CN106661025A - 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的羟乙基磺酸盐、其结晶形式及制备方法 - Google Patents

一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的羟乙基磺酸盐、其结晶形式及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的羟乙基磺酸盐、其结晶形式及制备方法。具体地，本发明涉及6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑((5‑(哌啶‑4‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮羟乙基磺酸盐(式(I)化合物)，其I型结晶及其制备方法。本发明所得到式(I)化合物的I型结晶具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

Description

一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的羟乙基磺酸盐、其结晶形式及制备方法 技术领域
本发明涉及一种周期素依赖性蛋白激酶(CDK4&6)抑制剂的羟乙基磺酸盐、其I型结晶及制备方法。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率高，颇具侵袭性，但病程进展缓慢，中国人口协会2010年2月1日在北京发布了《中国乳腺疾病调查报告》，报告显示，我国城市地区乳腺癌的死亡率增长了38.91％，乳腺癌已经成为对妇女健康威胁最大的疾病，目前在研和上市的乳腺癌药物至少有156种，其中68％为靶向治疗药物，大量研究发现肿瘤与细胞周期反常相关，肿瘤细胞中有丝***信号蛋白的大量突变和抗有丝***信号蛋白缺陷导致增殖紊乱；同时大部分肿瘤都存在基因组不稳定性(GIN)和染色体组不稳定性(CIN)，这三种基本的细胞周期缺陷都直接或间接由CDKs的失控引起。周期素依赖性蛋白激酶(CDK，Cyclin Dependent Kinase)抑制剂日益成为热门靶标。
目前开发的一代二代CDK抑制剂很多，最受关注的二代药物包括Pfizer公司和Onyx公司共同开发的CDK4&6抑制剂PD-0332991，其通过抑制CDK4&6的活性，抑制Rb的磷酸化，使E2F-Rb复合物留滞在胞浆中，阻断细胞周期的启动。临床试验结果(NCT00721409)显示，来曲唑单药治疗的患者的无进展存活期(Progression-free survival，PFS)为7.5月，而来曲唑和PD-0332991药物联用治疗的患者其无进展存活期则延长至26.1月，这一显著优势获得了广泛关注，2013年初FDA在审核了这种药物的中期结果后认为这可能是一种突破性的抗癌药物。
WO2014183520公开了与PD-0332991结构相似的CDK4&6抑制剂，具有显著的CDK4&6的抑制活性和高度选择性，其中包括如下化合物：
但该化合物溶解性差，无法直接药用，需要寻找能够提高其溶解度和生物利用度的可药用形式。
另一方面，本领域技术人员公知，药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述化合物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性的新晶型。
发明内容
本发明提供了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮羟乙基磺酸盐(如式(I)所示))。
式(I)所示化合物可由4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和羟乙基磺酸反应得到。
式(I)所示化合物溶解度较6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮有较大提高，其在水中的溶解度达到8.33mg/mL。
本发明另一方面提供了式(I)所示化合物的I晶型。
式(I)所示化合物在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-衍射及DSC检测，发现式(I)所示化合物在常规的结晶条件下，可以得到一种稳定性良好的晶型，我们称其为I型结晶。本申请中的I型结晶的DSC图谱显示在324℃附近有熔融吸热峰，X-射线粉末衍射图谱如图1所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在4.17(21.17)，8.26(10.69)，9.04(9.77)，10.78(8.20)，12.38(7.14)，14.01(6.32)，18.50(4.79)，18.89(4.70)，20.69(4.29)，21.58(4.11)，23.87(3.73)和28.15(3.17)有特征峰。
本发明还提供了制备6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮羟乙基磺酸盐的I型结晶的方法。该方法包括如下步骤：
1)将4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和羟乙基磺酸，或者任意晶型或无定型的式(I)所示化合物溶解于析晶溶剂中析晶；或加入反溶剂后析晶；所述析晶溶剂选自水、有机溶剂或水和有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类、酮类、腈类的任意一种或几种；或它们中的一种或几种与碳原子小于等于3的卤代烃的混合溶剂；所述反溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类、酮类、腈类的任意一种或几种；
2)过滤结晶并洗涤，干燥。
本发明优选的实施方案中，步骤1)中所述的析晶溶剂为甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、丙酮/水、乙腈/水，其中最优选的有机溶剂为乙醇/水，二者比例没有特别限制，在本发明优选的实施方案中，二者体积比为3∶1。本发明优选的实施方案中，步骤1)中所述的反溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈，其中最优选的反溶剂为乙醇。
本发明还提供了一种化合物，4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，该化合物可用于制备本发明所需要得到的式(I)所示化合物及其I型结晶。
结晶的方法没有特别限定，可以用通常的结晶操作方法进行。例 如，可以用原料式(I)所示化合物在有机溶剂中加热溶解后加入反溶剂冷却析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。需特别说明的是，所滤取的结晶体通常在减压下，在30～100℃左右，优选40～60℃的加热条件下进行真空干燥，就能达到去除结晶溶剂的效果。
通过差示扫描热分析(DSC)、X-衍射图谱测定，对得到的式(I)所示化合物结晶体进行了晶型研究，同时对所得结晶的溶剂残留进行了检测。
按照本发明的方法制备的式(I)所示化合物I型结晶不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。
经研究表明，本发明制备的式(I)所示化合物的I型结晶在光照、高温、高湿的条件下稳定性良好，且在研磨、压力和受热等条件下，晶型稳定性良好，能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1式(I)所示化合物I型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
图2式(I)所示化合物I型结晶的DSC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1、DSC谱
仪器型号：Mettler Toledo DSC 1Staree System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：40-400℃
2、X-射线衍射谱
仪器型号：Bruker D8 Focus X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°
电压：40KV，电流：40mA
实施例1：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮羟乙基磺酸盐的制备
步骤1：6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯的制备
