CN106573201A

CN106573201A - 毛细管压力重置机构及应用

Info

Publication number: CN106573201A
Application number: CN201580042907.7A
Authority: CN
Inventors: 迈克尔·瑞安·麦克尼利
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-06-13
Filing date: 2015-06-07
Publication date: 2017-04-19
Anticipated expiration: 2035-06-07
Also published as: US20190336916A1; EP3154666A1; MY188120A; DK3154666T3; MX2020012364A; US10870085B2; CA2949863C; BR112016028752B1; US10532325B2; ES2842239T3; CN106573201B; US20170087517A1; BR112016028752A2; MX2016016536A; AU2015275031A1; WO2015191406A1; US11426699B2; AU2015275031B2; EP3154666B1; US20210229041A1

Abstract

由于小尺寸***在物理实现上具有诸多挑战，许多手持式诊断工具在其功能方面因而受到限制。例如亲水性***中的毛细作用力，如通过小孔过滤膜的液体的紧密保留，或毛细力驱动的微流体，其中为了保持液体流动，***的尺寸变得非常小以至于液体流量过低而无法使用，或是这种装置的制造变得不经济。本公开详述了“复位”毛细作用力条件以避免需要与小孔膜的突破压力相关的瞬时压力峰值，以及避免需要极小的微流体通道的方法，其可用于通过仅使用抽吸压力或被动毛细血管压力以进行诸如过滤全血为血浆的应用。

Description

毛细管压力重置机构及应用

相关申请的交叉引用

本申请要求申请号为62/011,661的于2014年6月13日提交的美国申请的权益，其通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于降低第一次使液体通过膜所需的压力的方法和设计，特别涉及用于医学诊断应用中的样品处理。更为普遍地，本发明探讨了暴露于或正受到毛细作用力或毛细管压力的液体是如何能够从一组特征为需要克服高压的约束条件，“重置”为一组新的特征为需要克服更小压力的约束条件，或是通过***诱导连续流动。

背景技术

许多过滤***在液体第一次流经该过滤***之时会受到液体流动压力的瞬时峰值。然而，一旦液体流过该过滤膜，达到的稳态压力将明显低于该瞬时峰值。在大型、工业过滤***中，这种瞬时压力峰值通常不太受到关注，由于整体***被设计为能够承受这一峰值。然而，在低成本、手持、一次性***中，应对这一压力需求将会十分困难、昂贵或是不可能实现。

这一瞬时峰值的产生是由于该过滤膜自身的毛细作用。如果膜材料为疏水性材料，水性液体将不希望进入该膜，从而需要增加的压力迫使液体进入。如果膜材料为亲水性材料，水性液体将不希望离开该膜，而被紧紧地保持在膜的孔结构中，并且需要压力瞬变来推动液体通过或离开膜(突破压力)。然而，一旦液体流过该过滤膜，膜的毛细作用停止，流体由不同组的条件加以约束，该条件并不包括该膜材料的疏水性或亲水性，而是包括膜的孔径、孔隙率百分比、液体粘度、流速以及任何相关的下游流动条件。这即为稳态条件。

本公开将讨论亲水***、或其中具有由亲水材料组成的膜的***、或其中膜的膜或临界表面可以呈现为亲水性。

术语毛细作用指的是存在于液体/气体交界面，或是液体/空气交界面的毛细作用力，其中液体和空气之间存在表面张力或界面张力。毛细作用取决于***的尺寸，如膜的孔径尺寸，液体的类型例如水或有机质、盐含量等，以及流动通道的表面性质，如疏水性或亲水性，包括疏水性或亲水性程度(接触角)。一旦液体已经被推过膜，在该膜中不再存在液体/空气交界面，这就是在膜内毛细作用力或毛细作用停止的原因。

与膜过滤***经历的压力瞬变相对的，被称为横向流动***的另一个***存在于并未发生压力瞬变之处，并且事实上，不需要外部施加的压力来使液体通过膜。在横向流动***中，毛细作用力完全控制液体流经该***。包括过滤膜在内的不同的膜彼此间一层膜设置于另一层膜之上，并且由于每个连续膜的毛细作用增加，液体从一层膜传递到下一层膜，。这样一种***中常用的过滤膜为PALL Vivid^TM的能够从全血中分离血浆的血浆分离膜。由于小孔径，这样一种过滤通常需要相当大的压力以迫使血浆或血清离开膜。如此高的压力常导致全血中溶血或红细胞破裂，这降低了过滤的质量。相反，根据膜本身的操作过程，通过膜提取血浆所需要的是将膜放置在具有更强毛细作用的另一个膜上，然后流动自动进行。

然而，如果希望从膜或从连续的膜去除血浆该如何？在本公开中讨论的技术之前，使用现有技术很难做到这一点。相反，如果需要在非过滤膜***中从全血中分离血浆，通常使用离心机。

许多新的医疗诊断***使用微流体技术来控制液体流动，处理液体样品以及分析其内容。微流体涉及通过小通道，诸如直径在0.1至1000μm之间的通道，处理和移动液体。液体流动由毛细作用力、正压泵、吸力或电力控制。这些包括对全血的处理和分析。这些***中的一些***尝试将血浆与全血分离。然而，每当微流体流动通道变得非常小时，如直径小于1到5μm，例如可能需要将血浆与全血分离的情况，由于以如此小的尺寸可靠地生产产品需要非常昂贵的制造方法，或是由于产生极低的流速，又或是当***由正压驱动可能需要非常高的泵送压力，或者由于在密封过程期间由于高压或阻塞小流动通道的高概率而难以密封这种***，或者由于其它相关的复杂性，使得该***很快变得不切实际，难以商业化。

相比于使用微通道或微通道网络进行分离，使用膜将血浆与全血分离具有多个优点。这些优点包括用于此目的的膜已经可以大量购买到、相对便宜、坚固、耐用并且易于使用。此外，这些膜的质量和制造能够被控制、测试并且可以执行“离线”的质量和控制以及完整的诊断***的制造。它们并不代表诊断装置生产中的限制因素，这与使用微通道作为基于尺寸排阻的过滤的手段形成强烈对比。

对于开发的***是非常可取和有益的，该***具有膜基过滤的优点，但却不需要在下游膜***内保留和处理滤液，并且不需要使用缓冲液、稀释剂、溶剂或压力，以使滤液通过膜且可用于收集。这种过滤方法也是可取的，当用于医疗诊断时，能够直接与封闭的基于微流体的诊断相接合，或者可以在一些宏观诊断***中被收集和使用，或者甚至在对滤液进行附加处理之后被重新引入膜基***，如在其通过下游之前计量或测量存在滤液的量。

发明内容

如之前所讨论的，毛细作用力可以被用于从小孔亲水膜中抽取血浆或其他水性液体，只要这些毛细作用力大于膜本身的毛细作用。一旦从膜中被抽出，由于在膜上或膜内的，或是在该膜与随后的液体流动***的下游接合部的液体/空气交界面的去除，与该膜相关的毛细作用随即停止。使用这些毛细作用力将液体从膜中抽出可以用于减少或消除压力峰值瞬变，其通常与首次使液体通过小孔膜有关。

