CN106687801A - 聚合物材料以及关于聚合物材料的改进 - Google Patents

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J.K.希克斯
S.里默
D.麦库洛赫
R.霍斯金斯
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Smith and Nephew PLC
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Abstract

一种用于检测或感测物质或刺激的聚氨酯材料，包括聚氨酯网络，所述聚氨酯网络包括固定在其中的或者通过在其中固定化而修饰的亲水性聚合物，所述亲水性聚合物包含用于检测或感测物质或刺激的配体或部分和用于指示检测或感测的指示剂，其中物质或刺激选自化学和生物物质或刺激；所述材料用于医疗、牙齿、环境卫生、使用点灭菌、卫生、个人护理、生物监测或包装用途，优选用于检测和/或感测或结合细菌，或用于检测或感测pH或用于使用读取器的检测或扫描的用途；包含其的试剂盒和设备；以及其制备方法。

Description

聚合物材料以及关于聚合物材料的改进
发明领域
本发明涉及包含固定化亲水性聚合物的聚氨酯材料，例如用于检测或感测化学或生物物质或刺激的刺激响应聚氨酯材料，包括其的设备，以及它们的制备方法，和它们在例如医疗护理、牙齿护理、环境卫生、使用点灭菌、卫生、个人护理或包装中的用途。
更具体地，本发明涉及这类呈包括泡沫、薄膜、膜、凝胶、网眼、纤维等形式的材料，用于检测或感测化学或生物物质或刺激例如细菌、酸和碱基团、pH等，涉及它们的设备、方法和用途，并且最特别地用于检测或感测和/或结合细菌或检测或感测pH，在伤口处理、环境卫生应用等中，最特别是在伤口护理中，包括护理中度和高度渗出的慢性和急性伤口，在灭菌，卫生或环境卫生，包括空气调节，水卫生中等。
背景
刺激响应聚合物经历响应事件，该响应事件驱动聚合物经历在特定温度范围内的相变：线圈至球体的转变(Tc-g)。相变可以直接观察或可以作为聚合物的亲水性或疏水性的变化来检测。较低的临界转变温度(LCST)标记转变温度。
WO2010/094976(Rimmer等人)公开了具有细菌结合功能的超支化，本文称为高度支化的亲水性热响应聚合物，其可用于从介质例如伤口和生物流体中除去感染性细菌。热响应聚合物属于一般类别的刺激响应聚合物。这些热响应聚合物对结合细菌发生结合事件，其驱动聚合物通过Tc-g。
我们现已发现，将这些高度支化的亲水性聚合物添加到其它非活性聚合物材料和表面是在这类材料上赋予细菌-结合功能的有吸引力的提议。然而，在许多情况下，简单地将功能聚合物和非活性聚合物材料混合以生产共混物产生经受高度支化的亲水性聚合物浸出的材料。这发生是因为高度支化的亲水性聚合物是水溶性的，并且可通常被萃取到水相中，阻止溶液施用或在医疗应用(由于水性环境)中使用。因此，为了将这种高度支化的亲水性聚合物加入到用于医疗设备的结构材料中，必须防止其被浸出。
因此，需要包含不可浸出的细菌结合聚合物的聚合物材料。
我们因此在此提供用于检测或感测物质或刺激的聚氨酯材料，包含聚氨酯网络，所述聚氨酯网络包括在其中固定化的亲水性聚合物或通过在其中的固定化而修饰的亲水性聚合物，所述亲水性聚合物包含借助与其流体接触用于检测或感测物质或刺激的配体或部分，
并且包含用于指示检测或感测的固定化指示剂，其中物质或刺激选自化学或生物物质或刺激。
物质优选选自酸基团和碱基团和微生物，优选细菌、酵母、真菌及其组合。
刺激适当地选自温度、pH、离子强度、亲水性、极性和物质-响应。
检测或感测合适地借助与物质或刺激或它们的环境的紧密接触。优选地，材料借助与其紧密接触用于感测或检测物质或刺激。固定化的配体或部分以其在流体环境中保持结合的方式与亲水性聚合物结合。
聚氨酯/尿素可通过使异氰酸酯和醇和/或水聚合来形成。聚氨酯网络例如扩链或交联聚氨酯可通过使多官能醇与二异氰酸酯聚合来形成。我们现已意料之外地发现，高度支化的亲水性细菌结合聚合物可通过在聚氨酯聚合期间的混入而被固定在聚氨酯中，更特别地在网络形成期间或在网络形成之前例如在扩链步骤或交联步骤期间或在扩链步骤或交联步骤之前或在逐步增长聚合步骤期间。聚氨酯网络似乎在高度支化的亲水性聚合物的存在下增长。高度支化的亲水性聚合物似乎缠绕在网络中并且穿透网络，由此其不能够扩散出聚氨酯网络。
在该工作的延伸中，我们还发现相应的直链或中度支化的亲水性聚合物及其嵌段共聚物可以通过以类似方式混合而固定。聚氨酯网络似乎在任何这种亲水性聚合物的存在下生长。亲水性聚合物似乎在网络内缠结，从而其不能从聚氨酯网络扩散出来。
优选地，通过亲水性聚合物或其一部分或其一定量存在于流体相中的情况下网络的形成，优选借助溶解，溶剂化等在流体相中提供，来固定配体或部分和指示剂。
聚氨酯材料可以是刺激响应性聚氨酯材料，其包含通过其中固定刺激响应性亲水性聚合物而修饰的聚氨酯网络。指示剂，例如共价连接到亲水性聚合物链主链的荧光染料尼罗红丙烯酸酯，允许直接荧光询问聚合物线圈的疏水性和在经历刺激响应时疏水性的变化。
替代地或另外地，聚氨酯材料可以是一种物质或刺激指示性聚氨酯材料，所述聚氨酯材料包含通过在其中固定包含用于检测或感测物质或刺激的指示剂的亲水性聚合物而修饰的聚氨酯网络。指示剂，例如共价连接到亲水性聚合物链主链的荧光染料尼罗红丙烯酸酯，允许直接荧光询问亲水性聚合物的疏水性和在检测或感测物质或刺激时疏水性的改变。
替代地或另外地，聚氨酯材料可包括通过在其中固定线性亲水性聚合物而修饰的聚氨酯网络。
优选地，亲水性聚合物是物质指示性或刺激指示性亲水性聚合物。
聚氨酯材料可以另外用于监测如上文所定义的物质或刺激。用于监测的聚氨酯材料提供连续或周期性的感测或检测。
聚氨酯材料可以另外用于评估如上文所定义的物质或刺激。用于评估的聚氨酯材料提供感测或检测的定量或定性。
优选地，亲水性聚合物包含用于感测和/或检测如上文所定义的物质或刺激的配体或部分。优选地，亲水性聚合物包含用于指示检测或感测的指示剂。
优选地，材料，且更优选地固定在其中的亲水性聚合物包含用于检测和/或感测和/或结合诱导刺激响应的物质的官能和/或包含刺激响应的指示剂。优选官能包括如上文所定义的配体或部分。
亲水性聚合物可以是高度支化的或线性的，或其一部分(part)或部分(moiety)可以是高度支化的，和其一部分或部分可以是支化或线性的。高度支化或线性聚合物可以包含中度支化的一部分或部分。这种部分高度支化部分线性亲水性聚合物在本文中称为扩展聚合物。通过在第一亲水性聚合物存在下进行的第一聚氨酯反应步骤获得扩展的亲水性聚合物，使用在第二亲水性聚合物存在下进行的第二聚氨酯反应步骤使反应扩展。
高度支化的聚合物在本领域中也被称为超支化的，在本文中提及高度支化的聚合物也被认为是指这种超支化聚合物。
本文提及的亲水性聚合物包括高度支化的亲水性聚合物，中度支化的亲水性聚合物，线性亲水性聚合物或其嵌段共聚物，本文称为扩展的亲水性聚合物，除非仅指出其中的一个或几个，或者除非该含义仅指示其中的一个或几个。
在另一方面，提供了包含如本文定义的配体或物质的新型亲水性聚合物，其包含至少一种如本文所定义的高度支化的亲水性聚合物和线性亲水性聚合物的嵌段共聚物。优选地，嵌段共聚物包含核心嵌段和外部或***嵌段。优选地，嵌段共聚物的特征在于其制备，其中通过制备一种高度支化和线性亲水性聚合物的方法制备核，并且该方法终止并随后在制备另一种高度支化和线性亲水性聚合物的的方法后扩展或重新开始。聚氨酯材料可以包含一种亲水性聚合物或其多种或它们的共混物。
本文定义的亲水性嵌段聚合物的LCST取决于嵌段结构，特别是***嵌段的结构。
因此，包含多种亲水性嵌段共聚物或其共混物的聚氨酯材料的特征在于多重LCST。优选LCST落在其中支链-支链聚合物具有比支链-直链等同物低得多的LCST的范围内。该聚氨酯材料可用于检测或感测和量化物质或刺激。
在另一个优点中，包括提供LCST分布的亲水性嵌段共聚物的聚氨酯材料提供了物质或刺激的定量评估，其中检测到的或感测到的响应水平与物质的量或其增殖程度或存在的刺激程度成比例。
所述材料的其它特征定义在下文中。
在一个特别的优点中，所述材料包含配体或部分，特别是包含细菌结合或细菌检测配体或部分或添加到其它非抗生物活性聚合物材料的官能。这种材料适于使得能够用非抗生物活性材料原位鉴定细菌。
不限于该理论，我们认为除了检测或感测之外，亲水性聚合物保留结合细菌的能力。
优选地，配体包含经修饰或固定或采取这两种方式的抗生素或其衍生物，其方式使得缺乏抗生素活性或缺乏重组细菌外膜的能力，优选保留感测或检测细菌的能力。
合适地，该材料包含不可浸出的细菌检测或感测和/或结合配体或部分或不可浸出的细菌检测功能，更具体地包括不可浸出的细菌检测或感测亲水性聚合物。
合适地，所述材料包含聚氨酯材料作为结构材料，其具有亲水性聚合物，所述亲水性聚合物包含固定在结构材料内的细菌结合或细菌检测或感测配体或部分或功能，更特别地，细菌检测或感测或结合配体或部分或功能或由此包含的功能以防止亲水性聚合物被浸出。
如上文所定义的用于感测和/或评估和/或检测微生物例如细菌的材料不被归类为抗生素材料。因此，这种材料可以应用于环境或诸如伤口部位的位点，而不需要处方或其他药物授权，特别是不需要处方或其他授权来施加抗生素药物。
因此，优选地，这种材料不是有意抗菌的。优选地，材料，亲水性聚合物和细菌检测或感测配体或部分或功能被配置为与活微生物例如细菌相互作用以感测、评估或检测其存在，然而微生物例如细菌保持活着与材料接触。优选地，微生物例如细菌通过与材料的相互作用基本上不变，至少在抗生素抗性方面。不限于该理论，认为微生物例如细菌不会通过与材料的相互作用而破坏，至少达到可能诱导抗生素抗性的程度，或者由于与材料接触的结果而未被侵犯或进入，至少达到可能诱导抗生素抗性的程度。优选地，该材料不被配置成释放杀微生物剂，例如可能与微生物或细菌永久相互作用的杀菌剂。
聚氨酯材料被提供作为结构材料，例如片或层。提供作为片或层确保聚氨酯材料不被水或水性介质或生理流体(例如伤口流体)冲走。聚氨酯材料因此可以位于位点中并保持在位点中的位置。
亲水聚合物固定在如上文所定义的聚氨酯聚合物网络内。合适地，指示剂固定在亲水性聚合物上，优选与其共价结合。合适地，配体或部分固定在亲水性聚合物上，优选与其共价结合。本文中对固定化或固定在组分例如聚氨酯聚合物网络或亲水性聚合物内或由其固定的亲水性聚合物、配体或指示剂是指其存在于该组分内或上，并且在材料的整个预期的使用或寿命期间保留在该组分内或上。
优选地，亲水性聚合物和由此的指示剂分布在整个聚氨酯材料上。因此，亲水性聚合物和由此指示剂的特征在于在聚氨酯材料内的位置。亲水性聚合物和/或指示剂可以与位置信息相关联或可以提供位置信息。位置信息例如可以是材料映射(map)的形式。例如，指示剂可以提供用于指示的位置信息或指示的改变，诸如指示的材料映射或指示的改变。合适地，指示剂适于检测或感测在其直接附近的物质或配体。
优选地，亲水性聚合物，配体或部分和/或指示剂在水、水性介质或生理流体等的存在下在环境温度例如0-45℃的范围内，最特别地在生理条件下保持固定。
固定化的亲水性聚合物、配体、部分和/或指示剂因此保留在材料内或上。亲水性聚合物、配体、部分和/或指示剂因此能够感测、检测或指示聚氨酯材料处存在的细菌或pH。固定化的亲水性聚合物、配体、部分和/或指示剂可以保留在聚氨酯材料内或聚氨酯材料上的一个或多个区域。亲水性聚合物、配体、部分和/或指示剂因此能够感测、检测或指示该区域处的细菌或pH。
在一个特别的优点中，聚氨酯材料以简单的方式获得，其仅涉及亲水性聚合物与聚氨酯反应组分或聚合组分的共混。
因此，优选地，亲水性聚合物通过在聚合反应期间引入而固定在网络内，所述聚合反应可以是在预聚物形成或聚氨酯材料的逐步增长过程中，由此在网络的生长期间或在其链延伸或交联期间存在亲水性聚合物。
发明简述
优选地，聚氨酯材料例如刺激响应性聚氨酯材料包含聚氨酯网络，例如具有亲水性聚合物的扩链或交联的聚氨酯网络，所述亲水性聚合物例如固定在聚氨酯网络内的高度支化和/或中度支化和/或线性的亲水性聚合物。
其中所述亲水性聚合物响应于选自温度、pH、离子强度、亲水性、极性和相互作用、感测或结合赋予这种变化的物质的一种或多种刺激中的一种或多种刺激或变化。
对选自温度、pH和离子强度、亲水性因子和极性因子的刺激的响应，可以通过一种或多种物质或通过显示任何这样的刺激并且特别是显示极性或亲水性刺激的环境或通过赋予这种刺激或在材料上或其附近的环境的物质诱导或修饰。
另一方面，本发明可以在其最广泛的方面定义为提供聚氨酯材料，例如包含聚氨酯网络的刺激响应性聚氨酯材料，例如具有高支化和/或中等支化的扩链或交联的聚氨酯网络，和/固定在聚氨酯网络内的线性亲水性聚合物。
其中所述亲水性聚合物选自聚丙烯酰胺、聚烷基丙烯酰胺、聚烯丙基丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸，
在如上文所定义的位点或环境中存在的有用的生理温度范围或温度范围内表现出Tc-g的水溶性聚合物及其共聚物。
固定化的亲水性聚合物以半穿插网络(s-IPN)或与聚氨酯网络缠结的网络的方式方便地引入。固定化的高度支化的亲水性聚合物例如刺激响应聚合物可以以半穿插网络(s-IPN)的形式存在于聚氨酯网络内。中等支化或线性的固定化亲水性聚合物或其与高度支化聚合物的组合，可以以与聚氨酯网络的缠结网络的形式存在。
替代地或额外地，固定化亲水性聚合物可以与聚氨酯网络进行其它键合或极性或离子吸引。
固定化亲水性聚合物是在聚氨酯网络产生后残留的聚合物，优选在工艺处理后，包括随后的加工步骤，例如其从聚合介质中分离和洗涤。
可以方便地通过例如在聚合物的水性溶剂中的残余萃取来评价有效固定化。
在一个特别的优点中，固定化亲水性聚合物在包括或选自水性条件、水性溶剂条件例如生理介质和用于检测和/或结合包括或选自细菌物质的条件、酸或碱条件等下保留在聚氨酯网络内。
刺激响应性聚氨酯材料是由如上文所定义的高度支化的亲水性聚合物渗透的扩链或交联的聚氨酯聚合物的包埋的半穿插网络(ES-IPN)的形式。这意味着它遵循与ES-IPN的合成路线相同的合成路线，尽管我们不能确定它形成真正的IPN结构。显着地，刺激响应性聚氨酯材料是在高度支化的亲水性聚合物存在下的聚合产物。适当地，刺激响应性聚氨酯材料是在高度支化的亲水性聚合物存在下的聚合反应的产物。可以归类为例如逐步增长聚合的聚合反应导致聚氨酯链在高度支化的亲水性聚合物周围生长并且通过高度支化的亲水性聚合物，所述亲水性聚合物因此变得缠结并包埋在聚氨酯网络内。
完全或半穿插网络(F-IPN或S-IPN)定义为包含两个或更多个交联网络或包含一个或更多个交联聚合物网络和一个或更多个聚合物或大分子的聚合物，其特征在于两个或更多个交联网络彼此相互渗透或通过在分子尺度上渗透聚合物或大分子的一个或多个网络。这样的S-IPN允许网络和聚合物或大分子的理论分离而不破坏键。
S-IPN和F-IPN在许多领域中具有很大的实用性，因为它们可以提供具有两种组分的性质和功能的材料。然而，F-IPN难以制造，因为经常需要找到彼此不干扰或用另一种单体溶胀预成形网络和然后聚合该聚合物/单体共混物的并行聚合方法。并行聚合路径仅适用于材料的某些组合，并且溶胀方法可产生预模制装置的变形。另一方面，可以在网络聚合物的聚合和交联期间通过在大分子中混合更容易制造的S-IPNS通常与溶胀交联组分并溶解线性组分的流体接触使用，并且不是有用的，因为它们在理论和实践中都是可分离的，因为线性组分容易提取或能够从交联组分中浸出。
本发明涉及如上文所定义的ES-IPN形式的S-IPN的改进，其中高度支化的亲水性聚合物缠绕在扩链或交联的聚氨酯聚合物网络中并被其穿透，从而包埋在其中。我们惊奇地发现，如上文所定义的高度支化的亲水性聚合物仅在理论上而不在实践中可与穿透网络分离，并且不能从扩链或交联的聚氨酯聚合物网络中浸出或从中萃取。不限于该理论，高度支化的亲水性聚合物不能通过网络扩散，因为支化点不能扩散通过网络的链或交联。替代地或额外地，高度支化的亲水性聚合物的一些或全部或部分以H键、共价键、接枝或其它相互作用的形式与聚氨酯形成键。在水性溶剂的存在下，键保持完整。高度支化的亲水性聚合物的固定化可以是这种键形成或通过穿透网络的包埋或两者的结果。
