CN106727390A - 一种依托度酸缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了 一种依托度酸缓释片及其制作方法，是由以下重量的原材料制成：依托度酸，羟丙甲纤维素，润滑剂。 本发明采用的比较新颖的缓释制剂和微丸制剂，缓释是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加稳定的治疗效果；微丸具有药物在胃肠道表面分布面积增大，可减少刺激性，提高生物利用度，同时不受胃排空因素影响，药物体内吸收均匀，个体差异小；两种先进的技术同时应用更加增强了本药的技术优势。

Description

一种依托度酸缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属于化药缓释制剂领域，具体涉及一种依托度酸缓释片及其制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病。主要临床表现为小关节滑膜所致的关节肿痛，继而软骨破坏、关节间隙变窄，晚期因严重骨质破坏、吸收导致关节僵直、畸形、功能障碍。在我国类风湿性关节炎的患病率为0．24-0．5%，女性多于男性，约2-3:1，任何年龄均可发病，以20-50岁最多。本病多为一种反复发作性疾病，致残率较高，预后不良，目前还没有很好的根治方法。

目前，市场上的现有产品存在药物释放稳定效果低，对胃肠道刺激性大，生物利用度低，包装、运输、贮藏不便，及制备方法复杂等不足。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有药物释放稳定效果好，对胃肠道刺激性小，生物利用度高，包装、运输、贮藏方便，制备方法简单等优点，用于治疗类风湿性关节炎及骨关节炎的症状和体征的一种依托度酸缓释片及其制备方法。

为了实现本发明的目的，本发明是通过以下技术方案实现的： 一种依托度酸缓释片，是由以下重量的原材料制成：400mg依托度酸， 150-390mg 羟丙甲纤维素 ，10-50mg润滑剂。

所述 原材料中优选的重量配比为：400mg依托度酸， 385mg 羟丙甲纤维素 ，15mg润滑剂。

所述 羟丙甲纤维素可以是以下型号的一种或两种组成： 75hd100cr 羟丙甲纤维素 、75hd4000cr 羟丙甲纤维素 、75hd15000cr 羟丙甲纤维素 、100000cr 羟丙甲纤维素。

所述 润滑剂是 硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或两种 。

其制作方法包含如下工序：

步骤1：备料：按上述质量配比，将依托度酸使用粉碎机粉碎，过100目筛；

步骤2：混合：按照上述质量配比称取依托度酸、羟丙甲纤维素放入三维混合机中混合30分钟，制成药物细分，取出备用；

步骤3：制粒：将混合完的原辅料细粉放入湿法制粒机中，粘合剂放入供液槽中，开启机器，调整参数，开始加入润湿剂，同时开启剪切飞刀，2-5分钟，出料；使用摇摆式制粒机，用20目尼龙筛网制粒；后使用流化床干燥机烘干，首先用凉风干燥，待表皮干透后，开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用18目尼龙筛网摇摆式整粒机整粒，备用。

步骤4：总混：将制好的颗粒，放入三维式混合机中，并加入处方量的润滑剂，总混30分钟，出料备用。

步骤5：压片：使用35冲旋转式高速压片机压片。

步骤6： 铝塑：将上述 素片 使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品。

所述 步骤3中：制粒方式可更换为：将混合好的原辅料细粉放入流化床制粒机中，粘合剂放入供液槽中，开启机器，调整参数，待物料流化状态良好后，开启喷雾，调整进风温度、供液速度、引风频率、雾化压力，实时观察，待颗粒大小适中后停止喷雾；开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用18目尼龙筛网摇摆式整粒机整粒，备用。

本发明的有益效果：本发明所述的依托度酸缓释片，主要用于治疗类风湿性关节炎及骨关节炎的症状和体征。采用的比较新颖的缓释制剂，缓释-是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加稳定的治疗效果；其制备方法简单易行，适用于工业生产。

本发明依托度酸为有效成分的缓释片，以依托度酸为主要成分、缓释骨架材料、粘合剂、赋形剂、润滑剂制成片剂。本发明制备的依托度酸缓释片，剂型新颖，药物的释放平稳、可控性好，与已上市片剂相比有明显的技术优势，提高了生物利用度。

本发明经两组临床验证,其中一组为治疗组使用本发明，每天使用一次，7天为一个疗程，另一组对照使用吲哚美辛肠溶片，每组选择门诊病人95例，其中男55例，女40例，量大年龄60岁，最小年龄20岁，每天使用一次，7天为一个疗程，临床表现为关节晨僵、关节疼痛、关节压痛、关节肿胀，表一为服用一个疗程后的对照数据：

表1服用前后两组疗程比较(单位:人)

