CN106604720A - 包含格隆铵的制剂、方法和设备 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了制备用于肺部给药的药物组合物的方法，其包括共喷射研磨格隆铵和硬脂酸镁，其中之后使共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁经受调节步骤，该步骤包括将共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁暴露于湿度。本申请还公开了通过该方法制备的组合物。

Description

包含格隆铵的制剂、方法和设备
技术领域
本发明涉及包含抗毒蕈碱剂格隆铵(glycopyrrolate)的可吸入药物组合物。特别地，本发明涉及干粉组合物，其随时间表现出优异的物理稳定性和气雾剂性能，并提供制备格隆铵的可吸入干粉制剂的改进方法。
背景技术
格隆铵是抗毒蕈碱剂，其可用于治疗诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘，囊性纤维化(CF)和相关呼吸***疾病的病症。当通过吸入向患者给药时，特别是向患有例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化(CF)和相关呼吸***疾病的患者给药时，格隆铵也可用作心率降低剂。已知以干粉制剂的形式提供格隆铵制剂，用于使用干粉吸入器给药。通常使用格隆铵的盐，例如格隆溴铵。
格隆铵是可商购的或可以使用美国专利2956062中描述的方法制备。当颗粒是结晶的并且它们在其表面上含有很少的无定形区域时，构型最为物理稳定。
已发现格隆铵具有严重的稳定性问题，特别是在常规微粉化过程之后。
格隆铵的微粉化涉及在涉及多个高速或高能碰撞的***中研磨相对粗的粉末原料。通常，未微粉化的格隆铵的粉末原料将以基本上大于10μm的粒度存在，典型分布类似于D10>10μm，D50>90μm，D90>250μm。微粉化方法的主要目的是将初级粒度减小到足够小的尺寸，以便递送到呼吸道。例如，已知合适的尺寸可以是，其中通过质量或体积测量的大部分颗粒落在0.1μm至10μm的可吸入范围内，优选0.1μm至6μm，或更优选0.5μm至5μm。
通过高速或高能量微粉化而发生的多次碰撞提供了将颗粒破碎至合适尺寸所需的研磨作用。还众所周知的是，这种研磨作用还可以导致产生非晶物质，特别是在颗粒的表面上，其中颗粒彼此碰撞(如喷射研磨(jet milling)的情况)，或者与研磨介质彼此碰撞(如球磨的情况)，或者与研磨机彼此碰撞(如刀磨的情况)。这种非晶物质可以是无定形物质。
在格隆铵物质中存在的非晶或无定形区域可导致显著的物理不稳定性。
国际专利申请WO2001076575公开了用于肺部递送的药物组合物，其在控释制剂中包含格隆铵，其中在给药时，格隆铵在超过12小时的时间段内发挥其药理作用。
美国公开号US 2014/0080890公开了用作心率降低剂的格隆铵，更具体地但非排他地，其用于患有呼吸病症如慢性阻塞性肺病的患者。其公开了在增加的相对湿度(RH)下进行微粉化以减少无定形物质的形成。
国际专利申请WO2005105043公开了随时间表现出改善的稳定性的干粉组合物及其制备方法。
国际专利申请WO2008000482公开了一种制备用于吸入的具有良好稳定性的格隆铵盐(glycopyrronium salt)的干粉制剂的方法。该方法涉及：(a)将格隆铵盐与抗粘附剂一起微粉化；和(b)混合载体颗粒以形成干粉制剂。
国际专利申请WO2008000482公开了用于减少药物物质在储存期间聚集和/或附聚的趋势的方法。该方法包括将药物物质微粉化以得到小于约10μm的平均粒度，并将微粉化的药物物质在40℃至120℃之间的高温下暴露于干燥环境至少6小时。
还已经提出用加湿空气或其它气体进行微粉化可有助于减少无定形物质的产生。WO1999054048和WO2000032165都公开了研磨结晶颗粒(特别是旨在通过吸入在增加的湿度下给药的药物粉末)可以减少无定形物质的产生。WO2000032313公开了研磨高度结晶的物质，示例性地，其使用氦气或氦气和另一气体的混合物在降低的温度下研磨曲安奈德，以便减少无定形物质的形成。
发明内容
本申请教导了制备干粉制剂的方法，所述方法包括用湿度低于20％相对湿度的气体共喷射研磨未微粉化的格隆铵和硬脂酸镁，以产生微粉化复合颗粒，然后使所述微粉化复合颗粒经受调节步骤(conditioning step)，该步骤包括在5℃至88℃的温度将微粉化复合颗粒暴露于湿度达至少60分钟。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种制剂，其包含根据本文公开的方法获得或可根据该方法获得的被共喷射研磨然后共调节的颗粒，该颗粒包含未微粉化的格隆铵和硬脂酸镁，该制剂任选地用于治疗呼吸***疾病，或用于制备用于治疗呼吸***疾病的药物。
在本发明的另一个实施方案中，公开了制备干粉制剂的方法，所述方法包括用湿度低于20％RH的干燥研磨气体共喷射研磨未微粉化的格隆铵和硬脂酸镁，以产生微粉化复合颗粒，其中所述微粉化复合颗粒然后经受了调节步骤，所述调节步骤包括在5℃至88℃的温度将所述微粉化复合颗粒暴露于湿度达至少60分钟。
在本发明的另一个实施方案中，公开了制备干粉制剂的方法，所述方法包括用湿度低于20％RH的干燥研磨气体共喷射研磨未微粉化的格隆铵和硬脂酸镁，以产生微粉化复合颗粒，其中所述微粉化复合颗粒然后经受调节步骤，所述调节步骤包括在5℃至88℃的温度将所述微粉化复合颗粒暴露于湿度达至少90分钟。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中在完成研磨的30分钟内、25分钟内、20分钟内、15分钟内、优选10分钟内、更优选5分钟内，开始调节，最优选在完成格隆铵和硬脂酸镁的共喷射研磨后立即开始调节。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中紧接在共喷射研磨之后和在调节过程之后，经调节的共喷射研磨的制剂中大于10μm的部分的体积或质量小于20％，优选其中大于10μm的部分的体积或质量小于15％，更优选其中大于10μm的部分的体积或质量小于10％，或者更优选其中大于10μm的部分的体积或质量小于5％，这适当地通过Malvern Mastersizer或类似的激光衍射设备测定。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中基于格隆铵和硬脂酸镁的共喷射研磨组合的重量，与格隆铵共喷射研磨的硬脂酸镁的量为1至25％(w/w)，更优选2至20％(w/w)，更优选3至15％(w/w)，更优选4至10％(w/w)，最优选5至7.5％(w/w)。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中调节湿度在10％-95％RH的范围内，优选30-90％RH、45-90％RH或50-88％RH的范围内，或更优选60-87％RH。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中调节还包括使微粉化复合颗粒经历具有以下RH范围的通风环境气体(ventilating atmosphere):10％-95％RH，优选30-90％RH、45-90％RH或50-88％RH，或更优选60-87％，优选其中环境气体为空气。其中通风环境气体以小于100cm3/s、小于10cm3/s、小于5cm3/s、小于2cm3/s，小于1cm3/s、优选小于0.8cm3/s、优选小于0.6cm3/s，优选小于0.4cm3/s、优选小于0.2cm3/s、优选小于0.1cm3/s，更优选约0.001cm3/s的速率吹过并穿过微粉化复合颗粒。其中通风环境气体与倾倒的散装粉末的体积比大于1:1，优选大于10:1，优选大于100:1，更优选大于1,000:1，更优选大于10,000:1，更优选大于100,000:1，更优选大于1,000,000:1，更优选大于10,000,000:1。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中调节步骤进行至少30分钟，优选至少60分钟，优选至少1.5小时，至少2小时，至少3小时，至少5小时，至少6小时，至少12小时，至少18小时，优选至少24小时，优选至少36小时或更优选至少48小时。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中调节步骤包括将微粉化复合颗粒暴露于10℃至50℃、更优选24℃至50℃的温度。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中通过将微粉化复合颗粒分布在表面上来进行调节步骤，任选地其中调节步骤在托盘上进行。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中调节步骤包括将微粉化复合颗粒暴露于湿度达足够的时间，以使无定形格隆铵在共喷射研磨后重结晶，其通过动态蒸气吸附(DVS)来确定。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中调节步骤涉及粉末搅拌，任选地，其中所述搅拌是间歇粉末搅拌，其中粉末搅拌在研磨完成后的30分钟内、25分钟内、20分钟内、15分钟内、优选10分钟内、更优选5分钟内进行，最优选在格隆铵和硬脂酸镁的研磨刚刚完成后进行。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中研磨气体具有优选低于15％RH、优选低于10％RH、优选低于5％RH、更优选低于2.5％RH的湿度。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中研磨气体优选为空气、氮气或氦气或其组合。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中共喷射研磨以0.1至50g/min的平均粉末进料速率进行，优选以0.5至40g/min的进料速率进行，优选以1至30g/min的进料速率进行，优选1.5至25g/min的进料速率进行，优选以0.1至20g/min的进料速率进行，优选以0.5至15g/min的进料速率进行，优选以1至10g/min的进料速率进行，优选以1.5至5g/min的进料速率进行。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种方法，其中所述制剂还包含β-2肾上腺素受体激动剂，优选其中所述β-2肾上腺素受体激动剂是沙丁胺醇(柳丁氨醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，优选福莫特罗、卡莫特罗及其药学上可接受的盐，更优选其中β-2肾上腺素受体激动剂是(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，公开了根据任何前述实施方案的制剂，其用于治疗呼吸***病症。
附图说明
图1显示了在密封条件下储存的未微粉化的格隆铵的粒度分布，D10＝11.3μm，D50＝98.0μm，D90＝281μm。在5μm以下的累积分数为4.68％。
图2显示对于刚刚被喷射研磨的仅格隆铵的粒度分布，5μm以下的累积分数为85.75％。
图3显示了没有硬脂酸镁的喷射研磨的格隆铵的粒度分布，其已被倒出形成紧密的粉末堆，并且将该粉末堆在托盘上暴露于40℃、75％RH达1小时，从而防止所述调节环境气体到达粉末堆中的内部颗粒。在5μm以下的累积分数为1.44％。
图4显示了制剂1的粒度分布，仅喷射研磨的格隆铵；t＝0小时。
图5显示了制剂1的粒度分布，仅喷射研磨的格隆铵；在25℃在60％RH调节49小时，在微粉化后72小时分析。
图6显示了制剂1的粒度分布，仅喷射研磨的格隆铵；在25℃在60％RH下调节52小时，在微粉化后72小时分析，在5μm以下的累积分数为62.22％。
图7显示了制剂1的粒度分布，仅喷射研磨的格隆铵；在25℃在60％RH下调节71小时，在微粉化后72小时分析，在5μm以下的累积分数为63.69％。
图8显示了制剂2的粒度分布，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，t＝0小时。