本发明首次详细描述了通过使用微米或纳米颗粒的盐、糖、蛋白质或其他最终能够溶于膜滤液或微通道***液体的材料，以从小孔膜或小尺寸微流体通道中抽取液体的方法、工艺和设计。最初，由于其颗粒尺寸和孔结构，该孔结构可以由单个颗粒或颗粒之间的空间所产生，该颗粒或微粒本身可以是或不是多孔的，并且由于该颗粒或微粒的化学组成包括其吸湿性以及产生渗透力的能力，该微米或纳米颗粒可溶性材料，或可溶性基质，具有比其物理接触的初始膜或微通道更强的毛细作用或更大的液体牵引力，使得液体在初始膜或微通道内流出其当前位置并进入可溶性基质组分。可溶性基质保持在与初始膜或微通道物理接触的流动通道或壳体或***中，但是所述流动通道、壳体或***的几何形状的尺寸相比初始膜或微通道的直径大得多。在几秒至几分钟的过程中，该可溶基质溶解在已填充其孔的液体中，并且液体当前位于初始膜或微通道的外部，在较大几何形状的***中，如果毛细作用力仍然存在，毛细作用力更为可控或者小于该液体在初始膜或微通道中时的毛细作用力。

以这种方式，通过使用具有高初始毛细作用的可溶性基质，初始膜或微通道内的液体可以通过毛细作用力从初始膜或微通道中抽出，而不需要任何额外的压力或力。以另一种方式描述，可溶性基质可用于产生临时高毛细作用的材料，用于将液体从膜或微流体通道中抽出，其中高毛细管现象随着可溶性基质溶解而变低。

描述这种可溶性基质的使用的另一种方式是其用作毛细管压力重置机构、***或阀(CPR-阀)，这样克服将液体保持或是保留在一个点处的毛细作用力，并且重置为在新的一组条件下由几何形状、材料和液体类型限定的毛细作用力，其通常具有比其之前的***低得多的毛细作用。

对于该设计有用之处还在于，通过可溶性基质的策略性放置和通风管的策略性放置，能够将与可溶性基质初始接触并溶解于其中的滤液的量从被收集的或是被向下游移动的用于进一步处理的滤液的量中排除。以这种方式，可以减少或完全消除可溶性基质在滤液的下游处理中可能具有的任何负面的或有害的或干扰效应。

附图说明

以下附图示出了用于实施本发明的示例性实施例。事实上，在本发明的各种实施例中具有许多可能被处理的液体，许多可能的膜或微通道构造、壳体、流动***、入口和出口点设计、流动模式、可溶性基质或CPR阀布置，可能的尺寸和几何形状以及液体流动驱动力。以下示例仅用于示出本公开中所讨论的原理，且并不意味着以任何方式将本公开中讨论的原理转换为物理形式，并且并不一定限制在物理***中使用。在附图中，相同的附图标记表示本发明的不同视图或是实施例中的相同部分。

图1示出了根据本发明实施例的由初始微孔过滤膜、大孔底部支撑膜以及保持在该底部膜的孔内但与初始微孔膜的底部表面相接触的可溶性基质组成的复合膜。

图2示出了复合膜设计的简化版本，其中仅使用一小部分可溶性基质并且该***包括初始过滤膜以及与该过滤膜底部表面的一部分保持接触的可溶性基质。根据本发明的实施例，该可溶性基质位于容纳过滤膜的壳体内，该壳体保持可溶性基质与膜接触，并且提供用于滤液一旦流经过滤膜的流动通道。

图3示出了根据本发明实施例的一种设计，其中通过通风管的策略性放置，可以从过滤装置中提取或收集到的滤液的量中排除引发流经膜的滤液的流体的可溶性基质。

图4示出了根据本发明实施例的用于从大输入样品收集大量滤液的大表面积膜，以及实施用于收集滤液的排气管和蛇形通道。

图5示出了用于从诸如全血的复杂液体样品中提取例如血浆的滤液的滤筒，其具有样品入口和滤液或血浆收集配件。箭头显示出了滤液流动的方向。根据本发明的实施例，滤液收集装置可以使用抽吸以辅助从滤筒收集滤液。

图6示出了根据本发明实施例的可通过本公开中讨论的血浆分离技术实现的一次性血细胞比容测量装置。

图7示出了根据本发明实施例的包括一次性血细胞比容测量装置的层级侧视图。

图8示出了根据本发明实施例的一次性血细胞比容测量装置的组分的逐层细节。

图9示出了根据本发明实施例的用于可通过本公开中所讨论的技术实现的自动输入样本体积计量装置的设计的两个版本或选项。

图10示出了所公开的技术的微流体通道实施例，其中具有高毛细作用的多个小通道流入具有较低毛细作用的单个较大的通道。

具体实施方式

亲水膜通常的特征在于其膜材料的类型或组成(例如硝化纤维素，亲水性PVDF、PE、尼龙等)、膜厚度(例如125μm)、孔径(等效或平均孔径，例如0.45μm)泡点、突破压力(例如30psi或207kPa)以及给定压力下的流速(例如在10psi或69kPa下为40μL/min/cm²)。其他特征可以包括某些关键材料，例如红细胞或细菌的保留参数。

如果在两种情况下使用相同的溶液(例如水)，则突破压力几乎等同于泡点。前者是推动液体通过膜的因素，后者是将液体推出膜的因素(使用空气)。两者都是毛细管压力方程的函数，该函数取决于膜的尺寸或等效孔直径，膜相对于所用液体(亲水性)的接触角，以及液体相对于环境大气的表面张力，通常是空气。

膜的水分子突破压力通常比期望的***流动压力高得多。该突破压力有时甚至高于期望的过滤器或过滤器支架、配件或其它连接组分可承受的压力。为了弥补这一点，可以采用能够承受通过膜首次润湿而可达到的高压的替代配件来替换掉所需的配件、过滤器支架等。或者，膜通常用溶剂润湿，该溶剂通过膜润湿而容易地消除毛细管压力，之后水溶液可根据所建立的流动参数更自由地流动。建立的流动参数或稳态流动条件是指在***中正在进行或已经建立的液体流动，而不是第一次通过***的液体。用于定义所建立的流动的重要***特性包括液体流速度、液体粘度、压力梯度和流动通道尺寸。

然而，在使用之前用溶剂润湿膜有时是不可能或不方便的，例如当其在封闭装置内时。使用高压配件也可能是不经济的、笨重的亦或是不可取的。此外，根据***的应用和设计，使用诸如通过抽吸可实现的低压，以通过膜既进行润湿又进行大量液体的抽出，如用于过滤目的，也可以是可取的。通常，由电/机械真空泵所产生的吸力只能实现1atm(14.7psi或101kPa)的最大吸入压力，并且通常更小。单独的机械抽吸，例如可以通过手持的抽吸球实现的抽吸，仅能够达到几个psi。

在一些***中，例如在微流体中，可能并不便于施加任何外部压力或真空力，并且要求过滤和处理***完全基于毛细管驱动流。

然而，与正压力相比，抽吸在将液体吸入或通过***中具有许多优点，例如其可通过注射器或注射泵，又或是毛细管驱动流实现。驱动抽吸球通常比驱动注射器容易得多。抽吸球的机械构造通常比注射器更为简单，使得制造更为简单且成本低廉。此外，使用抽吸驱动流相较于使用毛细管流，能够处理更为大量的液体。

另一方面，注射器的优点在于，与抽吸球的负抽吸压力相比，通常可以产生更大的正压力。此外，一旦建立了流动，由于可以产生更高的压力，则可以产生通过膜的更高流速，并且如果仔细监测由注射器输送的液体量的话，潜在地，能够进行一定程度的体积控制。毛细管驱动流的优点在于，***的结构可以非常的简单且自动。

