CN106604726A - 用于治疗史密斯‑马吉利综合征的他司美琼 - Google Patents

Abstract

本发明的实施方式涉及患有史密斯‑马吉利综合征(SMS)的个体中的睡眠障碍的治疗。

Description

用于治疗史密斯-马吉利综合征的他司美琼

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年9月2日提交的62/044,856号美国临时申请和2015年6月2日提交的共同未决的62/169,635号美国临时申请的权益，在此将其每个如同充分阐述那样并入本文。

背景技术

史密斯-马吉利综合征(SMS)是由17p11.2的中间缺失或RAI1基因的突变引起的罕见的(25,000个出生人数中有1个)临床上可识别的综合征。

SMS的特征在于较小的颅面和骨骼异常、表达性言语/语言延迟、心理运动和生长迟缓、和惊人的神经行为表型的独特模式。这种表型包括刻板、自我伤害和攻击性行为。

SMS的常见症状是长期中断的睡眠模式，其出现在所有年龄中。严重的睡眠失调在SMS患者中几乎是普遍的(75％～100％的个体/护理者报告此症状)，因此对患者和家庭而言是巨大挑战。睡眠失调在整个寿命中持续；婴儿通常呈现嗜睡。然而，在生命早期，包括入睡困难、不能进入或保持REM(快速眼动)睡眠、夜间睡眠减少、睡眠周期的缩短和中断、频繁的夜间和清晨觉醒和过多的日间睡眠等极端的睡眠失调，从幼儿早期开始并持续到成年。此外，被干扰的睡眠似乎是患有SMS的儿童的适应不良行为的最强预测因素，其包括发脾气、多动、注意缺陷和“睡眠发作”。

这些睡眠失调的可能的促成因素之一是激素褪黑激素明显的“颠倒”昼夜节律模式，鉴于其产生受光的抑制，故褪黑激素通常仅在夜晚释放。一些研究报道，SMS患者的血浆褪黑激素在日间高，在夜间低，这与正常模式相反。仍然不确定这种明显“颠倒的”褪黑激素分泌模式是否在同一个体内恒定并在SMS患者中普遍，因为这种被破坏的日间褪黑激素分泌模式的根本原因是未知的。然而，关于褪黑激素分泌模式和光诱导的抑制作用正常的两名患者的报道结果是重要的，因为它们表明SMS中的睡眠失调可能不仅仅归因于异常的昼夜褪黑激素分泌。

在理解SMS综合征的遗传基础方面已取得了重大进展。然而，昼夜节律中断的分子基础和该表型的其他特定特征的分子基础尚未被完全表征，并且，对昼夜节律钟和松果体功能的细胞和分子控制的更好理解会为可以治疗最严重的疾病症状的药物干预提供选择。在获得对SMS中存在的生物学异常的精确理解之前，用例如β-阻滞剂和外源性褪黑激素(在美国)等常规药物治疗将不能令人满意地改善SMS患者的异常睡眠模式和行为，因此不会持续缓解患者及其家庭的负担。目前，对于SMS中的睡眠失调没有有效的治疗。

发明内容

在一个实施方式中，本发明提供一种治疗患有SMS的患者的睡眠失调(sleepdisturbances)的方法，其包括每日向患者内部施用有效量的他司美琼。

在另一个实施方式中，本发明提供一种治疗患有SMS的个体的睡眠障碍(sleepdisorder)的方法，所述方法包括：抑制所述个体在觉醒时间内的褪黑激素产生；并且在睡眠之前向所述个体施用有效量的褪黑激素激动剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种调控表现出光诱导的褪黑激素产生的个体的褪黑激素产生的方法，所述方法包括：抑制所述个体在觉醒时间内的褪黑激素产生；并且刺激所述个体在睡眠期间的褪黑激素产生。

在又一个实施方式中，本发明提供一种治疗患有SMS的个体中的睡眠障碍的方法，所述方法包括：抑制所述个体在觉醒时间内的褪黑激素产生；并且刺激所述个体在睡眠期间的褪黑激素产生。

附图说明

从下面结合附图对本发明各方面的详细描述中，将更容易理解本发明的各种特征，附图描绘了本发明的各种实施方式，其中：

图1～3显示了在连续三天的研究期间对患有SMS的个体测量的皮质醇水平和光暴露水平；和

图4～6显示了在连续三天的研究期间对患有SMS的个体测量的褪黑激素水平和光暴露水平。

注意，本发明的附图不是按比例绘制的。附图仅旨在描绘本发明的典型方面，因此不应被视为限制本发明的范围。

具体实施方式

申请人已经进行了研究，目的是表征利用血浆褪黑激素和皮质醇来度量的患有SMS的个体的昼夜节律，评估褪黑激素或皮质醇的昼夜节律模式(延迟、提前、非24、可变)与SMS表型的各个方面(例如睡眠模式、行为问题)之间是否存在关联，确定遗传突变特征(例如，17p11.2缺失的程度、RAI1突变)与褪黑激素和皮质醇的水平和昼夜节律模式和/或对褪黑激素抑制试验(MST)的响应之间是否存在关联，并且评估通过褪黑激素抑制试验(MST)测定的患有SMS的个体的光敏感性。