图9显示了制剂2的粒度分布，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁；在25℃、60％RH下调节49小时，在共微粉化后72小时分析。
图10显示了制剂2的粒度分布，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁；在25℃、60％RH下调节52小时，在共微粉化后72小时分析，在5μm以下的累积分数为88.66％。
图11显示了制剂2的粒度分布，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁；在25℃、60％RH下调节71小时，在共微粉化后72小时分析，在5μm以下的累积分数为89.54％。
图12显示了调节5分钟至71小时的制剂1和制剂2的D90值的比较，在72小时分析所有样品。
图13显示了调节5分钟至71小时的制剂1和制剂2的D50值的比较，在72小时分析所有样品。
图14显示了调节5分钟至72小时的制剂1和制剂2的D50值的比较，其中x轴显示从45分钟至71小时的值，在72小时分析所有样品。
图15显示了调节5分钟至71小时的制剂1和制剂2的D10值的比较，在72小时分析所有样品。
图16显示了调节5分钟至71小时的制剂1和制剂2的D10值的比较，在72小时分析所有样品，其中x轴显示从45分钟直到72小时的值。
图17显示了制剂3的粒度分布，仅喷射研磨的格隆铵，t＝0小时。
图18显示了制剂3的粒度分布，仅喷射研磨的格隆铵；在50℃在50％RH下调节49小时，在共微粉化后49小时分析。
图19显示了制剂4的粒度分布，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，t＝0小时。
图20显示了制剂4的粒度分布，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁；在50℃在50％RH调节49小时，在共微粉化后49小时分析。
图21显示了制剂5的粒度分布，仅喷射研磨的格隆铵。
图22显示了制剂5的粒度分布，仅喷射研磨的格隆铵；在6℃在86％RH调节49小时，在微粉化后49小时分析。
图23显示了制剂6的粒度分布，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，t＝0小时。
图24显示了制剂6的粒度分布，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁；在6℃在86％RH调节49小时，在共微粉化后49小时分析。
图25显示了制剂7的粒度分布，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁；在托盘上在24℃、45％RH下调节72小时，在共微粉化后72小时分析。
图26显示了制剂8的粒度分布，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁；在24℃在45％RH下在敞口玻璃小瓶中调节144小时，在共微粉化后144小时分析。
图27显示了制剂1的DVS曲线，仅喷射研磨的格隆铵，在喷射研磨后立即开始分析。多个峰的存在明确表明存在无定形物质。
图28显示了制剂1的DVS曲线，仅喷射研磨的格隆铵，在25℃、60％RH下调节49小时，在喷射研磨后49小时开始分析。不存在多个峰明确表明不存在无定形物质。
图29显示了制剂2的DVS曲线，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，在共喷射研磨后立即开始分析。
图30显示制剂2的DVS曲线，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，在25℃、60％RH下调节49小时，在共喷射研磨后49小时开始分析。
图31显示了制剂4的DVS曲线，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，在50℃、50％RH下调节49小时，在共喷射研磨后49小时开始分析。
图32显示了制剂5的DVS曲线，仅喷射研磨的格隆铵，在6℃、86％RH下调节49小时，在喷射研磨后49小时开始分析。
图33显示了制剂6的DVS曲线，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，在6℃、86％RH下调节49小时，在共喷射研磨后49小时开始分析。
图34显示了制剂7的DVS曲线，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，在45％RH±5％RH在24℃±3℃下调节72小时，在共喷射研磨后72小时开始分析。
图35显示了制剂8的DVS曲线，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，在共喷射研磨后立即开始分析。
图36显示了制剂8的DVS曲线，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，在24℃±3℃在45％RH±5％RH下调节144小时，并且在共微粉化后144小时分析。不存在多个峰明确表明不存在无定形物质。
图37显示了制剂13a的DVS曲线，其仅为用具有湿度<20％RH(2.8-3.5％RH)的研磨气体喷射研磨的格隆铵，并且在微粉化后立即分析。
图38显示了制剂13b的DVS曲线，其仅为用具有升高的湿度(31.6-36.2％RH)的研磨气体喷射研磨的格隆铵，然后在微粉化后立即分析。
图39显示了制剂13c的DVS曲线，其为使用具有升高的湿度(32.4-37.1％RH)的研磨气体共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，然后在共微粉化后立即分析。
图40显示了制剂13d的DVS曲线，其为使用具有湿度<20％RH(3.4-3.9％RH)的研磨气体共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，然后在共微粉化后立即分析。
图41显示了制剂13a-d的D90值的比较，其使用Malvern干法分析方法分析。
图42显示制剂13b和制剂13d的D90值的具体比较，其使用Malvern干法分析方法分析。
图43显示制剂13c和制剂13d的D90值的具体比较，其使用Malvern干法分析方法分析。
图44显示了制剂13a-d的D50值的比较，其使用Malvern干法分析方法分析。
图45显示制剂13b和制剂13d的D50值的具体比较，其使用Malvern干法分析方法分析。
图46显示了制剂13c和制剂13d的D50值的具体比较，其使用Malvern干法分析方法分析。
图47显示了制剂13a-d的D10值的比较，其使用Malvern干法分析方法分析。
图48显示了制剂13b和制剂13d的D10值的具体比较，其使用Malvern干法分析方法分析。
图49显示了制剂13c和制剂13d的D10值的具体比较，其使用Malvern干法分析方法分析。
图50显示了制剂13a-d的D90值的比较，其使用Malvern湿法分析方法分析。操作者错误导致损失了制剂13a的10分钟样品。
图51显示了制剂13b和制剂13d的D90值的具体比较，其使用Malvern湿法分析方法分析。
图52显示了制剂13c和制剂13d的D90值的具体比较，其使用Malvern湿法分析方法分析。
图53显示了制剂13a-d的D50值的比较，其使用Malvern湿法分析方法分析。操作者错误导致损失了制剂13a的10分钟样品。
图54显示了制剂13c和制剂13d的D50值的具体比较，其使用Malvern湿法分析方法分析。
图55显示了制剂13a-d的D10值的比较，其使用Malvern湿法分析方法分析。操作者错误导致损失了制剂13a的10分钟样品。
图56显示了制剂13c和制剂13d的D10值的具体比较，其使用Malvern湿法分析方法分析。
图57显示了在制剂14a和14b中使用的共微粉化物质的DVS曲线，其为共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，在共喷射研磨后立即开始DVS分析。
图58显示了制剂14a和14b的细颗粒分数(％FPF(ED)<5μm)的比较。平均值±范围，n＝3。在制备后24小时和1周立即评估FPF。
图59显示了制剂14a和14b的细颗粒分数(％FPF(ED)<3μm)的比较，平均值±范围，n＝3。在制备后24小时和1周立即评估FPF。
发明详述
在本发明中，我们已经确定，相比于在不存在硬脂酸镁的情况下研磨格隆铵，与硬脂酸镁一起研磨格隆铵产生了更有用的粒度分布曲线，这是因为共喷射研磨的制剂具有这样的粒度分布(PSD)，其中大于10μm的部分小于体积或质量的20％。共喷射研磨格隆铵与硬脂酸镁也产生具有合适的D10、D50和D90值(D50<10μm)的可吸入制剂，但与硬脂酸镁的共喷射研磨显著降低了>10μm的部分。这产生复合制剂，其中几乎所有共喷射研磨的制剂都小于10μm，如通过Malvern Mastersizer或类似的激光衍射设备适当测定的。随后在硬脂酸镁存在下调节活性剂质，这使活性颗粒尺寸的改善的粒度分布曲线得以保持。
不希望受理论束缚，我们认为硬脂酸镁的存在有助于在研磨过程中减少>10μm的部分，然后还有助于在调节期间维持该情况，因为它帮助物理不稳定的无定形表面转化为物理稳定的结晶表面，并且允许所述调节在经磨碎的格隆铵颗粒上快速起作用。
(1)首先，硬脂酸镁有助于使进入研磨室的粉末流更一致，这促进了更一致的研磨作用。更有效的研磨作用确保研磨能量能够更均匀地作用于所有颗粒，而不是当粉末被不均匀地引入研磨室中时所见的间断研磨作用。因此，对于与硬脂酸镁共微粉化的制剂，颗粒尺寸较小，这通过以下示例的D10、D50和D90值所证明。此外，对于与硬脂酸镁共微粉化的制剂，粒度分布更窄，如D10、D50和D90值所示，特别是当使用跨度方程(span equation)计算时：
(2)其次，格隆铵上的硬脂酸镁涂层充当格隆铵颗粒之间的物理间隔物，使得相比于仅格隆铵的制剂，调节环境因素更有效地渗透至格隆铵粉末床。这种较大的渗透效率有助于将物理不稳定的无定形表面转化为物理上稳定的结晶表面，使格隆铵颗粒彼此接触的事件发生最小化，
(3)第三，硬脂酸镁可以覆盖无定形格隆铵物质的区域。由于硬脂酸镁在微粉化过程中存在，其能够通过覆盖非晶表面而立即最小化相邻颗粒上的无定形表面之间的接触。这使在重结晶时无定形表面彼此结合的趋势减小，如测量到>10μm部分减小。由于颗粒如此小，因此调节环境(例如水分和温度)仍然能够通过未覆盖的部分渗透，特别是通过复合的格隆铵颗粒上的格隆铵和硬脂酸镁之间的接缝，并且促进其不稳定的无定形部分的转化以产生物理上稳定的结晶颗粒，以及
(4)最后，当在研磨室和相关的收集容器中时，干燥的研磨环境，特别是湿度低于20％RH的研磨环境，暂停或延缓了微粉化复合颗粒中物理不稳定的无定形格隆铵表面向物理上稳定的结晶表面的转变。
大于10μm的活性成分的减少降低了活性药物成分(API)的浪费，这是因为否则的话，在与其它API或赋形剂混合之前，>10μm的部分会不得不被物理去除。
本发明的方法提供了更可预测的原料，因为不再有明显的>10μm部分。此外，本发明方法所赋予的稳定性确保了>10μm的部分更不可能发展。任选地，该改进的方法消除了在与载体混合之前进一步加工的需要，从而加速了制剂的制备。
本发明的另一潜在优点是其允许给药比先前使用的更小的剂量。相比于针对常规制剂所观察到的情况，例如通过一致性改进的细颗粒分数(FPF(MD)或FPF(ED))和细颗粒剂量(FPD)，更一致且更可预测的格隆铵的给药可以使剂量减少。因此，尽管分配的剂量较小，但施用于气道期望部位的活性剂的量是相同的，从而获得相同的治疗效果。
研磨
优选地，将格隆铵和硬脂酸镁在共喷射研磨在一起之前预混合，以得到大致均匀的共混物，其经测量的本领域已知的百分比变异系数为小于25％，优选小于20％，更优选小于15％。
当在本文中使用时，术语“共微粉化”和“共喷射研磨”是同义的。
用于硬脂酸镁和格隆铵的任何初始预混合的合适的混合设备包括低剪切滚筒混合器，例如粉末混合器和高剪切混合器，例如粉末混合器或