本公开的目的在于描述了一种对过滤器、过滤器壳体或微流体通道的修改，其消除了高突破压力或其它高压要求的复杂性。这些修改实际上消除了对超出正常期望流量梯度的附加压力瞬变的任何需要，包括没有施加压力梯度的情况，以及仅使用毛细作用力来移动液体通过过滤器和随后的***的情况。这些修改是有用的，因为它们消除了引发流动通过膜所需要的高压需要。虽然关于消除高压要求有很多优点，但其对于允许抽吸以进行更为有效的流量控制具有特别的优势，因为其消除了抽吸流的一个缺点(低压力)并且突出了其优点(与注射器相比使用简便，并且仅与毛细管压力***相比体积更大)。

毛细管压力通常用于通过***抽出液体。如果毛细管压力的牵引力大于可能存在的任何反向压力，则液体可以无限地流动。如果液体遇到接合部，其中在***中该接合部近端(近端意味着该处已经具有液体)的毛细管压力(如下等式所定义的)大于该接合部的压力，则在毛细管流***中在液体流的前端或滞后端产生反向压力，如由新的流动通道或***的新参数所定义的。

其中：P为毛细管压力

r为孔径或流动通道的半径

θ为膜材料的接触角

σ为液体的表面张力

负压力类似于将液体吸入***的吸力。大于90°的接触角代表疏水性材料，并且所得到的毛细管压力变为正值，表明需要正压力将液体推入***。

如果只有流动通道的半径改变，迫使液体通过接合部所需的压力由等式给出-

其中：r1＝交界面近端的流动通道的半径(其中已经具有液体)

r2＝交界面处的新流动通道的半径

正值的ΔP指示用以推动液体经过或通过该接合部所需的力或压力。如果ΔP是负的，则由于在接合部的新***的毛细管压力大于接合部近端的毛细管压力，液体将继续流动。毛细管压力也可以称为毛细作用，因此具有比第一膜或通道更高的毛细管压力的膜或通道被称为具有比第一膜或通道更高的毛细作用。当具有高毛细作用的区域与低毛细作用的区域接触时，形成毛细管停止接合部，并且需要力来推动液体通过两个区域之间的接合部或交界面。

需要着重强调的是，毛细管压力方程取决于空气/水(或气体/液体)的边界，其中液体首次通过通道、膜或***(液体流动的前端或边缘)，或其中所有液体已经通过***并且接着通过液体的离开而重新引入空气(液体流动的滞后端或边缘)，其中存在液体表面张力。如果没有这样的边界出口，毛细管压力则为零，并且流动由确定的流动参数或稳态条件所限定。液体表面张力也可存在于两种不同的液体之间，例如水性和有机液体，但这超出了本公开的范围。

液体最初通过毛细管力被吸入亲水膜。由于在膜或交界面的远端(下游)表面处，孔通向较大的流动***，例如连接到过滤器壳体的下游端的管或管道，或其它几何形状的流动通道，因而难以迫使液体流出或通过膜。参考上述毛细管压力方程，流动***的半径从可能为0.1μm变化到可能为1mm或1cm。在此情况下，推动液体通过该交界面所需的压力大致等于原始毛细管压力(因为1cm>>0.1μm，P(1cm)<<P(0.1μm)，所以P(0.1μm)–P(1cm)(迫使液体通过该接合部所需的压力)≈P(0.1μm)。

上述的情况和方程描述了考虑液体流动的前沿时的情况。当所有液体已经流过接合部并且在该接合部重新建立空气/液体条件时，毛细作用力也可以存在于流体流的滞后端。这种新的的毛细管压力可以对流体流动产生反向压力，并且如果其大于在流动的前缘处的毛细管压力的话，可能使流体停止流动。当考虑可从血浆分离膜提取的血浆的量时，由流动的滞后端所引起的毛细作用反向压力可能会成为重要的问题。

溶剂(如乙醇或丙酮)通常被用于消除高突破压力的原因在于许多溶剂的表面张力(σ)几乎为零。因此，当液体的表面张力接近零时，***中的半径变化的影响并不显著并且溶剂通常可以几乎没有或没有阻碍地通过膜。一旦接合部的两侧均有液体，则毛细管压力被消除。通常是在加入溶剂之后和溶剂干燥之前立即将感兴趣的主要液体加入到***中，否则膜的毛细管压力可能会被重建。虽然使用溶剂来降低水性液体通过膜的难度对于疏水性膜最为常见，但是当亲水性膜具有非常小的孔径(例如<0.1μm)时，也可以使用溶剂。

一种具有多个接合部的***的例子为横向流动免疫测定或横向流动测试条，其中流体在没有施加力的情况下继续经过这些接合部。在横向流动***中，多个膜层叠在彼此的顶部，以便于实现对装置操作的某些重要功能。例如，初始样品垫可以具有吸收和分散血液样品穿过将血浆与全血分离的滤膜的层。血浆由在样品垫下方的另一个膜的具有较高毛细管压力或较高毛细作用的过滤器抽吸出。由于上述任一原因，但通常是由于相比初始膜具有减小的孔径或是相比初始膜具有更小的接触角或更高的亲水性，该第二膜可以具有更高或更强的毛细作用。

而在第二膜中，液体(例如血浆)可与对测试功能重要的存储的试剂(例如缀合物)相互作用。该液体接着遇到第三个接合点(例如，具有硝化纤维素膜)，在此处由于该第三膜的毛细作用的增加使得液体继续流动。该第三(硝化纤维素)膜通常含有对测试功能重要的印刷生物分子的测试和对照线。最后，遇到的第四膜通常被称为吸收垫，其具有所有膜中的最强的毛细作用，提供强的驱动力以将液体拉过整个***。

在上述实施例中，由于每种新材料的毛细作用增强，液体流过多个接合部，而在膜或材料内，液体由于存在液体/空气边界的流动前缘处的毛细管压力而流动。一旦通过两个膜之间的接合部，存在于该接合部的毛细管压力消失，因为空气/液体交界面已经移动通过接合部并且在该接合部存在液体/液体条件。在这种情况下，由于在空气/液体边界的前方一些距离处存在的毛细作用力，液体被抽吸通过接合部。连接处的流动参数基于下游驱动毛细管压力(或其它牵引力，例如由抽吸球产生的抽吸压力)以及其它建立的流动参数。

现在考虑由于第二多孔材料的增强的毛细作用，液体已经移动经过两个膜或两个多孔表面之间的初始接合部时的情况。如同之前解释过的，在该接合部的毛细管压力现在已经消失，并且该点处的流动条件由下游毛细管作用或其他拉力或压力梯度确定。流动条件也可以通过上游正压力，而不是下游牵引力(毛细管或吸入压力)来确定，例如可以通过注射器中柱塞的位移所施加的正压力。重要的因素是，一旦液体已经流经接合部，该接合部的毛细作用力便消失。

术语“突破压力”中所使用的“突破”的定义，或是在本公开中如果不同于其在本领域技术人员中理解的使用为，使液体的前缘完全通过膜，使得其在其输送位置的相对侧离开膜。然而，在连续膜的情况下，实际上没有施加压力以推动液体通过接合部；而是通过该第二材料或膜的增强的毛细作用抽吸液体通过。以这种方式，可以表示为第一膜的特性的高突破压力实际上并没有成为影响因素。没有施加过大的正压力或负压力，而仅需要第二材料的自然毛细管压力。