该研究由三个阶段组成：筛选阶段，随后是评估阶段，以及针对昼夜节律性褪黑激素特征使得有必要进一步进行研究的受试者的可选的可变阶段。

在筛选阶段期间，向参与者提供知情同意/赞同书，并评估初始资格。要求受试者提供关于他们以前的SMS诊断的信息，以完成所有基线行为评估和生活质量问卷，并且他们允许获得用于遗传测试的血液样品。将样品送至核心遗传实验室以进行RAI1基因的详细分析。如果诊断符合资格标准，则分析结果不需要在受试者开始试验前返回。

在评估阶段期间，在第1、2和4周分别进行相隔一周的三个测试环节(TS1、TS2和TS3)。这些环节包括36小时的褪黑激素和皮质醇评估，其中每小时从留置导管采集血液样品。当受试者达成TS1时，则使他们佩戴活动记录仪表以评估光暴露并监测活动。在每个测试期间，血液样品在第一天晚上的20:00开始并且持续36小时连续每小时采集。

可变阶段由可选的褪黑激素抑制试验(MST)组成，其针对确定具有延迟、提前或非24昼夜节律特征的个体。在MST期间，每小时收集血浆样品用于测量褪黑激素。褪黑激素发起后1小时～2小时，使受试者暴露于亮光180分钟，使暴露时间与血浆褪黑激素浓度的预期峰值一致。在光暴露期间，每30分钟收集血液样品。

结果

具有严重的睡眠失调史且具有细胞遗传学确认的SMS诊断结果的八名7～35岁的参与者完成了评估阶段。在4周的评估期间，褪黑激素和皮质醇峰值期的时间是一致的(昼夜周期为约24.0小时)。除了一个参与者的褪黑激素分泌峰值期出现在5:00am左右之外，褪黑激素分泌主要在日间发生，平均峰值期在约2:00pm～5:30pm之间，且在夜间产生非常低水平的褪黑激素或不产生褪黑激素。在全部参与者中，平均皮质醇峰值期在约9:00am～11:30am。由活动记录仪记录的睡眠/觉醒模式显示出具有多次活动发作的严重片段化的夜间睡眠期，以及无活动或很少活动的日间小睡或时段。这些模式在参与者之间和各天之间是可变的。

患有SMS的个体显示出异常但稳定的日间血浆褪黑激素分泌模式，其被认为是造成严重睡眠障碍的原因。相反，他们的皮质醇节律似乎是正常的。患有SMS的个体遭受严重的夜间睡眠失调的困扰，其特征具体在于多个夜间活动时段，其频繁地打断睡眠期，从而导致较差的睡眠效率、可变的入睡和清晨觉醒、以及不可预测的睡眠质量。

睡眠障碍被认为是SMS个体的适应不良行为(包括攻击性行为、发脾气、多动、注意缺陷)的最强预测因子，其是患者及其家庭所面临的主要挑战。对其进行详细表征对于开发所亟需的有效治疗而言是必要的。

他司美琼

他司美琼是一种昼夜节律调控剂，其特异性结合两种高亲和性褪黑激素受体Mel1a(MT1R)和Mel1b(MT2R)。这些受体在脑的视交叉上核(SCN)中以高密度出现，SCN负责同步我们的睡眠/觉醒循环。在先前的临床研究中已显示，他司美琼改善睡眠参数，其模拟了昼夜节律钟的去同步化。迄今为止，他司美琼已经在数百个个体中进行了研究，并且显示出良好的耐受性特征。

他司美琼的化学名称为：反式-N-[[2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺，其具有式I的结构。

他司美琼公开在了5,856,529号美国专利和2009/0105333号美国专利申请公布中，在此将这两篇文献如同充分阐述那样并入本文。

他司美琼是熔点约为78℃(DSC)的白色至灰白色粉末，且极易溶解或任意溶解在95％乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、聚乙二醇(PEG-300和PEG-400)中，并且仅微溶于水。他司美琼的饱和水溶液的天然pH为8.5，并且其水溶性几乎不受pH影响。他司美琼对MT2R的亲和力是对MT1R的亲和力的2～4倍。其对MT1R的亲和力(Ki)为0.3～0.4，而对MT2R为0.1～0.2。他司美琼在本发明的实践中是有用的，因为它是褪黑激素激动剂。