微粉化将格隆铵的颗粒尺寸减小到适于通过吸入给药的尺寸。这些可吸入颗粒的直径优选小于10μm，优选为0.1μm至10μm，优选为0.1μm至6μm，或更优选为0.5μm至5μm，其通过Malvern Mastersizer或类似的激光衍射设备适当测定的质量或体积而测量。直径大于约10μm的颗粒可撞击喉部的壁并且通常不会到达肺部。直径在约2μm至约5μm范围内的颗粒通常沉积在呼吸细支气管中，而直径在约0.5μm至约2μm范围内的较小颗粒可能沉积在肺泡中并被吸收进入血液。
与硬脂酸镁一起共喷射研磨格隆铵显著降低了微粉化药物物质在研磨后立即形成>10μm聚集体/团聚体的倾向。当共喷射研磨时，硬脂酸镁颗粒在格隆铵颗粒上形成物理熔融和凸出的粒子涂层(proud particulate coating)，并且它们在格隆铵颗粒之间产生颗粒间隙。认为这些间隙有助于在调节步骤期间促进调节气氛渗透到格隆铵粉末床中。这种涂层的存在可以通过能量色散X射线光谱(EDX)证实。复合颗粒的存在可以通过将来自吸入器的样品以90L/min(相当于4kPa压降)雾化到Next Generation Impactor(NGI)中来测定。双层涂覆的碳导电片被直接放置在NGI的阶段5、6和7的空气喷嘴下方，以捕获较小的粉末颗粒。双层涂覆的粘合剂片防止片在NGI评估期间移动，但是其也足够小，使得NGI路径的总气流特性不会受到不利影响。一旦完成，粉末涂覆的碳导电片可以被转移到SEM碳标本架或类似物。在硬脂酸镁和格隆溴铵的情况下，可以使用SEM和EDX来观察样品，尤其用来寻找镁和溴的共位置(co-location)。
当调节步骤完成时，在适当地包装到泡罩或胶囊或吸入器中之后，当在环境条件(其被认为是20℃至26℃；相对湿度取决于感兴趣体系的特定温度和压力，但通常为50％和60％)下储存时，共喷射研磨和共调节的格隆铵和硬脂酸镁的>10μm部分在6个月、12个月、24个月或36个月后的体积或质量合适地保持为小于15％，更优选体积或质量保持为小于10％，或者更优选体积或质量保持为小于5％。
当调节步骤完成时，共喷射研磨和共调节的格隆铵和硬脂酸镁的如上定义的跨度合适地保持为小于150，更优选小于120，或更优选小于100。优选地，在与载体颗粒共混之前，共喷射研磨和共调节的格隆铵和硬脂酸镁的跨度小于150，更优选小于120，更优选小于100，或更优选小于50。
喷射研磨涉及在约6至12巴的压力下供应气体，例如氮气、氦气或空气，并且待研磨的颗粒被夹带在进料气体中。喷射研磨操作在接近大气压下进行，并且具有以毫秒计的研磨持续时间。喷射研磨的最终出口温度通常为约室温(优选10℃和35℃，更优选20℃和26℃)。将研磨气体在约室温下引入研磨机中，并在大约相同的温度下离开研磨机。然而，在该过程期间，当气体离开超音速喷嘴(较低的压力和温度)时，气体将显著改变温度，并且随后被喷射研磨操作中释放的能量加热。优选共研磨温度高于0℃。
根据现有技术，例如US 8,235,314 B2，认为用增湿气体(通常为空气或氮气)进行微粉化工艺是有利的，以产生就尺寸、稳定性和其它有价值的性质而言最好的颗粒。现有技术和US 8,235,314 B2尤其认为，最大化在微粉化过程中存在的水蒸气的量而不产生液体冷凝物是有利的。
相反，我们已经发现当与硬脂酸镁共同喷射研磨时，特别优选采用不同的研磨参数。优选的实施方案是这样一种方法，其包括用干燥的研磨气体，特别是具有降低的RH的干燥的研磨气体共研磨未微粉化的格隆铵和硬脂酸镁，所述研磨气体优选湿度低于20％RH，优选低于15％RH，优选低于10％RH，优选低于5％RH，更优选低于2.5％RH。
调节步骤优选在与任何潮湿颗粒混合之前进行，例如在加入乳糖或特别是α-乳糖一水合物之前。因此，在不存在乳糖或α-乳糖一水合物的情况下进行调节。如果未调节或部分调节的格隆铵颗粒与潮湿颗粒过早混合，任何无定形格隆铵在与潮湿颗粒接触时都可以恢复为结晶物质，并且熔合到这些其它颗粒形成团聚体。结果，气雾剂性能将受到不利影响，因为颗粒尺寸增加。当潮湿颗粒包括载体乳糖例如α-乳糖一水合物时，这尤其会引起问题，因为格隆铵将维持附着于载体，然后被吞咽而不是被吸入气道中。
在优选的实施方案中，在Hosokawa AlpineAFG Fluid Bed Opposed JetMill中将结晶格隆铵喷射研磨。其它合适的喷射研磨设备包括例如MC 44IRJet-Mill(Micromacinazione SA)，Hosokawa的AS-50、AS-100、AFG 140、AFG200、AFG280和AFG400喷射研磨机。
50mm直径喷射研磨机(例如Hosakowa AS-50)的共喷射研磨粉末进料速率应保持较低(优选<20g/min)，以确保硬脂酸镁对格隆铵的最佳涂布。高于20g/min的进料速率仍然实现由硬脂酸镁的涂覆，但是其将是次优的，因为需要使太多的粉末通过磨机，以确保向每个颗粒施加足够的能量以用硬脂酸镁获得所需涂层。当使用高于20g/min的进料速率时，必须使用下述粉末调节因子(vi)，任选地使用粉末调节因子(i)-(viii)。进料速率将根据所用磨机的尺寸而变化。因此，具有100mm直径的喷射研磨机，例如Hosakowa AS-100螺旋喷射研磨机，将能够适应更高的进料速率，通常为<50g/min。进行喷射研磨的平均粉末进料速率可以优选0.1至50g/min，优选0.5至40g/min，优选1至30g/min，优选1.5至25g/min，优选0.1至20g/min，优选0.5至15g/min，优选1至10g/min，优选1.5至5g/min。
从微粉化过程中提取的共微粉化颗粒可以被收集并且可以被运送到合适的调节容器中，其中可以使用下面提到的粉末调节因子(i)-(viii)。在这样的***中，优选地，如本文详述的那样，使全部颗粒暴露于湿度达足够的时间，例如至少10分钟。优选地，所有粉末从该过程的开始到完成都被保留在容器中。
根据本发明的优选实施方案，通过与硬脂酸镁共喷射研磨来制备包含格隆铵的干粉制剂，然后进行下述粉末调节步骤(i)-(viii)中的任一种。
在优选的实施方案中，在共喷射研磨之前将格隆铵与硬脂酸镁混合以得到均匀的共混物，然后将共混物共同喷射研磨，接着进行下述粉末调节步骤(i)-(viii)中的任一种。
优选地，格隆铵与1至25％(w/w)、更优选2至20％(w/w)、更优选3至15％(w/w)、更优选4至10％(w/w)、但最优选5至7.5％(w/w)的硬脂酸镁共喷射研磨。
当需要或有用时，在共喷射研磨之前将格隆铵和/或硬脂酸镁过筛。
调节
为了生产改进的制剂，在共微粉化后，使格隆铵和硬脂酸镁经受调节变量，其可以包括：
(i)相对湿度(RH)
本发明利用湿度来帮助调节格隆铵。在本发明的一个实施方案中，调节涉及将共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁暴露在20％-95％RH、优选40-90％RH、45-90％RH或50％-88％RH、更优选为60-87％RH的范围内的湿度下。
在本发明的一个优选实施方案中，调节湿度大于环境湿度，优选大于50％RH。
(ii)温度
在本发明的一个实施方案中，调节温度优选在5℃至88℃的范围内，更优选10℃至50℃，更优选24℃至50℃。
在这些温度下的RH可以为20至100％，优选30至97％，更优选40至95％，更优选45至95％，最优选50至90％，只要调节环境适当地高于露点温度(Td)。露点是在恒定大气压力下空气中的水蒸气以与其蒸发速率相同的速率冷凝成液态水的温度。在低于露点的温度下，水将离开空气并在可用的具有合适温度的固体表面上冷凝。微粉化格隆铵上的冷凝水应仔细控制，之后应选择该经过挑选的温度和湿度调节参数，以避免这个问题。
可以通过环境条件或通过稳定箱或通过过饱和盐溶液提供调节，所有这些在下面举例说明。
(iii)调节表面
在本发明的一个实施方案中，共喷射研磨的格隆铵粉末优选被放置在托盘或等效表面上。最宽范围的条件包括优选搅动或翻动粉末以确保所有颗粒都被等同地暴露于调节气氛。翻动或搅动也有助于在调节过程中避免或减少颗粒的团聚。当选择更多能量的调节环境以用于在托盘或等效表面上进行调节时，翻动或搅动的频率可需要优选为每几分钟一次，优选每几秒一次或更优选连续翻动或搅动，直到形成稳定物质，例如其中微粉化的格隆铵的任何无定形表面恢复到结晶状态，其通过动态蒸气吸附合适地测定。
调节容器可以是例如托盘或用于保有共喷射研磨粉末的合适表面。或者，调节容器可以是袋子。
(iv)持续时间
对共喷射研磨的格隆铵粉末的调节优选在至少约60分钟、至少约65分钟、至少约70分钟、至少约80分钟、至少约85分钟、至少约90分钟、2小时、3小时，4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、18小时、24小时、36小时或至少48小时的时间内进行。最宽的范围涉及至少约10分钟的时间段。重申，所需调节的持续时间通常受调节环境提供的能量的影响。高能调节环境可导致被调节的物质中变化开始得更快速。
(v)用于启动调节的时间段
在一个优选实施方案中，在完成研磨的30分钟内、在完成格隆铵和抗粘结剂的共喷射研磨的25分钟内、20分钟内、15分钟内、优选10分钟内、更优选5分钟内、更优选2分钟内，开始调节。最宽的范围包括在完成格隆铵和抗粘结剂的共喷射研磨之后立即进行调节。
(vi)确保所有的颗粒都暴露于湿度
调节容器应优选允许所有微粉化复合颗粒都暴露于调节气氛所带来的水分中。可搅动或不搅动粉末。如果不搅动粉末，则应优选将其置于托盘或合适的膨胀表面(expansive surface)上，并优选在托盘上均匀地铺展为薄层，以确保颗粒接触最小化。最宽范围的调节涉及合适的膨胀表面。
(vii)流化床
或者，共喷射研磨的格隆铵粉末可被转移到产生共喷射研磨粉末的流化床的***。这样的***是本领域已知的。共喷射研磨粉末可难以被单独流化，因此有利地添加了流化介质，例如金属、塑料、玻璃或陶瓷珠，通常直径在100μm至5mm的范围内。
用于该目的的流化床气雾剂技术可以是如Morton等人(J.Aerosol Science，Vol.26，No.3，p353及其中的参考文献)所述的技术。
在一个优选实施方案中，使用共振声混合器(RAM)进行调节，任选地其中粉末调节在完成研磨的30分钟内、25分钟内、20分钟内、15分钟内开始，优选在10分钟内，更优选在5分钟内，优选在2分钟内开始或更优选在最宽范围内开始，即在完成格隆铵和硬脂酸镁的共喷射研磨后立即开始调节。
(viii)通风
在刚刚共喷射研磨后，格隆铵样品具有许多含有从环境中提取的水分的无定形区域。当无定形格隆铵的区域恢复到结晶状态时，结晶矩阵将结合的水分挤出到格隆铵颗粒的表面上。小的密封容器(其中顶部空间体积(cm3)与倾倒的散装粉末体积(cm3)的比率小于1:1)被认为是不通风的条件。存储在密封容器(例如玻璃小瓶)中的格隆铵样品在将该水分释放到大气方面效率较低，并且该水分保留在颗粒表面上。该保留的水分然后能够与相邻的格隆铵颗粒上的无定形区域进行不利的相互作用，并催化其它的无定形转化为结晶。当无定形区域经历无定形至结晶的转化时格隆铵颗粒保持彼此接触就尤其会带来问题，因为当颗粒结晶时，颗粒上的无定形区域形成固体桥，固体桥接导致了团聚。
相反，在格隆铵的无定形区域已经经历无定形至结晶的转变之后，通风的调节气氛将使该表面水分永久地从颗粒表面移除。因此，水分不足以导致明显的团聚。通风是在静止颗粒之间(包含粉末床)的不饱和气氛的普遍运动。
优选的实施方案利用通风气氛以辅助调节共喷射研磨的格隆铵。优选使格隆铵粉末床经受通风的气氛，以确保从共喷射研磨的格隆铵中永久除去表面水分。通风气氛是不饱和的，并且总是具有从粉末床吸收更多水分的能力。发现，具有相对湿度在10％-95％RH、优选30-90％RH、45-90％RH或50-88％RH或更优选60-87％RH范围内的通风气氛具有吸收水分的能力。最宽的范围包括相对湿度在20％-95％RH范围内的通风气氛。
在优选的实施方案中，调节包括将共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁暴露于通风气氛，优选其中该气氛吹过并穿过共喷射研磨的格隆铵颗粒。优选地，通风气氛是空气；优选通风气氛是相对湿度在10％-95％RH、优选30-90％RH、45-90％RH或优选50-88％RH或更优选60-87％RH范围内的空气。
在一个优选的实施方案中，调节涉及将共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁试剂暴露于通风气氛，优选其中通风气氛以以下速率吹过并穿过共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁：小于100cm3/s，小于10cm3/s，小于5cm3/s，小于2cm3/s，小于1cm3/s，优选小于0.8cm3/s，优选小于0.6cm3/s优选小于0.4cm3/s，优选小于0.2cm3/s，优选小于0.1cm3/s，更优选约0.001cm3/s。
