CN106674246A - 一种对映‑6,7‑螺断贝壳杉烯型二萜化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种对映‑6,7‑螺断贝壳杉烯型二萜化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种对映‑6,7‑螺断贝壳杉烯型二萜化合物和相应的制备方法，以及其与异构体的应用，具体是从香茶菜属植物冬凌草Rabdosia rubescens中提取分离得到，称之为6‑表‑11‑O‑乙酰基狭叶香茶菜素。研究证实，6‑表‑11‑O‑乙酰基狭叶香茶菜素与其异构体11‑O‑乙酰基狭叶香茶菜素具有明显的抗白血病和抗肺癌的活性。6‑表‑11‑O‑乙酰基狭叶香茶菜素经超导核磁共振波谱、高分辨质谱和傅立叶变换红外光谱等多种手段检测，确定其分子式为C23H30O7，分子量为418.1992，化学结构式为：

Description

一种对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及一种对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物及其制备方法，以及其与异构体的应用，属于药物化学的技术领域。
背景技术
唇形科香茶菜属植物全球约有150种，其中有我国产90种、21变种，资源丰富。冬凌草Rabdosiarubescens系唇形科香茶菜属，为多年生植物，植株高50-120cm，广泛分布在全国各地，包括河南、陕西、贵州、浙江等省。(中国植物志编委会.中国植物志[M].北京：科学出版社，1997，66：457.)作为中国药典收录的中草药，冬凌草具有清热解毒、活血止痛之功效，常用于咽喉肿痛、蛇虫咬伤等疾病的治疗。此外，冬凌草的使用具有地域特色：在河南地区，主要用于治疗炎症疾病和癌症；在贵州省凤岗县，则用于治疗感冒头痛和关节痛。(中国植物志编委会.中国植物志[M].北京：科学出版社，1997，66：457.；中国药典委员会.中国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2015，一部：115.)
迄今为止，对冬凌草的化学成分进行了大量的研究，并发现其含有丰富的二萜，且其中的对映-贝壳杉烷型和对映-贝壳杉烯型二萜被发现具有抗肿瘤活性、细胞毒活性、抗菌和抗炎活性等，是冬凌草的主要有效成分。(Bai NS,He K,Zhou Z,et al.ent-Kauranediterpenoids from Rabdosia rubescens and their cytotoxic effects on humancancer cell lines[J].PlantaMedica,2010,76:140-145；Xie RJ,Yan FL,Hai GF,etal.Two new diterpenoids and other constituents from Isodon rubescens[J].Fitoterapia,2011,82:726-730；Liu X,Xue YB,Dong K,et al.Three new ent-kauranediterpenoids from Isodon rubescens and their cytotoxicities[J].ChineseJNatMed,2012,10:464-470；莫艳珠，潘炉台，续梅等.Guidongnin抗炎、抑菌药理作用研究.贵州科学，1996,14(4):48-50.)同时，香茶菜属植物的化学成分受生态环境影响显著，不同的生态环境下的同种植物的次生代谢产物的结构差异颇大，结构类型多样化。(Hu Z,Zhan R,Du X,et al.Cytotoxic ent-kaurane diterpenoids from Isodon henryi[J].Chem Pharm Bull,2011,59:1562-1566.)因此，进一步研究开发该种植物，尤其是具有良好的抗肿瘤活性的对映-贝壳杉烷型和对映-贝壳杉烯型二萜类成分，具有重要的理论和实用价值。
本发明所述的对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物为首次从冬凌草中分离提取得到，在现有技术中未有报道。实验证明此化合物及其C-6位的异构体具有明显的抗肺癌、抗白血病的活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物(命名为：6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素)及其制备方法和，其与异构体的应用，所述化合物及其C-6位的异构体具有明显的抗肺癌、抗白血病的活性。
