CN106715392B - 吡咯烷衍生物的生产 - Google Patents

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CN106715392B CN201580046761.3A CN201580046761A CN106715392B CN 106715392 B CN106715392 B CN 106715392B CN 201580046761 A CN201580046761 A CN 201580046761A CN 106715392 B CN106715392 B CN 106715392B
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Abstract

本发明涉及用于生产吡咯烷衍生物的方法。

Description

吡咯烷衍生物的生产
本发明涉及用于生产吡咯烷衍生物的方法。
吡咯烷是具有五元环的环状脂族仲胺。其为杂环。吡咯烷具有分子式 C4H9N和CAS编号123-75-1。吡咯烷的衍生物是可以通过吡咯烷的化学修饰产生的其派生物
Figure GDA0002026091320000011
吡咯烷的衍生物在现有技术中得到广泛描述。
一种重要的吡咯烷衍生物是所谓的葡糖鱼精蛋白(Glucoprotamin)。葡糖鱼精蛋白是由几种成分组成的物质。葡糖鱼精蛋白的最重要的组分和主要活性物质是(2S)-吡咯烷-5-氧代-羧酸酰胺，N-3-(十二烷基氨基)-丙基和(2S)-吡咯烷-5-氧代-羧酸酰胺，N-3-(十四烷基氨基)丙基。
由于其抗微生物的有效性，葡糖鱼精蛋白被用作表面消毒剂，主要在医院和诊所中使用。
葡糖鱼精蛋白是作为直链L-谷氨酸或其酯衍生物和椰油基丙烯-1，3- 二胺的转化产物获得的。除了在合成反应中谷氨酸与脂肪胺混合物的偶联之外，伴随脱水作用还发生了环化和吡咯烷环的形成，这对于作用方式是必要的。除了提到的两种主要活性物质之外，还获得了长和短链副产物。随后进行混合物的水分离和纯化以用于生产活性物质。
目前使用的生产葡糖鱼精蛋白的方法描述于DE 3 410 956中。
已知的生产方法具有许多缺点。已知的生产需要反应温度高达 175℃，以形成具有水结合的封闭环。这里长链烷基暴露于氧化和分解的危险中。由于氧化过程和副反应，因此使用其他衍生物，例如不饱和脂肪酸是不可能的。对于水分离，需要合适的水分离器和高真空，这就是为什么迄今为止还将异戊醇用作溶剂和夹带剂的原因。然而，这种物质对健康有害，并且通过纯化除去。高反应温度不仅在化学方面是不利的，而且从生态和经济的观点来看也越来越不利。已知生产方法的另一个缺点是，在吡咯烷环的区域中，不能引入特定的可预测的修饰。
针对这一背景，本发明的目的是提供用于生产吡咯烷衍生物(例如葡糖鱼精蛋白)的新方法，通过该方法可以避免或至少减少上述缺点。
该目标通过用于生产吡咯烷衍生物的方法来实现，所述方法包括以下步骤：
1)在适当的反应条件下，孵育反应伴侣
a)式I的5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物
Figure GDA0002026091320000021
其中
R1是C1-C6的直链烷基，
R2和R3各自彼此独立地选自：
Figure GDA0002026091320000022
在每个中：
n＝0-20，
m＝1-25，且
X＝O或S，和
b)选自以下的化合物：
式II的N-取代的二胺
Figure GDA0002026091320000023
其中R4是C2至C22的直链烷基或酰基，且n＝1至6；和
式III的N-取代的单胺
Figure GDA0002026091320000031
其中R5是C2至C22的直链烷基或酰基；和
式IV的N-取代的脂肪酰胺
Figure GDA0002026091320000032
其中R6是C2至C24的直链烷基；
以及
2)分离所得到的吡咯烷衍生物。
如本发明人所能够发现的，从5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物和N-取代的单胺和/或二胺和脂肪酰胺开始，可以以有利的方式产生吡咯烷衍生物。
与已知的生产方法相比，根据本发明的方法具有多个优点。根据本发明的生产可以在低温下实现，例如在约60℃，并且仅在稍微减压，例如约330mbar下实现。此外，生产过程的长度非常短，约为60分钟。因此，与常规方法相比，生产更快、更温和并且能效更高。
此外，根据本发明的生产具有较少的副反应。因此，反应产物的纯度得到提高。
