化疗药物联合PARP抑制剂的毒性非常大,PARP抑制剂作为化疗辅助药物的初衷破产。然而2005年的两篇Nature取得了突破性进展,单独使用PARP抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞,特别是BRCA1/2突变型癌细胞(BRCA参与DNA修复)。
Niraparib预提交适应症为BRCA基因突变相关的卵巢癌、乳腺癌,应该会是第二个上市的PARP抑制剂,去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂Olaparib奥拉帕尼(也叫Lynparza),它因为效果显著被批准用于BRCA突变的卵巢癌,销售峰值预计会达到每年20亿美元!YNPARZA(olaparib)奥拉帕尼硬胶囊剂为卵巢癌患者口服治疗新药,美国最初批准:2014年公司:AstraZeneca
卵巢癌的发病可能与以下几个方面有关:癌症发病外部因素(包括化学、物理、生物等致癌因子);癌症发病内部因素(包括免疫功能、内分泌、遗传、精神因素等),以及饮食营养失调和不良生活习惯等。多发生于围绝经期的妇女。35岁以上者多发卵巢上皮性癌,而青年及幼年女性多为生殖细胞类恶性肿瘤。
卵巢恶性肿瘤尤其是上皮癌难以早期发现,病因不明,除遗传性卵巢癌外,没有一级预防措施,目前主张早诊早治,争取早期发现病变,有关早期诊断的研究正在进行中。
卵巢癌是美国妇科肿瘤的首要死亡原因,是女性癌症死亡的第五大原因,只有不足40%的卵巢癌女性可以治愈。卵巢癌的发生率随着年龄增加,60-70年龄段发病率最高,中位诊断年龄63岁,70%诊断时为进展期疾病。
流行病学研究已鉴定了卵巢癌的危险因素。怀孕和第一次生产≤25岁、使用口服避孕药和母乳喂养可以减少30%-60%风险;从未生育过、>35岁怀孕和第一次生产则增加卵巢癌风险。有数据显示激素治疗和***症性疾病可能会增加卵巢癌风险。卵巢刺激体外受孕增加卵巢LMP肿瘤风险。肥胖看起来与最具侵袭性的卵巢癌类型无关。有BRCA1和BRCA2基因型、受林奇综合征影响的家族史(病人有2个或更多的一级亲属患有卵巢癌)与早期发病有关,此类病人占5%的卵巢癌病人。
高危女性(或有BRCA1或有BRCA2突变)预防性卵巢输卵管切除可以减少卵巢癌和输卵管癌,但可能患原发性腹膜癌。有时预防性卵巢输卵管切除术后会发现隐匿性卵巢癌,说明要仔细的病理学检查。手术风险包括肠道、膀胱、子宫、血管损伤。最近研究显示输卵管是一些卵巢癌和原发腹膜癌的起源。环境因素与卵巢癌的发生尚无结论性的结果。
原研公司在制备2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐一水合物时,用到了以下几中方法:
路线1中为Journal of Medicinal Chemistry,2009,Vol.52,No.22报道合成路线:在合成Niraparib过程中,在还原吡啶环时用的是氧化铂,该试剂成本较高,其中吡唑环的合成用的是叠氮化钠,该步骤在放大制备中较危险,以避免使用该试剂,该路线最后合成出消旋的Niraparib后,采用超临界手性分离柱进行手性拆分,该工艺成本高,不利于放大制备。
路线2 Org.Process Res.Dev.2011,15,831–840报道:该合成路线首先通过手性拆分的方式得到(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶,后与3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯缩合,并在叠氮化钠的作用下构建了吡唑环,后在氨气和酸的条件下合成出Niraparib分子,该路线中在还原吡啶环时采用的也是氧化铂,成本较高,在构建吡唑环是采用的也是叠氮化钠法,不利于放大生成。
路线3 Org.Process Res.Dev.2014,18,215-227报道:(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶是由(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮的还原得到,而(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮选用特定的酶利用生物发酵的方式制得,该方法具有一定的局限性,选用的酶需要特定的培养出,并且该合成路线较长,成本较高。