在第二实施方案中，本发明涉及本领域已知的缠结网络的改进，其中线性的亲水性聚合物被扩链或交联的聚氨酯聚合物网络缠结并因此包埋在其中。我们已惊奇地发现，如上文所定义的线性的亲水性聚合物仅在理论上而不在实践中可与穿透网络分离，并且不能从聚氨酯聚合物网络浸出或从中萃取。
不限于该理论，线性亲水聚合物不能通过网络扩散，因为聚合物缠结使得其不能扩散出网络。例如，聚合物可以缠结或包含内部空间因素或极性吸引，使得其类似于高度支化的亲水性聚合物并且以如上文对于ES-IPN所定义的方式表现。
我们已惊奇地发现，上文和下文定义的聚氨酯材料例如刺激-响应聚氨酯材料不释放包埋的或缠结的亲水性聚合物。在对共聚物有效的溶剂(例如含水乙醇、乙醇、二氯甲烷或丙酮)中进行彻底洗涤时，尽管所述溶剂中的聚氨酯网络的极性、脂质效应、溶胀或安全性，共聚物仍保持在聚氨酯网络中。因此，共聚物以使得其耐受通过周围聚合物网络的溶胀(通过溶剂萃取或通过溶剂化效应)除去的方式保持。
我们已经表明，使用具有不同程度的极性溶剂化能力的一系列溶剂将本文定义的亲水性聚合物固定在聚氨酯材料中，以尝试从聚氨酯网络中除去亲水性聚合物。溶剂包括:
含水乙醇(5％)，
二氯甲烷(DCM)，
丙酮
乙醇和
DMSO。
DCM是极性最小的，且DMSO是极性最大的。
从随增加的溶剂极性的亲水性聚合物的溶解度增加的考虑中选择溶剂。溶剂进一步由溶剂溶胀聚氨酯材料的能力的考虑中选择。
由于聚氨酯材料的极性和溶胀，DMSO呈现最可能去除材料的溶剂。
制备聚氨酯材料用于溶剂萃取，通过后处理去除截留在网络内的残留或低MW亲水性聚合物。
固定化亲水性聚合物不会通过任何溶剂从聚氨酯中浸出。
优选地，因此高度支化的亲水性聚合物通过将具有检测或感测微生物或pH的功能的配体附着到所述聚合物而官能化，例如用以检测或感测物质或刺激，包括微生物例如细菌和酸基团或碱基团和pH。优选地，亲水性聚合物通过共价结合的细菌感测或pH感测配体或部分官能化。
更优选地，聚合物通过在多个或众多支链，优选在所述支链的末端或在沿亲水性聚合物主链的多个位置和在其末端附着一个或多个配体或部分而高度官能化。优选的高度支化的聚合物在LCST以下采用完全溶剂化的开放线圈结构，由此配体高度暴露并且可用于参与物质结合或聚集事件。优选地，通过涉及所述配体的物质结合或聚集事件诱导对如上文所定义的刺激的变化的响应。
本文中，一种或多种微生物包括细菌或细菌、酵母、真菌、真菌或真菌或其组合。除非另有明确说明或除非另有说明，否则上下文中对细菌的提及包括提及微生物。
该材料可以是刚性的或整合的。优选地，该材料是整合的。
如上文定义的材料优选配置用于检测或感测存在于或包含在环境中的物质或刺激，优选在以下环境中：包含或含有或由流体组成或与流体相关，特别是含水流体，包括含水液体和蒸气例如潮气和生理流体。该材料优选地被配置为与这种环境流体连通。优选地，这样的环境是湿润环境，例如渗出或湿的环境，例如渗出或湿的伤口环境或相关环境，例如伤口流体储存器或导管。如上文所定义的材料可以通过流体接触来激活。
在另一个优点中，该聚氨酯材料用于监测物质、刺激或刺激响应。这使得能够首次实时地原位监测物质或刺激或存在的物质的变化或者在聚氨酯材料附近或位点的刺激的变化。
在一个特别的优点中，如上文所定义的聚氨酯材料包括指示剂，其通过光学变化指示物质或刺激或刺激响应的检测或感测，所述光学变化例如颜色的变化，更具体地是荧光，或其强度、数量或幅度或信号例如波长的变化，分子或相改变，更优选电磁谱的UV、可见光或红外光区域的吸收或发射光谱的变化，最优选作为荧光或荧光强度的变化。
指示可以借助刺激响应和/或包括在材料内的指示剂。优选亲水性聚合物或其部分是亲水性单体和指示单体的共聚物。
优选地，亲水性聚合物通过在链中或在支链末端处将指示剂附着至所述聚合物而官能化。指示剂可以例如包含一种或多种染料、显像剂、经历可检测变化的指示性单体或标记，例如在与细菌相互作用或结合时。
伤口可以变得感染，并且没有快速和简单的方法来确定存在的细菌是革兰氏阴性还是革兰氏阳性，从而确定适当的治疗方案。
在过去，在诸如伤口的位点中鉴定细菌需要侵入性取样，例如通过组织活检，取出用于测试的拭子或伤口流体样品，通过探针研究pH等。
伤口护理处理领域早已认识到，伤口的pH可以是伤口愈合状态的指示，并且可以指示何时可能需要进一步的动作来辅助伤口愈合。pH可以影响许多因素，包括氧释放、血管生成、蛋白酶活性和细菌毒性。具有升高的碱性pH的急性和慢性伤口已显示具有比其中pH接近中性的伤口更低的愈合率。例如，如果慢性伤口具有6至7.5之间的pH，这表明伤口愈合进展良好。相比之下，如果pH在7.5和8之间，这表明应该监测伤口，并且高于8的pH指示需要临床干预。因此，重要的是能够监测伤口pH，以便能够评估伤口愈合和干预，如果必要的话。
现在我们惊奇地发现，上述定义的聚氨酯材料能够提供掺入用于实时检测和/或感测和/或监测物质例如细菌、酸和碱基团和如上述定义的刺激的配体和指示剂的材料或装置例如敷料等，以及其原位指示。例如，细菌的结合可以通过目视检查或原位扫描材料(例如敷料覆盖层或伤口接触层)来证明，以改变其指示或外观。
此外，聚氨酯材料使得细菌例如在诸如伤口的位点处可视化。
我们已经能够在聚氨酯网络内引入亲水性聚合物，由此其固定在其中并且不被浸出。
我们已经显示以下内容:
-将具有羧酸或琥珀酰亚胺端基的高度支化、线性或延伸的PNIPAM引入到聚氨酯泡沫中，并进行萃取研究以显示PNIPAM可以被固定化并且不能被去除。
-将具有细菌结合端基的高度支化、线性或延伸的PNIPAM并入聚氨酯泡沫中，并进行萃取研究以显示PNIPAM可以被固定化并且不能被除去。
-将具有羧酸或细菌结合端基以及沿聚合物链具有尼罗红标签的高度支化、线性或延伸的PNIPAM并入聚氨酯泡沫或膜中，并进行萃取研究以显示PNIPAM可以被固定化并且不能被除去。
我们已经显示按照类型的选择性细菌结合，表明细菌是革兰氏阳性还是革兰氏阴性。
下文提到的高度支化或线性的亲水性聚合物可互换阅读，除非另有说明。
附图说明
图1.1和1.2示出了本文定义的聚氨酯材料的制备方案；
图1.3示出了制备本文定义的包含配体和指示剂的亲水性聚合物的方案；
图2示出了扩展亲水性聚合物结构的LCST效应；
图3.1(a)和(b)示出了样品的刺激响应；
图3.3示出了本文的材料；
图3.8(a)和(b)示出了本文材料的保留和亲水性聚合物负载；
图4示出了亲水性聚合物在整个本文材料的组织切片中的分布；
图4.2.1、4.2.2和4.4示出了本文材料的荧光活性；
图5.1示出了通过本文的材料的细菌的选择性结合；
图5.2和5.3示出了本文中作为细菌非抑制性的材料；
图5.5.1至5.5.4示出了本文中显示类型特异性结合和细菌指示的材料的革兰氏染色。
图6.1(1B)和6.2示出了本文的敷料。
详述
刺激响应聚氨酯材料
如上文所定义的高度支化的亲水性聚合物例如聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM或PIPAAm)优选在低于临界温度(本文称为最低临界溶解温度(LCST)的水性介质中溶解。当温度升至LCST以上时，聚合物形成初级颗粒，其在反应容器中聚集并随后经历沉降以形成固体物质。这种具有温度依赖性的溶解度的聚合物称为热响应聚合物，并通常称为刺激响应聚合物。
可以在pH、温度或离子强度的临界值下发生这种聚合物的宏观变化，因为聚合物从开放(溶剂化)线圈变为称为球体的塌陷状态。任何聚合物水溶液将以这种方式响应pH、温度或离子强度的变化，但是对于许多***，临界点在高于100℃或低于0℃的温度下发生。
官能化的刺激响应聚合物在上文的WO2010/094976中以具有细菌结合功能的超支化，或者称为高度支化的亲水性热响应聚合物的形式公开。这些功能性聚合物通过经过去溶剂化驱动的转变对细菌结合作出响应，其中聚合物从完全溶剂化的开放线圈转变为去溶剂化的球状结构(Tc-g)。高度溶剂化的配体的这种去溶剂化在聚合物的整体溶解能力中产生大的扰动，并且这种扰动可以在其最低临界溶解温度(LCST)方面产生显著的降低，达到在体温下可以发生聚合物塌陷为球体的程度。
这种高度支化的刺激响应聚合物结合细菌的功能化可有效地诱导或修饰刺激反应和LCST。例如，赋予与物质例如细菌或与极性或亲水性环境结合或相互作用的能力的官能化在低于其LCST的温度下驱动聚合物进入其塌陷状态，其LCST通常高于60℃。因此，在处理这种聚合物时不需要精确控制温度，因为它不会在室温或体温下自发地改变构象，而是当细菌结合到该聚合物时在该温度下才会塌陷。
因此，优选地，高度支化的亲水性聚合物通过将具有功能的配体附着至所述聚合物而官能化，以诱导或修饰刺激响应的方式与物质相互作用。更优选地，对刺激的响应是LCST的变化，例如LCST的降低。这可以通过将LCST降低到使用的预期温度范围内，例如在其中材料将响应的环境的温度范围内来有利地利用。在医疗应用的情况下，LCST可能受到修饰的影响，处于从室温到生理体温的范围内。
聚氨酯材料
聚氨酯材料可以是适于预期目的的任何形式。优选地，聚氨酯材料是以泡沫、薄膜、穿孔薄膜、膜、提供湿汽透过(MVT)的不透水膜、粘胶层或涂层、片、块、非织造或纺织织物、纤维等和其组合的形式。
如上文定义的形式的聚氨酯材料可以是发泡的，未发泡的或干凝胶。
泡沫优选是如本领域已知的开孔。我们已经发现，聚氨酯泡沫形成不被亲水性聚合物的存在破坏。
干凝胶是通过干燥未受阻收缩由凝胶形成的固体。干凝胶通常保留高孔隙率(15-50％)和巨大的表面积(150-900m2/g)，以及非常小的孔径(1-10nm)。
干凝胶非常适合于如上文所定义的凝胶形式的亲水性聚合物的固定化。如本领域已知的，粘胶层或涂层可以作为凝胶，更优选干凝胶施加到设备或其部分。
优选地，聚氨酯材料具有符合或变形或整合于适合或覆盖诸如伤口表面的位点的功能。可整合材料具有促进物质跨表面的映射的优点，例如映射跨位点特别是伤口的细菌或pH曲线。这在检测隔离位点处的细菌或pH方面具有明显的益处。映射是特别有利的，因为伤口中的pH或细菌通常在伤口上不均匀。重要的是，据推测，所有伤***有亚临界水平的细菌，然而随着群体增加，其在伤口中达到有害的量级，其按照严重程度分类为受污染的，定殖的，临界定殖的并且最终为感染水平。这些水平具有本领域已知的含义。优点在本文定义的聚氨酯材料相对于细菌可以容易地繁殖的***的用途中也是明显的，以及针对该***期望快速鉴定检测到的细菌或其群体的源或中心，例如相对于伤口，空气调节***，水处理***等。如上文所定义的可整合覆盖材料形式的聚氨酯材料赋予检测有害数量的细菌群体的位点的功能。
聚氨酯网络
优选地，聚氨酯网络是异氰酸酯封端的单体与长链二醇和/或多元醇的反应产物。反应产生异氰酸酯封端的低聚预聚物。聚氨酯网络是使用可以与聚合反应同时或随后引入的链增长的长链二醇和/或多元醇或交联剂使所述异氰酸酯封端的低聚预聚物扩链或交联的结果。
异氰酸酯封端的单体可以是芳族或脂族的。优选地，芳族异氰酸酯封端的单体选自甲苯二异氰酸酯(TDI)、亚甲基二苯基异氰酸酯(MDI)、对苯二异氰酸酯(PPDI)和萘二异氰酸酯(NDI)中的一种或多种。
优选地，脂族异氰酸酯封端的单体选自六亚甲基二异氰酸酯和二环己基甲基二异氰酸酯(氢化MDI)等中的一种或多种。
长链二醇或多元醇方便地选自聚酯、聚己内酯、聚醚和聚碳酸酯的一种或多种多元醇或二醇，更优选其多元醇。例如聚醚长链多元醇选自聚四亚甲基醚二醇(PTMEG)、聚氧化丙烯二醇(PPG)和聚氧化乙烯二醇(PEG)。
异氰酸酯封端的单体和长链二醇或多元醇以其异氰酸酯封端的聚醚预聚物的形式方便地提供，例如在HYPOL聚氨酯预聚物(W R Grace&Co)的范围内可商购获得。HYPOL预聚物包括芳族异氰酸酯的预聚物。
HYPOL聚氨酯泡沫可以通过使异氰酸酯封端的聚醚预聚物与水反应来制备。
可以通过使异氰酸酯封端的聚醚预聚物与二醇或多元醇反应来制备非泡沫HYPOL聚氨酯，例如块、薄膜、膜或类似物。
基本上非水性聚氨酯如干凝胶可以通过多异氰酸酯和多元醇如二醇如二甘醇或低分子量聚乙二醇或聚丙二醇(PEG或PPG)的预聚物反应制备。这种多异氰酸酯可以是脂族多异氰酸酯。这种多异氰酸酯可商购获得，例如DesmodurN100。
亲水性聚合物
合适地，亲水性聚合物在浇铸到模具中或表面上之前与聚氨酯组分结合。聚氨酯材料可以浇铸到模具中或表面上以形成发泡或非发泡的块或片、凝胶、膜或薄膜，或形成纤维或类似物。
本发明的一个优点是亲水性聚合物可以在其反应期间和在链延伸或交联之前简单地与聚氨酯组分或成分共混，由此将其固定在聚氨酯网络内。亲水性聚合物可以在组合各组分或成分之前与一种聚氨酯组分或成分共混。例如，亲水性聚合物可以与聚氨酯体系中的异氰酸酯组分或多元醇组分或两者例如HYPOL相或长链二醇和/或多元醇相组合。
优选地，亲水性聚合物以流体相提供，优选在与一种或多种聚合反应组分组合之前溶解在溶剂中，或在一种或多种聚合反应组分中原位溶解或溶剂化。以溶解形式引入的亲水性聚合物更容易与聚氨酯聚合物形成穿插或缠结网络。
亲水性聚合物提供亲水环境。固定在其上的聚合物或指示剂提供环境亲水性质改变的指示或响应，例如亲水性的增加或降低，或极性的减少或增加。特别是在上文定义的材料中，亲水性的降低由许多因素引发，包括脂质膜的存在，例如在微生物环境中。亲水性的变化可以是局部的，即可以在亲水性聚合物的区域内发生或特定于亲水性聚合物的区域，和由此在聚氨酯材料的区域内或特定于聚氨酯材料的区域。
指示剂包含在亲水性聚合物中，优选与其共价结合，更优选作为如上文所定义的共聚物。指示剂被配置成提供相对于亲水性聚合物或表面的直接近侧区域的指示和指示的改变。在一个特别的优点中，材料由此被配置为提供与检测到的物质或刺激(例如细菌，酸基团或碱基团或pH)的位置相关的指示。
亲水性聚合物可以以任何所需的量提供在聚氨酯材料中。亲水性聚合物可以以痕量至最多扩链或交联过程所容许的最大量的量存在。优选地，亲水性聚合物以大于或等于痕量的量存在，优选以0.01重量％至最多20重量％，例如0.1重量％至最多20重量％的量存在。优选1重量％至最多20重量％。经济上的考虑促进在该范围的较低端的操作，例如从0.01重量％至4重量％，与促进在该范围的中间区域或上端的操作的性能考虑相平衡例如4-20重量％，例如4-15重量％。在一个特别的优点中，我们已经发现可以实现6-20重量％，例如6-15重量％范围内的亲水性聚合物的量。
高度支化的亲水性聚合物或线性亲水性聚合物优选选自聚丙烯酰胺、聚丙烯酸，例如聚丙烯酰胺、聚烷基丙烯酰胺、聚烯丙基丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其共聚物，酸性单体的聚合物和阳离子单体的聚合物。更优选地，高度支化的亲水性聚合物选自其中烷基是乙基、丙基或丁基的聚烷基丙烯酰胺，例如聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其共聚物。共聚物可以与其它聚合物或基材。共聚物可以赋予相同或不同的响应性。
特别设想的用于微生物检测的是聚烷基丙烯酰胺，优选其中烷基是乙基、丙基或丁基，更优选聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)。
特别设想的用于pH检测的是聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。
高度支化的亲水性聚合物或线性亲水性聚合物可以以基本上均匀的分子量或分子量分布存在。分子量分布呈现总支化或链长度的分布，和由此总官能化的分布，即配体含量。有利地，以分子量分布提供的这种聚合物提供低、中等和高敏感度响应或其指示，例如物质如细菌的结合。
在另一个优点中，以分子量分布存在的亲水性聚合物提供对物质或刺激的定量评估，其中检测或感测的响应的水平与物质的量或其增殖程度或存在的刺激程度成比例。
高度支化的亲水性聚合物
高度支化的刺激响应聚合物或高度支化的亲水性聚合物在本领域中也称为超支化的。支化度可以变化，并且可以以多种方式表示，例如作为支化位点的数目除以单***点的总数。