在根据本发明的方法中，在合成反应期间不产生水，其需要在随后的纯化中以复杂方式通过水分离器分离。
根据本发明的温和生产方法还允许使用易损的C2-22烷基衍生物例如用不饱和脂肪酸来合成。可以产生具有另一效率谱的活性物质的其他衍生物，并且可以以这种方式延伸吡咯烷衍生物的应用领域。
此外，根据本发明的生产方法允许对起始物质进行特定修饰，以调节活性剂的动力学、活性剂的动态(Wirkstoffdynamik)和活性剂的性能。
官能团与起始过程的化学络合偶联可以在单独的过程中预先实现，以使得C2-22-烷基衍生物的易损合成伴侣也不暴露于氧化或分解的风险中。
根据本发明的方法还允许特异性地引入允许活性剂与例如表面材料相偶联的官能团。
最后，根据本发明的方法的特征在于与DE 3 410 956中已知的方法相比较低的成本。制造过程在基本上较低的温度下进行，这意味着制造成本的显著降低。
根据本发明，“吡咯烷衍生物”意指吡咯烷的派生物，其可通过吡咯烷的化学修饰获得。本文中所述衍生物仍然包含吡咯烷的杂环。吡咯烷的杂环可以在不同位置包含官能团，例如优选在3位和4位。吡咯烷衍生物的一个实例是葡糖鱼精蛋白。
根据本发明，5-氧代-吡咯烷-2-羧酸的“衍生物”包括其派生物，所述派生物可通过其化学修饰获得。所述衍生物仍然包含吡咯烷的杂环，然而其烷基残基可以彼此不同。吡咯烷的杂环可以在不同位置包含官能团，例如优选在3位和4位。根据本发明，包括由其形成的S对映异构体和R 对映异构体或外消旋体。“5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物”还包括“5-氧代 -吡咯烷-2-碳酯衍生物”，其也被称为焦谷氨酸酯衍生物。
根据本发明，“合适的反应条件”是指允许反应伴侣(a)和(b)化学转化成吡咯烷衍生物的条件。它们可以容易地由技术人员确定并且可以根据具体的反应伴侣进行调整。
根据本发明方法的一个具体实施方案，通过偶联至少一个官能团来修饰5-吡咯烷-2-羧酸衍生物。
该方法具有可以产生具有特定性质的吡咯烷衍生物的优点。吡咯烷环的3位和/或4位特别适合于偶联。
在本发明的另一个实施方案中，与5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物偶联的官能团选自：OH基团、光反应性基团的SH基团。
将例如被保护的羟基或巯基连接到5-氧代-吡咯烷-2-羧酸使得将吡咯烷衍生物偶联到多种材料的表面。这允许使用活性物质作为表面涂层。光反应性基团的连接导致活性剂的条件性修饰。
在本发明的另一个实施方案中，N-取代的二胺和/或N-取代的单胺和 /或N-取代的脂肪酰胺在R4或R5或R6处包含单和/或多不饱和的烷基和/ 或酰基残基。
该方法的优点在于，通过选择链长度，吡咯烷衍生物的特征可以以任何方式变化。
根据本发明方法的一个优选实施方案，5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物是式V的5-氧代-吡咯烷-2-羧酸甲酯：
Figure GDA0002026091320000051
其中还优选所述N-取代的二胺是式VI的椰油基丙烯-1，3-二胺 (Cocospropylen-1，3-Diamin)：
Figure GDA0002026091320000052
该方法的优点在于，选择这样的反应伴侣作为起始物质，通过其实现了葡糖鱼精蛋白的靶向产生。5-氧代-吡咯烷-2-羧酸甲酯也被称为L-焦谷氨酸甲酯(L-Pyroglutamatmethylester)。它具有分子式C6H9NO3并且分子量为143.14。CAS编号为4931-66-2。椰油基丙烯-1，3-二胺也被称为N- 椰油基-烷基三亚甲基二胺。对于C12残基时，其具有分子式C15H34NO2并且分子量为242.27，对于C14残基时，其具有分子式C17H38N2并且分子量为270.30。CAS编号为61791-63-7。椰油基丙烯-1，3-二胺是从天然物质生产的产物，并且因此，其经历自然变异或者还包含短或长链烷基残基。
根据本发明，优选椰油基丙基-1，3-二胺包含约70Mol％的十二烷基丙烯二胺和约30Mol％的十四烷基丙烯二胺。
根据本发明人的发现，通过该比例可以实现特别高的吡咯烷衍生物产率，其约为理论质量的97-99％。
根据本发明方法的一个优选实施方案，生产的吡咯烷衍生物是式VII 的葡糖鱼精蛋白(CAS编号164907-72-6)
Figure GDA0002026091320000061