本发明采用路线4,以3-(4-氨基苯基)吡啶为原料,通过硼氢化钠还原季铵盐,再用钯试剂还原后手性拆分的方法来制备出(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶,避免原研公司的采用氧化铂直接3-(4-硝基苯基)吡啶来制备3-(4-氨基苯基)哌啶的方法,降低了成本,(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶与2-甲酰基-6-甲酸甲酯硝基苯缩合后,在叠氮化钠的作用下成三氮咗环,并在碳酸氢铵的作用进行胺解制备出2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺(Nirapari),该方法降低了制备的成本,条件较温和,收率较高且操作简单等优点,适合工艺放大生成。
发明内容:
本发明为公布一种制备2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐的方法,其中:
式1X=Cl,Br
式2还原剂为:NaBH4,硼烷,红铝,LiAlH4
式3钯试剂为:Pd/C,Pd(OH)2,Raney-Ni
式4的拆分试剂为:L-酒石酸,L-(-)-二苯甲酰酒石酸
式5中氨解的试剂为:氨气,碳酸氢铵
本发明的式1中用来苄基的试剂为溴化苄,氯化苄,用甲苯、四氢呋喃、氯化苄或溴化苄做溶剂,加热70-110℃。
式2中用来选择性还原吡啶环的试剂为NaBH4,硼烷,红铝,LiAlH4,溶剂为甲醇,乙醇,四氢呋喃。
式3中用来还原硝基,烯烃及脱苄的还试剂为钯碳(5%,10%),氢氧化钯,铑碳,Raney-Ni,优选钯碳(10%),氢氧化钯,其中氢气压力为8-15个大气压,优选12个大气压,溶剂为溶剂为甲醇,乙醇,甲苯。
式4中在手性拆分3-(4-卤代苯基)哌啶时,当卤素原子可以为氯、溴、碘原子时,拆分试剂为L-酒石酸,L-(-)-二苯甲酰酒石酸,溶剂为甲醇,乙腈,乙醇,四氢呋喃,丙酮,优选甲醇。
式5中氨解步骤中用的氨解试剂为氨气,碳酸氢铵,反应温度可以在室温下,或在加热条件下密闭条件反应。
式1的合成操作为:将底物与卤化苄混合后,加热到一定温度后反应,反应完毕后冷却至室温,有固体析出,将固体过滤,滤饼用已完洗,得淡棕色固体。
式2的合成操作为:将底物中加入溶剂溶解后,将体系降温到0℃,将还原剂分批加入到反应体系中,加入完毕后,并在该温度下反应30分钟,后升至室温反应8小时,反应完毕后,将大部分溶剂蒸掉后,加入水,并用乙酸乙酯萃取,干燥,蒸掉溶剂后的固体。
式3的合成操作为:在高压釜中,将底物溶于溶剂中(甲醇、乙醇)中,加入醋酸、催化剂,在通入氢气,在一定的压力下反应,后过滤,滤液减压蒸出,加入乙酸乙酯溶解,并用氢氧化钠溶液洗,减压蒸出溶剂得产物。
式4的合成操作为:将底物溶于溶剂中,加入拆分试剂后,加热回流1小时后,缓慢降温至室温,缓慢析出晶体,过滤出晶体,固体
式5的合成操作为:底物中加入溶剂(溶剂可以为甲醇,乙醇,乙腈),将其溶解后,加入碳酸氢铵后,封闭反应,加热100℃反应12小时,冷却至室温,过滤出不溶物,滴加稀盐酸并不断搅拌直至反应液pH为3左右,室温下搅拌3小时减压蒸出到部分溶剂,加入水,并用二氯甲烷洗,减压蒸出溶剂得类白色固体。
具体实施方式
实例1将化合物2 30.0g(0.15mol)中加入溴化苄120mL,将反应液加热到110℃反应10小时,后冷却至室温,有固体析出,过滤出固体,并用己烷洗2次,将所得固体放入鼓风烘箱45℃干燥,得棕色色45.2g。
实例2化合物4得制备参照实例1
实例3将化合物3(43.0g,0.12mol)中加入130mL甲醇中,将反应液冷却至3-5℃,分配加入硼氢化钠(18.2g,0.48mol),加入完毕后,在该温度下搅拌30分钟后,升至室温反应8小时,减压蒸出大部分甲醇后,加入水110mL,并用乙酸乙酯萃取用乙酸乙酯萃取2次(2*150mL),有机相用无水硫酸钠干燥,将有机相加压蒸出得淡黄色固体22.8g。
实例4化合物5,6的制备也可以通过化合物4来制备,具体参照实例3