本发明的技术方案：
一种对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物，所述化合物化学名为对映-6α-甲氧基-11α-乙酰氧基-15-氧代-6,7-螺断-6,19-醚-7,20-内酯-16-贝壳杉烯，分子式为C23H30O7，化学结构式如下：
前述对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物的制备方法为：
(1)甲醇冷浸提取：取阴干的冬凌草枝叶，经粉碎后用甲醇冷浸提取，减压浓缩，得稀甲醇提取液；
(2)浓缩稀甲醇提取液：将稀甲醇提取液减压浓缩得甲醇浸膏；
(3)柱层析分离：将甲醇浸膏与硅胶拌样，转入层析柱，硅胶粒度200～300目，用石油醚-乙酸乙酯洗脱液洗脱，将洗脱液进行薄层检测，浓缩合并类似洗脱流分，静置，过滤，得粗品。
(4)单体化合物的纯化：将粗品经半制备高效液相色谱分离，以甲醇-水洗脱液洗脱，反复收集同一保留时间的色谱峰，浓缩除去溶剂，即得。
所述步骤(1)中，甲醇浓度为85％～95％，提取次数为2-4次，每次2-4日。
具体地说，甲醇浓度为95％，提取次数为3次，每次3日。
所述步骤(3)中，洗脱剂石油醚-乙酸乙酯的体积比为1：0、10：1、7：1、5：1或0：1。
具体地说，洗脱剂石油醚-乙酸乙酯的体积比为10：1。
所述步骤(3)中，类似洗脱流分是指主要斑点的Rf值为0.2-0.8的洗脱流分。
具体地说，类似洗脱流分是指主要斑点的Rf值为0.4的洗脱流分。
所述步骤(4)中，洗脱剂甲醇-水的体积比为95：5、85：15、80：20或75:25。
具体地说，洗脱剂甲醇-水的体积比为85：15
所述步骤(4)中，同一保留时间的色谱峰是指保留时间为14min的色谱峰。
前述对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物及其C-6位异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
前述对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物及其C-6位异构体在制备抗肺癌药物中的应用。
前述对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物及其C-6位异构体在制备抗白血病药物中的应用。
前述的对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物C-6位异构体的化学名为对映-6β-甲氧基-11α-乙酰氧基-15-氧代-6,7-螺断-6,19-醚-7,20-内酯-16-贝壳杉烯，分子式为C23H30O7，化学结构式如下：
本发明从贵州省遵义市习水县产的冬凌草(Rabdosia rubescens)中首次提取分离得到的一种对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物，名为6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素。本发明产品经超导核磁共振波谱、高分辨质谱、傅立叶变换红外光谱等多种手段检测，确定6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素的分子式为C23H30O7，化学结构式为：
产品6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素为白色固体，易溶于乙酸乙酯、氯仿、丙酮、甲醇等有机试剂。光学活性[α]20D-150.5°(c0.558，MeOH)；UV(MeOH)λmax 268nm；IR(KBr)νmax 1745,1690cm-1。
我们对这个化合物及其C-6位的异构体测试了一系列的生物活性，包括抗癌、抗白血病。实验证明6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素及其C-6位异构体11-O-乙酰基狭叶香茶菜素在制备抗肺癌药物和抗白血病药物中的应用价值，二者对人肺癌细胞A549的IC50值分别为15.81M和9.89M，对人白血病细胞K562的IC50值分别为1.93M和0.59M。
附图说明
图1为低分辨质谱图，说明了6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素的分子量；