将聚合物视为包含多个重复单元和多个支化点可能更方便，其中支化度定义为重复单元与支化点的比率。优选地，如上文所定义的高度支化的亲水性聚合物的特征在于重复单元与支化点的比率小于45:1，优选小于35:1，例如小于30:1，且优选小于20:1。例如在5-45:1，优选8-35:1，更优选10-30:1，最优选12-20:1的范围内。这对应于单体与聚合剂或支化剂的比率。优选单体:支化剂，例如RAFT试剂，在5-45:1，优选8-35:1，更优选10-30:1，最优选12-20:1的范围内。
感测或检测配体或部分
配体或部分优选与亲水性聚合物共价结合。
配体或部分可以共价结合至附着基团，例如羧酸或琥珀酰亚胺基团。
优选亲水性聚合物是具有提供附着基团的附着单体的共聚物。
优选地，线性亲水聚合物是上文定义的单体与例如乙烯基苯甲酸的附着单体的共聚物。
优选高度支化的亲水性聚合物是上文定义的单体与例如RAFT单体的附着单体的共聚物。
或者，配体或部分可以包含由亲水性聚合物提供的官能团，或通过亲水性聚合物提供的官能团的互换提供。配体或部分可以例如包含酸性或碱性官能团。
配体或部分优选在聚合物链末端提供，包括多个聚合物支链的末端或聚合物主链的末端，和任选地另外在沿聚合物主链的多个位点处。配体或部分可以提供在基本上所有的聚合物支链或主链位点和末端或在其一部分处。
配体可以以任何方便的比率结合在亲水性聚合物内，例如至最多35:1的配体:亲水性聚合物。
我们已经发现存在结合比的最佳范围，在其较低端，亲水性聚合物具有足够的配体以产生可测量的响应，并且在其上端，配体被定向为可自由地用于检测细菌。在该最佳范围之上，可能的是，对配体的接近变得受阻，并且一些配体变得不可用于结合。
在一个优点中，如上文所定义的以高比例存在的配体具有通过结合或相互作用以在亲水性聚合物附近产生物质优势环境的方式收集或积累物质例如细菌的功能。我们认为这进一步提高了检测、感测或结合的敏感度的范围以及聚合物材料用以提供例如物质例如细菌的检测、感测和/或结合的低、中等和高敏感度指示的功能。
亲水性聚合物可以包含对多种物质或刺激具有选择性的多种配体。多种配体可以提供在相同的聚合物分子上。或者，一定量的亲水性聚合物可包含对一种物质或刺激具有选择性的配体，而一定量的亲水性聚合物可包含对另一种物质或刺激具有选择性的另一配体。
在多于一种配体的情况下，亲水性聚合物可提供多于一种指示剂。一种指示剂可特别用于指示感测或检测或通过一种配体的结合，且另一种指示剂可特别用于指示、感测或检测另一种配体。
配体相对于共聚物的定向是不明显的。亲水性聚合物合适地包含以侧挂方式设置的配体，例如在支链末端，沿着主链或在链末端。
微生物检测配体或部分最优选固定在包含聚烷基丙烯酰胺或其共聚物的亲水性聚合物上。
pH感测或检测功能或部分最优选通过亲水性聚合物，例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸或其共聚物而固定存在。
合适地将配体或部分作为侧挂于亲水性聚合物，在直链或支链末端，沿主链或两者的基团来提供。
pH感测功能
pH检测功能，在上下文中，配体或部分合适地选自一个或多个酸基团或碱基团。优选地，pH检测功能或部分选自一个或多个酸基团，例如包含-COOH基团。
pH检测功能响应在不同pH下带电或不带电。-COOH基团在高pH下带电或在低pH下不带电。在一个位点处的pH从高到低的pH变化导致线圈塌陷为球体。
pH检测或刺激响应的pH取决于pH感测功能或部分。取决于pH感测功能或部分，如上文所定义的刺激响应聚合物中的线圈塌陷为球体在给定的pKa下发生，例如其中pH感测功能或部分是-COOH，塌陷在pKa 5的区域中。
因此，在如上文所定义的材料中，刺激响应响应于检测或感测物质或刺激或物质或刺激的变化，例如微生物的存在或pH的变化，并且指示剂响应于刺激响应。优选地，刺激是极性或亲水性的改变，且刺激响应是亲水性聚合物的亲水性的改变，更优选地以线圈塌陷为球体的形式。
如上文定义的指示剂被配置成指示物质或刺激或线圈塌陷为球体的检测或感测。
微生物检测配体
微生物检测功能合适地选自一种或多种检测或感测并任选地与微生物相互作用或结合微生物的配体或部分。配体可以对期望检测和/或监测的微生物或微生物特异性的。
优选地，配体或部分选自一种或多种肽抗生素及其细菌衍生物，包括糖肽和脂肽，非肽抗生素及其衍生物，检测、感测或结合细菌的抗体片段，肽序列例如小RNA和DNA序列例如核酸适配体，以及检测、感测或结合细菌的寡糖和单糖及其组合。合适的细菌结合配体的其它实例包括选择性地检测、感测和任选地结合细菌上的任何细胞表面受体的任何低分子量化合物。特别合适的配体是细菌感应或检测或结合肽及其组合，且特别是抗生素或非抗生素肽及其衍生物。
衍生物包括缺乏杀菌活性的修饰，本文是抗微生物失活的，优选抗生素失活的。衍生物可以保留检测细菌并与细菌相互作用的能力，例如重组细菌的外膜。
细菌检测、感测和/或结合配体或部分合适地选自用于与***相互作用或结合的一种或多种配体和/或用于与革兰氏阴性细菌相互作用或结合的一种或多种配体。亲水性聚合物可以包含一种或多种对革兰氏阳性菌具有选择性的配体和一种或多种对同一聚合物分子上提供的革兰氏阴性菌具有选择性的配体。或者，一定量的亲水性聚合物可包含一种或多种对革兰氏阳性菌具有选择性的配体，且一定量的亲水性聚合物可提供一种或多种对革兰氏阴性菌具有选择性的配体。
在多于一种配体的情况下，亲水性聚合物可提供多于一种指示剂。一种指示剂可特别用于指示通过一种配体感测或检测***，并且另一种指示剂可通过另一种配体特别用于指示、感测或检测革兰氏阴性细菌。
配体可以具有感测或检测***的功能，所述***例如选自葡萄球菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和MRSA、链球菌、肠球菌、棒杆菌和梭菌，如艰难梭菌、消化链球菌、乳杆菌、丙酸杆菌、双岐杆菌和放线菌。替代地或额外地，配体可以具有与用以感测或检测革兰氏阴性细菌的功能的相互作用，所述革兰氏阴性细菌例如选自变形菌门诸如肠杆菌科例如大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏杆菌、假单胞菌如铜绿假单胞菌、变形杆菌、克雷白氏杆菌以及军团杆菌、嗜血杆菌、奈瑟氏球菌、不动杆菌如鲍氏不动杆菌、拟杆菌、普雷沃氏菌、梭杆菌、卟啉单胞菌和蓝细菌和螺旋体。
优选地，配体对伤口环境中遇到的细菌具有选择性。这样的细菌可以包括例如革兰氏阴性需氧细菌，例如铜绿假单胞菌，***，例如金黄色葡萄球菌，更特别地MRSA(甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌)也称为ORSA(苯唑西林抗性金黄色葡萄球菌)厌氧细菌如脆弱拟杆菌，酵母如白色念珠菌和真菌如Aspergillis braziliansis。在一个优点中，配体具有用以感测或检测和任选地与至少革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌相互作用和/或结合的功能，例如在生物负载水平，包括受污染、定殖、临界定殖和感染水平中的任一种。这些水平具有本领域已知的含义。
更优选地，细菌结合配体选自万古霉素、多粘菌素、β-内酰胺和替考拉宁抗生素和阳离子肽例如杀菌蛋白和蜂毒素杂合体、CEME和防御素及其抗微生物失活的衍生物，优选其抗生素失活的衍生物中的一种或多种。
细菌结合配体可以衍生自其适于与亲水性聚合物反应或衍生化亲水性聚合物的反应性形式。例如作为配体提供至亲水性聚合物的多粘菌素衍生自与亲水性聚合物反应的修饰的多粘菌素。特别地，多粘菌素以缺乏抗生素活性的形式提供。抗生素失活的多粘菌素在其一个酰基链处被脱酰化。
优选地，亲水性聚合物通过附着一种或多种肽抗生素衍生化。
优选地，所述配体附着至高度支化的亲水性聚合物在多个聚合物支链的末端处或沿聚合物主链的多个位点处和聚合物链末端处。附着优选通过连接到结合基团例如羧酸或琥珀酰亚胺基团来实现。优选附着在多个聚合物支链的末端或在多个主链位点和聚合物链末端。附着可以在基本上所有的聚合物支链或主链位点和末端或其一部分。
优选用于感测或检测和任选地结合细菌的亲水性聚合物包含万古霉素或多粘菌素或如上文所定义的衍生物，其比率为至最多35摩尔配体比1摩尔亲水性聚合物。
以重量:重量比表达配体:亲水性聚合物是方便的。优选地，这种配体:亲水性聚合物的范围为3-30:100重量:重量。
我们已经发现存在结合比的最佳范围，在其较低端，亲水性聚合物具有足够的配体以产生可测量的响应，并且在其上端，配体被定向为可自由地用于检测细菌。在该最佳范围之上，可能的是，对配体的接近变得受阻，并且一些配体变得不可用于结合。
在一个优点中，如上文所定义的以高比例存在的配体具有通过结合或相互作用以在线性聚合物附近产生物质优势环境的方式收集或积累物质例如细菌的功能。我们认为这进一步提高了检测或结合的敏感度的范围以及聚合物材料用以提供例如细菌的检测和/或结合的低、中等和高敏感度指示的功能。
配体相对于共聚物的定向不是明显的。亲水性聚合物合适地包含以侧挂方式设置的配体，例如在支链末端，沿主链或在链末端。
指示剂
如上文所定义的指示剂优选以电磁谱的UV、可见光或红外区中的光学变化、分子或相变化，或吸收或发射信号或光谱的变化的形式提供指示或指示的变化。
指示剂可以指示作为结合或由所述刺激直接或间接诱导的对其环境的敏感性的结果的刺激响应的变化。优选的指示剂指示如上文所定义的刺激变化或刺激响应变化，例如细菌的存在或类型或pH的变化，或极性或亲水性的变化。
指示剂例如染料、显像剂、指示性单体等是本领域已知的，并且包括可直接(例如，通过与其相互作用)或间接(例如，通过感测或检测由该物质引发的变化，例如去溶剂化，导致如上所述的线圈至球体转变或结合如上文所定义的配体)感测或检测物质的物质敏感指示剂。合适地，指示剂选自对细菌、疏水或亲水或极性环境(例如其富含脂质的环境)，对pH等敏感的那些。
优选地，指示剂选自溶剂化显色染料，包括荧光染料，变色指示剂及其组合以及它们的可聚合单体或低聚物。溶剂化显色是化学物质由于溶剂极性的变化而改变颜色的能力。优选的指示剂包括可聚合的荧光溶剂化变色染料，即可以作为共聚物与亲水性聚合物结合并响应于极性变化而改变荧光的染料。溶剂化变色染料提供响应极性至非极性转变的最大吸收和荧光的变化。优选的溶剂化变色指示剂显示宽范围的极性感测。
优选的指示剂包括任何可聚合的或可呈现可聚合的且显示出荧光溶剂化变色行为的指示剂。
更优选地，指示剂选自一种或多种萘，吩噁嗪，苯基氮烯和苯基偶氮化合物及其衍生物，例如
丹磺酰尸胺(5-氨基戊基)-5-二乙氨基-1-萘磺酰胺)及其反应性衍生物，包括丹磺酰氯和
N-[2[[[(5-N,N-二甲基氨基)-1-萘基磺酰基]-氨基]乙基]-2-丙烯酰胺(DANSAEP)，
Nile RedTM(9-二乙氨基-5H-苯并[a]吩噁嗪-5-酮)2-[4(2-羟乙基磺酰基)-苯基]二氮烯基]-4-甲基苯酚，
Nile Blue 5-氨基-([9-(二乙基氨基)苯并[a]吩噁嗪-7-鎓)磺酸盐和可聚合形式，包括相应的丙烯酰胺，
1-羟基-4-[4-[(羟乙基磺酰基)-苯基偶氮]-萘-2-磺酸盐，
2-氟-4-[4[(2-羟基乙磺酰基)-苯基偶氮]-6-甲氧基苯酚，
4-[4-[2-羟乙基磺酰基)-苯基偶氮]-2,6-二甲氧基苯酚，具有苯并呋咱骨架的荧光单体，包括例如4-(2-丙烯酰氧基乙基氨基)-7-硝基-2,1,3-苯并噁二唑(NBD-AE)和4-(2-丙烯酰氨基乙基氨基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑(NBD-AA)，
4-氨基-1,8-萘二甲酰亚胺衍生物
甲基丙烯酸2-(6-二甲基氨基)-1,3-二氧代-1H-苯并(de)异喹啉-2(3H)-基)乙酯和其反应性衍生物及其组合。
本文提及的Nile RedTM包括其反应性衍生物，特别是羟基Nile RedTM9-(二乙基氨基-2-羟基-5H-苯并[a]吩噁嗪-5-酮和Nile RedTM丙烯酸酯9-(二乙基氨基-2-丙烯酰氧基-5H-苯并[a]吩噁嗪-5-酮。Nile Red被认为是细菌和细胞内脂质的荧光指示剂。Nile Red在富含脂质的环境中发荧光。荧光根据环境的极性在不同的波长下，并且Nile Red在大多数极性溶剂中不发荧光。可以使用落射荧光显微镜容易地观察到。
Nile RedTM可作为9-二乙基氨基-5H-苯并[a]吩噁嗪-5-酮商购获得。羟基NileRedTM可以以已知的方式获得，或Nile Red丙烯酸酯可以通过合成Nile Red的羟基衍生物并与丙烯酰氯反应获得，例如在Chemistry ofMaterials 2011,23,3348-3356中公开的，其内容通过引用并入本文。
Nile RedTM单体的荧光特性基本上与Nile RedTM相同，如下所述
在水中的尼罗红吸收最大值＝584nm，在水中的发射最大值＝666nm
在环己烷中的吸收最大值＝469nm，在环己烷中的发射最大值＝570nm，参考GreenChemistry 2001,3,210-215
Nile Blue可作为5-氨基9-(二乙基氨基)苯并[a]吩噁嗪-7-鎓磺酸盐市售获得，其可以方便地转化为相应的丙烯酰胺。
水中的尼罗蓝吸收最大值＝635nm，水中的发射最大值＝674nm
在氯仿中的吸收最大值＝624nm，在氯仿中的发射最大值＝647nm，
本文提及的DansylTM包括其反应性衍生物，特别是丹磺酰氯。DansylTM可作为DansylTM尸胺(5-氨基戊基)-5-二乙基氨基-1-萘磺酰胺商购获得。丹磺酰尸胺可以与丙烯酰氯反应得到丙烯酰胺衍生物，或者可以作为N-[2[[[(5-N,N-二甲基氨基H-萘基磺酰基]-氨基]乙基]-2-丙烯酰胺(DANSAEP)如Chemical Physics Letters 307(1999)55-61中公开的，其内容通过引用并入本文。
丹磺酰尸胺是可商购的。丹磺酰基丙烯酰胺可以以已知方式获得，例如在Chemical Physics Letters 307(1999)55-61中公开的，其内容通过引用并入本文。
丹磺酰单体具有包括以下的荧光特性
水中的吸收最大值＝329nm，水中的发射最大值＝530nm，
己烷中的吸收最大值＝333.7nm，己烷中的发射最大值＝463nm。
具有如上所定义的苯并呋咱骨架的荧光单体可以以已知方式获得，例如如Analytical Chemistry 2003,75,5926-5935中所公开的，其内容通过引用并入本文。
具有苯并呋咱骨架的荧光单体可以在469nm处激发。
NBD-AE在异丁醇中的发射最大值为519nm，在水中的发射最大值为535nm
NBD-AA在异丁醇中的发射最大值为521nm，在水中的发射最大值为536nm
如上文所定义的4-氨基-1,8-萘二甲酰亚胺衍生物可以以已知方式获得，例如如Journal ofMaterials Chemistry C，2013,1,6603-6612中所公开的，其内容通过引用并入本文。
4-氨基-1,8萘二甲酰亚胺衍生物。当与NIPAM聚合时，在PBS中具有吸收最大值，20C＝448nm，在PBS中的发射最大值，20C＝544nm，在氯仿中的吸收最大值＝422nm，在氯仿中发射最大值＝513nm。
可通过适当地在极性或非极性环境中的发射最大值来合适地选择指示器，包括在可以直接或间接观察的波长范围内。合适地检测或感测物质或刺激引起亲水性聚合物的亲水性降低到极性较小，并且发射最大值具有相应的偏移。
指示剂可以是正溶剂化变色的，随着极性增加显示出增加的发射最大波长或者是负溶剂化变色的，随着极性增加显示出减少的发射最大波长。
例如，在包含万古霉素和多粘菌素配体的材料中，指示剂可以包括对***的万古霉素检测有选择性的尼罗红衍生物和对革兰氏阴性细菌的多粘菌素检测有选择性的尼罗蓝衍生物。
优选的指示剂具有窄的发射范围，更优选窄的激发和发射范围，例如在5至最多100nm，更优选5至最多50nm，最优选2-20nm的范围内。
指示剂可以以任何所需的方式掺入刺激响应聚氨酯材料中，并且优选掺入高度支化的亲水性聚合物中，优选通过在多个或多个支链上共价结合。优选地，指示剂作为与如上所述的亲水性聚合物的共聚物提供，优选作为可聚合的指示性单体的共聚物。优选地，指示剂以对应于物质检测官能团，例如配体或官能团的比率掺入。更优选地，指示剂共价结合到多个或多个支链或支链末端。