现在考虑由于第二材料的增强的毛细作用，液体已经被抽吸通过初始膜和第二多孔材料之间的接合部，然后第二材料被从***中物理去除的情况。与之前的情况类似，一旦液体通过接合部，则该接合部的毛细作用力消失，并且流出第一膜的流动根据建立的流动参数继续进行，或者由于该接合部的上游液体的正压力，或接合部下游的负压力，例如可以是由抽吸球施加的负压，或由于由于次级毛细驱动***，例如紧邻已经被移除的第二多孔材料设置的小流动通道。

进一步考虑第二材料溶解在填充其多孔结构的液体中的情况，而不是去除已经将液体抽吸过接合部的第二多孔材料。与前述情况相类似，因为液体已经经过接合部，该接合部的毛细管压力已经消失，从而不需要高的突破压力，并且由于上游正压力或下游负压力或是另一毛细驱动***，流动可以在建立的流动参数下继续。

以这种方式，通过使用多孔材料，该多孔材料至少部分地包含可溶于通过其的液体中的组分，并将其置于与初始膜的下游表面物理接触，在可溶性组分溶解之前，该多孔材料具有比初始膜更高的毛细作用，并且在可溶性组分溶解之后，该多孔材料如果有剩余的话，对于所建立的流动没有显著的障碍，从而有效地消除了初始膜的突破压力。

虽然通过使第二多孔材料的组分溶解于其中，液体的性质可能会略微地改变，但是该变化可能会被调整为仅微小的表面张力变化(增大或减小)和/或仅微小的粘度变化(增大或减小)，这是在控制所建立的流动中的重要的液体参数。

该新***可以被描述为由多个部分组成的复合膜。一种三组分复合膜如图1所示。其包括：控制过滤参数的初始膜100；多孔可溶性组分或可溶性基质200；以及相比该初始膜具有更大孔结构的另一材料300，其用于支撑或保持可溶性基质200并使其与初始膜100直接物理接触。根据该***的设计，可以不需要第三组分，但若使用该第三组分也是可以控制整体***的实际突破压力的。

可溶性多孔材料或可溶性基质的有效毛细作用必须高于初始膜的毛细作用。这种更强的毛细作用或通过毛细管停止接合部抽吸液体的能力可以基于毛细作用力方程中所示的相关参数。液体必须在其溶解之前进入可溶性基质的孔中，以使得在初始膜和可溶性基质之间的接合部的两侧具有该液体。这将消除该接合部的毛细管压力，并消除该初始膜的突破压力。如果不满足该条件，例如当可溶性基质溶解在液体中，而该液体仍然在钙初始膜内，且尚未流经接合部或离开该初始膜，如果可溶性基质非多孔，则初始膜仍然存在高突破压力。

如果在液体流动的滞后端处不存在明显的毛细管压力，则通过新的***确定正在进行的流动，其中已设置可溶性基质。然而，如果液体流动的滞后端，其中存在液体空气交界面，开始进入初始膜的上表面(例如，放置在初始膜上的所有液体已进入膜且不再汇集在膜的上表面)。在这种情况下，滤液的总体移动由流动的前端上的毛细作用以及在流动的滞后端处可能产生的反向压力的平衡来确定。

在此情况下，流经膜的流动可能会停止。然而，在一些设计中，如本公开中稍后所讨论的，通风管可以存在于初始膜的下游，使得已经通过膜并进入膜下游区域的滤液仍然可以抽吸、毛细管压力或位于通风管的点上的而不是膜的上游正压力而被收集或是向前移动，这样如果全血被过滤，则可以引起膜损伤或细胞裂解。

为了使可溶性基质和这一设计更恰当地发挥作用，要求初始膜和其中放置可溶性基质的下游流动***是亲水的，或者可以通过一些次级处理例如UV或等离子体处理或薄膜涂覆以使其亲水化。

微/纳米粒子可溶组分。多孔可溶性组分可以是简单的盐，例如氯化钠(NaCl)，或者可以是更复杂的有机盐，例如低粘度纤维素盐或无水酸或碱，例如乙二胺四乙酸(EDTA)，或者也可以是糖例如蔗糖或葡萄糖，或糖衍生物例如肝素。其也可以是可溶性蛋白质或其他材料。一些盐、糖、蛋白质或无水酸或碱(统称为可溶性基质)可能并不适合于收集滤液，或者其可能给滤液赋予不期望的特征或组分。然而，一些可溶性组分可能是有利的，例如那些有助于保留滤液的有益特性，或不干扰下游滤液的分析或处理的组分。

在可溶性基质向滤液中添加所需特性的情况下，可溶性基质可与滤液一起被收集以用于下游处理。在可溶基质干扰下游滤液的处理或分析的情况下，可以将其从向下游移动的滤液的量中排除或收集。有关如何排除滤液的内容将在本公开的后续进行讨论。

同样可取的是，由于可溶性基质设置在与初始膜物理接触的位置，其中该位置可以在很长的时间内进行存储，因此该可溶性基质不会反应或是对该膜造成损害。

为了形成微米或纳米多孔结构，可溶性基质可能需要研磨成非常细的粉末。可溶性基质的孔隙度可以是可溶性材料之间的空间因素，而不是材料中本身的任何实际孔隙度。可溶性基质的重要参数是与初始膜相比的毛细作用，其不仅可以是其颗粒尺寸的组分，也可以是其材料化学性质，包括吸湿性或能够产生渗透力以将液体抽吸通过毛细管停止接合部。可溶性基质在初始膜的滤液中的溶解速率也十分重要，同时也是化学和晶粒尺寸的因素。这些将需要根据***的需要进行优化。

可溶性基质可以由可溶性和不可溶性材料组成，其中不溶性材料通过可溶性材料结合在一起。在这种情况下，当暴露于滤液时组合材料分解，而不是实际上大量的材料溶解在滤液中。其实例可以是一种通过可溶性糖键结合在一起的不溶性中性和非反应性聚合物粉末。一旦被滤液润湿，基质便会分解，其基本上可以起到与溶解相同的功能，而分解掉的材料并不意味着对滤液的下游流动或加工会产生障碍或是干扰。

可溶性基质可以通过将基质的组分混合在溶剂中形成，该溶剂仅能轻微溶解该材料，或仅能轻微溶解该材料的可溶性组分。例如，如果基质由简单的糖组成，诸如无水丙酮或乙醇的溶剂并不会明显地溶解糖，而该溶剂与1或2％的水相混合则可以溶解该糖。所得混合物或溶剂和粉末可描述为浆料。非常小部分的糖浆溶解于溶剂中，而其大部分仍保持未溶解状态。当溶剂蒸发时，剩余的材料是半柔性多孔材料，其可以放置在与初始膜物理接触的适当位置。在另一个实施例中，基质可以由不溶性粉末和少量可溶性糖组成，其中加入有水。糖溶于水，但不溶性粉末不溶解，混合物再次形成浆料。当水蒸发时，不溶性粉末通过与在其表面上干燥的糖相结合，在粉末颗粒之间形成连接或桥。同样，该基质可以位于与初始膜的底表面和基材的上表面物理接触的期望位置。

在溶剂从浆料蒸发之前，可以将浆料压制成所需厚度的膜。也可以将浆料或基质甩干成薄膜，其适用于将抗蚀剂的薄膜旋涂到半导体基底的设计。也可以将可溶性基质甩干成纤维材料，该纤维材料可以以被压制成适当厚度并被切割成合适尺寸的纤维膜被收集。