在优选的实施方案中，调节涉及将共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁暴露于通风气氛，优选其中通风气氛吹过并穿过共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁。通风气氛相对于需求是过剩的，例如由大体积(>0.5m3)提供，例如粉末控制室，因此由共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁释放到通风气氛中的水分对相对湿度的改变不超过5％RH，优选不超过4％RH，优选不超过3％RH，优选不超过2％RH，优选不超过约1％RH。
在调节期间，可以对通风气氛进行部分或完全的补充。
在优选的实施方案中，调节涉及将共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁暴露于通风气氛，优选其中通风气氛吹过并穿过共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁。优选地，通风气氛(cm3)与倾倒的散装粉末的体积比(cm3)大于1:1，优选大于10:1，优选大于100:1，优选大于1,000:1，优选大于10,000:1，优选大于100,000:1，优选大于1,000,000:1，更优选大于10,000,000:1。
如下面讨论的实施例表明，这些措施(i)至(viii)中的两种或更多种的组合导致可接受的结果。
在调节共喷射研磨的格隆铵的一个优选实施方案中，上述粉末调节因子(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)和(viii)均经选择用于调节共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，其中使用相关的最宽范围的条件。
在用于调节共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁的优选实施方案中，粉末调节因子包括60-87％RH，24℃至50℃，优选将共喷射研磨的格隆铵粉末在表面上放置至少约1小时，其中调节容器应优选允许所有共喷射研磨的粉末暴露于调节气氛所带来的水分。
力控制剂(Force Control Agent)
在另一个实施方案中，包含格隆铵的干粉制剂还包含另外的添加剂物质，例如所谓的力控制剂。力控制剂是降低粉末制剂内细颗粒之间的内聚力、从而在由干粉吸入器分配粉末时促进解聚的试剂。合适的力控制剂在WO1996023485中公开，并且它们优选由生理上可接受的物质组成，但该物质并不总会到达肺部。
力控制剂可以包含一种或多种选自氨基酸及其衍生物、以及肽及其衍生物的化合物，或由上述化合物组成，所述肽优选具有0.25至1000Kda的分子量。氨基酸、肽和肽的衍生物是生理上可接受的，并且在吸入时为活性剂质颗粒带来可接受的释放或解聚。当力控制剂包含氨基酸时，其可以是以下氨基酸中的一种或多种：亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸。力控制剂可以是氨基酸的盐或衍生物，例如阿斯帕坦或乙酰舒泛K。也可以使用D-和DL-形式的氨基酸。
特别适用于本发明的力控制剂包括氨基酸、卵磷脂和磷脂，所述氨基酸包括亮氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、半胱氨酸及其衍生物。包含这些力控制剂可以改善格隆铵用于治疗呼吸***疾病如COPD、哮喘或CF的效力。
力控制剂可以包括一种或多种水溶性物质。如果力控制剂到达下肺部，这有助于其被身体吸收。力控制剂可以包括偶极离子，其可以是两性离子。还有利的是包括作为力控制剂的铺展剂，以帮助组合物在肺中的分散。
合适的铺展剂包括表面活性剂，例如包含磷脂的已知的肺表面活性剂(例如ALEC，注册商标)，例如DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)和PG(磷脂酰甘油)的混合物。其它合适的表面活性剂包括例如二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)。
力控制剂可以包括一种或多种表面活性物质或由一种或多种表面活性物质组成，特别是在固态下具有表面活性的物质，其可以是水溶性或水分散性的(例如卵磷脂，特别是大豆卵磷脂)，或基本上不溶于水的(例如固体脂肪酸如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山嵛酸或其衍生物(如酯和盐)如山嵛酸甘油酯)。这种物质的具体实例是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和天然以及合成的肺表面活性剂的其它实例；月桂酸及其盐，例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁；甘油三酯，例如Dynsan 118和Cutina HR；和通常的糖酯。或者，力控制剂可以是胆固醇。
其它可能的力控制剂包括苯甲酸钠、在室温下为固体的氢化油、滑石、二氧化钛、氧化铝(aluminium dioxide)、二氧化硅和淀粉。还可用作力控制剂的是成膜剂、脂肪酸及其衍生物，以及脂质和类脂物质。
在干粉制剂中包含添加剂物质可以适当地带来一个或多个以下益处：增强粉末的分散性；保护制剂免受水分的侵入；提高调节过程的速度和可重复性。
在优选的实施方案中，研磨后，硬脂酸镁适当地位于格隆铵的表面上。在存在额外添加剂物质的情况下，其也适当地位于格隆铵表面上。
乳糖细粒还改变了格隆铵和载体颗粒之间的相互作用，影响了气雾剂性能。在一个实施方案中，干粉制剂可以包含乳糖细粒，其含量优选为存在于泡罩或胶囊或其他合适的分配容器中的制剂的>3％(w/w)，更优选>5％(w/w)，更优选>8％(w/w)。
粉末储存
将共喷射研磨的格隆铵制剂适当地包装以用于储存和/或递送，并且当在环境温度和湿度下储存时优选保持稳定至少1、2或3年，即包装的制剂或包含制剂的产品不必被储存在受控环境中以呈现期望的稳定性。
根据一个方面，共喷射研磨的格隆铵制剂在至少6个月、优选至少1年、更优选至少2年的时期、最优选至少3年的时期内是稳定的，这通过细颗粒分数(FPF(MD))(<5μm)而测定，合适地，相对于新制造的共喷射研磨制剂所显示的FPF，其中FPF的降低优选不超过20％，优选不超过15％，优选不超过10％，或更优选不超过5％。
在一个方面，当在环境温度和环境湿度下储存时，共喷射研磨的格隆铵制剂可以被一致地分散达至少6个月、优选1年、优选至少2年或优选至少3年的时间，这意味着，相对于刚刚填充容器的制剂所表现出的FPF，FPF的降低优选不超过的20％，优选不超过15％，优选不超过10％，更优选不超过5％。
在一个方面，共喷射研磨的格隆铵制剂具有一致的粒度分布，其通过例如MalvernMastersizer测量，这意味着，相比于新制造的共喷射研磨制剂所显示的D90，D90的增加优选不超过20％，优选不超过15％，优选不超过10％，或更优选不超过5％。
在一个方面，共喷射研磨的格隆铵制剂在相同的时间段内具有一致的FPF或FPD，这意味着，相比于刚刚填充容器的共喷射研磨制剂表现的FPF或FPD，该FPF或FPD的降低优选不大于20％，优选不大于15％，优选不大于10％或更优选不大于5％。
在一个实施方案中，当调节过程完成后，当在环境温度和环境湿度下储存时，共喷射研磨的格隆铵制剂具有D10<10μm、D50<15μm、D90<30μm的粒度分布，该粒度分布保持至少6个月，优选1年，优选至少2年或优选至少3年。
在本发明的一个实施方案中，在环境温度和环境湿度下储存时，共喷气研磨的格隆铵制剂的FPF(<5μm)在至少6个月、至少1年、至少2年或至少3年的时间内为大于约30％。
在本发明的另一个实施方案中，当在环境温度和环境湿度下储存时，共喷射研磨的格隆铵制剂的FPF(<5μm)在至少1年、至少2年或至少3年的时间内大于约40％。
优选地，当共喷射研磨和共调节的格隆铵制剂在标准测试条件下储存时，例如在25℃/60％RH储存1年，在30℃/60％RH储存6个月，或在40℃/70％RH储存3个月或在40℃/75％RH储存3个月，共喷射研磨的格隆铵制剂的细颗粒分数FPF(MD)(<5μm)一致地大于30％或大于40％。这些标准测试条件在共喷射研磨的格隆铵已经被调节并且稳定化之后实施，优选其中共喷射研磨的格隆铵已经用乳糖调节并配制，并且已被填充于适于从吸入器递送的容器中。
载体颗粒
用于在治疗呼吸***疾病中进行吸入的干粉制剂通常通过将微粉化的活性药物成分与粗载体颗粒混合而得到有序混合物(ordered mixture)来配制。载体颗粒减少了微粉化的活性药物成分的内聚并改善其流动性。这使得粉末在制造过程中更容易被处理。当存储在干粉吸入器装置中时，微粉化的活性颗粒倾向于粘附到载体颗粒的表面，但是在吸入到呼吸道中时倾向于从载体颗粒的表面分散以产生细气雾剂。较大的载体颗粒由于它们的惯性会冲撞喉部，并且大多沉积在口咽腔中。
一个实施方案可以包括载体颗粒，其以2000:1至5:1质量比、尤其是200:1至20:1质量比的比例与共微粉化的格隆铵混合。载体颗粒可以由任何药学上惰性的物质或吸入可接受的物质的组合而组成。它们适宜地由一种或多种结晶糖组成，包括单糖、二糖、多糖和糖醇，如***糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨醇。特别优选的载体是乳糖，例如乳糖一水合物或α乳糖一水合物或无水乳糖。
优选地，基本上所有(以重量或体积计)的载体颗粒的直径都为20至1000μm，更优选50至500μm，特别是20至250μm。基本上所有(按重量计)的载体颗粒的直径都合适地小于355μm。这提供了良好的流动和输送特性，并改善了气道中活性颗粒的释放，以增加活性颗粒在下肺部中的沉积。
应当理解，在本说明书中，所提到的粒径是通过Malvern Mastersizer或类似的激光衍射设备适当确定的粒径。
其它活性成分
除了格隆铵之外，制剂可以包括一种或多种其它活性剂。特别优选的其它类别的活性剂可以包括已知用于治疗呼吸疾病的药物活性剂，例如β2-激动剂、类固醇、抗胆碱能药、磷酸二酯酶-4-抑制剂、A2a激动剂、IL-13抑制剂和钙阻滞剂等。在一个实施方案中，本发明的制剂不包含福莫特罗。
在另一方面，将格隆铵和抗粘结剂与至少一种(优选一种、两种或三种)其它活性成分一起微粉化，以得到固定剂量的组合。该其它活性成分或每种其它活性成分优选选自抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、解充血药和止咳药物，其适于通过吸入给药，例如用于治疗呼吸疾病。
合适的β2肾上腺素受体激动剂包括沙丁胺醇(柳丁氨醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、茚达特罗、丙卡特罗，特别是福莫特罗、卡莫特罗、TA-2005、GSK159797及其药学上可接受的盐。
在另一方面，制剂包含被共微粉化并调节的格隆铵和硬脂酸镁，随后与β2肾上腺素受体激动剂茚达特罗马来酸盐一起配制。
在另一方面，共喷射研磨和调节的格隆铵和硬脂酸镁与β2-肾上腺素受体激动剂茚达特罗马来酸盐组合，以用于在治疗炎性或阻塞性气道疾病时同时或顺序给药，任选地，其中任何单一制剂或任何组合制剂包含至少一种药学上可接受的载体颗粒。
在一个替代实施方案中，包含共微粉化和共调节的格隆铵和硬脂酸镁、以及β2-肾上腺素受体激动剂三氟甲磺酸维兰特罗的药物，被用于同时或顺序给药以治疗炎性或阻塞性气道疾病，任选地，其中任何单一制剂或任何组合制剂，包含至少一种药学上可接受的载体颗粒。
可与格隆铵一起使用的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是芜地溴铵(umeclidinium bromide)、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐、CHF 4226(Chiesi)和SVT-40776。
可与格隆铵一起使用的类固醇包括糖皮质激素，如布***、倍氯米松、氟替卡松、环索奈德或莫米松。