在一个特别的优点中，指示剂以被定义为亲水性聚合物:指示剂的摩尔比>50:1，优选1000-2500:1，例如1500-2200:1的量存在。以这样相对低的量存在的指示剂提供所需的敏感度并且还提供优异的指示。
备选地，指示性单体可以与亲水性单体的重量/重量比为3-30:100指示性单体:亲水性单体提供。
用途
如上文所定义的聚氨酯材料例如刺激响应聚氨酯材料可以用于需要检测或感测结合或指示物质或刺激，例如检测或感测结合或指示化学或生物物质或刺激。
合适地，该材料用于选自医疗、牙科、卫生、使用点灭菌、环境卫生、个人护理、生物监测和包装的应用中。
优选地，该材料用于检测和/或感测或结合细菌，或用于检测或感测pH等。
这样的用途包括例如伤口的处理，包括医疗和牙科制品的制品的卫生和灭菌，食品或流体(包括水和空气)的卫生和灭菌，或用于它们的制备和产生的***，例如食品制备或包装工厂，通风***，水处理***，并且特别是这样的用途，其中细菌的检测或结合，pH的监测等是有益的。
材料可以是适于预期用途的期望形式，例如片状形式。合适地，聚氨酯材料为发泡或非发泡的块、片、薄膜、膜、层或涂层、纤维、织造或非织造的形式，特别是可整合的泡沫块或片、薄膜、膜，如上所述特别设想到织造或非织造或层。
在一个优选的实施方案中，材料用于作为创伤敷料或其一部分，用于询问生物流体，包括伤口流体、血清、尿，作为医用或牙科用海绵或擦拭物等，或在这些应用或独立应用中的pH探针或传感器。
用作创伤敷料或其一部分或在询问生物流体中的材料包括用于询问伤口流体，例如可以是浸渍条的形式，用于真空管线或伤口流体导管的衬套，用于伤口流体导管端口的套环，伤口流体过滤器，伤口填充物或用于伤口填充物的顶膜等，特别是关于负压伤口治疗(NPWT)，用于在端口处提供如上文所定义的潮湿位点或环境的其它应用中的端口的套环等。
优选地，该材料包括创伤敷料或用作与初级或次级创伤敷料结合的次级或初级敷料。作为初级敷料，材料可以是伤口接触层或用于吸收剂的伤口填充物，气味吸收性或类似的次级敷料，例如在潮湿伤口愈合中的形式。作为次级敷料，材料可以是补充初级敷料的流体吸收或气味吸收层的形式，或者是顶部薄膜的形式，以将初级敷料保持在适当位点。这样的决定可以是临床医生的选择。可以在将该材料作为初级敷料施用和从伤口移除时评估pH或细菌的存在。该材料可以用于定位在次级敷料的下表面处或附近。该材料可以是用于次级敷料的伤口接触层。该材料可以用作覆盖层或用于初级敷料的中间层。
在深部或慢性伤口的处理中，所述材料可以放置在伤口中以检测细菌或pH并从伤口中完整地去除。特别考虑用于负压创伤敷料的泡沫。
含有固定的PNIPAM聚合物的聚氨酯材料可用于检测远离伤口的pH或细菌。例如，聚氨酯材料可以以聚氨酯薄膜或聚氨酯泡沫塞的形式提供，用于***NPWT设备的真空管线中，例如在提供在NPWT敷料上的端口的入口处。因此，聚氨酯材料被配置成接触从待经由真空管线抽出的伤口床发出的伤口流体。因此可以使这种伤口流体流过或通过聚氨酯材料。因此，该聚氨酯材料可以提供与流体相关的物质或刺激的指示。
可以以聚氨酯薄膜的形式提供聚氨酯材料，以在位于填充材料上方的NPWT敷料的覆盖物下使用。聚氨酯材料由此被配置为接触包含在填充材料内的伤口流体，作为经由真空管线移除的流体的储存器。因此，该聚氨酯材料可以提供与流体相关的物质或刺激的指示。
可以以聚氨酯泡沫的形式提供用作浸渍条或拭子的聚氨酯材料。聚氨酯材料由此被配置为通过与伤口表面接触而接触包含在伤口位点中的伤口流体。因此，该聚氨酯材料可以提供与流体相关的物质或刺激的指示。
因此，用作创伤敷料或其一部分或在询问生物流体中的材料包括用于询问伤口流体的设备，例如可以是用于真空管线或伤口流体导管的浸渍条、衬垫或塞子，用于伤口流体导管端口的套环，伤口流体过滤器，伤口填充物或用于伤口填充物的顶膜等，特别是关于负压伤口治疗，用于与流体环境连接的端口的套环等形式。
材料可以以适合伤口或位点的形状或尺寸或形状或尺寸范围提供，或者可被切割成尺寸或形状。优选地，所述材料呈在制造用于如上文所定义的材料例如作为创伤敷料或其一部分，或用于询问伤口流体或如上文定义的其他用途的用于切割成尺寸和形状的块或片、薄膜或膜。
在一个特别的优点中，亲水性聚合物提供分布在整个聚氨酯网络上的指示剂和配体或部分，由此指示剂和配体或部分提供在聚氨酯材料片的任何面，即使当由切割成尺寸或形状的材料制造时。当与作为表面上的涂层施加的具有细菌或pH感测功能并且在涂布后通过切割暴露的面上不具有活性的材料相比时，这是特别有利的。
该材料可用于治疗如上文所定义的被微生物污染或易受其污染的伤口。特别有用的应用是治疗被细菌、酵母和/或真菌污染或易于被细菌、酵母和/或真菌污染的伤口。
伤口处理包括慢性和急性，全厚度，部分厚度和浅粒化渗出伤口的处理。上文所定义的材料特别适用的伤口包括例如溃疡和压疮如腿部溃疡；压力性溃疡；糖尿病性溃疡；手术伤口；创伤伤口；供***点；烧伤如部分厚度烧伤；隧道和瘘管伤口；通过次要意图留下的伤口；和易于出血的伤口，例如已经通过手术或机械清创的伤口，腔伤口，窦和开放伤口。
该材料可以用于使用合适的检查或扫描设备或读取器的目视检查或检查。
使用检查或扫描设备或读取器的用于检查或扫描或读取的材料被配置成
接收与指示或指示变化有关的信息，以及提供与存在于位点处的微生物或pH有关的输出信息，其中使用包括以下的设备：
用于获取指示信息的询问装置；
用于处理指示信息并产生输出信息的处理器，以及用于显示输出信息的显示器或显示器的连通性。
本文的询问装置可以方便地描述为传感器或检测器，并且优选地包括光传感器。光传感器在本领域中是已知的，并且包括例如互补金属氧化物半导体(CMOS)中的电荷耦合器件(CCD)和有源像素传感器。
询问装置或传感器或检测器还可以包括记录装置，例如照相机。
询问装置或传感器或检测器适合于要获取的指示信息。
在指示信息是荧光信号的情况下，询问装置或传感器或检测器可以另外包括激发光源。激发光源具有向用于产生荧光信息的荧光指示设备提供激发光的目的，所述荧光信息例如是如上文所定义的荧光读数或荧光信号形式的荧光发射。
还可以提供发射滤波器，适合于消除激发光的目的。发射滤波器在观察荧光的领域中是已知的。优选地，发射滤波器允许围绕中心波长(例如647nm)的窄带宽(例如635-660nm)中的光通过。
另外可以提供荧光室以用于容纳激发光源和发射滤波器(如果存在的话)。荧光室提供用于将激发光递送到感测设备，从其接收发射光以及控制环境光的受控照明环境。优选地，荧光腔室排除可能遮蔽激发光和发射光的环境光。荧光室可以与接口设备分离或成一体，分离的室例如可以包括用于接收材料的壳体。
荧光室可以是适于接收材料的封闭室或包括适于位于材料上的裙部。优选地，裙部是整合的或柔性的。整合或柔性的裙部可以位于材料上原位在位点处并且与材料和/或位点的轮廓一致以排除环境光。在伤口处理的情况下，位点可以是不规则形状的身体部分。
光源可以选自一个或多个激光器、LED等。光源可以发射相同或不同波长的光。光源可以与允许期望的波长发射的一个或多个滤波器相关联。
光源可以包括用于发射宽光谱光的光源以及用于选择期望波长激发光的发射滤波器，或者可以包括用于发射窄带宽光的一个或多个光源，例如特定窄带宽光或期望波长的窄带宽。例如，光源可以包括围绕中心波长以窄带宽发射光的一个或多个LED。
优选地，光源发射对应于指示装置的激发波长的波长的光。合适的波长可以例如在590nm的范围内。优选地，光源发射围绕中心波长(例如590nm)的窄带宽(例如580-600nm)的光。
处理器包括接收获取的指示信息的装置，访问用于处理获取的信息的软件的装置和输出处理的信息的装置。
用于接收获取的指示信息的装置可以包括无线或有线连接。访问软件的装置可包括用软件编程的集成或外部存储器，或对远程软件的因特网访问或其组合。
显示器可以是光学或数字显示器。显示器适当地以光学或数字格式提供处理的输出信息。优选地，显示器是用于显示数字图像、数字定量读出或数字文本的视觉显示单元。文本可以例如包括对用户的指令，诸如“感染”，“采取行动”，“看见专家”等。
方便地，显示器是包括在将光检测器和显示器组合在单个单元中的相机中的显示器。
显示器可以与检查或扫描设备或读取器集成或远程并与检查或扫描设备或读取器分离。例如，扫描设备或读取器可以是移动电话或其他持有适于容纳在荧光室内的整体显示器的手。可选地或另外地，显示器是远程显示器，例如，设备可以向远程显示器提供输出信息，并且可以包括用于传送显示输出信息的设备。在远程显示器的情况下，设备包括用于远程显示器的连接，例如用于有线通信电缆的插座，用于通信安装或支架的插座，或者诸如蓝牙、电信***、wifi或其他合适的装置的无线连接装置。远程显示器可以包括VDU、TV控制台(可选地壁装)、打印机、材料的组件或包括材料的构建体等中的一个或多个。变体在视觉显示、计算和电信领域是无数的和众所周知的。
优选地，接口设备是移动的，更优选地是手持的。
便利地，移动手持接口设备包括智能电话，可选地与如上文所定义的激发光源和荧光室一起。软件可以以App的形式提供，由此不需要外部软件访问。App可以捕获和处理指示信息的图像，例如发射荧光。
检查和/或扫描设备或读取器可以包括诸如坞、面板或狭槽的设备以接收所述材料并且从其直接下载与指示或指示变化相关的信息。
处理的输出信息可以是映射的形式，诸如荧光强度的映射或“热图”，可选地针对荧光强度参考或控制来校准。
处理的输出信息可选地包括位点和/或定向信息，例如患者信息的受试者信息，日期等。处理的输出信息可以覆盖在或者与相关于相同或不同位点的处理的输出信息进行比较。
在另一方面，提供了一种用于检查或扫描或读取如上文所定义的聚氨酯材料或包含所述材料的设备或敷料的方法，包括：
定位如上文相对于材料所定义的检查和/或扫描设备或读取器，
激活所述检查和/或扫描设备用以
询问检测和/或感测设备并
获取用于处理的指示信息，可选地附加地处理指示信息，以及可选地附加地
记录或存储、显示或传输显示输出信息。
该方法合适地包括将输出信息分类为伤口健康的评估。评估一般可分类为恶化、稳定或改善。
处理的信息可以进一步分类为例如局部伤口健康的评估。评估一般可分为局部、中度或广泛的健康状况。
该方法还可以包括基于监测或评估确定治疗计划。治疗可包括例如持续当前治疗，增加当前治疗，改变治疗或寻求关于伤口健康的进一步信息。
例如在下列流程图中示出了一种方法：
“使用设备作为伤口上的指示剂”的流程图示例，例如由可能检测到的不同响应产生的临床医生决策。
在另一方面，提供了包含如上文定义的材料的试剂盒，所述试剂盒还包括参考条，所述参考条提供用于处理与指示和指示变化有关的信息并产生与细菌或pH有关的输出信息的参考信息。优选地，参考带提供用于校准设备的信息。例如，参考条将校准该装置以拾取所需的荧光发射波长，并且根据需要校正用于处理所获取的波长信息。
参考条可以可选地与如本文所定义的材料或装置或敷料一体地提供。
设备在另一方面，本发明包括包含聚氨酯材料的设备，例如如上文所定义的刺激响应性聚氨酯材料。优选地，该设备用于如上文所定义的用途并且更具体地选自医疗、牙科、卫生、使用点灭菌、环境卫生、个人护理、生物监测和包装。优选地，设备用于检测和/或结合细菌、检测pH等。
在一个优选的实施方案中，设备包括伤口敷料或其部分，用于询问如上文所定义的伤口流体的设备，如上文所定义的医用或牙科用海绵或擦拭物，pH传感器等。更优选地，该设备用于检测或感测和/或结合细菌，检测或感测pH等。
优选地，设备包括适形的弹性体开孔薄膜、中间适形的亲水性泡沫层和连续的水蒸汽传递适形的聚合物薄膜外层，其中各层以连续和共同延伸的关系连接。在该实施方案中，设备可包括市售的亲水吸收性泡沫，机织或非织造纤维，薄膜或膜或包含吸收性聚氨酯泡沫，机织或非织造，纤维，薄膜或膜的伤口敷料的改进。可有利地掺入如上文所定义的聚氨酯材料的聚氨酯泡沫或聚氨酯泡沫敷料包括ALLEVYNTM泡沫、ALLEVYNTM Adhesive、ALLEVYNTMGentle Border、ALLEVYNTM Gentle、ALLEVYNTM Ag Gentle Border、ALLEVYNTMAgGentle、PICOTM和其它市售的基于聚氨酯多元醇部分的吸收性、亲水性聚氨酯泡沫，最特别地是与产生如上文所定义的聚氨酯材料的方法相容。
本发明特别适用于提供包含如上文所定义的微生物响应性聚氨酯泡沫的伤口敷料形式的医疗设备。
如上文所定义的设备或聚氨酯材料可以是无菌的，并且更具体地是如本领域已知的终末无菌的。优选地，这种设备或材料提供在灭菌的初级包装内。合适地，该方法包括以已知方式和包装进行任选的灭菌。灭菌适合地例如通过辐射例如γ或电子束辐射，或通过热灭菌。
在一个特别的优点中，我们已经发现，所述材料和设备可以以无菌或终末无菌的形式提供，而不对其产生有害影响。
用于检测或感测的方法
在另一方面，提供了用于检测或感测位点处的细菌或pH的方法，其包括将如上文所定义的材料施用于位点并询问该材料以获得指示物质的检测或感测的指示，并且任选地另外监测指示或指示的变化。
该方法可以包括例如监测受试者或位点中的刺激，包括向受试者或位点施用聚氨酯材料，例如如上文所定义的刺激响应聚氨酯材料，并监测刺激或刺激反应的变化。
询问或监测可以包括直接询问或监测材料，例如通过指示剂。
可选地，询问或监测包括通过用于扫描或与材料接口或检查材料的设备中的光学或数字读取或信号间接地询问或监测材料，例如用指示剂。
优选地，该方法是用于检测受试者或位点中或相对于受试者或位点的微生物的方法，包括将如上文所定义的刺激响应聚氨酯材料施用于受试者或位点并监测刺激变化或由微生物-结合事件启动刺激响应。微生物选自细菌、真菌和酵母。
可选地或另外地，所述方法是用于检测受试者或位点的pH或与受试者或位点相关的pH的方法。
治疗方法
在另一方面，提供了用于检测或监测与受试者或位点相关的物质或刺激的方法，其包括向受试者或位点施用聚氨酯材料，例如刺激响应聚氨酯材料或指示如上文所定义的聚氨酯材料或设备的种类以及检测或感测如上文所定义的指示监测刺激的指示或变化或刺激响应，或者监测指示的相互作用或结合，例如直接与指示剂或间接作为物质与配体结合的结果。
优选地，所述方法是用于检测受试者或位点中或与受试者或位点相关的微生物的方法，包括将聚氨酯材料例如刺激响应聚氨酯材料或指示如上文所定义的聚氨酯材料或设备的物质施加到受试者或位点并监测刺激变化或由微生物结合事件启动的刺激响应或用于检测或感测物质。微生物选自细菌、真菌和酵母。
优选地，所述方法用于治疗有其需要的受试者的伤口，其中所述伤口易受微生物污染或怀疑受微生物污染，其中监测是由微生物结合事件诱导的刺激响应，或其中监测是物质的相互作用或结合，例如直接与指示剂或间接由于通过配体结合物质。
合适地，该方法包括询问、检查或扫描微生物响应聚氨酯材料以确定细菌的结合或接近。
制备方法
刺激响应聚氨酯材料的制备
提供了一种制备如上文所定义的聚氨酯材料的方法，包括形成聚氨酯网络，其中网络的形成或其部分是在包含如上文定义的配体或部分和指示剂的亲水性聚合物的存在下进行的。
优选地，亲水性聚合物与一定量的网络形成剂例如扩链剂或交联剂一起存在。
聚氨酯网络合适地由聚氨酯预聚物的反应产物生成，优选来自通过异氰酸酯封端的单体与长链二醇和/或多元醇的反应产生的预聚物的反应。
网络形成剂可以与预聚物的反应同时或随后引入。
网络形成合适地包含交联、扩链等。
优选地，亲水性聚合物或其一部分或其一定的量呈流体相，优选溶解在合适的溶剂中或通过反应的组分溶剂化，从而生成聚氨酯。亲水性聚合物可以引入流体相中或者可以原位采用流体相。部分或完全溶解或溶剂化形式存在的亲水性聚合物或其部分量能够与聚氨酯聚合物形成穿插或缠结网络。
可选地，亲水性聚合物以固相形式提供，例如以粉末形式提供用于在聚氨酯反应组分例如异氰酸酯、预聚物、水相(例如HYPOL组分、二醇组分等)中紧密混合，任选地与一定量的为亲水性聚合物添加的溶剂。与非水性组分紧密混合可以与添加水性组分同时或随后进行。亲水性聚合物或其一部分或一定的量由此溶解在反应组分中。此外，均匀混合提供分布在整个所得聚氨酯材料中的亲水性聚合物。
该方法可包括同时或依次引入多种上文所定义的亲水性聚合物。
合适地，在挤出或浇铸组合的聚氨酯反应组分之前，将亲水性聚合物与一种或多种聚氨酯组分组合。如本领域已知的，浇铸可以进入模具或表面上。挤出或浇铸合适地以形成发泡或非发泡块或片、凝胶、膜或薄膜，或线、带、丝或类似纤维形式的方式。
