CN106565688B - 帕唑帕尼二聚体及其制备方法和用途 - Google Patents
帕唑帕尼二聚体及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106565688B CN106565688B CN201610995918.3A CN201610995918A CN106565688B CN 106565688 B CN106565688 B CN 106565688B CN 201610995918 A CN201610995918 A CN 201610995918A CN 106565688 B CN106565688 B CN 106565688B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- pazopanib
- nitros
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 Cc1c(*)cc(*)cc1 Chemical compound Cc1c(*)cc(*)cc1 0.000 description 2
- MGCAPYCNAGWOCO-OYPDEJHISA-N CC(C)/C(/S(=[U])#C)=C\C(\N)=C/C Chemical compound CC(C)/C(/S(=[U])#C)=C\C(\N)=C/C MGCAPYCNAGWOCO-OYPDEJHISA-N 0.000 description 1
- BJHFAGGWTZURFX-UHFFFAOYSA-N Cc(c(NC)c1)ccc1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc(c(NC)c1)ccc1[N+]([O-])=O BJHFAGGWTZURFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
Abstract
本发明提供了帕唑帕尼的二聚体，并提供了帕唑帕尼的二聚体的制备方法和作为杂质对照品的用途。发明人以2‑甲基‑5‑硝基苯磺酰胺为起始原料制得帕唑帕尼二聚体，该方法路线新颖，反应条件温和，收率高，中间产物和终产物纯度高。本发明制备的帕唑帕尼的二聚体终产物纯度高，杂质含量低，有效保证了杂质对照品的纯度和分析工作的准确性。
Description
技术领域
本发明涉及帕唑帕尼，具体涉及帕唑帕尼二聚体及其制备方法和用途，属于药物化学技术领域。
背景技术
在药物研究过程中，药品的安全性是评价药品质量好坏的重要依据。由于杂质可能对人体有潜在的毒性，因而杂质研究是药品研究的重要组成部分，准确地鉴定微量杂质具有十分重要的意义。按ICH(即人用药品注册技术国际协调会)要求，含量大于0.10％的未知杂质均应进行结构鉴定以确认其结构；含量大于0.15％的未知杂质应进行杂质确认，即要求对该类杂质进行安全性研究，包括遗传毒性研究、常规毒性研究及其他特定的毒性端点等研究。
尽管药物质量安全问题己经引起了国家有关部门的高度重视，但现行药物杂质研究仍比较薄弱。目前国家相关部门在化学药品标准方面缺乏对化学药物杂质进行准确的定性和定量检测的技术支撑，药品安全控制体系很不完善。杂质的研究工作是很多药物研发机构和生产厂家的薄弱环节，由于很多药物的杂质对照品来源困难，难以开展质量研究工作以及临床用药安全监测工作。目前我国缺少“化学药物杂质对照品”的原因主要有两个方面:一是技术难度较大，每一种药物都可能多种杂质存在，而且其含量往往很低，对其进行分离、结构确证和合成制备存在较大的困难；二是这些物质用量相对较小，难以实现规模化生产，虽然社会效益很大，但难以取得大的经济效益，因此一般企业不愿意投入人力物力研究开发。从而造成市场失灵，导致我国药品质量控制中长期缺乏化学药物杂质对照品的现象。
帕唑帕尼(Pazopanib)是由英国葛兰素史克(GSK)公司研发的一种口服VEGF-2抑制剂，该药物还同时针对PDGFR和c-KIT酪氨酸激酶有抑制作用，不但对肾细胞癌具有抑制作用，还对非小细胞癌、乳腺癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制作用。该药不容易产生耐药性,对正常组织血管损伤较小，口服生物利用度高，服用后容易通过血液循环到达作用部位，直接作用于肿瘤新生血管壁。帕唑帕尼结构如下：
赵玲等人采用HPLC测定帕唑帕尼有关物质含量以及采用"自身对照法”检测有关物质含量，但均无法对其中的有关物质及其他杂质进行定性和准确的定量检测。为了保证药物质量，提高用药安全性，有必要对帕唑帕尼的微量杂质进行准确定性，并通过合理的方法制备标准品。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种帕唑帕尼杂质。发明人在对帕唑帕尼原料药进行检查的时候发现，原料药中存在一种杂质，该杂质与现有公开的帕唑帕尼杂质均不相同，为了药物质量控制和临床用药安全检测的需要，鉴定该杂质十分必要。然而该杂质含量较低，与帕唑帕尼化学性质较为接近，分离十分困难。通过理论推导，合成相应物质进行对照发现，该杂质实际为帕唑帕尼的二聚体(以下简称化合物I)。