同样有利地，用于可溶性基质的材料在滤液中不会显著地溶胀，这是由于其可能导致对初始膜的潜在损害，并且由于相比于溶解其可以吸收滤液。尽管吸湿性可以为可溶性基质添加一些所需的特征，但是吸湿性不应过强，这是由于强吸湿性材料难以保存和储藏，并且许多吸湿性材料在溶解之前会吸收大量的液体。

使所需的可溶性基质的量最小化。消除初始膜的突破压力的作用机制在于使用可溶性基质的较高的毛细作用以使得滤液穿过初始膜的下游或底部表面，接着通过可溶性基质溶解在滤液中，该可溶性基质中固有的毛细管压力消失。如之前所解释的，由于滤液当前位于初始膜的底表面与紧邻其的任何表面之间的接合部的两侧，由初始膜的毛细管压力引起的突破压力消失。然而，考虑当滤液仅在一个位置穿过初始膜的下游表面时的情况。当该滤液在该位置通过初始膜时，其可以扩散并沿着初始膜的下游表面流动。其如图2所示。扩散的驱动力来自于初始膜100的下游或底部表面的亲水特性和基底材料310的亲水性，以及在这些表面400之间形成的弯月面。这种扩散并不是由，或者说并不全是由在存在可溶性基质200的一个位置处流经初始膜的滤液的持续流动所引起的，这是因为初始膜100的整个底部表面饱和有滤液，其等待渗透初始膜的底部多孔结构的最后几微米。在初始膜100的底表面和基底材料310的上表面之间形成的扩散弯月面400足以桥接等待穿过初始膜100的底表面的滤液流中的最终间隙。这通过从具有弯月面的膜的一侧润湿该最终间隙来完成。弯月面400移动或流过初始膜100的整个底表面，不是因为通过初始穿透点的连续流动，而是因为正交于初始膜100的表面的流动，其仅仅是增加了已经穿过膜的滤液的量并且导致弯月面400扩散。

这种扩散始于可溶性基质200的点处，并且根据初始膜100的底表面和基底材料310之间的开放区域的结构由该点向外或是远离该点移动。以这种方式，可以增加过滤的总表面积，而不必增加***发挥作用所需的可溶性基质200的量。

从全血中分离血浆。参考图2，复合膜***的一个实施例为血浆分离***，其使用具有最小的、或位于底部的或是孔径尺寸在0.05至0.8μm之间的Pall Vivid血浆分离膜(PSM)100。可溶性基质200可以是位于PSM100的底表面和基材310的顶表面之间的精细研磨的EDTA粉末，其可以为聚对苯二甲酸乙二醇酯或PET。表面之间的可溶性基质200的厚度可以在25至250μm之间，该厚度由将PSM100连接到基底材料310的粘合层限定(图2中未示出，但在后面的图中示出)。与PSM100的孔径相比，可溶性基质200的孔隙率或近似孔径可以在0.01至0.04μm之间。其与材料组分一同表现为相比PSM具有更高毛细作用的区域，因此血浆离开PSM100并进入可溶性基质200。

重要的是，血浆持续通过可溶性基质200，使得其在可溶性基质溶解之前接触新流动***(基底材料310)的底表面。如果其不到达两个表面，或保持与两个表面接触，则将不会形成由两个表面结合的弯月面400。该弯月面400对于***的下游毛细作用是有必要的，其能够使血浆继续流动。

一旦可溶基质200溶解，新流动几何形状的毛细作用替代并控制持续流动，直至在液体流动的滞后端产生足够强的毛细管压力，该液体流动将会保留在PSM100中，其可以如已经讨论的那样停止进一步的流动。

从PSM收集的血浆的量与所加入的血液的量以及所使用的PSM的表面积成正比。如前所述，PSM的表面积的增加不一定需要增加所需的可溶性基质的量。复合结构可以被设计为PSM和可溶性基质之间保持为较低的总接触表面积，其中接触表面为可溶性基质所在的表面，如图2所示。

从收集的滤液中排除可溶性基质。图3可以被认为是图2的图示的逐层视图，但图3还示出了图2中未示出的附加特征，即通风管330的存在及位置。如果滤液由于可溶性基质的强毛细作用通过进入该可溶性基质200而穿过初始膜100，则如之前已经讨论的那样，该滤液可以在初始膜100和基材310之间产生弯月面。该弯月面可以通过初始膜410下方的整个开放区域进行扩散。然而，尽管弯月面已经扩散，但是实际上通过初始膜100并溶解可溶性基质200的滤液可能没有或只有非常小的移动。如之前所解释的，弯月面的扩散是由于滤液通过的初始膜100的表面积的膨胀。除了扩散过程，通过可溶性基质的点的初始滤液并没有移动，此外除了溶解在滤液中以及由扩散所驱动的非常小的移动和在膜的该点处非常小的持续流动之外，可溶性基质200同样没有移动。此时的滤液具有高浓度的可溶性基质，并且在初始膜100下方的所有其它区域的滤液中具有非常少的或没有可溶性基质。

考虑这样一种情况，其中要求通过下游毛细管力或吸力或是其他驱动力以提取已经通过初始膜100的滤液。由于液体流的滞后端的空气/液体交界面的存在所引起的膜下游和膜内毛细管力的平衡，若没有通风管330的存在，则难以进一步从膜100中提取任何滤液以使得已经通过膜100的滤液的持续流动进一步向下游流动。在血浆分离膜的情况下，膜的孔也将被细胞阻塞，从而使得滤液难以进一步流过膜。在存在通风管330的情况下，滤液可向前移动，排空膜100下方的区域，之前填充有滤液410的空间现在被通过通风管330进入的空气(或其他物质)所替代。

然而，通过可溶性基质200的策略布置以及通风管330的策略布置，如图3所示，具有高浓度的可溶性基质200的滤液的量可以通过在滤液收集点420处的吸力或毛细管压力或在通风管330的点处施加的正压力，从向下游移动的滤液的量中排除。

图4中进一步示出，其包括在粘合层中形成的蛇形通道320，该粘合层覆盖初始膜100的底部表面区域的大部分。当滤液被收集或移动到初始膜100的下游时，蛇形通道320可有助于确保在大表面积***的下方没有气泡聚集。如图所示，可溶性基质200的面积对通风管330和滤液收集点420之间的滤液410的量并未产生影响，而是被有效地绕过。如果通风管330直接在可溶性基质200的右边则包括该区域，如图4所示，但并非如此。其位于可溶性基质200的点的左上方，因此在该点处通过初始膜100的滤液量将保留在膜的下方，且不向该膜的下游移动。

重要的是，当液体被添加到初始膜100的上表面时，其覆盖和浸透膜的整个表面。膜的毛细作用十分显著，并且即使其已经明显在膜下扩散开，一旦滤液通过该膜，膜的毛细作用仍然会在液体运动中起作用。如果膜并未完全被覆盖和浸透，则由于该膜可能仍然存在的强毛细作用，在一点通过膜的滤液可在另一点被吸回膜中是完全有可能且是已被观察到的，这是由于在该另一点的膜没有被浸透。在之前所讨论的从全血中分离血浆的实施例中，PSM的底表面的毛细管作用由直径在0.05至0.8μm范围内的流动通道控制，而PSM下方的流动通道的有效直径更接近25至250μm。在这种情况下，如果血浆的上表面没有被全血覆盖和浸透的话，则该血浆将被吸回到PSM中。

可以通过紧密配合的盖子在PSM的顶部表面上帮助血液分布，该盖子由亲水性材料构成，该亲水性材料有助于通过毛细作用将血液引导通过整个PSM表面，而不是仅在引入血液的一个位置处进行汇集。这一点将在后续附图中说明。