本发明的一个优点是亲水性聚合物可以在其反应期间和在扩链或交联之前简单地与聚氨酯组分或成分共混，由此将其固定在聚氨酯网络内。亲水性聚合物可以在组合各组分或成分之前与聚氨酯组分或成分之一共混。例如，亲水性聚合物可以与聚氨酯体系中的异氰酸酯组分或多元醇组分或两者例如HYPOL相或长链二醇和/或多元醇相组合。
该方法可以是制备如上文所定义的泡沫、干凝胶、薄膜或其它非发泡材料的方法。
在保持亲水性聚合物的固定所需的低水含量凝胶和存在水之间存在平衡，以有助于溶解亲水性聚合物并且能够实现网络穿插或缠结。聚氨酯材料可以浇铸，例如从溶剂浇铸，或挤出成如本领域已知的上述形式。
该方法可以是用于制备如上文所定义的刺激响应聚氨酯材料的方法，优选包括芳族异氰酸酯单体和如上文所定义的长链二醇和/或多元醇的聚合反应，包括任选的逐步生长聚合和其扩链或交联，其中部分或全部方法在如上文所定义的一种或多种高度支化的亲水性聚合物的存在下进行。
反应可以是水性或非水性的。
该反应可以方便地以非限制性方式如下在方案a1中说明:
方案a1
聚氨酯材料通过在如下文所定义的亲水性聚合物(I)的存在下通过二异氰酸酯与如上文所定义的多元醇的逐步增长聚合获得:
O＝C＝NR1N＝C＝O+HO-R2-OH→*[聚CONH-R1共-HNCOR2O/t+聚co-Ind/Lig](I)
其中R1是芳族烃基，例如选自甲苯、亚甲基二苯基、对亚苯基和萘基；
R2选自烷基、聚酯、聚己内酯、聚醚和聚碳酸酯；
*是如下文所定义的高度支化的亲水性聚合物或线性亲水性聚合物，和/t表示末端或链内聚合物部分。
优选地，该方法包括如上文所定义的逐步增长聚合，产生相应的异氰酸酯封端的低聚预聚物，其同时或随后扩链或交联。该反应可以方便地以非限制性方式如下在方案a2中说明：
方案a2
O＝C＝NR1N＝C＝O+HO-R2-OH→*[预聚CONH-R1共-NHCO R2O/p+聚co-Ind/Lig](I)→*,x[聚CONH-R1共-NHCO R2O/t+聚co-Ind/Lig](I)
其中变量如上文和下文所定义和
/p表示可以与/t相同或不同的末端或链内预聚物部分；和
X＝上文或下文定义的交联剂或扩链剂。
方案a2可以作为两个单独的步骤或作为其中遍布存在交联剂或扩链剂x的单个步骤进行。
聚合可以使用任何合适的方法进行，例如溶液、悬浮液、乳液和本体聚合方法都可以使用。
该方法合适地包括共混，任选地浇铸或挤出，任选地发泡和根据需要固化。优选通过混合组分引发固化。
接触可以在本领域已知的任选的引发剂、催化剂、发泡剂或发泡剂、表面活性剂、扩链剂、交联剂等的存在下进行。
使用表面活性剂合适地产生聚氨酯泡沫以调节孔度和防止塌陷。
当需要制备泡沫时，该方法可以原位产生发泡剂。或者或另外，可以加入发泡剂。原位产生的发泡剂包括由水和异氰酸酯的反应产生的CO2气体。添加的发泡剂包括N2气体和挥发性液体如HFC-245fa(1,1,3,3-五氟丙烷)和HFC-134a(1,1,1,2-四氟乙烷)，和烃如正戊烷等。
扩链剂(f＝2)和交联剂(f＝3或更大)合适地选自低分子量羟基和胺封端的化合物，如本领域已知的。交联剂可以选自用于制备泡沫的交联剂，例如水等。
多元醇在包含催化剂、表面活性剂、扩链剂和/或交联剂的树脂或共混物中可商购获得。
如果希望提高链转移速率，则该方法可以在环境温度或升高的温度下进行。优选地，该方法在至最高40℃的环境温度下进行。升高的温度合适地在超过100℃，优选125-175℃的范围内。
合适地从反应介质中分离产物聚氨酯材料，例如[聚CONH-R1共-NHCO R2O/t+聚共-Ind/Lig](I)，而不需要进一步处理。然而，如果需要，该方法可任选地在进一步的步骤中包括在聚合物的水性溶剂中洗涤或萃取，以除去残留的未固定的聚合物。这在亲水性聚合物以宽范围的分子量、支化官能化等存在的情况下可能是有用的，由此一些聚合物被夹带但不被固定。优选地，用亲水性聚合物的任何溶剂洗涤或萃取，优选选自乙醇、含水乙醇、CH2Cl2、丙酮和DMSO。可以使用已知的技术，例如一系列溶剂浴、夹辊和烘箱。优选的溶剂是含水乙醇。干燥可以超过环境温度，例如约60℃。
该方法在图1中以非限制性方式示出。
合适地，该方法在前面的步骤中包括如上文所定义的高度支化的亲水性聚合物的制备。
高度支化的亲水聚合物的制备。
高度支化的亲水性聚合物如PNIPAM的制备是本领域已知的，并且合适地包括由上述聚丙烯酰胺、聚烷基丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯基醚、聚乙烯基己内酰胺及其共聚物的单体制备。合适地制备如图1所示。
亲水性聚合物通过已知的自由基聚合方法方便地制备。
优选地，通过受控自由基聚合，更优选通过使用RAFT试剂的可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)来制备聚合物。
RAFT试剂可以选自可商购的可聚合二硫代酯。RAFT试剂优选是二硫代酸酯或二硫代酯，例如式Z-C(＝S)-S-R，其中Z和R是有机基团。
合适地，制备亲水性聚合物的自由基聚合反应在指示剂如尼罗红存在下进行。这也在图1中示出。尼罗红通过这种方式以所需的比例和位置结合在聚合物支链中。
如果希望提高链转移速率，该方法可以在环境温度或升高的温度下进行。优选地，该方法在环境温度至最高90℃，例如约55至65℃的范围内的升高的温度下进行。
将由此制备的包含指示剂的聚合物合适地进一步反应，以引入用于共价键合到配体的反应性端基，用于结合和/或检测物质，例如万古霉素或多粘菌素。反应性端基合适地选自琥珀酰亚胺，通过与N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳二亚胺反应产生。
该反应可以方便地以非限制性方式如下在方案b(i)-(iii)中说明：
在步骤i)中，从亲水性聚合物-指示剂-共聚物(II)获得功能性指示剂共聚物(I)：
方案b(i)
HBpoly co-lnd/L1(II)+Lig→HBpoly co-lnd/Lig(I)
其中
HBpoly表示如上文所定义的高度支化的聚合物，例如HBpolyNIPAM；Ind是如上文所定义的指示剂，例如尼罗红(NR)；
co-表示poly和Ind的共聚物；
L1是反应性官能团，例如琥珀酰亚胺部分；
/表示一个或多个末端部分；和
Lig表示如上文所定义的功能性配体。
优选地，在步骤ii)中，反应性亲水性聚合物-指示剂-共聚物(II和II')通过亲水性聚合物-指示剂-RAFT聚合物(III)相互转化来获得。
方案b(ii)
HBpoly co-lnd/RAFT(III)→HBpoly co-lnd/L2(II)→HBpoly co-lnd/L1(II')
其中HBpoly、co-、Ind、/、RAFT和L1如上文所定义并且
L2是反应性官能团例如羧酸部分。
优选在步骤iii)中，在反应性指示剂(VI)存在下，通过自单体(IV)和RAFT试剂(V)的自由基聚合获得亲水性聚合物-指示剂-RAFT聚合物(III)
方案b(iii)
mono(IV)+RAFT(V)+Ind-L3(VI)→**HBpoly co-lnd/RAFT(III)
其中Ind、HBpoly、co-和/如上文所定义；和
mono是用于制备如上文所定义的亲水性聚合物的任何单体；
RAFT是任何合适的二硫代酸酯或二硫代酯，例如4-乙烯基苄基-吡咯二硫代羧酸酯；
L3是反应性官能团，例如丙烯酸酯；
**是引发剂，例如上文所定义的AVCA。
条件如上所述和本领域已知的。
如果需要向链端或在链端处引入指示剂，在方案b的变型中，在步骤iii)期间或之后引入Ind。
该方法在图1a中以非限制性方式进一步说明。
线性亲水性聚合物的制备。
线性亲水性聚合物例如PNIPAM的制备是本领域已知的，并且合适地包括来自前述聚丙烯酰胺、聚烷基丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯基醚、聚乙烯基己内酰胺及其共聚物的单体的聚合。
聚合合适地与用于附着功能性配体的试剂一起进行。附着剂方便地引入到线性聚合物链的侧链，例如以与上述单体的侧链共聚物的形式引入。
附着剂是例如乙烯基苯甲酸(VBA)
可以存在用于聚合反应的引发剂，并且合适地选自AVCA。
合适地，制备线性聚合物的反应在指示剂如尼罗红存在下进行。尼罗红因此沿着聚合物链并入，以如上文所定义的所需比率侧挂在其上。
如果希望提高链转移速率，该方法可以在环境温度或升高的温度下进行。优选地，该方法在40℃至最高80℃的范围内的升高的温度下进行，例如约55至65℃。
并入指示剂和附着剂的线性聚合物合适地相互转化以形成用于与配体，例如万古霉素或多粘菌素的共价键合。相互转化合适地用选自琥珀酰亚胺的反应基团代替附着剂，通过与N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳二亚胺反应产生。
该反应可以方便地以非限制性方式如下在方案b(i)-(iii)中说明:
在步骤i)中，亲水性聚合物-指示剂-配体共聚物(I)由亲水性聚合物-指示剂-共聚物(II)获得:
方案b(i)
Lpolyco-lnd-co L1(II)+Lig→Lpoly co-lnd-co-Lig(I)
其中
Lpoly表示如上文定义的线性聚合物，例如LpolyNIPAM；
Ind是如上文所定义的指示剂，例如尼罗红(NR)；
co-表示共聚物；
L1是反应性官能团，例如琥珀酰亚胺部分；和
Lig表示如上文所定义的功能性配体。
优选在步骤ii)中，通过亲水性聚合物-指示剂-附着剂(III)的相互转化获得反应性亲水性聚合物-指示剂-共聚物(II)
方案b(ii)
Lpoly co-lnd-co-Aa(III)→Lpoly co-lnd-co L1(II)
其中Lpoly、co-、lnd和L1如上文所定义并且
Aa是附着剂，例如VBA。
优选在步骤iii)中，在反应性指示剂(VI)的存在下通过从单体(IV)和附着剂(V)聚合获得亲水性聚合物-指示剂-附着剂(III)：
方案b(iii)
mono(IV)+Aa(V)+Ind-L3(VI)→**Lpoly co-lnd/Aa(III)
其中Ind、Lpoly、Aa、co-如上文所定义；和
mono是用于制备如上文所定义的亲水性聚合物的任何单体；
Aa是任何合适的附着剂，例如VBA；
L3是反应性官能团，例如丙烯酸酯；
**是引发剂，例如上文所定义的AVCA。
条件如上所述和本领域已知的。
如果需要向链端或在链端处引入指示剂，在方案b的变型中，在步骤iii)期间或之后引入Ind。
该方法在图1b中以非限制性方式示出。
可以生产多种类型的亲水性聚合物：
I.具有侧挂指示剂的线性聚合物
II.具有遍布聚合物的侧挂指示剂的高度支化聚合物
III.在内链段具有指示剂的高度支化聚合物
IV.在外部线性段具有指示剂的高度支化的聚合物
V.在外部支链段中具有指示剂的高度支化聚合物
VI.具有附着到链端的指示剂的高度支化聚合物
指示剂优选选自尼罗红和尼罗蓝
在这里每个类别显示跨聚合物链的不同位置中的指示剂的存在，该指示剂可以用于显示跨该部分聚合物的特定环境。在第VI类中存在的尼罗蓝可同等地用作其他类中的尼罗红的替代物。
线性聚合物(I类)通过共聚NIPAM、尼罗红丙烯酸酯和乙烯基苯甲酸制备。然后通过N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯与万古霉素(pH9)反应修饰羧酸基团。使用图1.3中所示的技术的修饰来生产高度支化聚合物，其说明高度支化的聚(N-异丙基丙烯酰胺)的合成和用以附着万古霉素的三步链端修饰。逐步地从N-异丙基丙烯酰胺到高度支化的吡咯封端的聚合物、酸封端的聚合物、NHS-琥珀酰亚胺封端的聚合物，和然后万古霉素(标记为R)封端的聚合物。通过共聚NIPAM、尼罗红丙烯酸酯和4-乙烯基苄基-吡咯二硫代羧酸酯(VBP)，然后将端基修饰为羧酸，然后通过NHS酯将万古霉素缀合到端基来制备这些第II类聚合物。
第III、IV和V类聚合物通过HB-PNIPAM的逐步扩链来制备：即在步骤1中，进行类似于第II类聚合的聚合，然后在步骤2中，通过转移到二硫代酸酯链端(在SCVP-RAFT过程中产生)聚合第二单体进料。在第III类聚合物中，尼罗红丙烯酸酯包括在第一步骤中而不在第二步骤中，第IV类聚合物仅在第二步骤聚合中包括尼罗红丙烯酸酯，而支化单体(VBP)和在第V类中第二步骤单体进料包括尼罗红丙烯酸酯、NIPAM和VBP。
通过经由NHS偶联反应将尼罗蓝附着于琥珀酰亚胺聚合物链端来制备第VI类聚合物。
设备的制造方法
在另一方面，本发明包括制造包含聚氨酯材料的装置的方法，所述聚氨酯材料例如刺激响应性聚氨酯材料或如上文所定义的指示聚氨酯材料的物质，包括提供所述材料及其成型，以已知方式进行任选的灭菌。
治疗方法
在另一方面，提供了用于检测或监测与受试者或位点相关的物质或刺激的方法，其包括向受试者或位点施用聚氨酯材料，例如刺激响应性聚氨酯材料或指示如上文所定义的聚氨酯材料或装置的物质以及监测刺激或刺激响应的指示或变化或物质的相互作用或结合，例如直接与指示剂或由于通过配体结合物质的结果间接。
监测可以包括直接监测材料，例如借助指示器。
或者，监测包括借助于用于扫描或与材料(例如与指示器)接合的装置中的光学或数字读数或信号间接监测材料。
优选地，该方法是用于检测受试者或位点中或与受试者或位点相关的微生物的方法，包括将聚氨酯材料例如刺激响应性聚氨酯材料或指示如上文所定义的聚氨酯材料或装置的物质施加到受试者或位点并监测刺激变化或由微生物结合事件发起的用于检测或感测物质的刺激响应。微生物选自细菌、真菌和酵母。
在另一方面，提供了用于治疗有其需要的受试者的方法，其包括将聚氨酯材料例如刺激响应性聚氨酯材料或指示如上文所定义的聚氨酯材料或装置的物质施用于受试者并监测刺激变化或刺激响应或用于感测或检测物质或刺激。
优选地，所述方法用于治疗有其需要的受试者的伤口，其中所述伤口易受微生物污染或怀疑被微生物污染，其中监测是由微生物结合事件诱导的刺激响应，或其中监测是物质例如直接与指示剂或由于通过配体结合物质间接地相互作用或结合。
适当地，该方法包括检查或扫描微生物响应性聚氨酯材料以确定细菌的结合或接近。
在本说明书的通篇描述和权利要求书中，词语“包含”和“含有”以及词语的变体，例如“包含”和“包含”意指“包括但不限于”，并且不旨在(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整体或步骤。
在本说明书的通篇描述和权利要求书中，单数包括复数，除非上下文另有要求。特别地，在使用不定冠词时，除非上下文另有要求，否则说明书应被理解为考虑复数以及单数。
现在通过以下实施例和附图以非限制性方式说明本发明。
实施例
在以下实施例中/符号指示共聚物，并且不是末端官能团的指示。
1.沿聚合物链并入染料(尼罗红，丹磺酰基等)标记，使亲水性(高度支化(HB)、线性(L)或扩展的(组合的支化比或组合的HB/L))共聚物聚合，和通过具有支链而官能化或用抗生素万古霉素和/或多粘菌素使直链末端官能化。
2.然后在逐步增长聚合条件下，将亲水性(高度支化、线性或扩展的)聚合物与聚氨酯预聚物(多元醇和异氰酸酯)混合，并发泡。
3.进行随后的萃取研究以确定亲水性聚合物是否从如此形成的PU泡沫浸出或确实可从其中萃取。尼罗红标记促进了HB聚合物相对于聚氨酯泡沫和从泡沫中分离的萃取洗涤物的可视化。
1.高度支化和高度支化扩展的共聚物的合成
1.14-乙烯基苄基-吡咯二硫代甲酸酯(RAFT试剂)的合成
将氢化钠(11.92g)与160ml DMF一起加入到干燥的500ml三颈圆底烧瓶中。将在10ml DMF中的吡咯(20g)在30分钟内加入到快速搅拌的混合物中。将混合物再搅拌30分钟，然后在冰浴中冷却至0℃。在10分钟内逐滴添加在10ml DMF中的二硫化碳(18ml)，并将溶液搅拌30分钟，和然后冷却至0℃。在20分钟内逐滴添加在10ml DMF中的4-乙烯基苯甲酸(45.48g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物分成两份，并转移到分液漏斗中，和加入80ml二***和80ml水。回收有机层，并且含水层用***萃取3次。对另一半重复该过程，并合并***萃取物，且用硫酸镁干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到红色/棕色油。粗RAFT试剂通过柱色谱法纯化，使用石油溶剂油40-60C作为洗脱剂。通过旋转蒸发除去溶剂，得到亮黄色油，其在近室温下固化。产率通常为约50-60％。