氩气保护下，将(10g，29.06mmol)2-氨基-6-(1-丁氧乙烯基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(按WO2014183520公开方法制备)、碳酸铯(14.22g，43.75mmol)、Pd2(dba)3(2.12g，2.31mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(2.69g，4.69mmol)和125.00g二氧六环投入三口反应瓶中，搅拌均匀后加热至回流，缓慢滴加原料4-(6-氯吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(10.34g，35.00mmol，购自盐城市瑞康医药化工有限公司)和二氧六环(65.62g，0.74mol)的混合液(滴加时间约5h)。滴毕继续回流搅拌反应1～1.5h，TLC监控原料2-氨基-6-(1-丁氧乙烯基)-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮反应完全(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，原料Rf＝0.6，产物Rf＝0.7)，终止反应。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷17.19g×3洗涤。将滤液于65℃减压浓缩干。残留物加入137.50g二氯甲烷溶解，加入56.25g纯化水，分液，水相再用68.75g二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用23.44g二氯甲烷洗，滤液于45℃减压浓缩至油状液体。加入150g丙酮溶解，室温搅拌约2h，冰水浴搅拌约3h。过滤，滤饼用冷丙酮25g×4洗涤，室温减压干燥8～10h，得固体约14.84g，收率：80～92％，HPLC检测纯度不低于90％。ESI/MS：[M+H]＝601.43。
步骤2：4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯(14.84g，24.69mmol)和75g乙酸投入三口反应瓶中，通氩气保护。加入10％Pd/C(5g)，氢气置换三次，搅拌下于50～60℃常压加氢反应30～32h。HPLC法监测中间态剩余量(6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-甲酸叔丁酯脱掉正丁基保护但双键未被还原的中间体)＜0.3％，终止反应。反应液冷却至室温，体系氩气置换后过滤，滤饼用37.50g二氯甲烷洗涤。将滤液于65℃减压浓缩至干。残留物氩气保护用50g无水乙醇回流打浆0.5h，搅拌下自然冷却至室温，冰浴搅拌约4h。过滤，滤饼用冷无水乙醇12.50g×2洗涤。所得湿品加入二氯甲烷31.25g搅拌，过滤不溶物，滤液搅拌下缓慢加入异丙醇118.75g，冰浴搅拌约3h，过滤后减压干燥8～10h得固体约8.75g，产率：60～72％，HPLC检测纯度不低于98％。ESI/MS：[M+H]＝547.26。
步骤3：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮羟乙基磺酸盐的制备
将4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.75g，15.94mmol)和56.25g无水甲醇投入三口反应瓶中，搅拌均匀。将80％羟乙基磺酸(8.81g，55.94mmol)和水0.94g溶于13.75g无水甲醇中，滴加到上述溶液中，溶液变澄清。滴毕加热回流搅拌反应3～3.5h，TLC检测原料反应完全(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，原料Rf＝0.3，产物Rf＝0)，终止反应，趁热过 滤。滤液搅拌下滴加三乙胺(4.00g，39.38mmol)，滴毕继续搅拌约1h，冰浴搅拌约3h。过滤，滤饼用冷无水甲醇7.19g×2洗涤，40℃减压干燥6～8h得固体约7.97g，收率：82～93％，HPLC检测纯度不低于98％。TOF-MS：[M+H]＝447.2503(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮结合一个氢离子的离子峰)。该结晶样品的X-射线衍射谱图见图1。该结晶在约4.17(21.17)，8.26(10.69)，9.04(9.77)，10.78(8.20)，12.38(7.14)，14.01(6.32)，18.50(4.79)，18.89(4.70)，20.69(4.29)，21.58(4.11)，23.87(3.73)和28.15(3.17)处有特征峰。DSC谱图见图2，在324℃附近有熔融吸热峰，将此晶型定义为I晶型。
实施例2
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物加入到50ml单口瓶中，加入75％乙醇11mL，搅拌下加热至回流溶清。趁热过滤，滤液搅拌下缓慢加无水乙醇11mL，自然冷却至室温，搅拌析晶。过滤，洗涤，干燥得固体860mg，收率82.1％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例3
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物于25ml单口瓶中，加入2.5ml水，加热回流溶清，缓慢加入15ml乙醇，冷却，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得白色固体268mg，收率为53.6％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例4
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物于25ml单口瓶中，加入2.5ml水，加热回流溶清，缓慢加入15ml异丙醇，冷却，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得白色固体201mg，收率为40.2％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例5
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物于25ml单口瓶中，加入2.5ml水，加热回流溶清，缓慢加入15ml丙酮，冷却，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得白色固体332mg，收率为66.4％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例6
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物于25ml单口瓶中，加入2.5ml水，加热回流溶清，缓慢加入15ml乙腈，冷却，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得白色固体298mg，收率为59.6％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例7
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物于25ml单口瓶中，加入4ml75％乙醇，加热回流溶清，缓慢加入4ml乙醇，冷却，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得白色固体407mg，收率为81.4％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例8
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物于25ml单口瓶中，加入4ml75％乙醇，加热回流溶清，缓慢加入4ml乙醇，冷却，搅拌析晶。次日，抽滤，干燥得白色固体418mg，收率为83.6％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例9
将实施例1所得的I型结晶产物样品分别敞口平摊放置，考察在光照(4500Lux)，加热(40℃，60℃)，高湿(RH75％，RH90％)条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表1。
表1、式(I)所示化合物I晶型样品的稳定性比较
稳定性考察结果表明式(I)所示化合物I型结晶样品在敞口放置的条件下，经光照、高温和高湿条件下的稳定性良好。
实施例10
将按实施例1方法制得的式(I)所示化合物I型结晶进行研磨、加热及压片处理，研究结果表明晶型稳定，详细的实验数据参见下表2。
表2.式(I)所示化合物I晶型特殊稳定性研究

