CN106588694A - 一种芳香腈类衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种芳香腈类衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种芳香腈类衍生物及其制备方法，与现有技术相比，本发明提供的一种全新的多取代芳香腈类衍生物的制备方法，生成一系列新的芳香腈类衍生物的制备及衍生物。相对于其它芳香腈类衍生物，本发明制备的芳香腈类衍生物有更多环的存在，其结构更加复杂多样，在天然产物合成、新药研发、有机农药及染料合成等领域也有十分重要的应用。

Description

一种芳香腈类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物领域,具体涉及一种芳香腈类衍生物及其制备方法。
背景技术
氰基基团在有机合成中是非常重要的官能团基础模块，能够转化生成其他更具价值的官能团，在有机合成领域广泛应用于胺和酰胺类化合物，醛、酮及羧酸类衍生物的合成，同时，在天然产物合成、新药研发、有机农药及染料合成等领域也有十分重要的应用。芳腈化合物是重要的精细化工中间体，既可水解制备酸也可以还原成胺，在医药、农药、染料、塑料助剂和精细有机化学品制备领域被广泛应用；重要的芳腈精细化工中间体有抗抑郁药西酞普兰关键中间体5－氰基苯酞、抗高血压药物关键中间体沙坦联苯、肼酞嗪类药物中间体邻氰基苯甲醛、液晶材料4-烷基-4-氰基联苯等等。
目前，国内外芳腈化合物生产中主要有三种工艺路线：(1)消除法；(2)氨氧化法；(3)取代法。
消除法是在催化剂条件下由芳香羧酸或醛经过胺化再经脱水消除反应而得到芳腈化合物，具有操作简单、收率高、原料丰富并可以制备脂肪腈化合物等特点，缺点是相应的芳香羧酸或醛的成本较高，因此该法一般仅适合于科研实验室的制备。
氨氧化法是大规模工业化制备芳腈的主要方法，该法是在催化剂条件下使甲基芳族化合物与氨和氧进行反应。氨氧化法所用催化剂多为V，Ti，Cr，B，Mo等各种氧化物或几种氧化物按不同比例组成的混合物。该生产方法特点是烷基芳烃原料来源广，对于大规模生产结构相对简单的芳腈衍生物较为有利，缺点是反应选择性稍差，反应条件苛刻，而且芳烃原料在相应位置必需具有甲基； 而现有的部分精细化工中间体芳腈化合物中，它们的前体甲基芳环衍生物并没有工业品可供或不宜制备获得，相反它们的前体卤代芳烃和卤代杂芳烃则从工业上大量可供或宜制备廉价，因而经过氰基化反应制备芳腈是工业生产上另一个可行的途径。
取代法是卤代芳烃与氰基化试剂进行取代反应而得到芳腈和杂芳腈化合物。传统氰基化试剂有***(NaCN)，***(KCN)，TMSCN，Zn(CN)2，CuCN，(CH3)2C(OH)CN。其中NaCN和KCN剧毒；Zn(CN)2和CuCN毒性大，并且因为需要化学计量使用，会造成严重的重金属污染；TMSCN容易吸潮，处理不方便，与(CH3)2C(OH)CN一样均会在反应过程中放出剧毒的氰化氢气体，造成环境严重污染绿色有机化学新技术开展的主要研究策略之一是使用绿色试剂和采用低污染、高选择性、高效的催化剂。从绿色有机合成反应技术入手，选择重要的卤代芳烃的氰基化反应为研究对象，规避使用***、***和氰化亚铜等剧毒试剂，以价廉易得低毒的绿色试剂亚铁***(甚至能够作为食品添加剂)为氰基化试剂，研究采用低污染、高选择性、高效的廉价金属催化剂及配体体系，***开发精细化工中间体芳腈化合物的绿色合成共性技术有重要的现实意义。
因此，寻求一种绿色、安全无毒且原子经济性的氰基化方法具有重要的科学意义和潜在的应用前景。有机氰类化合物的合成方法研究也日益受到有机合成工作者的重视与关注。在有机合成方法学上，经典的合成有机氰化物的方法如图1，但由于反应条件较苛刻且氰源含毒等缺点影响了其应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种芳香腈类衍生物的制备方法，制备方法简单。
本发明的另一目的在于提供一种芳香腈类衍生物，其结构更加复杂多样， 在天然产物合成、新药研发、有机农药及染料合成等领域也有十分重要的应用。
本发明提供的一种芳香腈类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴加入到无水乙腈中冰水浴，搅拌反应，纯化分离后得到白色固体产物，即化合物1；
(2)将化合物1与苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应，纯化分离后得到白色固体产物，即前体化合物2；
(3)在95-105℃的条件下，将步骤(2)所制备的前体化合物2在甲苯中与(异氰亚氨基)三苯基膦反应，将产物纯化分离，即得目标产物芳香腈类衍生物。
步骤(1)中所述氢化钠、丙二酸酯、炔丙基溴的物质的量比为3.5-5：1：2.2-3.2；
所述丙二酸酯为丙二酸二异丙酯；
步骤(1)中所述丙二酸二异丙酯在无水乙腈中的浓度为0.4-0.8mol/L；
步骤(1)中所述反应时间为8h以上；
步骤(1)中所述纯化分离为将产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:30-100的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离；
步骤(2)所述化合物1、苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴、Pd(PPh3)2Cl2、三乙胺的物质的量为1:2.2-3.2:0.008-0.014:4-5；步骤(2)所述化合物1在无水乙腈中的浓度为0.30-0.60mol/L；步骤(2)所述反应时间为8h以上；
步骤(2)所述取代的苯乙炔基溴的取代基为直链烷基、支链烷基、卤素或烷氧基及其相应的衍生物；
步骤(2)所述Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，Pd(PPh3)2Cl2与CuI 的物质的量比为3:1；
步骤(2)所述纯化分离为将产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:30-100的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离；
步骤(3)所述前体化合物2与(异氰亚氨基)三苯基膦的物质的量比为1：1.1-1.5；步骤(3)前体化合物2在甲苯中的浓度为0.2-0.5mol/L；
步骤(3)所述反应，反应时间10小时以上；
步骤(3)所述纯化分离为将产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:40-80的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离。
本发明所制备的一种芳香腈类衍生物，其结构式为:
其中E1和E2相同为CO2R，R为直链烷基、支链烷基、饱和烃类、不饱和烃类或芳香烃类基团；R1、R2为氢、直链烷基、支链烷基、卤素或烷氧基及其相应的衍生物。
优选的，本发明所制备的一种芳香腈类衍生物，其结构式为:
R1和R2均为氢。
与现有技术相比，本发明提供了一种全新的多取代芳香腈类衍生物的制备方法，生成一系列新的芳香腈类衍生物。此反应温度适中，反应无需任何催化剂，反应条件简单，产物易得，产率较高。在此反应中，三苯基膦作为亲核试剂进攻苯炔中间体，生成目标产物。相对于其它芳香腈类衍生物，本发明制备的芳香腈类衍生物有更多环的存在，其结构更加复杂多样，在天然产物合成、新药研发、有机农药及染料合成等领域也有十分重要的应用。
附图说明
图1为经典的合成有机氰化物的方法方程式,1Sandmeyer反应和Rosemund-Vonbraun反应；
图2为芳香腈类衍生物的结构式；其中E1和E2相同为CO2R，R为直链烷基、支链烷基、饱和烃类、不饱和烃类或芳香烃类基团；R1、R2为氢、直链烷基、支链烷基、卤素或烷氧基及其相应的衍生物；
图3为实施例1制备的芳香腈类衍生物的结构式；
图4为实施例1制备的芳香腈类衍生物的核磁共振氢谱；
图5为实施例1制备的芳香腈类衍生物的核磁共振碳谱；
图6为实施例1制备的芳香腈类衍生物的反应过程方程式。
具体实施方式
实施例1
一种芳香腈类衍生物，所述的芳香腈类衍生物结构式为：
其中R1、R2为氢。
一种芳香腈类衍生物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
(1)以820mmol氢化钠为催化剂，将200mmol丙二酸二异丙酯与450mmol炔丙基溴加入到250mL无水乙腈中冰水浴，搅拌反应8小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:100)得到白色固体产物，即化合物1；
(2)将80mmol化合物1与200mmol苯乙炔基溴混合在0.8g Pd(PPh3)2Cl2/CuI，以340mmol三乙胺作碱，以200ml无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应12小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:100)得到白色固体产物，即前体化合物2。
(3)在100℃的条件下，将0.42g前体化合物2与0.35g(异氰亚氨基)三苯基膦在3mL甲苯中反应10小时，得化合物3，即芳香腈类衍生物的粗产物；将制备的芳香腈类衍生物的粗产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，柱层析(体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:80)分离得到透明固体产物，即芳香腈类衍生物，柱层析产率约为30.3％。
透明固体产物结构通过；1H NMR；13C NMR来测定。
透明固体产物:
1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ7.60-7.58(d,J＝6.6 Hz,2H),7.52(s,1H),7.45(m,3H),7.33(s,4H),7.25(s,1H),5.27-4.94(m,2H),3.82(s,4H),1.28(d,J＝6.2 Hz,12H)；
13C NMR(126 MHz,CDCl3):δ170.9,145.2,143.8,142.9,138.9,132.1,131.9,129.6,129.5,128.8,128.6,123.3,122.9,117.7,107.9,100.2,86.3,70.2,59.6,41.4,40.7,21.9ppm。