1.2尼罗红丙烯酸酯的合成
(5-二乙基氨基)-2-亚硝基苯酚盐酸盐
将3-二乙基氨基苯酚(5g)溶于浓HCl(11ml)和水(6ml)的混合物中，在冰上冷却。在1小时内逐滴添加在水(35ml)中的亚硝酸钠(2.1g)溶液，和所得的淤浆在冰上搅拌另外2小时。将粗产物溶于沸腾的乙醇中并用二***重结晶，得到黄色/橙色固体(3.7g，50％产率)。质谱法实测值m/z＝195，预期值195。
9-二乙基氨基-2-羟基-5H-苯并[R]吩恶嗪-5-酮羟基尼罗红
将5-二乙基氨基-2-亚硝基苯酚盐酸盐(1.5g)和1,6-二羟基萘(1.05g)溶于DMF(180ml)中并回流7小时。除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(石油溶剂油:乙酸乙酯20％-100％)纯化残余物，得到0.52g(20％)深蓝色固体。1HNMR在DMSO d6中：δ＝10.4(1H，s)，7.95(1H，d)，7.88(1H，d)，7.6(1H，d)，7.08(1H，d)，6.8(1H，d)，6.6(1H，d)，6.15(1H，s)，3.5(4H，q)，1.18(6H，t)。质谱法实测值m/z＝335，预期值335。
尼罗红丙烯酸酯
将羟基尼罗(0.5g)溶于二氯甲烷(140ml)中，并加入三乙胺(870ml)和丙烯酰氯(500ml)。将溶液在室温下搅拌7小时。除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(石油溶剂油:乙酸乙酯2:1)纯化残余物，得到0.2g(34％)。1HNMR在DMSO d6中：δ＝8.3(1H，d)，8.2(1H，s)，7.6(1H，d)，7.5(1H，d)，6.85(1H，d)，6.75(1H，d)，6.6(1H，d)，6.5(1H，q)，6.3(1H，s)，6.2(1H，d)，3.5(4H，q)，1.2(6H，t)。质谱法实测值m/z＝389，预期值389。
1.3通过RAFT聚合的高度支化的聚N-异丙基丙烯酰胺
如下制备具有不同支化度的HB-PNIPAM：
1.3.1 15:1 NIPAM:RAFT试剂，尼罗红共聚物
10gN-异丙基丙烯酰胺、1.53g RAFT试剂(上述1.1)、1.65g 4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸(ACVA，引发剂)、溶解在50ml二恶烷中的0.02g尼罗红丙烯酸酯加入到玻璃安瓿中。脱气后，将安瓿火焰密封并置于60℃的水浴中48小时。通过在二***中沉淀获得聚合物，并过滤，得到粉红色粉末。
1.3.2 25:1 NIPAM:RAFT试剂，尼罗红共聚物(0.2％和0.4％尼罗红)
10g N-异丙基丙烯酰胺、0.91g RAFT试剂、0.99g ACVA、溶于50ml二恶烷中的0.02g尼罗红丙烯酸酯加入到玻璃安瓿中。脱气后，将安瓿火焰密封并置于60℃的水浴中48小时。通过在二***中沉淀获得聚合物，并过滤，得到粉红色粉末。
以相同的方式使用0.04g尼罗红丙烯酸酯制备相应的共聚物1.3.2.1。
1.3.3 45:1 NIPAM:RAFT试剂，尼罗红共聚物
10gN-异丙基丙烯酰胺、1.53g RAFT试剂、1.65g ACVA、溶解在50ml二恶烷中的0.02g尼罗红丙烯酸酯加入到玻璃安瓿中。脱气后，将安瓿火焰密封并置于60℃的水浴中48小时。通过在二***中沉淀获得聚合物，并过滤，得到粉红色粉末。
1.3.4高度支化扩展的共聚物的合成
1.3.4.1 15:1 NIPAM:RAFT试剂核，15:1 NIPAM:RAFT试剂尼罗红外部扩展的共聚 物
使用上述通过省略尼罗红改进的上述方法1.3.1获得的5g 15:1的NIPAM:RAFT共聚物与5g N-异丙基丙烯酰胺、0.77g RAFT试剂和0.83g ACVA和0.01g尼罗红组合，制备仅在外部具有尼罗红的相应共聚物。
1.3.4.2 25:1 NIPAM:RAFT试剂核，25:1 NIPAM:RAFT试剂尼罗红外部共聚物
使用上述通过省略尼罗红改进的上述方法1.3.2获得的5g 25:1的NIPAM:RAFT聚合物与5g NIPAM、0.45g RAFT试剂、0.5g ACVA和0.01g尼罗红丙烯酸酯组合，制备仅在外部具有尼罗红的相应共聚物。
1.3.5具有变体染料的共聚物的合成
1.3.5.1 NIPAM:RAFT试剂，丹磺酰基共聚物
相应的具有丹磺酰基的共聚物通过类似于上述方法制备，使用丹磺酰基丙烯酰胺代替尼罗红丙烯酸酯。
1.3.6具有变体单体的共聚物的合成
1.3.6.1 25:1 EPAM:RAFT试剂，尼罗红共聚物
相应的具有乙基丙烯酰胺单体的共聚物通过类似于上述方法(1.3.2)使用乙基丙烯酰胺代替正异丙基丙烯酰胺来制备。
1.3.6.2 25:1(EPAM/NIPAM 50/50):RAFT试剂，尼罗红共聚物
相应的具有乙基丙烯酰胺单体的共聚物通过类似于上述方法(1.3.2)使用乙基丙烯酰胺代替正异丙基丙烯酰胺来制备。
1.4线性和线性扩展的共聚物的合成
1.4.1线性聚合物；N-异丙基丙烯酰胺和乙烯基苯甲酸和尼罗红的共聚物
将6g N-异丙基丙烯酰胺、0.31g乙烯基苯甲酸、0.155g ACVA、溶于37ml二恶烷中的0.012g尼罗红丙烯酸酯、7.5ml二甲基甲酰胺加入到玻璃安瓿中。脱气后，将安瓿火焰密封并置于60℃的水浴中48小时。通过在二***中沉淀获得聚合物，并过滤，得到粉红色粉末。
1.4.2 25:1NIPAM:RAFT试剂核，线性尼罗红外部扩展的共聚物
仅在外部具有尼罗红的具有支化核和线性外部的相应共聚物，由6g 25:1的NIPAM:RAFT聚合物，并与6g NIPAM、0.31g乙烯基苯甲酸、0.155g ACVA和0.012g尼罗红丙烯酸酯组合，使用上述1.4.1的方法制备，所述聚合物使用上述通过省略尼罗红改进的方法1.3.2获得。
1.5万古霉素在聚合物上的附着
1.5.1在15:1聚合物上的附着
链端转化为羧酸
将3g RAFT聚合物溶于25ml DMF中并加热至65℃。在72小时内三次加入ACVA(每次10g)，之后通过在二***中沉淀回收聚合物，并通过超滤进一步纯化。旋转蒸发后，得到红色固体。
链端转化为琥珀酰亚胺。
将1.5g羧酸封端的聚合物溶于20ml DMF中。加入在5ml DMF中的0.4225gN-羟基琥珀酰亚胺和0.453g二环己基碳二亚胺，并将溶液搅拌24小时，然后将聚合物在二***中沉淀并超滤。旋转蒸发后，得到红色固体。
万古霉素的附着
将200mg琥珀酰亚胺衍生的聚合物溶解于在冰上的10ml水中，并将120mg万古霉素溶于5ml水中，加入5ml磷酸盐缓冲盐水pH8.5，并将pH调节至10。在4℃下48小时后，通过超滤纯化聚合物，并冷冻干燥得到粉红色固体。
1.5.2在25:1聚合物上的附着
链端转化为羧酸
将3g RAFT聚合物溶于25ml DMF中并加热至65℃。在72小时内三次加入ACVA(每次5.9g)，之后通过在二***中沉淀回收聚合物，并通过超滤进一步纯化。旋转蒸发后，得到红色固体。
链端转化为琥珀酰亚胺。
将1.5g羧酸封端的聚合物溶于20ml DMF中。加入在5ml DMF中的0.255g N-羟基琥珀酰亚胺和0.453g二环己基碳二亚胺并搅拌溶液24小时，其后聚合物在二***中沉淀并超滤。旋转蒸发后，得到红色固体。
万古霉素的附着
将250mg琥珀酰亚胺衍生的聚合物溶解于在冰上的10ml水中，并将100mg万古霉素溶于5ml水中，加入5ml磷酸盐缓冲盐水pH8.5，并将pH调节至10。在4℃下48小时后，通过超滤纯化聚合物，并冷冻干燥得到粉红色固体。
1.5.3在45:1聚合物上的附着
链端转化为羧酸
将3g RAFT聚合物溶于25ml DMF中并加热至65℃。在72小时内三次添加ACVA(每次3.24g)，之后通过沉淀到二***中回收聚合物，并通过超滤进一步纯化。旋转蒸发后，得到红色固体。
链端转化为琥珀酰亚胺。
1g羧酸封端的聚合物溶于15ml DMF中。加入在5ml DMF中的0.094g N-羟基琥珀酰亚胺和0.1.66g二环己基碳二亚胺，并将溶液搅拌24小时，其后将聚合物在二***中沉淀并超滤。旋转蒸发后，得到红色固体。
万古霉素的附着
将250mg琥珀酰亚胺衍生的聚合物溶于在冰上的10ml水中，并将112mg万古霉素溶解于5ml水中，加入5ml磷酸盐缓冲盐水pH8.5，并将pH调节至10。于4℃下48小时后，通过超滤纯化聚合物，并冷冻干燥得到粉红色固体。
1.5.4在线性聚NIPAM-共-VBA上的附着
羧酸基团转化为琥珀酰亚胺
将1.5g聚合物溶于20ml DMF中。加入在5ml DMF中的0.255g N-羟基琥珀酰亚胺和0.453g二环己基碳二亚胺，并将溶液搅拌24小时，其后将聚合物在二***中沉淀并超滤。旋转蒸发后，得到红色固体。
万古霉素的附着
将300mg琥珀酰亚胺衍生的聚合物溶解在冰上的10ml水中，并将135mg万古霉素溶于5ml水中，加入5ml磷酸盐缓冲盐水pH8.5，并将pH调节至10。在4℃下48小时后，通过超滤纯化聚合物，并冷冻干燥得到粉红色固体。
1.5.5在具有变体染料的扩展共聚物上的附着
1.5.5.1 15:1 NIPAM:RAFT试剂核，15:1 NIPAM:RAFT试剂尼罗红外部共聚物
共聚物1.3.4.1.以与上文共聚物1.5.1相同的方式用万古霉素衍生化得到万古霉素链端。
1.5.5.2 25:1 NIPAM:RAFT试剂核，25:1 NIPAM:RAFT试剂尼罗红外共聚物
共聚物1.3.4.2以与上文共聚物1.5.2相同的方式用万古霉素衍生化得到万古霉素链端。
1.5.5.3 25:1 NIPAM:RAFT试剂核，线性尼罗红外部扩展的共聚物
共聚物1.4.2以与上文共聚物1.5.4相同的方式用万古霉素衍生化，得到万古霉素链端。
1.5.6在具有变体染料的共聚物上的附着
1.5.6.1 NIPAM:RAFT试剂，丹磺酰基共聚物
共聚物1.3.5.1以与上文共聚物1.5相同的方式用万古霉素衍生化，得到万古霉素链端。
1.5.7在具有变体单体的共聚物上的附着
1.5.7.1 25:1 EPAM:RAFT试剂，尼罗红共聚物
共聚物1.3.6.1以与上文共聚物1.5.2相同的方式用万古霉素衍生化，得到万古霉素链端。
1.5.7.2 25:1(EPAM/NIPAM 50/50):RAFT试剂，尼罗红共聚物
共聚物1.3.6.2以与上文共聚物1.5.2相同的方式用万古霉素衍生化，得到万古霉素链端。
1.6.多粘菌素在聚合物上的附着
硫酸多粘菌素B的修饰
将200mg芴甲氧羰酰氯FMOC(200mg)加入到5ml 1M的碳酸钠溶液中，并与溶解在10ml水中的500mg硫酸多粘菌素B混合，并搅拌24小时。将所得固体过滤并用水洗涤，然后干燥。将在20ml TRIS缓冲液中的200mg FMOC-多粘菌素与在8ml磷酸盐缓冲盐水pH8中的8mg多粘菌素酰基转移酶混合，并搅拌过夜。将产物过滤并用水洗涤。
多粘菌素在具有琥珀酰亚胺衍生的链端的超支化聚合物上的附着。
1.6.1在25:1聚合物上的附着
将300mg聚合物溶于5ml DMF中。加入100mg衍生的多粘菌素，并将溶液搅拌48小时。将溶液倒入100ml水中，以及10ml 20％的吡咯烷酮水溶液，用以裂解保护性FMOC基团。通过超滤纯化聚合物并冷冻干燥，得到粉红色固体。
1.6.2在45:1聚合物上的附着
将250mg聚合物溶于5ml DMF中。加入75mg衍生的多粘菌素，将溶液搅拌48小时。将溶液倒入100ml水中，以及9ml 20％的吡咯烷酮水溶液用以裂解保护性FMOC基团。通过超滤纯化聚合物并冷冻干燥，得到粉红色固体。
1.6.3在不存在FMOC下的附着
在低pH和稀释条件下在不存在FMOC保护下进行附着。
2.合成共聚物在聚氨酯材料中的固定
2.1 HBPNIPAM/万古霉素/尼罗红固定化的PU泡沫的生成
材料
PNIPAM/尼罗红/万古霉素(上文1.5)
Hypol 2002(异氰酸酯溶液)：批号21.8.12(Smith&Nephew)
Brij溶液：批号21.8.12(Smith&Nephew)
THF：批号STBD2989V(Sigma)
2.1.1方法
步骤1.将Hypol 2002(批号21.8.1，储存在38℃，10g)称重到小的60ml塑料容器中，并且加入PNIPAM/尼罗红聚合物(0.5g，粉末或溶于THF 5ml中)并充分混合，和然后置于培养箱中约5分钟。
步骤2.将水相(Brij溶液)称重(8.5g)到小的60ml塑料罐中。
步骤3.从培养箱中取出Hypol/聚合物混合物，并立即加入水相，并用刮刀快速搅拌混合物，直到两相已产生乳状乳液(约10-15秒)。
步骤4.将乳液倒入干净的60ml容器中并使其发泡。
步骤5.在大约15分钟后，一旦泡沫固化成非粘性弹性体泡沫，将其从容器中取出并在设定在20mbar下的真空烘箱中在40-50℃下干燥过夜。
2.1.2方法
方法2.1.1的步骤1-5遵循以下适应：
步骤1.将Hypol(5g)置于培养箱中。
步骤2.将Brij(5g)、PEG 3400(40mg)和PNIPAM/尼罗红万古霉素共聚物(0.25g)混合在一起并置于冰箱中冷却。
步骤3-5如方法2.1.1。
使用以下量的HB-PNIPAM样品聚合物、Hypol和水相重复上述方法的步骤1至5:
在所有情况下和在所有随后的固定化中，掺入共聚物而不影响发泡反应。获得具有均匀粉红色或(2.1.1.6-丹磺酰基)奶油色的良好质量的泡沫，显示染料均匀分散在泡沫中。
2.2 HBPNIPAM/万古霉素/尼罗红固定化的PU膜的生成
材料
HBPNIPAM/尼罗红/万古霉素(上文1.5)
Hypol 2002(异氰酸酯溶液)：批号857370(Smith&Nephew)
THF(Sigma Aldrich批号STBB0055H9)
辛酸锡Sigma Aldrich批号SLBC8056V
丁二醇Sigma Aldrich批号STBF1852V
2.2.1方法
步骤1.将Hypol(5g)加热至40℃(易于处理)和将辛酸锡(0.5ml)溶于THF(40ml)中。加入在THF(10ml)中的丁二醇(0.227g)，并将溶液回流5小时。
步骤2.将HBPNIPAM/尼罗红聚合物(0.5g，溶于水/THF(1ml/2ml)加入到HYPOL/丁二醇溶液中并再回流1小时。
步骤3.使Hypol/聚合物溶液冷却。
步骤4.将冷却的Hypol/聚合物溶液倒在硅化释放纸上。
步骤5.使溶剂蒸发。使用确定的程序洗涤所得薄膜。
2.2.1结果
得到粉红色的薄膜。进一步萃取产生清澈的洗涤物，表明PMIPAM成功地固定在薄膜中。
2.3 HBPNIPAM/万古霉素/尼罗红固定化的PU干凝胶粘合剂的生成
材料
如上文2.2
2.3.1方法
步骤Pre 1.预聚物的生成：聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇单丁醚，其具有1:1的聚氧乙烯与聚氧丙烯残基的比率和4095的分子量{300g，基于OH值的0.073摩尔)和在顶部装有搅拌器的700cm3法兰瓶中将聚二甲基二苯基二异氰酸酯(37.21g，0.266摩尔，-NCO官能度为2.7)以2.5的NCO/OH比混合在一起。
在温度设定为90℃的水浴中加热瓶。
添加包含二月桂酸二丁基锡的催化剂{0.2％w/w)。混合物在90℃下搅拌两小时。
使如此形成的预聚物冷却。所述预聚物是金黄色粘稠液体，其可被贮存在加盖瓶中直至备用。
预聚物的异氰酸酯含量为1.98％。
步骤1.将HBPNIPAM/尼罗红聚合物溶于来自步骤Pre 1的预聚物中，用于代替方法2.1.1的HYPOL。
方法2.1.1的步骤2-3和方法2.2.1的步骤4-5遵循以下适应:
方法2.1.1的步骤2使用二醇代替Brij溶液。一部分预聚物和计算量的将与所有可得的异氰酸酯反应的二醇在室温下混合直至均匀。
步骤3如方法2.1.1.