Claims (10)

  1. 如式(I)所示化合物，
  2. 式(I)所示化合物的I型结晶，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.17(21.17)，8.26(10.69)，9.04(9.77)，10.78(8.20)，12.38(7.14)，14.01(6.32)，18.50(4.79)，18.89(4.70)，20.69(4.29)，21.58(4.11)，23.87(3.73)和28.15(3.17)有特征峰。
  3. 一种制备如权利要求1所述式(I)所示化合物的方法，包括将4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和羟乙基磺酸反应的步骤。
  4. 一种制备如权利要求2所述的式(I)所示化合物的I型结晶的方法，所述方法包括下述步骤：
    1)将4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和羟乙基磺酸，或者任意晶型或无定型的式(I)所示化合物溶解于析晶溶剂中析晶，所述析晶溶剂选自水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂；所述有机溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类、酮类、腈类的任意一种或几种，或它们中的一种或几种与碳原子小于等于3的卤代烃的混合溶剂；
    2)过滤结晶并洗涤，干燥。
  5. 一种制备如权利要求2所述的式(I)所示化合物的I型结晶的 方法，所述方法包括下述步骤：
    1)将4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和羟乙基磺酸，或者任意晶型或无定型的式(I)所示化合物溶解于权利要求4中所述的析晶溶剂中，加入反溶剂后析晶，所述反溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类、酮类、腈类的任意一种或几种；
    2)过滤结晶并洗涤，干燥。
  6. 根据权利要求4所述的方法，析晶溶剂优选乙醇/水的混合溶剂。
  7. 根据权利要求5所述的方法，析晶溶剂优选为乙醇/水的混合溶剂，反溶剂为乙醇。
  8. 4-(6-((6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-羰基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
  9. 一种药物组合物，其含有权利要求1所述的式(I)所示化合物、或权利要求2所述的其I型结晶以及药学上可接受的载体。
  10. 式(I)所示化合物、或其I型结晶或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗与周期素依赖性蛋白激酶(CDK4&6)有关的疾病的药物中的用途；所述疾病优选为肿瘤；更优选为乳腺癌。
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