通过这种方法，现在可以以有利的方式生产临床中最重要的一种表面消毒剂。葡糖鱼精蛋白也被称为胺，N-C12-14-脂环基亚丙基二-L-谷氨酸酯。在该式中，括号表示可以是长链或短链烷基残基，其可存在于混合物中。对于C12残基，葡糖鱼精蛋白具有分子式C20H39N3O2并且分子量为 353.55，对于C14残基，分子式为C22H43N3O2并且分子量为381.61。葡糖鱼精蛋白例如由Ecolab Germany GmbH，Düsseldorf公司销售。
根据本发明方法的一个优选实施方案，在大约10℃至大约100℃，优选在约30℃至约90℃，非常优选在约60℃的温度下进行反应伴侣的孵育。
该方法的优点在于，与DE 3 410 956中已知的方法相比，生产吡咯烷衍生物需要显著更低的能量输入。因此，所述生产方法更温和、能效更高，并且更省钱。此外，较低的温度防止对长链烷基和酰基的破坏。此外，确保了最佳产率。
根据本发明，优选将反应伴侣孵育约10分钟至约100分钟，进一步优选孵育约30分钟至约90分钟，非常优选孵育约60分钟的持续时间。
该方法的优点是，与常规方法相比生产快速，因此也更温和。然而，本发明人注意到，优选的时间足以确保满意的产率。
根据本发明方法的一个优选实施方案，在≤约1bar，优选≤800mbar，进一步优选≤约500mbar，进一步优选≤约400mbar，非常优选约330 mbar的压力下进行反应伴侣的孵育。
如本发明人注意到的，将压力降低到大气压力以下导致提高的产率，然而，不必像在现有技术中那样提供真空。
根据本发明方法的一个优选实施方案，反应伴侣(a)与(b)的摩尔比为约1比约1至约1比约2。
该方法的优点在于，根据本发明人的发现，在所示摩尔比下可以获得特别好的吡咯烷衍生物产率。
根据本发明方法的一个优选的进一步的开发，例如通过蒸馏除去步骤 (1)中产生的反应副产物，例如甲醇。
该方法的优点在于，主要活性剂或吡咯烷衍生物分别以特定的纯的形式获得。
本发明的另一个主题涉及式I的5-氧代-吡咯烷-2羧酸衍生物作为用于生产吡咯烷衍生物(优选葡糖鱼精蛋白)的起始物质的用途
Figure GDA0002026091320000071
其中
R1是C1-C6的直链烷基，
R2和R3各自彼此独立地选自：
Figure GDA0002026091320000072
在每个中：
n＝0-6，
m＝1-22，且
X＝O或S，优选地，
式V的5-氧代-吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure GDA0002026091320000073
本发明人已经注意到，为了生产吡咯烷衍生物，例如葡糖鱼精蛋白，不必从直链物质L-谷氨酸或其酯衍生物开始，而优选从已经是环状的5- 氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物开始。然后合成反应可以在显著更低的温度、更高的压力和更短的时间内进行。此外，5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物可以预先地以自身的方法容易地修饰，并且可以产生具有所需性质的吡咯烷衍生物。
根据本发明的方法的特征、性质、优点和另外的开发也适用于根据本发明的用途。
不言而喻，上述特征和下面要解释的特征不仅可以在相应情况下所指示的组合中使用，而且也可以在其他组合中或在独立情况下使用，而不脱离本发明的范围。
现在，通过实施方案的方式进一步解释本发明，其导致得到另外的性质、特征和优点。所述实施方案仅仅是举例说明性，并且不限制本发明的范围。
实施方案
1.用于生产葡糖鱼精蛋白的已知方法
生产5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物葡糖鱼精蛋白的先前方法描述于 DE 3 410956中并在下文中示意性地示出。
Figure GDA0002026091320000081
方案1：现有技术(例如DE 3 410 956)中葡糖鱼精蛋白的生产。
随后，将直链L-谷氨酸在高达175℃的高温和长达10小时的长反应时间下用椰油基丙烯-1，3-二胺转化。通过水分离器的方式在真空中分离水。为此目的，使用异戊醇作为溶剂和夹带剂。
2.根据本发明的生产方法
该反应使用以下起始物质
I.5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物(优选S对映异构体，也可以是R对映异构体或外消旋体)和
II.N-取代的单胺(2.3)和/或二胺(2.2)和/或脂肪酰胺(2.3)