在相关方面中，本发明涉及他司美琼代谢物作为褪黑激素激动剂的应用。他司美琼代谢物包括例如苯酚-羧酸类似物(M9)和羟丙基-苯酚类似物(M11)。每种代谢物在口服施用他司美琼后在人体中形成。

具体而言，本发明的方面包括他司美琼或者式II或III的化合物的用途，包括非晶或结晶形式的他司美琼或者式II或式III化合物的盐、溶剂合物和水合物。

尽管本文是以R-反式构型进行描述的，然而本发明包括使用其立体异构体，即R-顺式、S-反式和S-顺式异构体。此外，本发明包括使用他司美琼或者式II或式III的化合物的前药，包括例如这些化合物的酯。下面的描述将针对他司美琼，但应当理解的是，式II和III的化合物也可用于实施本发明的各方面。

他司美琼的代谢物包括例如Vachharajani等在“Preclinical Pharmacokineticsand Metabolism of BMS-214778,a Novel Melatonin Receptor Agonist”,J.Pharmaceutical Sci.,92(4):760-772中描述的那些，其在此通过引用并入本文。他司美琼的活性代谢物也可用于本发明的方法中，且他司美琼或其活性代谢物的药学上可接受的盐也可以。例如，除了上述式II和III的代谢物外，他司美琼的代谢物还包括单羟基化类似物：式IV的M13、式V的M12和式VI的M14。

可以通过本领域已知的方法合成他司美琼。可以如7,754,902号美国专利中所述来制备4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃环丙基中间体，在此如同充分阐述那样将其并入本文。

前药(例如酯)和药学上可接受的盐可以通过运用本领域的常规技术来制备。

SMS相关的睡眠失调的治疗

在至少一些患有SMS的个体中，褪黑激素的产生随着光暴露而增加——光诱导的褪黑激素产生，这是与预期相反的模式。例如，图4～6显示了研究的第1天、第2天和第3天期间的褪黑激素分泌(粗线)和患者的光暴露(细线)。在光暴露和褪黑激素产生之间显示出强相关性。图1～3显示了患者皮质醇分泌的相似结果(粗线)。

SMS患者或表现出光诱导的褪黑激素产生的其他个体的中断的睡眠模式可以通过在觉醒时间期间内抑制褪黑激素产生和/或在睡眠期间增加褪黑激素产生来治疗。例如，可以通过使用例如遮光或滤光护目镜减少个体的眼睛对光的暴露来抑制褪黑激素产生。这种护目镜可以包括眼镜、隐形眼镜等，这对于本领域技术人员会是显而易见的。滤光护目镜可以是可操作为过滤广谱的光或者过滤例如被确定为刺激褪黑激素产生的波长或波长范围。

在本发明的其他实施方式中，可以通过向个体施用有效量的β阻滞剂来抑制褪黑激素产生。在本发明的某些实施方式中，此种施用可以利用如下装置进行，该装置可操作为向个体递送一定剂量的β阻滞剂，该剂量与个体的光暴露量成比例，光暴露量使用例如光传感器、测光表或与该装置通信或结合到该装置中的类似设备来测量。

增加褪黑激素产生可以包括向个体施用褪黑激素激动剂。在本发明的某些实施方式中，褪黑激素激动剂可以是他司美琼，并且可以在睡眠之前，例如，在睡眠前约0.5小时～约1.5小时，例如在睡眠前约1小时，每日一次地以约5mg～100mg的剂量施用，例如约20mg～约50mg，例如约20mg。

睡眠失调的改善可以以许多方式来测量，包括例如：夜间睡眠的改善，其可以包括在患者的睡眠间隔内觉醒期百分比的减少；以下一种或多种的改善：夜间睡眠总量；夜间觉醒的次数、时间和长度；入睡；觉醒时间；日间小睡的次数、时间和长度；临床总体印象-变化量表(CGI-C)的改善；临床总体印象-严重度量表(CGI-S)的改善；以及行为的改善。

在施用他司美琼进行治疗的情况下，可以通过持续每日施用他司美琼来维持治疗效果。根据本发明的某些实施方式，他司美琼的施用可以例如通过以下一种或多种手段而与抑制患者在觉醒时间内的褪黑激素活性相结合：减少患者眼睛对光的暴露，向患者内部施用抑制褪黑激素产生的活性药物成分，或者向患者内部施用拮抗褪黑激素活性的活性药物成分。

通过上面的描述和所附研究概要，本发明的其他方面和实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的，并且在本发明的范围内。

Claims (34)