治疗组和对照组有显著差异，从而可以看出本发明在临床上的应用有显著的疗效。

本发明的工艺特点：1、选择原料科学，生产工艺先进，其产品方便存放和使用；2、产品中药物成分易被人体吸收；3、原料来源广泛，加工艺线路短，产品易加工制造。

具体实施方式：

实施例1

一种依托度酸缓释片，是由以下重量的原材料制成：400mg依托度酸， 150-390mg 羟丙甲纤维素 ，10-50mg润滑剂。

所述 原材料中优选的重量配比为：400mg依托度酸， 385mg 羟丙甲纤维素 ，15mg润滑剂。

所述 羟丙甲纤维素可以是以下型号的一种或两种组成： 75hd100cr 羟丙甲纤维素 、75hd4000cr 羟丙甲纤维素 、75hd15000cr 羟丙甲纤维素 、100000cr 羟丙甲纤维素。

所述 润滑剂是 硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或两种 。

其制作方法包含如下工序：

步骤1：备料：按上述质量配比，将依托度酸使用粉碎机粉碎，过100目筛；

步骤2：混合：按照上述质量配比称取依托度酸、羟丙甲纤维素放入三维混合机中混合30分钟，制成药物细分，取出备用；

步骤3：制粒：将混合完的原辅料细粉放入湿法制粒机中，粘合剂放入供液槽中，开启机器，调整参数，开始加入润湿剂，同时开启剪切飞刀，2-5分钟，出料；使用摇摆式制粒机，用20目尼龙筛网制粒；后使用流化床干燥机烘干，首先用凉风干燥，待表皮干透后，开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用18目尼龙筛网摇摆式整粒机整粒，备用。

步骤4：总混：将制好的颗粒，放入三维式混合机中，并加入处方量的润滑剂，总混30分钟，出料备用。

步骤5：压片：使用35冲旋转式高速压片机压片。

步骤6： 铝塑：将上述 素片 使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品。

所述 步骤3中：制粒方式可更换为：将混合好的原辅料细粉放入流化床制粒机中，粘合剂放入供液槽中，开启机器，调整参数，待物料流化状态良好后，开启喷雾，调整进风温度、供液速度、引风频率、雾化压力，实时观察，待颗粒大小适中后停止喷雾；开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用18目尼龙筛网摇摆式整整粒机整粒，备用。

实施例3

本发明适应症：用于治疗类风湿性关节炎及骨关节炎的症状和体征。

实施例4

药物相互作用：

1 、不建议本品与阿斯匹林同时服用，以免增加不良事件发生的可能；

2 、合并使用华法令和非甾体抗炎药会增加消化道出血的风险；

3 、非甾体抗炎药会竞争性地抑制氨甲喋呤在肾脏的积聚，从而可能会增加氨甲喋呤的毒性；

4 、非甾体抗炎药会削弱ACE抑制剂的抗高血压作用；

5 、利尿剂在与非甾体抗炎药合并使用时，应仔细观察患者是否有肾衰迹象；

6 、锂：非甾体抗炎药物抑制肾***素的合成，使用此类药物会导致血浆中锂离子水平增高，肾锂离子清除降低。

7 、环孢霉素、地高辛：由于非甾体抗炎药物对肾***素的作用，导致这些药物的***改变，血清中环孢霉素和地高辛的水平升高，毒性增加。与环孢霉素相关的中毒性肾损害也可能增加。

8 、保泰松会导致游离的依托度酸增加(大约80%)。不建议二者同时使用。

实施例5

药理毒理：

1 、药理作用：依托度酸是一种非甾体抗炎药，在动物模型上具抗炎、止痛和解热作用。同其它非甾体抗炎药一样，对依托度酸的作用机制还不完全了解，可能与抑制***素合成酶有关。

2 、毒理研究：重复给药毒性：每天经口给予狗5、25和125mg／kg依托度酸，连续3个月。结果表明，狗连续3个月经口给予依托度酸，主要毒性靶器官为胃肠道（主要表现为呕吐、黑褐色便、腹泻且便中带血，胃肠道有充血和急性炎性病灶、胃和小肠溃疡）和血液***（主要表现为贫血，网状细胞增多和血小板增多），高剂量组动物血液生化学检查可见总蛋白和血钙降低和乳酸脱氢酶、血钾和甘油三酯升高。严重者出现死亡（高剂量组）。1个月恢复期观察，上述的异常变化消失，最小无毒剂量为每天5mg／kg。

遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞实验及体内小鼠微核试验中，依托度酸未出现致突变作用。但人外周淋巴细胞体外试验表明，依托度酸组(50～200μg/ml)和阴性对照组相比，裂隙数目增加（未脱位的染色单体中未染色区域为3.0到5.3%，而空白组为2.0%）。在对照和药物处置组之间没有发现其它的不同。