步骤4如方法2.2.1.随后将预聚物PNIPAM二乙二醇以280gsm的重量每单位面积铺展在硅释放纸上，并在90℃下固化，得到粘合剂块。
步骤5如方法2.2.1.当完全水合时，粘合剂块含有85％重量的水。
热塑性聚醚聚氨酯的预制薄膜可以被转移涂覆到粘合剂块，和将如此形成的层状条带切成片，其适合于粘合性敷料并且包装在防菌和防水的包装中并通过辐射灭菌。
2.3.2方法
如方法2.3.1的步骤1，除了使聚氧乙烯/聚氧丙二醇与Desmodur N100(一种基本上官能度为3的无溶剂脂族多异氰酸酯，摩尔比为2:1)反应形成预聚物外。
3.固定和萃取研究；亲水性响应和灭菌
目的：该实施例显示聚氨酯网络中支化聚合物的固定。固定的支化聚合物的疏水性响应通过不同溶液中尼罗红着色的变化得以证实。发现5次洗涤有效地除去残留的未结合的聚合物。分析固定在泡沫(例如ALLEVYN泡沫)中的HBPNIPAM聚合物的水性EtOH和纯EtOH洗涤物的UV和编译的峰值波长。
实施例3.1/溶剂萃取含水乙醇
在发泡过程中将通过上述方法生产的三种聚合物引入泡沫中。然后洗涤这些泡沫，并分析洗涤溶液以确定是否有任何聚合物从泡沫中浸出。还在不同的亲水环境中测试泡沫以测定疏水性对泡沫的影响。
样品
3.1.1 HBPNIPAM/尼罗红共聚物固定的PU泡沫，RAFT试剂仍然附着
3.1.2 HBPNIPAM聚合物固定的PU泡沫，RAFT试剂去除后得到羧基官能团含有荧光标签
3.1.3 HBPNIPAM聚合物固定的PU泡沫，去除RAFT试剂得到羧基官能团
聚合物泡沫的含水/含乙醇萃取物
1.将每种泡沫样品(0.5g)置于塑料容器(60ml)中，并加入5％含水乙醇(20ml)
2.使用定轨振荡器搅拌混合物并放置2小时
3.从液体中取出泡沫并挤压以释放尽可能多的溶液
4.然后使用UV光谱分析测试萃取的溶液，分析以下样品
除了聚合物泡沫之外，制备和洗涤对照泡沫。来自对照泡沫的洗涤物的UV光谱给出了从标准泡沫洗出的任何残留物的指示，并且可以用于测定与聚合物泡沫洗涤光谱所见的任何差异。UV光谱显示使用5％含水乙醇进行第1和第2洗涤，并在乙醇中进行洗涤。对照泡沫的所有三个光谱具有最大值在284.49nm和285.48nm之间的峰，因此对于在这些条件下洗涤的任何泡沫，将预期在该区域中或接近该区域的峰。
聚合物被成功地固定在泡沫中，并且只有少量的聚合物被洗出。聚合物1.3.2和1.3.3也成功地固定在泡沫中，并且只有少量的这些被洗出，如从UV光谱所见。
结果尼罗红聚合物和尼罗红聚合物泡沫的疏水性和亲水性响应
将尼罗红聚合物样品3.1.1置于去离子水和THF中，得到两种不同的环境以使聚合物响应疏水性。水中的尼罗红通过具有紫色/粉红色的着色来响应，和尼罗红在THF中得到了一种粉红色/橙色的略微荧光的溶液。这表明尼罗红仍然对疏水性程度的变化起反应，同时与NIPA共聚。还将聚合物放入乙醇和丙酮中以显示不同疏水性程度的颜色光谱，其中乙醇是最少疏水的，THF是最疏水的环境。这可以在图3.1(a)中看到。
将泡沫3.1.1放置在水和THF中，和这些泡沫块的图像可以在图3.1(b)中看到。水中的泡沫具有紫色/蓝色的颜色，并且THF中的泡沫具有粉红色/橙色的颜色，表明当掺入/固定在泡沫中时，尼罗红色聚合物仍然对不同的疏水性环境具有反应性。
实施例3.2/泡沫的固定
样品
3.2.1 HBPNIPAM/万古霉素/NR共聚物固定的泡沫
Allevyn/HBPNIPAM NR万古霉素的含水EtOH洗涤物的UV显示万古霉素官能化聚合物的固定。发现5次洗涤有效去除残留的未结合聚合物(标准方案)。
实施例3.3/溶剂萃取含水乙醇
通过IR分析测定HBPNIPAM/万古霉素共聚物和HBPNIPAM/多粘菌素共聚物是否已变得固定在Allevyn型泡沫中。
1方法
样品3.3.1 HBPNIPAM/万古霉素共聚物
1.将Hypol(5.13g)称入塑料100ml烧杯中，并加入HBPNIPAM/万古霉素共聚物(0.25g)，并将它们彻底混合
2.将混合物置于培养箱中，使其温度将达到38℃
3.一旦混合物在38℃下，加入Brij悬浮液(4.25g，在5℃下)，并将整个混合物剧烈搅拌5-6秒，和然后倒入新鲜的烧杯中，并使其升高
4.约10分钟后，泡沫已固化并从烧杯中取出，在烘箱中干燥过夜(50℃，48小时)
样品3.3.2HBPNIPAM/多粘菌素共聚物
该方法如上所述。使用以下量。
HBPNIPAM/多粘菌素共聚物 0.26g
Hypol 5.12g
Brij悬浮液 4.25g
两种泡沫的彻底洗涤如在标准方案中进行。
将两种不同泡沫的IR结果与对照泡沫和3.3.1和3.3.2的参考光谱进行比较。可以看出，HBPNIPAM/万古霉素共聚物泡沫的IR光谱与标准泡沫相比几乎没有差异。在波长数1650和1375cm-1处，对于HBPNIPAM/万古霉素共聚物泡沫，明显存在一些额外的峰，这些峰将在类似于来自HBPNIPAM/万古霉素共聚物IR参考的峰的地方。这表明HBPNIPAM/万古霉素共聚物已被包埋在泡沫内。堆积的图显示HBPNIPAM/万古霉素共聚物泡沫IR减去了泡沫参考的IR；当与HBPNIPAM/万古霉素共聚物参考比较时，可以清楚地看出，一些HBPNIPAM/万古霉素共聚物已被包埋在泡沫内(通过重叠图强调)。
使用光学显微镜(图3.3)进一步评价HBPNIPAM/多粘菌素共聚物泡沫，从中可以看出，若干股HBPNIPAM/多粘菌素共聚物样品3.3.2被包封在泡沫内。
还将每块泡沫进行彻底洗涤，并在每种洗涤溶液上进行UV运行。可以看出，对于两种泡沫，通过第五次洗涤洗去所有残余物，这意味着任何剩余的聚合物被包埋在泡沫内。
实施例3.4/溶剂萃取含水乙醇
样品
3.4.1 HBPNIPAM/万古霉素/尼罗红(15:1，NIPAM:RAFT)固定的泡沫
3.4.2 HBPNIPAM/万古霉素/尼罗红(25:1，NIPAM:RAFT)固定的泡沫
3.4.3 HBPNIPAM/万古霉素/尼罗红(45:1，NIPAM:RAFT)固定的泡沫
通过IP分析和泡沫的洗涤溶液的UV测定是否已经将HBPNIPAM/万古霉素固定化成Allevyn型泡沫。
对于对照泡沫，感兴趣的峰为约284-285nm，虽然λmax随着吸收强度降低而偏移。可以看出，随着每次洗涤，峰在高度(/强度)上减小，表明通过第5洗涤，几乎所有残余物已经从泡沫洗掉。HBPNIPAM/万古霉素/尼罗红固定的泡沫的结果显示，虽然感兴趣的峰开始比对照泡沫更强烈，但是对于每种泡沫，它们实际上全部通过第5洗涤消失，再次显示所有残余物通过第5洗涤洗掉。
IR光谱显示对照泡沫体和具有固定化聚合物的泡沫之间的几个关键差异。最明显的差异是在1650cm-1处，这表明NIPAM:RAFT的比率越大，越少的聚合物似乎固定在泡沫中。在1380cm-1处的IR光谱也存在差异。IR光谱中的这些差异显示万古霉素聚合物已经固定在泡沫内。
实施例3.5/聚合物的固定
样品
3.5.1控制泡沫
3.5.2 HBPNIPAM/多粘菌素共聚物(45:1 NIPAM:RAFT)固定的泡沫
3.5.3 HBPNIPAM/多粘菌素共聚物(25:1 NIPAM:RAFT)固定的泡沫
3.5.4 HBPNIPAM/尼罗红扩展的外部壳万古霉素共聚物(15:1 NIPAM:RAFT)固定的泡沫
3.5.5线性PNIPAM/万古霉素共聚物(25:1 NIPAM:VBA)固定的泡沫
3.5.6线性PNIPAM/万古霉素共聚物(20:1 NIPAM:VBA)固定的泡沫
所有样品用5％含水乙醇洗涤，并对洗涤物进行UV光谱，以确定可萃取残留物何时已从泡沫中除去。从光谱中可以看出，通过第五次洗涤的每种泡沫，几乎所有的残余物已被洗出。从光谱看来，除了已从对照泡沫中除去的以外，似乎不存在从功能性试验泡沫中除去的额外的残余物。
洗涤的泡沫也通过IR分析。
样品3.5.2和3.5.3都含有含有多粘菌素的固定化共聚物。比较这些泡沫和对照泡沫的IR光谱。
此外，样品3.5.3(多粘菌素PNIPAM固定化泡沫)的光谱减去对照泡沫的光谱，显示真正包埋在泡沫内的物质。该光谱的峰对应于参考多粘菌素和PNIPAM聚合物(Farapak)的峰，表明功能性聚合物被夹带。
比较在发泡过程中掺入万古霉素功能性PNIPAM的泡沫的光谱。当与对照相比时，在1650cm-1和1375cm-1处在3600-3200cm-1处存在增加的信号，表明功能性PNIPAM已被包埋在泡沫内。通过观察比较光谱(对照已从样品3.5.5中减去)进一步指示，显示剩余的峰对应于来自参考万古霉素和参考聚合物(Farapak)光谱的那些峰。这意味着泡沫内存在功能性PNIPAM。
最后，将上文万古霉素PNIPAM泡沫样品3.4.1至3.4.3的IR光谱与在1650cm-1处看起来具有更强信号的3.5.4-6万古霉素PNIPAM泡沫进行比较，可能意味着更浓缩量的万古霉素PNIPAM已被夹带在泡沫内。
实施例3.6/溶剂萃取含水乙醇；灭菌
样品
3.6.1固定在聚氨酯泡沫中的HBPNIPAM/万古霉素共聚物(25:1 NIPAM:RAFT)
3.6.2固定在聚氨酯泡沫中的HBPNIPAM/多粘菌素共聚物(25:1 NIPAM:RAFT)
3.6.3固定在聚氨酯泡沫中的线性PNIPAM/万古霉素共聚物(25:1 NIPAM:VBA)
使三块样品泡沫中的每一个经受γ灭菌，而另一个送到ETOX灭菌，和第三块样品保持作为非无菌比较。对于所有三种泡沫，可以看出灭菌对样品颜色没有可见的影响。
实施例
然后将小块泡沫放入5％乙醇水溶液和丙酮中；含水乙醇表示更亲水的环境，和丙酮表示更疏水的环境。亲水环境代表当周围没有细菌时聚合物将暴露的环境，并且聚合物的支链是开放的，因为它们将被水分子包围。疏水环境代表当聚合物存在于细菌时，并且水分子不再围绕聚合物的各支链，并且这些支链卷起来。
乙醇中的泡沫具有紫色，并且丙酮中的泡沫具有粉红色，表明尼罗红聚合物在掺入/固定在泡沫中时仍然对不同的疏水性环境具有反应性。
然后检查线性万古霉素聚合物泡沫样品3.6.3；ETOX灭菌的样品显示在两种不同的环境中，观察到颜色的明显差异，其中亲水性含水乙醇环境导致紫色，和疏水性丙酮环境导致粉红色。使用γ灭菌的样品，颜色变化仍然发生，并且看起来如对于ETOX样品那么强烈。
对于在两种不同环境中的ETOX灭菌的样品，观察到颜色的明显差异，亲水性含水乙醇环境导致紫色，和疏水性丙酮环境导致所有样品呈粉红色。对于γ灭菌的样品，颜色变化仍然发生，但不如对于ETOX样品那么强烈。
对于γ灭菌的线性万古霉素聚合物泡沫样品3.6.3，颜色变化仍然发生，并且看起来如对于ETOX样品那么强烈。
实施例3.7-溶剂萃取乙醇、丙酮、二氯甲烷
对于众多在溶剂EtOH、丙酮、CH2Cl2中洗涤的泡沫，观察溶剂洗涤物的红色着色和泡沫的红色着色的变化。
25:1 HBPNIPAM/NR/Van/多粘菌素固定化泡沫
45:1 HBPNIPAM/NR/多粘菌素固定化泡沫(略微更浅，和因此进一步研究)
25:1 HBPNIPAM/NR/VAN/多粘菌素固定化泡沫(看起来未变化，并且代表在所有其它样品中没有观察到颜色变化)。
表1和2显示了萃取后每种溶剂的观察结果，表明它们是澄清的还是着色的。结果是除了对于所有萃取溶剂具有粉红色着色的45:1 HBPNIPAM/NR/多粘菌素泡沫和仅仅非常轻微粉红色颜色的45:1 HBPNIPAM/NR/Van泡沫乙醇萃取物之外，所有样品都是澄清的。
因此，使用乙醇对45:1的HBPNIPAM/NR/多粘菌素泡沫进行延长的萃取2小时，然后用新鲜乙醇代替溶剂，并再萃取2小时，因此总共萃取4小时。2小时后的乙醇如预期为粉红着色的，但用于随后2小时的乙醇是澄清的，表明不再有材料从泡沫中浸出。此外，用二氯甲烷经2小时的延长萃取，导致泡沫仍保持粉红颜色，溶剂也呈粉红颜色。不再进行用新鲜溶剂对该泡沫的继续洗涤，因为预期在4小时后也显示澄清。
因此，PNIPAM聚合物相当牢固地保持在泡沫结构内。从45:1聚合物样品中萃取的材料归因于更大量的残余材料，其将在如上文所定义的后处理中除去。萃取后的所有泡沫，包括那些更长时间萃取的泡沫保持粉红色，表明不是所有的聚合物都被除去。
表1-PNIPAM/泡沫复合材料的溶剂萃取
*Wt(g)DMSO透明
表2-各种PNIPAM/泡沫复合材料的溶剂萃取
**2Hr CH2Cl2萃取物粉红色
实施例3.8通过使用LED供电的MLD设备的荧光检测显示的PU中聚合物的保留
目标
研究当制成聚氨酯泡沫敷料时P-NIPAM/van/尼罗红聚合物的保留。
材料
25:1P-NIPAM/van/NR(通过实施例2.1.1的方法制备的PU泡沫中的4重量％
和通过实施例2.1.2的方法制备的PU泡沫中的10重量％)
方法
使用界面设备(用580nm LED阵列激发和用647±5nm带通滤波器测量的发射)拍摄泡沫和薄膜敷料的图像。
25:1P-NIPAM/van尼罗红聚氨酯泡沫用设备成像，然后在5％含水乙醇中洗涤5次。洗涤后，泡沫用设备再次成像。
结果
在25:1P-NIPAM/van尼罗红(10％wt)泡沫的荧光中洗涤后没有观察到差异。
洗涤后相应的25:1P-NIPAM van/NR泡沫(4重量％)显示优异的聚合物保留，如图3.3所示。该实施例清楚地显示聚合物在泡沫中的保留。
使用25:1P-NIPAM/van/NR聚合物增加泡沫的负载(4％至10％)导致成像时增强的荧光，如图3.8(b)所示
实施例4
实施例4.1聚氨酯泡沫中的聚合物分布
目标
研究了添加到聚氨酯泡沫中时P-NIPAM/van尼罗红聚合物的分布。
材料
25:1P-NIPAM/van/NR(通过实施例2.1.1的方法制备的PU泡沫中的4重量％聚合物)
方法
25:1将P-NIPAM/van尼罗红聚氨酯泡沫嵌入石蜡中，并使用切片机切割4μm切片。然后将切片安装在显微镜载玻片上。使用倒置荧光显微镜使泡沫内的荧光可视化。
结果
在聚氨酯泡沫的整个组织切片中可以看到尼罗红荧光(图4.1中显示为白色)，然而在泡沫切片的空隙或孔隙内没有看到荧光。
实施例4.2使用LED供电设备的PU泡沫中的聚合物的荧光检测
使用荧光激发和成像设备(用580nm LED阵列激发和用647±5nm带通滤波器测量的发射)获取泡沫的图像。
4.2.1聚合物的热响应
目标
研究P-NIPAM/van尼罗红聚合物在制成聚氨酯泡沫或薄膜敷料时的荧光性能。
材料
25:1P-NIPAM/van/NR(通过实施例2.1.1的方法制备的PU泡沫中的4重量％聚合物)
方法
拍摄在各种温度下的泡沫敷料的图像，并用5％含水乙醇后洗涤5次。
结果
25:1在聚氨酯泡沫中的P-NIPAM/van尼罗红聚合物在4℃、室温和50℃下与不含聚合物的聚氨酯泡沫(对照)一起温育。然后使用激发和成像设备使泡沫成像，并且当增加温度时可以清楚地看到荧光饱和度(蓝色像素)的增加。该结果表明，聚合物仍然能够经历热响应线圈至球体的转变。