2.1 5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物与N-取代的单胺的转化
Figure GDA0002026091320000091
残基的定义：
R1＝C1-6，优选C1的直链烷基残基；
R2＝链长为C2-22的直链烷基残基，其中包括单不饱和和多不饱和烷基残基。
方案2：5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物与N-取代的单胺的转化
反应仅需要60℃的优选温度，60分钟的优选反应时间，和300-350 mbar的优选压力。蒸馏除去甲醇。
2.2 5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物与N-取代的二胺的转化
Figure GDA0002026091320000101
残基定义：
n＝1-6
R1＝C1-6，优选C1的直链烷基残基；
R2＝链长为C2-22的直链烷基或酰基残基，其中包括单不饱和和多不饱和烷基和酰基。
方案3：5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物与N-取代的二胺的转化
该反应仅需要60℃的优选温度，60分钟的优选反应时间，和300-350 mbar的优选压力。蒸馏除去甲醇。
2.3 5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物与N-取代的脂肪酰胺的转化
Figure GDA0002026091320000111
残基定义：
R1＝C1-6，优选C1的直链烷基残基
R2＝链长为C2-24的直链烷基残基，其中包括单不饱和和多不饱和的烷基残基。
方案4：5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物与N-取代的二胺的转化
该反应仅需要60℃的优选温度，60分钟的优选反应时间，和300-350 mbar的优选压力。蒸馏除去甲醇。
3.根据本发明合成葡糖鱼精蛋白
3.1一般性描述
在根据本发明的方法中，归属于葡糖鱼精蛋白活性剂的两种活性物质 (即(2S)-吡咯烷-5-氧代-羧酸酰胺，N-3-(十二烷基氨基)-丙基和(2S)-吡咯烷-5-氧代-羧酸酰胺，N-3-(十四烷基氨基)丙基)不是通过直链起始物质L- 谷氨酸或其酯衍生物与脂肪胺混合物十二烷基/十四烷基丙烯二胺(也称为椰油基丙烯-1，3-二胺)的反应产生的，而是通过已经是环状的起始产物 5-氧代-吡咯烷-2(S)-羧酸甲酯(其也被称为L-焦谷氨酸甲酯)与椰油基丙烯-1，3-二胺在仅约60℃，约60分钟和约300至350mbar下的反应产生，其中蒸馏除去甲醇。
Figure GDA0002026091320000121
方案5：从5-氧代-吡咯烷-2(S)-羧酸甲酯和椰油基丙烯-1，3-二胺合成葡糖鱼精蛋白
3.2材料和方法
在60℃的水浴中将251g(1mol)椰油基丙烯-1，3-二胺(CAS编号 6171-63-7)(70mol％十二烷基丙烯二胺，30mol％十四烷基丙烯二胺) 溶化。然后添加143.14g(1mol)5-氧代-吡咯烷-2(S)-羧酸甲酯，并在330 mbar的减压下在旋转蒸发器中在60℃下进行反应1小时。蒸馏除去在反应中产生的甲醇(32g)。转化产物在60℃下是粘稠的液体，并在室温下凝固成米黄色蜡状糊状物。转化产物的溶化温度为60-70℃。
3.3合成产物的分析
合成产物的分析证实了存在物质葡糖鱼精蛋白。高分辨率质谱法实际产生的测试物质的质量偏差仅为[M+H]+＝253g/mol的(2S)-吡咯烷-5- 氧代-羧酸酰胺，N-3-(十二烷基氨基)丙基和[M+H]+＝286g/mol的(2S)-吡咯烷-5-氧代-羧酸酰胺，N-3-(十四烷基氨基)丙基的理论质量的0.01至0.04 ppm。
1H和13C NMR结构分析示出与理论预测的光谱相符 (Scifinder/ChemDraw13.0)。
4.起始物质的修饰
由于其温和的反应条件，新的生产方法允许使用长链和/或不饱和且因此易损的碳链，而不会在合成反应的框架内发生分解或氧化的风险。另外，在新的生产方法中，可以预先使用已经“化学组装”的起始物质。此外，复杂的化学反应成为可能，而不影响合成反应。
起始物质5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物和N-取代的单胺、二胺和脂肪酰胺衍生物将被修饰，其目的是影响合成产物之活性剂的动力学、活性剂的动态和活性剂的性能。