1.一种治疗患有SMS的患者的睡眠失调的方法，其包括每日向患者内部施用有效量的他司美琼。

2.如权利要求1所述的方法，其中，所述睡眠失调的治疗表现为夜间睡眠的改善。

3.如权利要求2所述的方法，其中，所述夜间睡眠的改善表现为在所述患者的睡眠间隔内觉醒期百分比的减少。

4.如权利要求1所述的方法，其中，所述睡眠失调的治疗表现为以下的一种或多种的改善：夜间睡眠总量；夜间觉醒的次数、时间和长度；入睡；觉醒时间；日间小睡的次数、时间和长度；临床总体印象-变化量表(CGI-C)的改善；临床总体印象-严重度量表(CGI-S)的改善；以及行为的改善。

5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，他司美琼每日施用一次。

6.如权利要求5所述的方法，其中，他司美琼的剂量为约5mg/日～约100mg/日。

7.如权利要求6所述的方法，其中，他司美琼的剂量为约20mg/日。

8.如权利要求5所述的方法，其中，在就寝时间之前施用他司美琼。

9.如权利要求8所述的方法，其中，在就寝时间之前0.5小时～2小时施用他司美琼。

10.如权利要求9所述的方法，其中，在就寝时间之前0.5小时～1.5小时施用他司美琼。

11.如权利要求10所述的方法，其中，在就寝时间之前1小时施用他司美琼。

12.如权利要求5所述的方法，其中，治疗效果通过持续每日施用他司美琼来维持。

13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括抑制患者在觉醒时间内的褪黑激素活性。

14.如权利要求13所述的方法，其中，通过以下一种或多种手段来实现褪黑激素活性的抑制：减少患者眼睛对光的暴露，向患者内部施用抑制褪黑激素产生的活性药物成分，或者向患者内部施用拮抗褪黑激素活性的活性药物成分。

15.一种治疗患有史密斯-马吉利综合征(SMS)的个体的睡眠障碍的方法，所述方法包括：

抑制所述个体在觉醒时间内的褪黑激素产生；和

在睡眠之前向所述个体施用有效量的褪黑激素激动剂。

16.如权利要求15所述的方法，其中，抑制褪黑激素产生的步骤包括减少所述个体的眼睛对光的暴露。

17.如权利要求16所述的方法，其中，减少所述个体的眼睛对光的暴露的步骤包括使所述个体佩戴遮光护目镜。

18.如权利要求16所述的方法，其中，减少所述个体的眼睛对光的暴露的步骤包括使所述个体佩戴滤光护目镜。

19.如权利要求15所述的方法，其中，抑制褪黑激素产生的步骤包括向所述个体施用有效量的β阻滞剂。

20.如权利要求15所述的方法，其中，褪黑激素激动剂是他司美琼。

21.如权利要求20所述的方法，其中，以约5mg/日～约100mg/日的剂量施用他司美琼。

22.如权利要求21所述的方法，其中，以约20mg/日～约50mg/日的剂量施用他司美琼。

23.如权利要求22所述的方法，其中，以约20mg/日的剂量施用他司美琼。

24.如权利要求15所述的方法，其中，在就寝时间之前0.5小时～2小时施用褪黑激素激动剂。

25.如权利要求15所述的方法，其中，在就寝时间之前0.5小时～1.5小时施用褪黑激素激动剂。

26.如权利要求25所述的方法，其中，在就寝时间之前约1小时施用褪黑激素激动剂。

27.一种调控表现出光诱导的褪黑激素产生的个体中的褪黑激素产生的方法，所述方法包括：

抑制所述个体在觉醒时间内的褪黑激素产生；和

刺激所述个体在睡眠期间的褪黑激素产生。

28.如权利要求27所述的方法，其中，刺激所述个体的褪黑激素产生的步骤包括在睡眠之前向所述个体施用有效量的褪黑激素激动剂。

29.如权利要求27所述的方法，其中，刺激所述个体的褪黑激素产生的步骤包括使所述个体的眼睛暴露于光。

30.如权利要求29所述的方法，其中，使所述个体的眼睛暴露于光的步骤包括使所述个体的眼睛暴露于光猝发。

31.一种治疗患有史密斯-马吉利综合征(SMS)的个体的睡眠障碍的方法，所述方法包括：

抑制所述个体在觉醒时间内的褪黑激素产生；和

刺激所述个体在睡眠期间的褪黑激素产生。

32.如权利要求31所述的方法，其中，刺激所述个体的褪黑激素产生的步骤包括在睡眠之前向所述个体施用有效量的褪黑激素激动剂。

33.如权利要求31所述的方法，其中，刺激所述个体的褪黑激素产生的步骤包括使所述个体的眼睛暴露于光。

34.如权利要求33所述的方法，其中，使所述个体的眼睛暴露于光的步骤包括使所述个体的眼睛暴露于光猝发。