可与格隆铵一起使用的PDE4抑制剂包括西洛司特(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、VM554IUM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和GRC 3886(Oglemilast，Glenmark)。
在优选的实施方案中，任何其它活性成分是沙美特罗、茚达特罗或莫米松。
优选的活性剂的三重组合包含格隆铵、沙美特罗和莫米松；格隆铵、茚达特罗和莫米松；格隆铵、沙美特罗和环索奈德；格隆铵、茚达特罗和环索奈德；格隆铵、沙美特罗和3-甲基-噻吩-2-羧酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯；或格隆铵、茚达特罗和3-甲基-噻吩-2-羧酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯。
在优选的实施方案中，药物包括共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁，其被调节，然后与糠酸氟替卡松和三氟甲磺酸维兰特罗组合，并且该组合用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，任选地被同时或顺序给药。
包装
调节的格隆铵可以被填充到胶囊中。胶囊可由羟丙甲纤维素(也称为羟丙基甲基纤维素，HPMC)或不依赖水分作为增塑剂的其它纤维素或纤维素衍生物制成。这种胶囊的含水量合适地为10％或更小，例如小于10％，或甚至小于5％或3％，这使得这种胶囊更适合用于格隆铵。
已知明胶胶囊含有大约10至15％的水，并且为此提供的水源足以产生水分不稳定性问题。明胶胶囊也可以使用除水以外的一种或多种增塑剂(例如PEG、甘油、山梨醇、丙二醇或其它类似的聚合物和共聚物)制备，因此使含湿量降低至低于10％，或甚至低于5％或3％，并且这样的胶囊优选用于本发明。
或者，与本发明的制剂一起使用的胶囊可以由合成塑料或热塑性塑料(聚乙烯或聚碳酸酯或相关塑料)制成，其含有低于10％、或甚至低于5％或3％的含湿量。具有降低的含湿量的其它替代性胶囊由淀粉或淀粉衍生物或壳聚糖制成。
在解决格隆铵干粉制剂的吸湿问题的另一方法中，可以使用吸入器装置，其包括用于保护制剂免受湿气影响的装置，例如存储在密封的泡罩袋(例如箔泡罩袋)内，其具有适当的密封以防止或减少水分的进入。优选地，含粉末的容器(胶囊或泡罩)储存在密封的泡罩袋(例如箔密封的泡罩袋)中，其具有合适的密封以防止或减少水分的进入。
适于递送可吸入格隆隆制剂的吸入器装置包括例如：Breezhaler(Novartis)、Turbuhaler(AstraZeneca)、(Vectura)、Diskus、Evohaler、Accuhaler或Ellipta(GSK)、或或Genuair(Teva)装置。
因此，在本发明的另一个优选实施方案中，包含被共喷射研磨然后被调节的格隆铵的干粉制剂被储存在包装中，该包装由本身具有小于10％、优选小于5％、更优选小于3％的含湿量的物质制成。
在替代实施方案中，从多剂量干粉吸入器装置中分配干粉制剂，其中粉末储存在储存室中，而不是单独包装的剂量。在这样的实施方案中，与常规储存室装置相比，该装置应当提供更好的防潮保护。例如，该装置应该包括以下特征中的一个或多个：密封的储存室(例如包括用于密封储存室的密封垫圈)，表现出非常低的渗湿性的塑料材料(用于形成储存室的壁)和干燥剂。
粉末气雾剂的性能
优选地，本发明的干粉制剂的FPF(MD)为至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％或至少约80％，其使用NGI(Copley Scientific)中以60L/min使用的Monohaler干粉吸入器适当地测量。
本发明的干粉制剂中格隆铵的喷射剂量(ED)一致地为30μg至60μg、33μg至56μg、36μg至53μg、39μg至50μg、42μg至46μg或优选43μg至45μg，其使用在NGI(CopleyScientific)中以60L/min使用的Monohaler干粉吸入器测量。
本发明的干粉制剂中的格隆铵的细颗粒剂量(FPD)一致地为至少约9μg、至少约10μg、至少约11μg、至少约12μg、或优选至少约13μg，其使用在NGI(Copley Scientific)中以60L/min使用的Monohaler干粉吸入器测量。
说明书中使用的术语具有以下含义：
格隆铵
格隆铵在本文中用于指包含格隆铵阳离子或能够在体内产生格隆铵阳离子的任何组合物。该术语包括格隆铵盐，其旨在包括格隆铵的任何盐形式或抗衡离子，包括但不限于格隆溴铵、格隆氯铵或格隆碘铵，以及任何和所有分离的立体异构体及其混合物或立体异构体。还包括格隆铵的衍生物。合适的抗衡离子是药学上可接受的抗衡离子，包括例如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对氯苯甲酸根、二苯基乙酸根或三苯基乙酸根、邻羟基苯甲酸根、对羟基苯甲酸根、1-羟基萘-2-羧酸根、3-羟基萘-2-羧酸根、甲磺酸根和苯磺酸根。
格隆溴铵具有两个手性中心，并因此存在四种异构体形式，即(3R,2'R)-、(3S,2'R)-、(3R,2'S)-和(3S,2'S)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物。本发明包括使用一种或多种这些异构体形式，特别是3S,2'R异构体、3R,2'R异构体或2S,3'R异构体，因此包括单一对映异构体、非对映异构体的混合物或外消旋体，特别是(3S,2'R/3R,2'S)-3-[(环戊基-羟基-苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物。在一个实施方案中，格隆铵不是R,R-格隆铵。
计量剂量
本文所用的干粉制剂的“计量剂量”或“MD”是由所述吸入器装置提供的以计量形式存在的活性剂的总质量。例如，MD可以是存在于用于特定干粉吸入器的胶囊中的葡萄糖吡咯盐的质量，或者存在于用于特定干粉吸入器装置的箔泡罩中的质量。计量剂量也称为标称剂量。
喷射剂量
如本文所用的“喷射剂量”或“ED”是在致动之后从装置喷射的活性剂的总质量。其不包括留在装置内部或表面上的物质。通过收集总喷射质量、并通过验证的定量湿化学测定法来回收而测量ED，其中所述总喷射质量来自通常称为剂量均匀取样装置(DUSA)的设备中的装置。
细颗粒剂量
本文所用的“细颗粒剂量”或“FPD”是在致动后从装置喷射的活性剂的总质量，其以小于规定极限的空气动力学粒度存在。如果没有明确说明是可选择的限制,该极限通常取为5μm，例如1μm或3μm等。使用冲击器或撞击器测量FPD，例如双级撞击器(TSI)、多级液体撞击器(MSLI)、安德森级联冲击器(ACI)或NGI。每个冲击器或撞击器对于每个阶段具有预定的空气动力学粒度收集截点。通过解释逐级的活性剂回收而获得FPD值，所述活性剂恢复通过验证的定量湿化学测定而定量，其中使用简单阶段截点来确定FPD，或使用逐级沉积的更复杂的数学插值。
细颗粒分数
这里使用的“细颗粒分数”或“FPF”通常定义为FPD除以ED并表示为百分比。这里，ED的FPF被称为FPF(ED)，并且被计算为FPF(ED)＝(FPD/ED)×100％。“细颗粒分数”也可以定义为FPD除以MD而得到的值，以百分比表示。这里将MD的FPF(MD)称为FPF(MD)，并计算为FPF(MD)＝(FPD/MD)x 100％。本文引用的具体FPF值应理解为通过测试从Monohaler干粉吸入器装置递送的3号HPMC胶囊内的25mg粉末而实现，所述装置使用设定为90L/分钟的NGI测试2.67秒，以实现经过接口时4kPa的压降。
环境条件
这里使用的“环境条件”定义为22℃±5℃和40-50％RH。这里使用的术语“环境温度”和“环境湿度”分别定义为22℃±5℃和40-50％RH。
应当理解，这里描述的特定实施方案通过说明的方式示出，而不是作为本发明的限制。在不脱离本发明的范围的情况下，可以在各种实施方案中采用本发明的主要特征。仅通过使用常规研究，本领域技术人员就会识别或能够确定本文所述的具体方法的许多等同物。这样的等同物被认为在本发明的范围内并且被权利要求所覆盖。说明书中提及的所有出版物和专利申请都指示本发明所属领域的技术人员的技术水平。所有出版物和专利申请被合并于此以用于参考，如同每个单独的出版物或专利申请被具体且单独地指示合并于此用于参考一样。当在权利要求和/或说明书中与术语“包括”结合使用时，词语“一个”的使用可以表示“一个”，但是它也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”一致。权利要求中所用的术语“或”用于表示“和/或”，除非明确指出仅指代替代物或替代物是相互排斥的，但是本公开支持仅指替代物的定义以及“和/或”。在本申请中，术语“约”用于表示数值，其包括测量、用于确定数值的方法或其存在于研究对象中的变体的误差的固有变化。
如本说明书和权利要求书中所使用的，词语“包含(comprising)”(以及包含的任何形式，诸如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)，“具有(having)”(以及任何形式的具有，如“具有(have)”和“具有(has)”)，“包括(including)”(以及包括的任何形式，例如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(以及任何形式的包含，例如“含有(contain)”或“含有(contains)”)，并且不排除额外的未列举的元件或方法步骤。
此处所用术语“或其组合”是指在该术语之前列出项目的所有排列组合。例如，“A、B、C或其组合”旨在包括以下中的至少一个：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，并且如果顺序在特定上下文中也是重要的，还有BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续该例子，明确包括含有一个或多个项目的重复的组合(例如BB、AAA、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等)。本领域技术人员将理解，通常对于任何组合中的项目或术语的数量没有限制，除非根据上下文另有明显提示。
根据本发明，可以制备和实施本文公开并要求保护的所有组合物和/或方法而无需过度实验。虽然已经根据优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的概念、精神和范围的情况下，可以对组合物和/或方法以及在步骤或步骤顺序中进行变化。对本领域技术人员显而易见的所有这些类似的替代和修改被认为落入由所附权利要求限定的本发明的精神、范围和概念内。
虽然上面详细描述了本发明的某些实施方案，但是本发明的范围不应被认为受到这种公开的限制，并且在不脱离由实施例和权利要求所证实的本发明的精神的情况下，可以进行修改。
实施例
现在将参考实施例解释本发明所选择的实施方案。根据本发明，对于本领域技术人员显而易见的是，以下对实施方案的描述仅用于说明而不是为了限制本发明的目的，其中本发明由所附权利要求及其等同物限定。
下面的实施例说明了可如何调节微粉化的药物颗粒，以便减少表面非结晶物质的存在。
对照制剂0(仅格隆铵)
通过Malvern Mastersizer分析(Malvern Mastersizer 3000，在4巴使用Aero S干法分散法)测定未微粉化的格隆铵的粒度分布，发现D10＝11.3μm，D50＝98.0μm，D90＝281μm(参见图1)。
将来自相同批次的25g未微粉化的格隆铵样品加入AS-50螺旋喷射研磨机的粉末入口(入口压力＝5巴，研磨压力＝3巴，平均进料速率＝2g/min)，使用湿度低于20％RH的空气，并从具有0.2μm孔径的袋式过滤器回收喷射研磨的格隆铵。如上所述测定该新鲜微粉化的格隆铵的粒度分布，发现D10＝0.315μm，D50＝2.05μm，D90＝5.81μm(参见图2)，小于5μm的累积分数为85.75％。
将这种新鲜微粉化的格隆铵倒出形成紧密的粉末堆，并将该粉末堆在托盘上暴露于40℃、75％RH 1小时，从而防止调节环境到达粉末堆中的内部颗粒。如上所述测定新鲜微粉化的格隆铵的粒度分布，发现D10＝88.4μm，D50＝389μm，D90＝963μm(参见图3)，小于5μm的累积分数为1.44％。