初始膜、微通道和可溶性基质可以有许多可能的构型和几何形状，许多可能的可溶性基质材料可以被使用，并且可以发展出许多可能的应用。是否产生血清或血浆、或全血的其他亚组分，或添加到初始膜中的任何其他液体样品的亚组分均取决于所使用的膜的规格。以下对包括微孔板过滤、全血到血浆的大量过滤、从使用毛细管驱动流的全血装置的集成的少量血浆分离、“独立”全血细胞比容测量装置、用于收集血液细胞组分的去除血浆的方法、用于自动输入样品体积计量的工具、以及克服出现一个或多个小的微流体通道的毛细管停止接合部的方法在内的应用进行讨论。

微孔板过滤。具有在每个孔的底部包括过滤膜的许多微孔板。通常这些微孔板在离心机中旋转或放置在与真空泵相连接的夹具中，以驱动液体通过过滤器。在由于过滤器的突破压力而引起的通过过滤器的流动，以及需要产生适当的压力梯度以在确定的流动条件下驱动液体通过过滤器的情况下均需要较高的压力。使用如图1和图2所示的设计，可以消除引发流动的高压要求。根据应用，也可以消除或显著减少使用任何形式的附加压力的需要。微孔板过滤通常用于洗涤保持在微孔板的孔内的珠子或结合的生物分子。这种结构将降低抽吸力或离心纺丝速度，否则可能需要进行过滤过程。

全血过滤盒。在用于大量全血过滤的设计中，总血液量可以为约300至1000μL，收集的血浆量为约50至300μL。在这种情况下，血浆滤液可以在样品室中收集以便随后用于多重诊断，或者其可以直接重新沉积到诊断***中，或与其他试剂混合并储存或立即使用。毛细管驱动流上的吸力值可以促进较大的流速以更快地收集，并且可以克服用于收集到大直径收集容器(与血浆分离膜下面的流动通道的尺寸相比较大)中的较小的毛细管停止接合部压力。

这种设计如图4和图5所示。使用大表面积的PSM100，例如面积大约为10cm²的PallVivid的GR PSM。如图4所示，厚度在25至250um之间的粘合隔垫物320用于在PSM100的下方来回绕转以形成蛇形通道。这样做以确保当弯月面从可溶性基质200的点向前移动到血浆收集点420时，在PSM的下方没有聚集气泡。蛇形通道还用于确保当血浆从通风管330的点被提取到血浆收集点420时，没有液体的聚集。蛇形通道的实际宽度根据经验进行优化，大约可为1-4mm。蛇形通道粘合剂320的壁的厚度被最小化，使得其仍然可以支撑PSM100，而且还允许PSM的最大可能表面积暴露于血浆收集的区域410。通风管330被放置在策略位置以最大化血浆的收集，但是如果情况不理想的话，也可以防止具有高浓度的可溶性基质200的血浆被收集。

图5示出了形成为具有用于全血引入的部件500以及血浆抽取的部件600的筒的形状的分离装置的宏观视图。当全血样品连接到盒的输入端500时，血液通过重力、正压力、抽吸或毛细作用力进入盒。一旦进入盒内，血液通过毛细作用力扩散到PSM的整个表面区域。一旦血浆已经扩散通过了位于PSM下方的蛇形通道，通过之前所述的机制，其可以被收集在连接到盒输出端600的容器中。

盒输出端600的收集点经由流动通道连接到如图4所示的蛇形通道420的一端处的血浆收集点。可以通过在通风管330的点处施加的正压力将血浆推入收集容器中，或者可以通过由收集容器本身或连接到该收集容器的物体所施加的抽吸压力将血浆抽吸到该收集容器中。

假设任何施加的空气保持为较低压力，则当将抽吸或正压力施加到蛇形通道时，空气将不通过PSM，这是因为与在0.05至0.8μm的范围内的PSM孔径相比，蛇形通道尺寸的有效直径在25至250μm之间，从而使得流动更容易通过通道而不是通过PSM。如果产生的推动或吸入液体通过蛇形通道的压力仅在几psi范围内，空气将不会被推动通过PSM。

从全血中集成的血浆分离。图2和图3中示出了能够集成到基于微流体或基于膜的诊断***中的少量血浆分离装置的设计。集成血浆分离***的设计由多层***组成，其中血浆分离膜(PSM)100被切割成适当的尺寸并且由粘合层320保持在下方。该粘合层320厚度可以在25和250μm之间。如果大于250μm，则可能难以适当地形成弯月面400以桥接PSM100和基底材料310之间的间隙。该弯月面400对于分离过程是十分重要的。

在血液位于PSM100的上表面之后，其可能由后续图中所示的紧密配合的亲水性覆盖物辅助，通过芯吸或毛细作用在整个PSM上扩散。PSM 100通过内部毛细作用力由其孔抽吸血样，使其变得被血样饱和。在PSM100下方的可溶性基质200通过强毛细作用在接触点从PSM吸引血浆。血浆填充可溶性基质的孔并接触基底材料310。可溶性基质200可以通过将其放置在PSM100和基底材料310之间和/或通过将其与形成PSM100下方的空间的壁的粘合剂320接触而保持在PSM下方的适当位置处。

当可溶性基质通过部分或全部溶解于已填充其孔的血浆而溶解或分解时，在PSM100和基底材料310之间形成液体桥或弯月面400。随着更多的血浆在液体桥或弯月面400的点处穿过PSM，弯月面膨胀，在PSM100移动时沿着PSM100的底部突破毛细管屏障。最终，PSM下方的整个开放区域410填充有已经通过PSM的血浆。

在如图2、3和4中所示的血浆收集点中，可以存在另一个微通道(未示出)，其有效直径小于PSM下方的空间。或者，可以存在另一个膜以代替微通道，该膜具有比PSM100下方的空间410更强的毛细作用。随着穿过PSM100的血浆的体积膨胀，该血浆可以继续流入该微通道或膜。如果滤液的运动已停止，由于由血流的滞后端进入PSM的较小孔所引起的背压毛细作用力的作用，由于通风管330的存在血浆可持续流入新的微通道或膜，该通风管可以通过允许空气或另一种材料以进行代替而使得PSM下方的血浆被排空。如之前所讨论的，这种通风管330的策略性放置，连同启动穿透过程的可溶性基质200的策略性放置，可以使得具有高浓度的可溶性基质的血浆从流向PSM下游的血浆量中被分离出。因此，实现了具有连接到微通道或新的膜的***的潜在接口的有效的集成血浆分离***。

独立血细胞比容测试试剂盒。图6、7和8示出了集成的、模拟的、一次性血细胞比容测试试剂盒(HTC)的组件和设计。尽管在图中示出了之前的图中所不包括的盖550和盖隔垫物322，但该HTC的功能和操作正如在上面讨论的集成血浆分离套件中所描述的一样。图中还示出了放置在PSM100下方的血浆收集点420处的微通道430。在这种情况下，微通道430的功能可以实现对已经产生的血浆的测量，而不是将其连接到下游处理或检测***，如在集成微流体诊断***中的情况，该测量直接与所使用的血液样品中的血细胞比容水平成比例。如果在所有情况下施加到PSM的血液的量是精确的且在不同测试之间保持恒定，并且PSM的表面积保持恒定且在不同测试之间保持精确，则其真实有效。还假定PSM的分离和其它特性在不同测试之间保持恒定，这可以由PSM制造商和套件制造商进行质量控制和保证。