图2为高分辨质谱图，说明了6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素的分子式；
图3为核磁共振1H-NMR谱图，说明了6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素结构中氢的归属；
图4为核磁共振13C-NMR谱图，说明了6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素结构中碳的归属；
图5为本发明所述化合物的关键1H-1H COSY(H-H)、HMBC和ROESY相关谱图；
图6为本发明所述化合物C-6位的异构体11-O-乙酰基狭叶香茶菜素的晶体结构；
图7为本发明所述化合物及其C-6位的异构体对人肺癌细胞A549和人白血病细胞K562的抑制作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述。必须说明下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：
旋光Rudolph-型旋光仪(美国鲁道夫公司)测定；核磁共振氢谱1H-NMR，核磁共振碳谱13C-NMR和2D-NMR由JEOL500MHZ超导核磁共振波谱仪测定(四甲基硅醚TMS为内标)；高分辨质谱HR-ESI-MS由VGAutospec-3000质谱仪(在70eV)测定；紫外光谱UV由HP8453紫外可见分光光度计(惠普公司)测定；红外光谱IR由VECTOR22型傅立叶变换红外光谱仪(德国BRUKER仪器公司，KBr压片)测定；柱层析硅胶(200-300目)及薄层层析硅胶均为青岛海洋化工产；采用安捷伦1100HPLC设备和安捷伦Eclipse XDB-C18色谱柱(9.4×250mm,5μm)进行半制备分离；其它试剂均为分析纯。
一、冬凌草中对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素的提取分离方法：
本发明实验所用药材于2014年10月采自贵州省遵义市习水县，由贵阳中医学院赵俊华教授鉴定为冬凌草Rabdosia rubescens，植物标本存放在贵阳中医学院中药研究所(标本凭证：20141001)
6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素的制备步骤依次如下：
(1)甲醇冷浸提取：冬凌草枝叶经自然风干后粉碎，取粉碎的冬凌草枝叶5.5Kg，用95％的甲醇冷浸提取3次，得稀甲醇提取液；
(2)浓缩稀甲醇提取液：将稀甲醇提取液减压浓缩得甲醇浸膏100g，在减压浓缩过程中回收甲醇；
(3)柱层析分离：将甲醇浸膏与硅胶拌样，转入层析柱，硅胶粒度200～300目，用石油醚-乙酸乙酯(10：1)洗脱液洗脱，石油醚与乙酸乙酯体积比10：1，将洗脱液进行薄层检测，浓缩合并主要斑点的Rf值为0.4的洗脱流分，静置，过滤，得6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素粗品。
(4)单体化合物的纯化：6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素粗品经半制备高效液相色谱分离，以甲醇-水洗脱液洗脱，洗脱剂甲醇-水的体积比为85：15。反复收集保留时间为14min的色谱峰，浓缩除去溶剂，即得(20mg)。
二、结构鉴定
6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素的理化性状如下：白色固体，易溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇等有机试剂，光学活性[α]20D-37.6°(c0.558，MeOH)；UV(MeOH)λmax 268nm；IR(KBr)νmax 1745,1690cm-1；低分辨质谱给出分子离子峰441.2[M+Na]+及其二倍峰859.2[2M+Na]+；高分辨质谱给出分子离子峰m/z 441.18936[M+Na]+(计算值为441.18837，得出分子式为C23H30O7)及其二倍峰m/z 859.38947[2M+Na]+(计算值为859.38753，亦得出分子式为C23H30O7)。1H与13C NMR数据见表1。同时，通过测定二维H-H相关谱(1H-1H COSY)、1H-13C相关谱(HMQC)、1H-13C远程相关谱(HMBC)和旋转坐标系NOE谱(NOESY)，确定了所有碳原子和氢原子的信号归属及该化合物的化学结构。
表1.本发明化合物的1H和13C NMR数据a.