制剂1(仅格隆铵；25℃，60％RH)和制剂2(格隆铵和硬脂酸镁(95:5w/w)；25℃，60％RH)
将未微粉化的25g格隆铵(D10＝11.3μm，D50＝98.0μm，D90＝281μm)(参见图1)加入到AS-50螺旋喷射研磨机的粉末入口(入口压力＝5巴，研磨压力＝3巴，平均进料速率＝2g/min)，使用湿度低于20％RH的空气，并从具有0.2μm孔径的袋式过滤器中回收被喷射研磨的格隆铵。根据如上制剂1中所述制备制剂2，但使用格隆铵和硬脂酸镁(95:5w/w)，其在共微粉化之前使用金属刮刀在玻璃烧杯中预混合30秒。
通过Malvern Mastersizer分析(Malvern Mastersizer 3000，在4巴使用Aero S干法分散法)测定制剂1(D10＝0.283μm，D50＝1.66μm，D90＝5.40μm)和制剂2(D10＝0.270μm，D50＝1.41μm，D90＝3.66μm)的粒度分布，这些分别在图4和8以及下表1中报告。
通过DVS测定研磨或共喷射研磨的格隆铵的无定形物质的存在(t＝0)，并在图27(制剂1)和图29(制剂2)中报告。
准备稳定箱(Vindon Scientific，5600S，序列号16743)，并在25℃、60％RH平衡。一旦微粉化，通过确保颗粒被等同地暴露于这些条件下，立即将格隆铵进行微粉化后的处理。通过使用放置在稳定箱内的电子小标签，监测在平衡和调节过程这段时间内的湿度水平。
将研磨过的格隆铵(制剂1)和共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁(制剂2)通过在25℃、60％RH暴露71小时进行调节，以表2所示的时间间隔取得样品，并将其置于密封的小瓶中，以用于在研磨后72小时进行分析。在调节过程中，通过用金属刮刀耙动(raking)而使粉末床有规则地移动。
通过Malvern Mastersizer分析(如上)测定经调节的样品的粒度分布，并在图5、6、7、9、10和11以及下表1和2中报告。
通过DVS测定经调节的格隆铵或共喷射研磨的格隆铵(t＝49小时)的无定形物质的存在，其报告于图28和30中。
制剂3(仅格隆铵；50℃，50％RH)和4(格隆铵和硬脂酸镁(95:5w/w)；50℃，50％RH)
将15g未微粉化的格隆铵(D10＝11.3μm，D50＝98.0μm，D90＝281μm)加入到AS-50螺旋喷射研磨机的粉末入口(入口压力＝5巴，研磨压力＝3巴，平均进料速率＝2g/min)，使用了湿度低于20％RH的空气，并从具有0.2μm孔径的袋式过滤器回收被喷射研磨的格隆铵。根据如上制剂3所述来制备制剂4，但使用格隆铵和硬脂酸镁(95:5w/w)，其在共微粉化之前使用金属刮刀在玻璃烧杯中预混合30秒。
通过Malvern Mastersizer分析(如上所述)确定制剂3(D10＝0.283μm，D50＝1.75μm，D90＝7.41μm)、制剂4(D10＝0.266μm，D50＝1.22μm，D90＝3.07μm)的粒度分布，并且报道于图17和19以及下表1中。
准备稳定箱，并在50℃、50％RH平衡。一旦微粉化，通过确保颗粒被等同地暴露于这些条件下，立即(<5分钟)对格隆铵或共喷射研磨的格隆铵进行微粉化后的处理。如上所述，在平衡和调节过程这段时间内监测湿度水平。
将研磨的格隆铵(制剂3)和共喷射研磨的格隆铵(制剂4)各自通过在50℃、50％RH暴露至少49小时进行调节。粉末床通过用金属刮刀耙动而被定期移动。49小时后，回收经调节的格隆铵和共喷射研磨的格隆铵样品以用于分析。
通过上述Malvern Mastersizer分析确定粒度分布(t＝49小时)(对于制剂3，D10＝1.94μm，D50＝16.5μm，D90＝327μm，且对于制剂4，D10＝0.437μm，D50＝3.74μm，D90＝269μm)，并且在图18和20以及下表1中报道。
通过DVS测定经调节的共喷射研磨的格隆铵(t＝49小时)的无定形物质的存在，报告于图31中。
制剂5(仅格隆铵；6℃，86％RH)和制剂6(格隆铵和硬脂酸镁(95:5w/w)；6℃，86％RH)
将15g未微粉化的格隆铵(D10＝11.3μm，D50＝98.0μm，D90＝281μm)加入到AS-50螺旋喷射研磨机的粉末入口(入口压力＝5巴，研磨压力＝3巴，平均进料速率＝2g/min)，使用了湿度低于20％RH的空气，并从具有0.2μm孔径的袋式过滤器回收被喷射研磨的格隆铵。根据如上制剂5所述制备制剂6，但使用格隆铵和硬脂酸镁(95:5w/w)，将其在共微粉化之前使用金属刮刀在玻璃烧杯中预混合30秒。
对于研磨的格隆铵，通过如上所述的Malvern Mastersizer分析测定制剂5(报道为D10＝96.7μm，D50＝569μm，D90＝1580μm)和制剂6(D10＝0.276μm，D50＝1.52μm，D90＝3.97μm)的粒度分布(t＝0)，并在图21和23以及下表1中报道。
准备冰箱，并在6℃、86％RH平衡。一旦微粉化，通过确保颗粒被等同地暴露于这些条件下，立即(<5分钟)对格隆铵或共喷射研磨的格隆铵进行后微粉化处理。如上所述，在平衡和调节过程这段时间内监测湿度水平。
研磨和共喷射研磨的格隆铵通过暴露于6℃、86％RH 49小时进行调节。粉末床通过用金属刮刀耙动而被定期移动。49小时后，回收经调节的格隆铵样品以用于分析。
对于经调节的格隆铵(t＝49小时)，如上所述通过Malvern Mastersizer分析测定制剂5(报告为D10＝0.410μm，D50＝3.03μm，D90＝253μm)和制剂6(报道为D10＝0.314μm，D50＝2.01μm，D90＝70.8μm)的粒度分布，并在图22(制剂5)、图24(制剂6)和下表1中报告。
通过DVS确定被调节的格隆铵(t＝49小时)的无定形物质的存在，并在图32和33中分别针对制剂5和6报道。
制剂7(格隆铵和硬脂酸镁(95:5w/w)；24℃，45％RH)
在玻璃烧杯中使用金属刮刀将15g的未微粉化的格隆铵(D10＝11.3μm，D50＝98.0μm，D90＝281μm)与硬脂酸镁预混合30秒，然后使其在AS-50螺旋喷射研磨机中微粉化(入口压力＝5巴，研磨压力＝3巴，平均进料速率＝2g/min)，使用了具有低于20％RH的湿度的空气，并由0.2μm孔径的袋式过滤器回收被共喷射研磨的格隆铵。
共喷射研磨的格隆铵通过被暴露于环境实验室条件(24℃±3℃，45％RH±5％RH)72小时来进行调节，其中将微粉化的粉末从喷射研磨机排放到不锈钢托盘。在该时间期间，完全不搅动粉末床。在72小时后，回收格隆铵的样品。
如上所述通过Malvern Mastersizer分析测定经调节的格隆铵的粒度分布(报道为D10＝0.272μm，D50＝1.53μm，D90＝3.96μm)，并在图25和下表1中报告。
通过DVS测定被调节的共喷射研磨的格隆铵的无定形物质的存在，并在下面的图34中报道。
制剂8(格隆铵和硬脂酸镁(95:5w/w)；24℃，45％RH；敞口玻璃小瓶)
使用金属刮刀在玻璃烧杯中将25g的未微粉化的格隆铵(D10＝11.3μm，D50＝98.0μm，D90＝281μm)与硬脂酸镁预混合30秒，然后在AS-50螺旋喷射研磨机中微粉化(入口压力＝5巴，研磨压力＝3巴，平均进料速率＝2g/min)，使用了具有低于20％RH的湿度的空气，并由0.2μm孔径的袋式过滤器回收被共喷射研磨的格隆铵。
如上所述通过Malvern Mastersizer分析测定被共喷射研磨的格隆铵(t＝0)的粒度分布(报道为D10＝0.270μm，D50＝1.41μm，D90＝3.66μm)，其报道在图8和下表1中。
将共喷射研磨的格隆铵样品(大约5g)通过暴露于环境实验室条件(24℃±3℃，45％RH±5％RH)而在未密封的玻璃小瓶中调节144小时。在此期间完全不搅拌粉末床。144小时后，回收经调节的共喷射研磨的格隆铵样品。
如上所述通过Malvern Mastersizer分析测定经调节的共喷射研磨的格隆铵的粒度分布(报道为D10＝0.289μm，D50＝1.70μm，D90＝8.73μm)，并在图26和下表1中报告。
通过DVS确定t＝0和被调节的共喷射研磨的格隆铵样品的无定形物质的存在，并分别报告于图35和36中。
制剂9(共微粉化格隆铵和硬脂酸镁(95:5w/w)，然后立刻与乳糖混合，随后评估FPF性能)
为了说明制剂10所公开的发明的改进，可以如下制备以下对照制剂：
使用金属刮刀在玻璃烧杯中将25g未微粉化的格隆铵与硬脂酸镁(95:5)预混合30秒，然后在AS-50螺旋喷射研磨机中进行微粉化(入口压力＝5巴，研磨压力＝3巴，平均进料速率＝2g/min)，使用了湿度低于20％RH的空气，并从具有0.2μm孔径的袋式过滤器回收被共喷射研磨的格隆铵。
使用Diosna(250mL)以1000rpm将100乳糖载体颗粒(49.85g)立即与共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁(0.15g)混合10分钟，得到可吸入干粉。
将所得的可吸入干粉以25mg等分量装入3号HPMC胶囊中。
制剂10(共微粉化格隆铵和硬脂酸镁(95:5w/w)，然后调节，随后立刻与乳糖混合，接着评估FPF性能)
对在实施例9中制备的共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁(t＝0)制剂的样品(20g)(即，加入100乳糖载体颗粒之前的制剂)进行调节。
准备稳定箱(Vindon Scientific，5600S，序列号16743)，并在25℃、60％RH平衡。一旦微粉化，通过确保颗粒被等同地暴露于这些条件下，立即对共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁样品进行微粉化后的处理。通过使用放置在稳定箱内的电子小标签在平衡和调节过程这段时间内监测湿度水平。
通过将共喷射研磨的格隆铵暴露于25℃、60％RH的条件下而进行调节。在30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、24小时和48小时之后，取出经历调节的该共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁的样品(0.15g)，并使用Diosna(250mL)以1000rpm搅拌10分钟，从而与100乳糖载体颗粒(49.85g)μm)混合，得到可吸入干粉。
将得到的可吸入干粉以25mg等分试样填充到3号HPMC胶囊中。
制剂11(共研磨的格隆铵和硬脂酸镁(95:5w/w)，然后在25℃、60％RH在不锈钢托盘上调节1小时(不搅动)，然后与乳糖混合)
为了说明本发明的改进，可以使用如下的可替换研磨技术制备以下对照制剂：
使用金属刮刀在玻璃烧杯中将25g的未微粉化的格隆铵与硬脂酸镁(95:5)预混合30秒，然后用刀磨机(转子速度＝1500rpm，持续时间＝10分钟)共研磨，并从共研磨室回收共研磨的格隆铵和硬脂酸镁。
准备稳定箱(Vindon Scientific，5600S，序列号16743)，并在25℃、60％RH平衡。通过确保颗粒被等同地暴露于这些条件下，将共研磨的格隆铵和硬脂酸镁立即进行研磨后的处理。使用放置在稳定箱内的电子小标签，在平衡和调节过程这段时间内监测湿度水平。
不搅动粉末床。
将共研磨的格隆铵和硬脂酸镁通过在25℃、60％RH暴露5分钟到至少49小时的时间来进行调节，并将其放在密封的小瓶中，用于在研磨后72小时进行分析。
制剂12(共微粉化格隆铵和硬脂酸镁(95:5w/w)，然后在干燥环境下在25℃、0％RH储存(无搅动)，随后与乳糖混合)
使用金属刮刀在玻璃烧杯中将25g的未微粉化的格隆铵与硬脂酸镁预混合30秒钟，然后在AS-50螺旋喷射研磨机中进行微粉化(入口压力＝5巴，研磨压力＝3巴，平均进料速率＝2g/min)，使用湿度低于20％RH的空气，并从具有0.2μm孔径的袋式过滤器回收共喷射研磨的格隆铵。
一旦被微粉化，立即对共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁进行微粉化后的处理，其包括将粉末放置托盘上，该托盘位于含有过量的干燥剂五氧化二磷的密封室中。共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁不与五氧化二磷接触。密封室为25℃、0-5％RH，同时确保颗粒在该处理期间被等同地暴露于这些条件。通过使用放置在稳定箱内的电子小标签，在室平衡和处理过程这段时间内监测湿度水平。