生殖毒性：依托度酸在口服剂量高达16mg／kg(94mg／m2)时，对雌雄大鼠的生殖能力均无影响，而8mg／kg组着床数目减少。致畸研究中，大鼠每天灌胃给予2～14mg／kg依托度酸（接近人用临床剂量），结果在肢体发育过程中出现多种畸形，包括多趾、少趾、并趾及未骨化的趾骨；在家兔中出现少趾和跖骨联接现象。这些情况发生在2～14mg／kg／天剂量水平，与人临床用量接近。但最初和后来重复的研究中上述畸形发生的频率和剂量分布均没能建立一个清晰的药物或剂量-反应关系。值得注意的是，动物的生殖毒性研究并不总对人类反应有很好的预见性。致癌性：大、小鼠每天灌胃给予15mg／kg（分别相当于89、45mg/m2）依托度酸，给药时间分别小于2年或18个月，未见致癌作用。

实施例6

药代动力学：

据文献报道：

1 、吸收：口服给药吸收良好，依托度酸缓释片中依托度酸的绝对生物利用度一般大于80%。口服后依托度酸并没有明显的首过效应。每天一次口服依托度酸缓释片800mg的情况下，给药后大约6小时达到血药峰浓度。

2 、分布：依托度酸缓释片的稳态分布容积0.308L/kg。在治疗剂量范围内99%以上的依托度酸与血浆蛋白结合，游离部分少于1%。且血液中依托度酸的总量和游离依托度酸的量与口服剂量成正比。

3 、代谢：依托度酸的代谢主要在肝脏进行。代谢物主要包括6-，7-，和8-羟基化依托度酸和依托度酸葡萄糖醛酸苷。单剂量给药后，羟基化依托度酸的浓度不到血清药物总量的10%。若缓慢给药，羟基化依托度酸代谢物在肾功能正常患者的血浆中并不蓄积。羟基化依托度酸代谢物在后续的肾脏***中会进一步葡萄糖醛酸化，部分经粪便排除。

4 、***：口服依托度酸缓释片后的平均清除率为(47±17)L/h/kg。消除半衰期为8.4小时。大约1%的药物以原形从尿中排除。大约72%的剂量以母药加代谢物的形式通过尿液排出，其中：依托度酸原形物占1%，葡萄糖醛酸结合的依托度酸占13%，羟基化代谢物占5%，羟基化的葡萄糖醛酸化代谢产物占20%，未确定代谢物占33%。另有大约16%的剂量由粪便排出。

5 、食物影响：口服本品后3～12小时达到血药峰浓度，摄入食物可以使血药浓度很快升高，服药后达峰时间为1.5～6小时。高脂饮食可以使峰浓度明显增加。

Claims (6)

1.一种依托度酸缓释片，其特征在于：是由以下重量的原材料制成：400mg依托度酸，150-390mg羟丙甲纤维素，10-50mg润滑剂。

2.根据权利要求1所述的一种依托度酸缓释片，其特征在于：所述原材料中优选的重量配比为：400mg依托度酸，385mg羟丙甲纤维素，15mg润滑剂。

3.根据权利要求1所述的一种依托度酸缓释片，其特征在于：所述羟丙甲纤维素可以是以下型号的一种或两种组成：75hd100cr羟丙甲纤维素、75hd4000cr羟丙甲纤维素、75hd15000cr羟丙甲纤维素、100000cr羟丙甲纤维素。

4.根据权利要求1-2所述的一种依托度酸缓释片，其特征在于：所述润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或两种。

5.根据权利要求1-2所述的一种依托度酸缓释片的制备方法，其特征在于：包含如下工序：

步骤1：备料：按上述质量配比，将依托度酸使用粉碎机粉碎，过100目筛；

步骤2：混合：按照上述质量配比称取依托度酸、羟丙甲纤维素放入三维混合机中混合30分钟，制成药物细粉，取出备用；

步骤3：制粒：将混合完的原辅料细粉放入湿法制粒机中，粘合剂放入供液槽中，开启机器，调整参数，开始加入润湿剂，同时开启剪切飞刀，2-5分钟，出料；使用摇摆式制粒机，用20目尼龙筛网制粒；后使用流化床干燥机烘干，首先用凉风干燥，待表皮干燥后，开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用18目尼龙筛网摇摆式整粒机整粒，备用；

步骤4：总混：将制好的颗粒，放入三维式混合机中，并加入处方量的润滑剂，总混30分钟，出料备用；

步骤5：压片：使用35冲旋转式高速压片机压片；

步骤6：铝塑：将上述素片使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品。

6.根据权利要求5所述的一种依托度酸缓释片的制备方法，其特征在于：所述步骤3中：制粒方式可更换为：将混合好的原辅料细粉放入流化床制粒机中，粘合剂放入供液槽中，开启机器，调整参数，待物料流化状态良好后，开启喷雾，调整进风温度、供液速度、引风频率、雾化压力，实时观察，待颗粒大小适中后停止喷雾；开启热风加热，进风温度在50-55摄氏度，烘干后使用18目尼龙筛网摇摆式整粒机整粒，备用。