实例5在高压釜中,将化合物5,6混合物(19.0g,0.065mol)中加入甲醇110mL,加入醋酸30mL,加入氢氧化钯1.5g,后通入氢气,后在12个大气压下反应24小时,反应完毕后,过滤出固体,并将滤液中甲醇大部分减压蒸出,加入1mL氢氧化钠溶液130mL,搅拌20分钟后,用乙酸乙酯萃取2次(2*100mL),有机相用饱和柠檬酸洗1次(100mL),有机相用无水硫酸钠干燥,将有机相加压蒸出得淡黄色固体9.3g。
实例6将化合物7(25g,0.13mol)中加入乙腈110mL,加热至回流后,分批加入L-酒石酸(15.2g,0.104mol),加入完毕后在回流2小时,缓慢降至10℃(1.5小时内),并在该温度下搅拌过夜,过滤出固体后,将固体中加入乙醇85mL,加热至回流后并搅拌1小时,后降至室温析晶8小时,过滤出固体,并减压干燥(45℃)得类白色固体16.4g,将所得固体中加入乙酸乙酯50mL,并加入0.1M氢氧化钠溶液30mL,搅拌20分钟后,用乙酸乙酯萃取2次(2*50mL),有机相用饱和柠檬酸洗1次(100mL),有机相用无水硫酸钠干燥,将有机相加压蒸出得淡黄色油状物8.7g,中加入二氯甲烷60mL,二碳酸二叔丁酯(10.8g,0.05mol),加入三乙胺(5.70g,0.057mol),DMAP(0.460g,3.80mmol),在室温下反应8小时,将反应液用饱和碳酸氢钠洗,无水硫酸钠干燥,将有机相加压蒸出得淡黄色固体12.1g。
实例7将化合物9(83.0g,0.43mol)中加入DMF 210mL,加入DMF-DMA 220mL,后加热至130℃反应18小时,冷却至室温,加入水450mL搅拌,有固体析出,过滤出固体并用水洗,并减压干燥(45℃)得棕色固体96.3g
实例8将化合物10(90.0g,0.36mol)中加入DMF 350mL,将高碘酸钠(192.6g,1.44mol)溶解到490mL中,滴加到反应液中,半小时内加完,滴加入完毕后,在室温下反 应3小时,加入水650mL搅拌,有固体析出,过滤出固体并用水洗,并减压干燥(45℃)得棕色固体77.2g。
实例9将化合物11(23.0g,0.11mol)和化合物8(30.4.0g,0.11mol)中加正己烷160mL,并加热至回流温度,在该温度下反应18小时,过滤出固体,并用正己烷洗,并减压干燥(45℃)得棕色固体41.2g。
实例10将化合物12(25.0g,0.054mol)中加DMF 80mL,加入叠氮化钠(3.5g,0.054mol),并加入2,6-二甲基吡啶(7.1g),反应液加热至120℃,在该温度下反应24小时,冷却至室温,加入水100mL,用四氢呋喃萃取2次(2*50mL),有机相用水洗1次,后无水硫酸钠干燥,将有机相加压蒸出得淡黄色固体18.6g。用甲醇重结晶。
实例11化合物13(12.0g,0.028mol)中加入甲醇80mL,将其溶解后,加入碳酸氢铵后,封闭反应,加热100℃反应12小时,冷却至室温,过滤出不溶物,滴加稀盐酸并不断搅拌直至反应液pH为3左右,室温下搅拌3小时减压蒸出到部分溶剂,加入水,并用二氯甲烷洗,减压蒸出溶剂得类白色固体,固体用乙醇重结晶,并减压干燥(45℃)得类白色固体8.2g。
Claims (5)
1.式一中用来苄基的试剂为溴化苄,氯化苄,用甲苯、四氢呋喃、氯化苄或溴化苄做溶剂,加热70-110℃。
2.式一中用来选择性还原吡啶环的试剂为NaBH4,硼烷,红铝,LiAlH4,溶剂为甲醇,乙醇,四氢呋喃,优选NaBH4,LiAlH4。
3.式一中用来还原硝基,烯烃及脱苄的还试剂为钯碳(5%,10%),氢氧化钯,铑碳,Raney-Ni,优选钯碳(10%),氢氧化钯,其中氢气压力为8-15个大气压,优选12个大气压,溶剂为溶剂为甲醇,乙醇,甲苯。
4.式一中在手性拆分3-(4-氨基苯基)哌啶时,拆分试剂为L-酒石酸,L-(-)-二苯甲酰酒石酸,溶剂为甲醇,乙腈,乙醇,四氢呋喃,丙酮,优选甲醇。
5.式一中氨解步骤中用的氨解试剂为氨气,碳酸氢铵,反应温度可以在室温下,或在加热条件下密闭条件反应,反应温度为80-110℃。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170531 |