不搅动粉末床。
对照实验：制剂12a
使用Diosna(250mL)将100乳糖载体颗粒(49.85g)立即与经处理的共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁样品(0.15g)以1000rpm混合10分钟，得到可吸入干粉。
将所得的可吸入干粉以25mg等分量装入3号HPMC胶囊中。
制剂12b
在提取经处理的(干燥的)共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁的样品用于制剂12a后，对剩余的处理的共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁(制剂12b)进行调节。
准备稳定箱(Vindon Scientific，5600S，序列号16743)，并在25℃、60％RH下平衡。通过使用放置在稳定箱内的电子小标签，在平衡和调节过程这段时间内监测湿度水平。
将处理的(干燥的)共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁(制剂12b)在25℃、60％RH下暴露71小时进行调节，以规则的间隔取样，并将这些样品放在密封的小瓶中，以用于在调节过程开始后72小时进行分析。在调节期间，通过用金属刮刀耙动粉末床来定期移动粉末床。
立即使用Diosna(250mL)将100乳糖载体颗粒(49.85g)与现在经调节的共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁的样品(0.15g)以1000rpm混合10分钟，得到可吸入干粉。
将所得的可吸入干粉以25mg等分量装入3号HPMC胶囊中。
总结数据(开始PSD)
表1：粒度(μm)分布
*＝在喷射/共喷射研磨后72小时进行分析。
表2：在调节5分钟至4260分钟(71小时)期间制剂1和制剂2的粒度(μm)分布
讨论：制剂0-8
新鲜微粉化的格隆铵是可吸入的(参见图2和图4)，但是具有显著量的无定形物质(参见图27)，如果不被调节，其会产生团聚的不可吸入的格隆铵(参见图3)。为了证明这种现象，将制剂0喷射研磨，然后倒出形成紧密的粉末堆。不对微粉化的格隆铵堆进行调节，而是将该紧密堆在托盘上暴露于40℃、75％RH达1小时。成堆粉末的物理排列防止了对内部微粉化颗粒的调节，留下该微粉化的格隆铵堆内部的固有水分，从而引起快速重结晶和团聚，如PSD所示，其中D10＝88.4μm，D50＝389μm和D90＝963μm。新鲜微粉化的格隆铵的初始粒度分布(t＝0)具有显著体积的低于5μm的颗粒(参见制剂1、3和5)。相比之下，根据本发明的共喷射研磨制剂具有甚至更好的初始粒度分布(t＝0)(参见制剂2、4、6和8)。在调节之后，制剂2、4、6、7和8保留了这些优异的粒度分布，所述调节包括在5℃至88℃的温度将共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁暴露于湿度达至少60分钟。
使用各种调节参数制备制剂1、2、3、4、5、6、7和8，并且全部具有显著量的可吸入的格隆铵(制剂体积的>30％为小于5μm)。调节参数包括温度范围为6℃至50℃，湿度范围为50％至86％RH。根据本发明的制剂2、4、6、7和8具有比制剂1、3和5更好的结果。
制剂1和2的D90、D50和D10曲线提供了关于优异产物的更多细节，其中该优异产物是在调节共喷射研磨的格隆铵时而获得的，所述调节是通过将共喷射研磨的格隆铵和抗粘附剂在25℃的温度以及60％RH的相对湿度暴露于湿度至少60分钟而进行的。图12显示了制剂1(仅格隆铵)开始具有791μm的高D90，但在20分钟的调节后其迅速降至394μm，并且该D90在剩余调节期内保持在该范围内。相比之下，制剂2(共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁)开始具有1230μm的较高D90，其在20分钟后仅降低至859μm，并始终保持高于制剂1，直至调节60分钟时。由此我们可以得出结论：制剂1比制剂2更快地达到稳定的D90。不希望受理论束缚，认为硬脂酸镁延缓了调节过程，如图12所示。然而令人惊讶的是，制剂2的D90继续降低至远低于制剂1，在90分钟后其达到的D90仅为制剂1的D90的4％。在剩余的调节过程期间，制剂2的D90继续保持显著低于制剂1的D90。调节的颗粒是结晶的和物理稳定的；因此调节后的制剂1和2的D90将继续保持不同。
类似地，与调节60分钟后的制剂1相比，制剂2的D90和D10值也更优异；曲线此后不再交叉，这表明可以基于粒度分布区分“研磨并调节的产物”和“共喷射研磨并调节的产物”(参见图13、14、15和16)。
从用于分析的制剂5中取出t＝0样品，其低于5μm的初始累积分数仅为5.26％，并且远低于其它对照制剂(制剂1和3)。在分析该样品之前存在延迟，导致团聚完成，从而说明处理格隆铵所经历的技术挑战(参见图21)。
用于产生制剂7和8的方法证明，与镁的共喷射研磨赋予调节过程更大的灵活性，从而免除在调节过程期间对制剂的搅动或翻动的需要(参见图25和图26)。
制剂2的跨度通常优于制剂1，但是跨度计算受到不成比例的高D90值的影响。表2清楚地表明共喷射研磨和调节的产品在与载体颗粒共混之前能够保持小于50的跨度值。
除了关于粒度的数据之外，直接在研磨之后以及在调节之后，对多种格隆铵样品进行DVS分析。这些DVS曲线表明，即使在最初具有可接受的粒度分布，但是刚刚研磨的微粉化的格隆铵为物理上不稳定的，其吸附和吸收水分(参见图4和27)。相比之下，经调节的微粉化格隆铵根据DVS室中存在的蒸气变化(由角虚线描绘)以有序且可预测的方式(由弯曲实线描绘)将水分吸附到其表面上，且当条件缓和时以类似的方式释放该表面水分(见图28、30和32)。DVS分析还显示，“共喷射研磨和调节的产品”尽管最初具有显著量的无定形物质(参见图29和35)，也实现了物理上稳定的状态(参见图30、31、33、34和36)。在一些情况下，对于经调节的物质，在DVS曲线(实线)上仍然存在峰，但这些峰的数量比起始物质的数量少，表明调节过程减少了无定形物质。无定形物质减少的另一指标是这些峰的高度。降低的峰高对应于在DVS分析过程的持续时间内降低的质量变化，这意味着样品吸收的水分较少(参见图29或图35)。这种比较是可行的，因为制剂具有相似的表面积。
制剂13a-d
制备四种单独的格隆铵制剂并如下分析：
粒度分析(干法分析)
通过Malvern Mastersizer分析(Malvern Mastersizer 3000，使用Aero S干法分散法以4巴和30-40％的进料速率进行)测定微粉化的格隆铵制剂的粒度分布。所使用的光学性质包括1.52的折射率和1.0的吸收值。
粒度分析(湿法分析)
通过Malvern Mastersizer 3000使用Hydro MV湿分散单元如下测定微粉化的格隆铵制剂的粒度分布：用异辛烷(2,2,4-三甲基戊烷)填充分散单元。泵速设定为3000rpm。将10毫升的异辛烷中的0.1％卵磷脂加入到约10mg的微粉化的格隆铵制剂中，然后使用Sonopuls声波探针以50％的强度将该预分散体超声处理3分钟。将分散的颗粒加入到分散单元中以达到5-15％的遮光度。所使用的光学性质包括：对于格隆铵的折射率为1.52，吸收值为1.0，对于硬脂酸镁的折射率为1.45，吸收值为1.0，对于异辛烷的折射率为1.391。每次测量重复六次。
动态蒸汽吸附
通过DVS，使用设定为25℃温度的SMS DVS Advantage仪器来评估微粉化格隆铵的无定形含量。湿度从0％RH增加至90％RH，然后以10％RH的步长返回到0％RH，步长之间的变化由0.0001(％dm/dt)的质量变化所触发。
制剂13a(干研磨气体)和13b(湿研磨气体)
在玻璃烧杯中使用金属刮刀将未微粉化的格隆铵(15g，D10＝20.6μm，D50＝148.7μm，D90＝409.7μm，通过Malvern Mastersizer 3000湿法分析法测定)预先搅拌30秒钟，然后在AS-50螺旋喷射研磨机(入口压力＝5巴，研磨压力＝3巴，平均进料速率＝2g/min)中微粉化。通过使用湿度<20％RH(2.8-3.5％RH)的干研磨气体制备制剂13a。通过使用在升高的湿度(31.6-36.2％RH)下的研磨气体制备制剂13b。通过便携式湿度计测量湿度，其中探针放置在收集容器的出口处的排出气流中。使用DVS(湿粒度分析和干粒度分析)立即分析新鲜微粉化的格隆铵的样品。然后将微粉化制剂立即在敞口罐中调节，其中使每种微粉化的格隆铵制剂经受以下调节参数：21.8℃，使43.2％RH的通风空气以小于0.1cm3/s吹过并穿过粉末床，通风气氛与倾倒的散装粉末的体积比大于1:1。在经历这些调节参数的同时，在研磨后10、30、45、60、90和120分钟，使用湿粒度分析和干粒度分析来分析微粉化制剂的样品。
制剂13c(湿研磨气体和硬脂酸镁)和13d(干研磨气体和硬脂酸镁)
使用金属刮刀在玻璃烧杯中将硬脂酸镁(0.75g，D10＝2.8μm，D50＝8.8μm,D90＝27.4μm，通过Malvern Mastersizer 3000湿法分析法测定)与未微粉化的格隆铵(14.25g，D10＝20.6μm，D50＝148.7μm，D90＝409.7μm，通过Malvern Mastersizer 3000湿法分析法测定)预搅拌达30秒，随后在AS-50螺旋喷射研磨机中进行微粉化(入口压力＝5巴，研磨压力＝3巴，进料速率＝2g/min)。通过使用具有升高湿度(32.4-37.1％RH)的研磨气体制备制剂13c。通过使用湿度<20％RH(3.4-3.9％RH)的干研磨气体制备制剂13d。通过便携式湿度计测量湿度，其中探针被放置在收集容器出口处的排出气流中。使用DVS、湿粒度分析和干粒度分析立即分析新鲜共微粉化的格隆铵的样品。然后将共微粉化的制剂立即在敞口罐中调节，其中每种共微粉化的格隆铵制剂都经受以下调节参数：21.8℃，43.2％RH通风空气以小于0.1cm3/s的速率吹过并穿过粉末床，通风气氛与倾倒的散装粉末的体积比大于1:1。在经历这些调节参数同时，然后在共微粉化后10、30、45、60、90和120分钟使用湿粒度分析和干粒度分析来分析微粉化制剂的样品。
结果：制剂13a-d
表3：制剂13a在湿法分析(左栏)或干法分析(右栏)后的粒度(μm)分布，使用Malvern Mastersizer。
表4：制剂13b在湿法分析(左栏)或干法分析(右栏)后的粒度(μm)分布，使用Malvern Mastersizer。
表5：制剂13c在湿法分析(左栏)或干法分析(右栏)后的粒度(μm)分布，使用Malvern Mastersizer。
表6：制剂13d在湿法分析(左栏)或干法分析(右栏)后的粒度(μm)分布，使用Malvern Mastersizer。
讨论：制剂13a-d
当在干燥条件下研磨时，新鲜喷射研磨的格隆铵含有大量的无定形物质，如通过制剂13a的DVS数据所证实的那样(图37)。这种无定形物质伴随着水分的存在，如果不能正确控制，则会导致以不可预测的方式形成大的团聚物(图41，参见制剂13a)。在制剂13a的情况下，从喷射研磨的粉末中取出三个独立的样品，并快速转移在用于DVS、湿PSD和干PSD分析的密封闪烁瓶中。首先，开始DVS分析，然后进行湿PSD分析和干PSD分析。如D90和D50值所示，制剂13a在干PSD分析前在密封的闪烁瓶中产生显著量的大的团聚物(分别为图41和44)。干PSD分析还表明，制剂13a具有与其它制剂13b-d相当的D10值，这表明制剂13a仍具有微粉化组分(图47)。湿PSD分析显示制剂13a在调节过程之前以及调节期间具有小的PSD值，表明这些结块的结构较弱(图50、53和55)。通过干粒度分析(表3)测量，在整个调节过程中保持了大的弱结块，其D90从未降至低于1070μm(图41)。
当在潮湿条件下研磨时，新鲜喷射研磨的格隆铵制剂不含无定形物质；因此，与WO1999054048、WO2000032165和WO2000032313的教导一致，湿研磨条件减少了微粉化格隆铵表面上的无定形物质的形成。DVS曲线证明在新鲜微粉化的格隆铵(t＝0)中不存在无定形物质(参见图38)。在微粉化格隆铵的表面上没有这种无定形物质，则该颗粒不形成大的结块并保持为可吸入的(即D50小于5μm，参见表4、图42、图45和图48)。湿粒度分析和干粒度分析显示，该新鲜微粉化的格隆铵制剂在整个调节过程中保持稳定，D90从不超过11.1μm(表4)。