结果在图4.2.1中示出
实施例4.2.2包含聚合物的敷料在支撑在粘合性薄膜上的PU泡沫中的荧光活性
目标
研究当制成聚氨酯泡沫敷料时检测P-NIPAM/van/尼罗红聚合物的荧光的能力。
材料
支撑在OPSITE粘合性薄膜上的PU泡沫(由实施例2.1.1的方法制备)中包含25:1P-NIPAM/van/NR的Island Dressing
方法
材料成像
结果
图4.2.2中的结果显示了材料的荧光的优异成像。
实施例4.4通过在PU薄膜中的聚合物结合细菌，通过荧光检测显示
目标
研究当制成聚氨酯薄膜敷料时由P-NIPAM/van/尼罗红聚合物结合细菌。
材料
25:1P-NIPAM/COOH/NR(PU薄膜中的聚合物)
方法
将25:1P-NIPAM/COOH尼罗红聚合物(1.5.2)浇铸到聚氨酯薄膜中。使用接口设备可以对来自尼罗红的荧光成像，并且这似乎显示出随温度的一些增加。当将膜的温度从4℃增加到42℃时，使用如上所述的荧光板读数器也在30分钟内测量荧光。
结果
图4.4所示的结果表明膜内的聚合物是热响应的并且能够经历线圈至球体的转变。
实施例5-细菌结合和指示
5.1通过荧光检测显示的PU中的聚合物(通过支化度)选择性结合细菌(按革兰氏类型)
目标
研究当制成聚氨酯泡沫敷料时由P-NIPAM/van/尼罗红聚合物结合细菌。
材料
25:1P-NIPAM/van/NR(通过实施例2.1.1的方法制备的PU泡沫中的聚合物)15:1P-NIPAM/van/NR(通过实施例2.1.1的方法制备的PU泡沫中的聚合物)线性扩展的P-NIPAM/van/NR(通过实施例2.1.1的方法制备的PU泡沫中的聚合物)
超支化的扩展的P-NIPAM/van/NR(通过实施例2.1.1的方法制备的PU泡沫中的聚合物)
方法
25:1、15:1、线性扩展和超支化扩展的P-NIPAM/van尼罗红聚氨酯泡沫样品用PBS、金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌培养30分钟。使用Tecan M200板读取器每60秒获取荧光读数。泡沫荧光在实验开始时显著变化，这是由于厚度和孔隙率的变化，和因此使用2分钟和15分钟之间的荧光倍数变化来确定是否发生了对金黄色葡萄球菌的有效反应。
结果
25:1、15:1和HB-ext P-NIPAM/van尼罗红泡沫敷料在用金黄色葡萄球菌而不是铜绿假单胞菌培养时具有正倍数变化，表明这些敷料以对可溶性聚合物类似的方式对细菌响应。
实施例5.2细菌生长抑制
目标
测试P-NIPAM/van尼罗红聚合物是否具有杀菌性
证明P-NIPAM/van尼罗红聚合物不释放van
材料
25:1P-NIPAM/van/NR(通过实施例2.1.1的方法制备)
方法
将金黄色葡萄球菌铺展在脑心浸液琼脂板(1)上，以便用细菌菌苔(2)覆盖整个板。将三滴10μl的万古霉素(Img/ml)(4)分配在板的一侧作为细菌抑制的阳性对照，和在洗涤(3)后，将3滴10μl的25:1的P-NIPAM/van尼罗红聚合物添加到另一侧上的板。然后将板在37℃下温育过夜。
结果
在过夜温育后，金黄色葡萄球菌的生长抑制是清楚可见的，其中已经放置万古霉素(4)滴，而没有来自25:1P-NIPAM/van尼罗红聚合物(3)滴的可见的生长抑制。
结果示于图5.2中，其中示出了在洗涤(3)后具有万古霉素滴(4)和25:1的P-NIPAM/van尼罗红聚合物滴的细菌(2)菌苔的琼脂板(1)。
实施例5.3聚合物在PU泡沫中的非杀菌活性，通过结合后的细菌回收显示
目标
通过在制成聚氨酯泡沫敷料时通过P-NIPAM/van/尼罗红聚合物结合后回收活细菌来研究聚合物在PU泡沫中的非杀菌活性。
材料
25:1P-NIPAM/van/NR(通过实施例2.11的方法制备的PU泡沫中的聚合物)
方法
其他图形/图像
结果
图5.3显示了来自15:1P-NIPAM/van的细菌对应于来自PBS的细菌的回收。认为泡沫中的聚合物是非杀菌的。
实施例5.4通过在PU中的聚合物结合细菌，通过荧光检测显示
目标
研究当制成聚氨酯泡沫敷料时由P-NIPAM/van/尼罗红聚合物结合细菌。
材料
25:1P-NIPAM/van/NR(通过实施例2.1.1的方法制备的PU泡沫中的聚合物)
方法
在37℃下用泡沫温养细菌24小时后，评估金黄色葡萄球菌与25:1P-NIPAM/van尼罗红聚氨酯泡沫的结合。然后将泡沫嵌入石蜡中，并使用切片机切割4μm切片。将切片安装在显微镜载玻片上，并使用二甲苯除去蜡。然后将切片进行革兰氏染色以突显细菌。使用具有20x放大率透镜的直立明场显微镜将切片成像。
结果
结果在图5.4中示出。可以看到大量的金黄色葡萄球菌(深紫色球菌)附着到泡沫，特别是在边缘上。
实施例5.5-用细菌温育的泡沫的革兰氏染色
目标
研究当制成聚氨酯泡沫敷料时，P-NIPAM/van/尼罗红和P-NIPAM/聚/尼罗红聚合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的选择性结合。
材料
P-NIPAM/van/NR(通过实施例2.1.1的方法制备的PU泡沫中的聚合物)
方法
使用实施例5.4的方法
万古霉素-HB-PNIPAM基聚合物和多粘菌素-HB-PNIPAM基聚合物都已被掺入聚氨酯泡沫中，其可以容易地并入任何基于泡沫的敷料中。
结果
已经显示这两种聚合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌反应不同。实施例图像可以在图5.5.1至图5.5.4中看到，其中图5.5.1显示了用金黄色葡萄球菌(***)的对照泡沫(没有聚合物存在)的革兰氏染色。图5.5.2显示了固定在PBS(磷酸盐缓冲溶液)中的泡沫中的万古霉素尼罗红聚合物，图5.5.3该泡沫已用铜绿假单胞菌(革兰氏阴性细菌)温育，可以看出，图5.5.2和图5.5.3之间不存在差别，意味着没有细菌捕获到泡沫上。而在图5.5.4中，固定在泡沫中的万古霉素尼罗红聚合物已用金黄色葡萄球菌温育，在泡沫上可以看到黑色颗粒，表明***已被泡沫中的聚合物捕获。
该实施例说明了所述发明的优点，涉及检测细菌是革兰氏阳性还是革兰氏阴性的能力。

Claims (29)

1.用于检测或感测物质或刺激的聚氨酯材料，其包含聚氨酯网络，
其包括固定在其中，或通过固定在其中来修饰的，
包含用于借助与其流体连通来检测或感测物质或刺激的固定化的配体或部分的亲水性聚合物，
并且包括用于指示检测或感测的固定化的指示剂，
其中所述聚氨酯网络和亲水性聚合物以半穿插网络或缠结网络的方式提供，
其中物质或刺激物选自化学或生物物质或刺激物。
2.根据权利要求1所述的聚氨酯材料，其中物质选自酸和碱基团和微生物，优选细菌、酵母、真菌及其组合，并且其中
刺激合适地选自温度、pH、离子强度、亲水性、极性和物质响应。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的聚氨酯材料，其中借助在亲水性聚合物或其一部分或其一定量存在于流体相中的情况下的网络形成来固定配体或部分和指示剂，优选借助溶解或溶剂化提供在流体相中，所述固定采取其在使用中不会从聚氨酯材料中浸出的方式。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚氨酯材料，其中亲水性聚合物是高度支化或线性的或包含至少一种如本文所定义的高度支化的亲水性聚合物和线性亲水性聚合物的嵌段共聚物。
5.如权利要求4所述的聚氨酯材料，其中嵌段共聚物包括核嵌段和外部或***嵌段，并且其特征在于其制备，其中所述核通过制备高度支化和线性亲水性聚合物之一的方法制备，和该方法终止并随后在制备高度支化和线性亲水性聚合物中的另一种的方法后扩展或重新开始。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的聚氨酯材料，其中配体包括以不具有抗菌活性的方式修饰或固定或该两者的抗生素，或者其不被分类为抗生素物质或预期为赋予抗生素抗性。
7.如权利要求1至6中任一项所述的聚氨酯材料，其作为片或成形物体提供。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的聚氨酯材料，其中所述亲水性聚合物选自聚丙烯酰胺、聚烷基丙烯酰胺、聚烯丙基丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和它们的共聚物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的聚氨酯材料，其中固定化的亲水性聚合物以半穿插网络(s-IPN)或与聚氨酯网络缠结网络的方式引入。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的聚氨酯材料，其中指示剂借助荧光或其强度、量、幅度或信号例如波长的变化，或分子或相变化，更优选电磁谱的UV、可见光或红外区中的吸附或发射光谱的变化，最优选作为荧光或荧光强度的变化来指示物质或刺激或刺激响应的检测或感测。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的聚氨酯材料，其采取泡沫或薄膜、穿孔薄膜、膜、提供湿汽透过(MVT)的不透水膜、胶粘层或涂层、片、块、非织造或织造织物、线或带的形式，并且其是发泡的或多孔的例如是干凝胶。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的聚氨酯材料，其采取薄膜、穿孔薄膜、膜、提供湿汽透过(MVT)的不透水膜、胶粘层或涂层、片、块、非织造或织造织物、线或带的形式，并且其是未发泡的。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的聚氨酯材料，其中所述聚氨酯网络是异氰酸酯封端的单体与长链二醇和/或多元醇的反应产物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的聚氨酯材料，其中通过使所述异氰酸酯封端的聚醚预聚物与水反应来制备聚氨酯泡沫。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的聚氨酯材料，其中通过使所述异氰酸酯封端的聚醚预聚物与二醇或多元醇反应制备非发泡聚氨酯如嵌段、薄膜、膜或类似物。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的聚氨酯材料，其中非水性聚氨酯如干凝胶通过使多异氰酸酯的预聚物和多元醇如二醇如二甘醇或低分子量聚乙二醇或聚丙二醇(PEG或PPG)反应来制备。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的聚氨酯材料，其中所述亲水性聚合物在终止联网反应或以其它方式挤出或浇铸之前与所述聚氨酯组分结合。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的聚氨酯材料，其中所述亲水性聚合物提供在流体相中，优选溶于溶剂中，然后与一种或更多种聚合反应组分结合或在一种或更多种聚合反应组分中原位溶解或溶剂化。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的聚氨酯材料，其中亲水性聚合物选自聚烷基丙烯酰胺，其中烷基是乙基、丙基或丁基，优选聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)，聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的聚氨酯材料，其中配体或部分选自一个或更多个酸基团或碱基团和一种或更多种多肽抗生素及其衍生物，包括糖肽和脂肽，非肽抗生素及其衍生物，检测或感测细菌的抗体片段，肽序列诸如小RNA和DNA序列诸如适体，以及检测或感测细菌的寡糖和单糖，及其组合，优选其中配体或部分用于检测微生物类型例如检测选自***和革兰氏阴性细菌的细菌类型。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的聚氨酯材料，其中指示剂选自溶剂化显色染料，包括荧光染料，变色指示剂及其组合以及它们的可聚合单体或低聚物。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的聚氨酯材料，其用于医疗、牙科、卫生、使用点灭菌、环境卫生、个人护理、生物监测或包装用途，优选用于检测和/或感测或结合细菌，或用于检测或感测pH等，更优选在伤口处理中，更优选其中所述材料是伤口敷料或其一部分。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的聚氨酯材料，其用于使用检查或扫描装置或读取器进行检查或扫描或读取，所述检查或扫描装置或读取器被配置成
使用包括用于获取指示信息的询问装置接收与指示或指示的变化相关的信息，并提供与存在于位点处的微生物或pH相关的输出信息；
用于处理指示信息并产生输出信息的处理器，
以及用于显示输出信息的显示器或显示器的连通性。
24.一种试剂盒，其包含如权利要求23所述的材料，所述试剂盒还包括参考条，所述参考条提供用于处理与指示和指示的变化有关的信息并产生检测或感测信息的参考信息。
25.包含如权利要求l至23中任一项所述的聚氨酯材料的设备，其包含伤口敷料或其部分，用于询问伤口流体的设备，医用或牙科用海绵或擦拭物或pH传感器。
26.一种制备如权利要求1至25中任一项所述的聚氨酯材料的方法，包括形成聚氨酯网络，其中网络形成或其一部分在包含如上文所定义的配体或部分和指示剂的亲水性聚合物的存在下进行。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中亲水性聚合物与一定量的网络形成剂如扩链剂或交联剂，与聚氨酯预聚物，优选与异氰酸酯封端的单体和长链二醇和/或多元醇或其预聚物反应产物一起存在。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中网络形成包括交联或扩链。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述亲水性聚合物或其一部分或一定量在流体相中，优选溶解在合适的溶剂中或通过反应的组分溶剂化以产生聚氨酯。
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