4.1 5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物的修饰
起始物质5-氧代-吡咯烷-2-羧酸可以在吡咯烷环的3位和4位处被修饰。实例将在4.1.1和4.1.2给出。
4.1.1连接用于偶联到表面材料的基团
在吡咯烷环的3位和/或4位处连接例如受保护的羟基或巯基使得活性剂与多种材料的表面偶联。这允许使用所生产的活性剂作为表面涂层。
Figure GDA0002026091320000131
方案6：通过连接(a)羟基和/或(b)巯基来修饰5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物。所示为4位羟基和3位巯基的实例。R1表示C1-6；优选C1的直链烷基。
4.1.2允许活性剂的调节或条件性连接、活化或失活的官能团的连接。
例如光反应性基团的连接可以允许活性物质的条件性修饰。
Figure GDA0002026091320000141
方案7：通过连接光反应基团来修饰5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物。所示为在3位和 4位的两个实例。R1代表C1-6；优选C1的直链烷基。
4.2修饰N-取代的单胺、二胺、脂肪酰胺衍生物
根据本发明的温和生产方法还允许例如使用具有多个链长度或也处于不饱和状态的烷基。链长的修饰可导致改变的活性剂谱。
(1)二胺，(2)单胺，(3)脂肪酰胺
Figure GDA0002026091320000142
其中R2＝
·链长为C2-22的直链烷基残基，
·单不饱和和/或多不饱和烷基残基
·在(1)中还有单不饱和和/或多不饱和酰基残基
·n＝1-6
方案8：表示经修饰的单胺、二胺和脂肪酰胺基团。
5.结论
本发明人首次提供了用于生产吡咯烷衍生物例如葡糖鱼精蛋白的方法，与常规方法相比，其是快速、温和和高能效的。该生产具有较少的副反应并且不需要复杂的纯化步骤。在根据本发明的方法中，活性基团可以以靶向方式并入到吡咯烷衍生物中，而不被反应条件破坏。此外，新方法特别节省成本。

Claims (17)

1.用于生产吡咯烷衍生物的方法，其包括以下步骤：
1)在适当的反应条件下，孵育反应伴侣
a)式I的5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物
Figure FDA0002179008920000011
其中
R1是C1-C6的直链烷基残基，
R2和R3各自彼此独立地选自：
H，XH，
Figure FDA0002179008920000012
在每个中：
n＝0-20，
且
X＝O或S，
b)椰油基丙烯-1，3-二胺；
其中所述反应条件包括30℃至100℃的孵育温度，
以及
2)分离所得到的吡咯烷衍生物。
2.权利要求1的方法，其特征在于所述5-氧代-吡咯烷-2-羧酸衍生物是式V的5-氧代-吡咯烷-2-羧酸甲酯
Figure FDA0002179008920000021
3.权利要求1的方法，其特征在于所述椰油基丙烯-1，3-二胺包含70mol％的十二烷基丙烯二胺和30mol％的十四烷基丙烯二胺。
4.权利要求1或2的方法，其特征在于所述吡咯烷衍生物是葡糖鱼精蛋白。
5.权利要求4的方法，其特征在于所述反应条件包括30℃至90℃的孵育温度。
6.权利要求4的方法，其特征在于所述反应条件包括60℃的孵育温度。
7.权利要求1的方法，其特征在于所述反应条件包括10分钟至100分钟的孵育时间。
8.权利要求7的方法，其特征在于所述反应条件包括30分钟至90分钟的孵育时间。
9.权利要求7的方法，其特征在于所述反应条件包括60分钟的孵育时间。
10.权利要求1的方法，其特征在于所述反应条件包括≤1bar的压力。
11.权利要求10的方法，其特征在于所述反应条件包括≤800mbar的压力。
12.权利要求10的方法，其特征在于所述反应条件包括≤500mbar的压力。
13.权利要求10的方法，其特征在于所述反应条件包括≤400mbar的压力。
14.权利要求10的方法，其特征在于所述反应条件包括330mbar的压力。
15.权利要求1的方法，其特征在于所述反应伴侣(a)与(b)的摩尔比为1比1至1比2。
16.权利要求1的方法，其特征在于在步骤(1)中除去产生的反应副产物。
17.权利要求16的方法，其特征在于所述反应副产物包含甲醇，其通过蒸馏除去。
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