类似地，由DVS曲线(图39)明显看出，当在潮湿条件下被共同喷射研磨时(制剂13c)，新鲜共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁制剂含有最少的无定形物质。在微粉化的格隆铵表面上没有这种无定形物质，共微粉化的颗粒不形成大的结块(D90>1000μm)，这与制剂13a不同。然而，湿度和硬脂酸镁的组合降低了研磨效率，导致制剂13c的初始D50为12.8μm(参见表5，湿法分析)，相比之下，制剂13a、13b和13d的湿法分析结果分别为2.05μm、4.06μm和1.52μm。
如预期的，当在干燥条件下共喷射研磨时，新鲜共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁制剂含有无定形物质，如制剂13d的DVS曲线(图40)所示。然而令人惊讶的是，湿粒度分析和干粒度分析表明，当与对照制剂13a-c相比时，制剂13d在所有时间点上一致地具有最佳的粒度分布，如D10、D50或D90所示，并且在整个调节过程中保持稳定且不结块，其D90从未超过6.2μm(见表6)。
因此，令人惊讶地，在研磨后存在无定形物质的制剂13d比在研磨后存在极少无定形物质的制剂13c产生更好的粒度分布。
制剂14a-b
在混合器中将50g未微粉化的格隆铵(D10＝20.6μm，D50＝148.7μm，D90＝409.7μm，通过Malvern Mastersizer 3000湿法分析法)与1.85g硬脂酸镁(D10＝2.8μm，D50＝8.8μm，D90＝27.4μm，通过Malvern Mastersizer 3000湿法分析法测定)混合5小时。
使用AS-50螺旋喷射研磨机(入口压力＝5巴，研磨压力＝3巴，平均进料速率＝2g/min)，使用干研磨气体(3.5-3.8％RH)，将共混的格隆铵和硬脂酸镁的样品共微粉化，所述气体通过便携式湿度计测量，其中探针被放置在收集容器的出口处的排出气流中。使用DVS和湿粒度分析(D10＝0.601μm，D50＝1.42μm，D90＝2.80μm)立即分析这种新鲜共微粉化的格隆铵的样品。DVS曲线(图57)表明，在这种新鲜的共微粉化的格隆铵中最初存在大量的无定形物质。
对照实验：制剂14a(使用干燥气体共喷射研磨，然后与乳糖共混)
然后使用TRV高剪切混合器(1L)，以8m/s的桨尖速度将新鲜共微粉化的格隆铵和硬脂酸镁的样品立即与LH200乳糖(最终组合物的99.7％w/w)混合10分钟。将所得制剂以25mg的等分量填充至3号HPMC胶囊中。使用NGI测试所得胶囊的气雾性能(％FPF(ED))，以由Low Resistance Monohaler中喷射出的90L/min的流速，在制备后立即测试、在制备后24小时测试或在制备后1周(168小时)测试，其中在这些数据点计算得到FPF(ED)<5μm和FPF(ED)<3μm(分别为图58和图59)。
制剂14b(使用干燥气体共喷射研磨，然后调节，接着与乳糖共混)
然后使新鲜共微粉化的格隆铵和硬脂酸镁的样品立即进行调节步骤，使用在22.0℃/47.0％RH的通风空气，以小于0.1cm3/s的速率吹过并穿过粉末床，持续1小时，作为调节参数，通风气氛与倾倒的散装粉末的体积比大于1:1。然后将其与LH200乳糖(最终组合物的99.7％w/w)混合，并根据实施例14a进行分析(分别为图58和图59)。
讨论:制剂14a和14b
图58和59显示了两种制剂在一周的过程中FPF的减少，这归因于静电消除造成的粉末松弛。TRV高能混合机非常有效地分解顽固的团块；特别是粘附到乳糖载体上的无定形活性颗粒，但给新鲜混合的制剂带来了静电。
根据实施例14b制备的制剂的数据平均值、数据范围和FPF(ED)<5μm或FPF(ED)<3μm的降低速率在24小时和1周后全部不同并优于实施例14a，证明在与乳糖共混之前调节共微粉化的格隆铵的益处。

Claims (36)

1.一种制备干粉制剂的方法，所述方法包括用湿度低于20％相对湿度的研磨气体共喷射研磨未微粉化的格隆铵和硬脂酸镁，以产生微粉化复合颗粒，其中随后使所述微粉化复合颗粒经历调节步骤，该调节步骤包括在5℃至88℃的温度将所述微粉化复合颗粒暴露于湿度达至少60分钟。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述调节在研磨完成后的30分钟内、25分钟内、20分钟内、15分钟内、优选10分钟内、更优选5分钟内进行，最优选在格隆铵和硬脂酸镁共喷射研磨完成后立即进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中紧接在共喷射研磨之后和在调节过程之后，经调节的共喷射研磨制剂中大于10μm的部分的体积或质量小于20％，优选其中大于10μm的部分的体积或质量小于15％，更优选其中大于10μm的部分的体积或者质量小于10％，或者更优选其中大于10μm的部分的体积或者质量小于5％，这适当地由Malvern Mastersizer或类似的激光衍射设备所测定。
4.根据权利要求1至3所述的方法，其中基于格隆铵和硬脂酸镁的共喷射研磨组合的重量，所述硬脂酸镁以1至25％(w/w)、更优选2至20％(w/w)、更优选3至15％(w/w)、更优选4至10％(w/w)但最优选5至7.5％(w/w)的量被共喷射研磨。
5.根据权利要求1至4所述的方法，其中所述调节湿度在10％-95％RH的范围内，优选30-90％RH、45-90％RH或50-88％RH或更优选60-87％RH。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述方法还包括使所述微粉化复合颗粒经受通风气氛，所述通风气氛的相对湿度在10％-95％RH的范围内，优选30-90％RH、45-90％RH或50-88％RH或更优选60-87％，优选其中所述气氛为空气。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述通风气氛吹过并穿过包含微粉化复合颗粒的粉末床的速率小于100cm3/s，小于10cm3/s，小于5cm3/s、小于2cm3/s，小于1cm3/s，优选小于0.8cm3/s，优选小于0.6cm3/s，优选小于0.4cm3/s，优选小于0.2cm3/s，优选小于0.1cm3/s，更优选约0.001cm3/s。
8.根据权利要求7所述的方法，其中通风气氛与倾倒的散装粉末的体积比大于1:1，优选大于10:1，优选大于100:1，优选大于1,000:1，优选大于10,000:1，优选大于100,000:1，优选大于1,000,000:1，更优选大于10,000,000:1。
9.根据权利要求1至8所述的方法，其中所述调节步骤进行至少75分钟，优选至少85分钟，优选至少1.5小时，至少2小时，至少3小时，至少5小时，至少6小时，至少12小时，至少18小时，优选至少24小时，优选至少36小时或更优选至少48小时。
10.根据权利要求1至9所述的方法，其中所述调节步骤包括将所述微粉化复合颗粒暴露于10℃至50℃，更优选24℃至50℃的温度范围。
11.根据权利要求1至10所述的方法，其中所述微粉化复合颗粒与载体混合，任选地在调节步骤后混合，所述载体优选乳糖，更优选无水乳糖，更优选α-乳糖一水合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中以制剂重量计，所述微粉化复合颗粒的存在量小于5％，小于4％，小于3％，优选小于2％，优选小于1％，优选小于0.75％，优选小于0.5％。
13.根据权利要求1至12所述的方法，其中通过将所述微粉化复合颗粒分散在表面上进行所述调节步骤，任选地其中所述调节步骤在托盘上进行。
14.根据权利要求1至13所述的方法，其中所述调节步骤涉及在共喷射研磨后将所述微粉化复合颗粒暴露于所述湿度，暴露时间足以使无定形格隆铵重结晶，其通过动态蒸气吸附测定。
15.根据权利要求1至14的方法，其中所述调节步骤涉及粉末搅动，任选地其中所述搅动是间歇性粉末搅动。
16.根据权利要求15的方法，其中所述粉末搅动在完成研磨后的30分钟内、25分钟内、20分钟内、15分钟内、优选10分钟内、更优选5分钟内进行，最优选在格隆铵和硬脂酸镁研磨完成后立即进行。
17.根据权利要求15至16所述的方法，其中所述粉末搅动涉及流化床。
18.根据权利要求15至16所述的方法，其中所述粉末搅动由共振声混合器提供。
19.根据权利要求1至18所述的方法，其中所述研磨气体的湿度优选低于15％相对湿度，优选低于10％相对湿度，优选低于5％相对湿度，更优选低于2.5％相对湿度。
20.根据权利要求1至19所述的方法，其中所述研磨气体优选为空气、氮气或氦气或它们的组合。
21.根据权利要求1至20所述的方法，其中所述共喷射研磨以0.1至50g/min的平均粉末进料速率，优选以0.5至40g/min的进料速率，优选以1至30g/min的进料速率，优选以1.5至25g/min的进料速率，优选以0.1至20g/min的进料速率，优选以0.5至15g/min的进料速率，优选以1至10g/min的进料速率，优选以1.5至5g/min的进料速率进行。
22.根据权利要求1至21所述的方法，其中所述共喷射研磨在3至12巴的入口压力，优选在4至10巴的入口压力，或更优选在5至9巴的入口压力进行。
23.根据权利要求1至22所述的方法，其中所述共喷射研磨的研磨压力低于入口压力2巴以上。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述研磨压力为1至10巴，优选为2至8巴，或更优选为3至7巴。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述制剂还包含β-2肾上腺素受体激动剂，优选其中所述β-2肾上腺素受体激动剂是沙丁胺醇(柳丁氨醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，优选地，福莫特罗、卡莫特罗，及其药学上可接受的盐，更优选地，其中所述β-2肾上腺素受体激动剂是(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述制剂包含格隆铵、茚达特罗和莫米松，优选格隆溴铵、马来酸茚达特罗和糠酸莫米松。
27.一种制备干粉制剂的方法，所述方法包括用湿度低于20％相对湿度的研磨气体共喷射研磨未微粉化的格隆铵和硬脂酸镁以产生微粉化复合颗粒，其中随后使所述微粉化复合颗粒经受调节步骤，该步骤包括在5℃至88℃的温度将所述微粉化复合颗粒暴露于湿度达至少10分钟。
28.一种制剂，其包含通过根据前述权利要求中任一项所述的方法获得或可获得的被共喷射研磨然后共调节的颗粒，所述颗粒包含格隆铵和硬脂酸镁，任选地，所述制剂用于治疗呼吸***疾病或用于制备用于治疗呼吸***疾病的药物。
29.根据前述权利要求中任一项所述的制剂或方法，其中所述格隆铵是外消旋体。
30.如前述权利要求中任一项所述的制剂或方法，其中所述格隆铵是单一对映异构体。
31.如前述权利要求中任一项所述的制剂或方法，其中所述硬脂酸镁在所述格隆铵颗粒的表面上形成涂层，其通过能量色散X射线光谱法测量。
32.根据前述权利要求中任一项所述的制剂或方法，其用于治疗呼吸***病症。
33.根据前述权利要求中任一项所述的制剂或方法，其中所述共喷射研磨和共调节的格隆铵和硬脂酸镁试剂的跨度小于150，更优选小于125，更优选小于100，或更优选小于50，然后将所述试剂与载体颗粒共混。
34.一种干粉吸入器，其含有权利要求28至33中任一项所述的包含被共喷射研磨随后共调节的颗粒的制剂，所述颗粒包含格隆铵和硬脂酸镁。
35.根据权利要求28-34任一项所述的共喷射研磨和共调节的颗粒用于治疗呼吸***疾病的用途，优选其中所述呼吸***疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化(CF)和相关的气道疾病。
36.药物试剂盒，其包含根据权利要求1-24的微粉化复合颗粒和根据权利要求25的其它活性剂，其为组合的形式或独立的单位剂型形式，所述形式适合于以有效量给药共喷射研磨的格隆铵以及其它活性剂，任选还具有一种或多种用于给药两种活性剂的吸入装置。
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