注：JEOL 500MHz；δ为化学位移，单位为ppm，且1H-NMR和13C-NMR分别以溶剂中残存的氯仿(δH 7.26ppm；δC 77.16ppm)为内标。
核磁共振信号的归属是在HMQC和HMBC等二维谱图的基础上完成的。通过分析HMBC图谱的碳氢远程相关和HMQC碳氢近程相关以及1H-1H COSY光谱数据，可确定本发明所述化合物为对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜，并含有一个甲氧基和乙酰氧基取代基。同时，还可确定C7与C20形成的六元内酯环以及C-6与C-19形成的呋喃环。此外，根据甲氧基信号(δH:3.31ppm)与C-6(δC 106.71ppm)、H-11(δH:5.22ppm)与乙酰羰基(δC 169.55ppm)可分别确定C-6位的甲氧基取代和C-11位的乙酰氧基取代。NOESY相关谱中，H-5与H-6、H-9与H-11的相关信号分别表明6-OMe和11-OAc的α取代。
因此本发明化合物的结构被确定为对映-6α-甲氧基-11α-乙酰氧基-15-氧代-6,7-螺断-6,19-醚-7,20-内酯-16-贝壳杉烯，并因此命名为6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素。
三、生物活性测定
本发明所述化合物及其异构体的抗肿瘤活性实验是通过人肺癌细胞A549细胞和人白血病细胞K562测试的。基于活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色Formanzan，而死细胞此酶消失，MTT不被还原，采用MTT法，根据A549细胞或K562细胞对MTT的还原程度，来检测样品对肿瘤细胞的作用情况。活性计算公式：抑制率(％)＝[(对照组OD值—样品组OD值)/对照组OD值]×100。测试结果表明，本发明所述化合物6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素及其C-6位异构体对人肺癌细胞A549的IC50值分别为15.81M和9.89M，对人白血病细胞K562的IC50值分别为1.93M和0.59M，详见表2。
表2.本发明所述化合物及其异构体对人肺癌细胞A549和人白血病细胞K562的抑制作用
总结：6-表-11-O-乙酰基狭叶香茶菜素及其异构体狭叶香茶菜素对人肺癌细胞A549和人白血病细胞K562均由抑制作用，可用于研制治疗肺癌和白血病的药物。

Claims (11)

1.一种对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物，其特征在于：所述化合物化学名为对映-6α-甲氧基-11α-乙酰氧基-15-氧代-6,7-螺断-6,19-醚-7,20-内酯-16-贝壳杉烯，分子式为C23H30O7，化学结构式如下：
2.一种如权利要求1所述的对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物的制备方法，其特征在于：
(1)甲醇冷浸提取：取阴干的冬凌草枝叶，经粉碎后用甲醇冷浸提取，减压浓缩，得稀甲醇提取液；
(2)浓缩稀甲醇提取液：将稀甲醇提取液减压浓缩得甲醇浸膏；
(3)柱层析分离：将甲醇浸膏与硅胶拌样，转入层析柱，硅胶粒度200～300目，用石油醚-乙酸乙酯洗脱液洗脱，将洗脱液进行薄层检测，浓缩合并类似洗脱流分，静置，过滤，得粗品。
(4)单体化合物的纯化：将粗品经半制备高效液相色谱分离，以甲醇-水洗脱液洗脱，反复收集同一保留时间的色谱峰，浓缩除去溶剂，即得。
3.如权利要求2所述的对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，甲醇浓度为85％～95％，提取次数为2-4次，每次2-4日。
4.如权利要求2所述的对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，洗脱剂石油醚-乙酸乙酯的体积比为1：0、10：1、7：1、5：1或0：1。
5.如权利要求2所述的对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，类似洗脱流分是指主要斑点的Rf值为0.2-0.8的洗脱流分。
6.如权利要求2所述的对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，洗脱剂甲醇-水的体积比为95：5、85：15、80：20或75:25。
7.如权利要求2所述的对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，同一保留时间的色谱峰是指保留时间为14min的色谱峰。
8.如利要求1所述对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物及其C-6位异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物及其C-6位异构体在制备抗肺癌药物中的应用。
10.如权利要求1所述对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物及其C-6位异构体在制备抗白血病药物中的应用。
11.如权利要求8-10所述对映-6,7-螺断贝壳杉烯型二萜化合物C-6位异构体的化学名为对映-6β-甲氧基-11α-乙酰氧基-15-氧代-6,7-螺断-6,19-醚-7,20-内酯-16-贝壳杉烯，分子式为C23H30O7，化学结构式如下：
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