当PSM的表面积和规格保持恒定，并且递送到HTC试剂盒的血液的量是可重复的时，则由HTC试剂盒产生的血浆的量与其血细胞比容水平成正比。这可以通过血浆向微通道430上移动多远来测量，如通过如图6所示的测量柱435进行测量。

如图8中逐层示意图所示，如果使用通风管330，接着填充汇集域410的血浆将移动到柱430中，并且其设计已改变为具有连接到微通道430的接合部的血浆分离和计量概念，其用于下游处理而不是血细胞比容测量测试试剂盒，因为所产生的血浆的量仅足够填充汇集区域410，而并不能够如不存在通风管330的情况下一般使得通过PSM抽取的血浆的量最大化。如果粘合层320、321和322保持非常小的厚度并且不存在通风管时，则一些血浆将保留在PSM100的下方，但是其相当的大部分仍将进入通道区域430用于血细胞比容测量。

由于血浆大多是澄清的，而不像全血一样为不透明的红色，因此可能难以在血细胞比容测量柱435中清楚地观察到，该血细胞比容测量柱可能由透明塑料层制成。在这种情况下，如果使用一些造影剂或方法可能会比较有帮助，例如采用当润湿时改变颜色的染料或纸张，或是采用当润湿时变得透明的磨砂或半透明的表面光洁材料或类似物。对于由蒸发、泄漏或其他过程引起的血浆流的前缘稍微向后退回到柱体的情况，如果将测量通道430内的血浆流的前缘通过例如颜色变化而进行标记也是比较有帮助的。此外，比较图7和8，如果使用通风管330的话，可溶性基质200和血浆汇集区域410跨越多个层，且并不意味着是这些层内的单独的部件。

血液细胞成分的收集，细胞分选或流式细胞仪的应用。将全血的组分进行分离的原因之一在于使得这些组分可以得到单独地研究。虽然本公开着眼于从全血中提取的血浆的使用，但是一旦提取出血浆，也可以研究细胞组分。如果使用不对称的PSM，则可在膜内深处获取到血小板。红细胞也可能难以回收；然而，较大的白细胞应主要汇集在表面上或仅浅沉积在膜内，并且可以通过刮擦PSM的表面以在顶部收集并去除。

除了使用不对称PSM，还可以使用具有连续更小孔径的多个薄膜，这些孔径被设计用于捕获相同尺寸范围内的大部分特定细胞类型。这样，可以除去和提取含有特定尺寸范围的细胞的每个膜并单独研究，例如通过液体流经膜的回流。

参考图1，通常液体可以通过被动的毛细作用力从较大孔径的膜向较小孔径的膜移动，特别是对于膜材料相同的情况。如果其为亲水性材料，较小孔径的膜通常会转化为较强的毛细作用并将液体吸入其中。然而，如果所使用的样品量较大，或样品后续为洗涤溶液，则可能液体过多而无法被几层膜吸收。在这种情况下，如图1中膜300所示，可以使用廉价且孔径相对较大的深度过滤器来吸收所有过量的液体。小孔径，例如100的膜与深度过滤器300之间的接合部为可溶性基质200，以便于液体移动到该深度过滤器中。深度过滤器的实例可以为由Pall Corporation，SKC Inc.，Millipore等制造的约600至1200μm厚的标称孔径在1至3μm之间的厚玻璃纤维编织膜。

允许过量液体通过多个膜排出并通过被动毛细作用进入深度过滤器可以使得在膜内或膜的顶部更为容易地回收或洗脱活细胞，而不是迫使过量溶液通过，例如通过用注射器施加正压力。

自动计量输入样品量。在独立的HTC测量应用中，讨论了输送到PSM的血液量必须保持恒定并且在各个测试之间是可重复的。这一用量可以通过使用精密移液***来控制和精确计量，例如通过从血液标本容器移取精确量的全血并放置在试剂盒中。该用量还可以通过使用精确、自动的输入样品量计量工具来控制，该测量工具可通过之前所讨论的相同可溶性基质或CP阀的另一个实施方案实现。该装置如图9所示。

毛细作用力是自动的。血液或任何其他水性液体的样品的精确的量可以通过将精确尺寸(切割至合适长度)的毛细管接触到待测量的样品来收集。假设存在足够的样品来填充管，则管将通过穿过内部通道的液体自动填充，直到其到达引入样品的相对侧上的管的开口端。该管的开口端表现为毛细管停止接合部。其实际上并不需要是完全开放的，但是其有效直径需要比毛细管本身更大。

作为具有一个均匀直径的单个毛细管的替代，可以考虑具有初始直径A1 201的毛细管，该毛细管导向具有较小直径A2 202的管的另一个非常短的部分，接着导向另一直径在A1 201和A2 202之间的部分，该部分称为A3 203。其如图9中选项A所示，且分别标记为区域1(具有直径为A1的截面)，区域2(直径为A2)和区域3(直径为A3)，其中A2<A3<A1，201 202203。

当毛细管与区域1的开口端处的液体接触时，液体的流动，例如血液，将自动填充区域1和区域2，并停止在区域2和区域3之间的交界处，其中较小直径A2 202向较大直径的A3开放。如之前所解释的，通道直径的这种增大表现为毛细管停止接合部。一旦流体在该点停止，毛细管从液体源移除。填充过程只需要1-3秒，之后液体源被移除。

将具有可溶性基质的薄片形式的CPR-阀200置于区域2和区域3之间的接合部，在该点停止的液体将填充可溶性基质的孔并流经该接合部，填充区域3的初始部分。此时，毛细管停止接合部的阻止力被可溶性基质的增加的毛细作用所克服。由于液体(血液)现在在停止接合部的两侧，将液体保持在该点的毛细作用力消失。因为区域3的毛细作用强于区域1(更小的直径)的毛细作用，所以区域1中的液体将通过毛细作用进入区域3。液体将填充区域3，直到其到达区域3的另一个停止接合部的端部，或者流动的滞后端到达区域2和区域1的接合部，其中强毛细管压力被再次引入。

在该实施例中，包围区域1的体积是已自动计量并输送到区域3中的样品的计量体积，假设区域3足够大以接受整个区域1的体积。区域2的体积代表保持在入口端内并且不通过的死体积。

在大多数应用中，区域3实际上并不是毛细管入口的一部分，而实际上是下游装置，例如HTC测试试剂盒的血浆分离膜100的第一部分。参考图7，入口孔和盖550与粘合隔垫物322和PSM100的上表面可以被设计为相比计量工具的区域1具有更强的毛细作用。

该HTC输入部分或集成装置的任何输入部件可能具有比计量工具的区域2更强的毛细作用。如果这是真的，则计量体积为区域1和2的体积的组合。但是，其必须具有至少相比于区域1更强的毛细作用，否则装置将不起作用。在区域2的强毛细作用表现为针对液体通过***，例如进入选项B的区域4的持续流动的屏障的情况下，则选项B可以是更好的设计，其中可以通过在区域3的入口侧处存在的通风管道330绕过区域2的强毛细作用。在该设计中，区域2的强毛细作用并不阻止液体在计量工具向下游的进一步流动。然而，区域3的毛细作用仍然可以是限制因素，这取决于试剂盒的下游部分的总体设计。

该计量工具适用于任何含水性液体。然而，由于血液是非常粘稠且复杂的液体，设计CPR-阀200以使得其不阻止血液的流动就显得非常重要。在这种情况下，与血浆分离设计中的可溶性组分的孔隙率相比，CPR阀的孔隙率可以相当大。例如，如果区域2的直径约为100μm时，则由于可能需要在血浆分离中应用，CPR阀的平均孔径相比于0.050μm可以高达50μm。