Claims (10)

1.一种芳香腈类衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴加入到无水乙腈中冰水浴，搅拌反应，纯化分离后得到白色固体产物，即化合物1；
(2)将化合物1与苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应，纯化分离后得到白色固体产物，即前体化合物2；
(3)在95-105℃的条件下，将步骤(2)所制备的前体化合物2在甲苯中与(异氰亚氨基)三苯基膦反应，将产物纯化分离，即得目标产物芳香腈类衍生物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述氢化钠、丙二酸酯、炔丙基溴的物质的量比为3.5-5：1：2.2-3.2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述丙二酸酯为丙二酸二异丙酯；丙二酸酯在无水乙腈中的浓度为0.4-0.8mol/L。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应时间为8h以上。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，骤(2)所述化合物1、苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴、Pd(PPh3)2Cl2、三乙胺的物质的量为1:2.2-3.2:0.008-0.014:4-5；所述化合物1在无水乙腈中的浓度为0.30-0.60mol/L。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应时间为8h以上；所述取代的苯乙炔基溴的取代基为直链烷基、支链烷基、卤素或烷氧基及其相应的衍生物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应时间为10小时以上。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述前体化合物2与(异氰亚氨基)三苯基膦的物质的量比为1：1.1-1.5；步骤(3)前体化合物2在甲苯中的浓度为0.2-0.5mol/L。
9.一种权利要求1-8任一项所制备的芳香腈类衍生物，其特征在于，所述芳香腈类衍生物的结构式为：
其中E1和E2相同为CO2R，R为直链烷基、支链烷基、饱和烃类、不饱和烃类或芳香烃类基团；R1、R2为氢、直链烷基、支链烷基、卤素或烷氧基及其相应的衍生物。
10.根据权利要求9所述的芳香腈类衍生物，其特征在于，所述芳香腈类衍生物的结构式为：
R1和R2均为氢。
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