此外，虽然在如图7所示的血浆分离应用中，可溶性基质200的厚度需要跨越PSM100和基底材料310的顶部之间的整个间隙，在计量工具CPR-阀200的情况下，该厚度应当尽可能的薄，例如10-50μm。然而，不幸的是，包括CPR-阀的大多数材料将在液体(例如血液)中流向下游，并且在该应用中，不能像在血浆分离应用中那样被绕过。

微通道毛细管重置。尽管上述实施例说明了可溶性基质作为克服单个毛细管停止接合部以帮助自动计量的使用，但是相关设计还可以用于克服多个小微通道的毛细管停止接合部。通过首先使用可溶性基质克服单个毛细管停止接合部，然后使用由该过程产生的流动以湿润连接到相同收集通道的后续微通道中的毛细管停止接合部来实现。其如图10所示。

在图10中，形如可溶性基质的CPR-阀200与微通道110的毛细管停止接合部的外表面物理接触。如之前实施例所述，其允许液体流动流经该停止接合部并流入收集通道315。也可存在连接到收集通道315的一个或多个额外的小微通道111。在这些小微通道111的连接到收集通道315的接口处，存在毛细管停止接合部115。当液体流过初始通道110并进入收集通道315时，其将最终流过这些停止接合部115，从而允许它们从收集通道315的侧面被润湿，进而消除气液屏障并且使得防止液体向前移动的毛细作用力消失。

实际上，以上为当使用膜时的微通道的情况，其根据膜的性质和尺寸具有数千个而不仅仅是几个额外的微通道和毛细管停止接合部。

在图10中，理想情况下，在收集通道315中的液体流经通道之前，连续微通道中的液体已经处于停止接合部115，否则气泡有可能被限制住，进而阻塞通过微通道111的进一步流动。根据应用的需要，可以存在任何数量的微通道111。初始微通道110可以源自其它微通道111的相同源，例如来自它们的分支，或者液体可以来自独立的源。

虽然已经强调的是，基于膜的过滤具有优于微通道过滤的几个优点，如图10中所示的设计可以帮助减少微通道过滤或通常的微流体的一些限制，其中可能需要连续较小的微通道以用于进行尺寸排阻过滤或驱动毛细管流。在该设计中，存在于小微通道110和111中的强毛细作用可以被重置为较不严格的***，其通常更易于制造且更为经济。

虽然对本发明的优选实施例已进行了说明，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离如下所述权利要求中所限定的本发明的本质和范围的情况下，可以对其进行各种修改和改变。

Claims

1.一种通过将可溶性基质与毛细管屏障的外表面物理接触而抽吸液体通过所述毛细管屏障的方法；其中，所述可溶性基质通过毛细作用、吸湿作用或渗透作用力抽吸液体通过所述毛细管屏障并进入所述毛细管屏障自身，然后一部分所述可溶性基质溶解在所述液体中；其中所述溶解过程将所述液体从所述可溶性基质中释放。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述毛细管屏障为膜或过滤器的突破压力的组成部分。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述毛细管屏障存在于两个或以上的微流体通道的接合处。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述可溶性基质至少部分地由包括简单或复杂的盐、糖、蛋白质、碳水化合物、酸或碱在内的微米或纳米颗粒或纤维材料构成。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法用于消除膜或过滤器的突破压力。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述膜或过滤器用于将液体分离成所述液体的子组分。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述液体为血液，并且所述子组分为血清或血浆。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述液体一旦从所述可溶性基质释放，则连续向所述毛细管屏障的下游流动。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述连续流动通过润湿额外的毛细管屏障的相对侧而消除了可能存在于***中的所述额外的毛细管屏障。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述连续流动将计量体积的液体输送至所述毛细管屏障的下游处，所述计量体积由所述毛细管屏障的流动***的上游的几何形状限定。

11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述连续流动包括流入基于膜的流动***。

12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述向毛细管屏障下游的所述流动的连续由存在于所述毛细管屏障下游的流动***中的毛细作用力驱动。

13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述向毛细管屏障下游的所述流动的连续由在所述毛细管屏障的上游或下游的处所施加的压力梯度驱动。

14.一种用于过滤液体样品的装置，所述装置包括：具有所需过滤性能的膜过滤器；与所述膜过滤器的下游表面的至少一部分物理接触的可溶性基质；所述可溶性基质具有足以使滤液通过所述膜过滤器并进入所述膜过滤器自身的毛细作用或吸湿作用或渗透牵引力，接着一部分所述可溶性基质溶解在所述滤液中，其中溶解过程将所述滤液从所述可溶性基质中释放；用于支撑所述可溶性基质以使得所述可溶性基质与所述膜过滤器物理接触的基部结构。

15.根据权利要求14所述的装置，其特征在于，所述基部结构由具有毛细作用比所述膜过滤器弱的膜组成，并且从所述可溶性基质释放的所述滤液进入所述基部结构膜。

16.根据权利要求14所述的装置，其特征在于，所述基部结构由用于将所述可溶性基质支撑在所述膜过滤器上的固体材料组成；其中所述基部结构作为用于存储或输送已经通过所述膜过滤器的滤液的表面。

17.根据权利要求14所述的装置，其特征在于，所述过滤器被设计为用于从全血中分离血浆或血清。

18.根据权利要求16所述的装置，其特征在于，还包括在所述基部和所述膜过滤器之间的空间，所述基部和所述膜过滤器之间的所述空间具有特定的尺寸和几何形状，并且所述空间由在至少一个表面上的所述膜过滤器、在至少一个表面上的所述基部材料以及支撑所述膜过滤器的壁构成，所述表面被设计为用以包围特定体积的空间并且促进所述滤液对所述空间进行无气泡填充。

19.根据权利要求17所述的装置，其特征在于，所述装置可用于测量全血的血细胞比容。

20.根据权利要求18所述的装置，其特征在于，还包括在所述基部和所述膜过滤器之间的所述空间内的储存所述可溶性基质的限定区域，以及在所述基部和所述膜过滤器之间的所述空间的不存在可溶性基质的区域。

21.根据权利要求18所述的装置，其特征在于，还包括将所述基部和所述膜过滤器之间的所述空间连接到所述装置外部的点的通风管。

22.根据权利要求20所述的装置，其特征在于，还包括在所述基部和所述膜过滤器之间的所述空间的出口部，所述空间的几何形状被配置为使得所述可溶性基质在所述几何形状的一端，并且所述出口在所述基部和所述膜过滤器之间的所述空间的所述几何形状的另一端。

23.根据权利要求22所述的装置，其特征在于，还包括与所述基部和所述膜过滤器之间的所述空间的所述出口部流体连通的小通道。

24.根据权利要求22所述的装置，其特征在于，还包括与所述基部和所述膜过滤器之间的所述空间的所述出口部流体连通的膜。

25.根据权利要求22所述的装置，其特征在于，还包括与所述出口流体连通的配件，其中所述配件设计为用于连接到所述装置并用于收集已流经所述过滤膜的滤液。

26.根据权利要求25所述的装置，其特征在于，还包括将所述基部和所述膜过滤器之间的所述空间连接到所述装置外部的通风管，所述通风管用于当不再可能或不期望排放或流过所述过滤器膜时，仍允许从所述基部和所述膜过滤器之间的所述空间收集所述滤液。