化合物I，其结构如下：
上述化合物I在帕唑帕尼原料药含量低，且与帕唑帕尼物理化学性质较为接近，难以有效分离，本发明采用如下方法制备：
化合物I的制备方法，由化合物III转化得到化合物I，所述化合物III的结构为：
优选的，上述化合物I的制备方法，由化合物III转化得到化合物I，其特征在于：化合物III由化合物II制备得到，所述化合物II的结构为：
更优选，上述化合物I的制备方法，采用以下合成路线：
以2-甲基-5-硝基苯磺酰胺为原料，与2-甲基-5-硝基本磺酰氯反应制得化合物II，化合物II还原得到化合物III，化合物III与化合物IV偶联得到化合物I。
在2-甲基-5-硝基苯磺酰胺与2-甲基-5-硝基本磺酰氯反应制得化合物II过程中，可以使用催化剂催化反应，所述催化剂为甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，二异丙基氨锂，钠氢中的一种或几种混合；所采用的溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种混合；2-甲基-5-硝基苯磺酰胺与2-甲基-5-硝基本磺酰氯的物质的量之比优选1:1～1.2。
在实际反应中发现，加入催化剂可以明显促进反应的进行，缩短反应的时间，但是催化剂的种类不同，反应结果差异较大，而这种差异不仅仅体现在反应时间上，同时也体现在收率、纯度以及化合物II的分离难度上。优选采用钠氢为催化剂。
在化合物II还原制得化合物III过程中，可以采用钯碳-氢气还原、金属铁、金属锌或水合肼等多种还原方式，使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种混合。
在化合物III与化合物VI反应制得化合物I的过程中，使用的溶剂选自二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种混合。
上述化合物I可以制备帕唑帕尼杂质的对照品。化合物I在制备帕唑帕尼杂质对照品中的用途。上述化合物II可以制备化合物I的杂质对照品。化合物II在制备化合物I杂质对照品中的用途。上述化合物III可以制备化合物I或化合物II的杂质对照品。化合物III在制备化合物I杂质对照品中的用途。化合物III在制备化合物II杂质对照品中的用途。
有益效果
本发明提供了一种帕唑帕尼的新杂质(帕唑帕尼的二聚体)，并提供了帕唑帕尼的二聚体的制备方法和作为杂质对照品的用途。发明人以2-甲基-5-硝基苯磺酰胺为起始原料，通过合成化合物II、还原得到化合物III继而与氯化物(化合物VI)反应制得帕唑帕尼二聚体，该方法路线新颖，反应条件温和，收率高，中间产物和终产物纯度高。本发明使用钠氢为催化剂，制备得到化合物II，反应时间短，反应条件温和，化合物II收率高，杂质种类和含量少。本发明制备的帕唑帕尼的二聚体终产物中，化合物II和化合物III含量非常低，有效保证了杂质对照品的纯度和分析工作的准确性。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
实施例1
步骤1：化合物II的合成
2-甲基-5-硝基苯磺酰胺1(4.32g，20mmol)中，加入四氢呋喃(40ml)，降温至0℃,加入氯化锂(1g，24mmol)，再分批加入钠氢(0.96g,60％，24mmol)，搅拌30mins。2-甲基-5-硝基本磺酰氯(5.66g，24mmol)的THF(10mmol)溶液，滴入上述苯磺酰胺溶液中；滴加完毕，慢慢升温至室温，24hs后点板反应完毕，减压蒸干溶剂；加入石油醚(100ml)，搅拌30mins，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mlX3)洗涤；滤饼中加入乙醇(200ml)，搅拌2hs，过滤；滤液蒸干，得固体(化合物II)10.5g.NMR(甲醇-d):2.62(6H,s),7.31(2H,m),8.13(2H,m),8.42(2H,m)；
步骤2：化合物III的合成
硝基化合物2(2.5g，6mmol)中，加入甲醇(120ml)、盐酸(1M，12ml)、Pd/C(5％,0.27g)，室温常压氢化(20hs)，点板反应完全，过滤，滤液浓缩，得氨基物(化合物III)2.0g，收率93.9％，纯度99％。NMR(吡啶-d5)：2.75(6H，s)，6.80(2H，m)，6.97(2H，m)，8.20(2H，m)
步骤3：化合物I的合成
氨基物3(1.90g,5.35mmol)中，加入氯化物(化合物VI，3.24g，10.22mmol)，甲醇(150mml)，加热回流3h，点板反应完全；加入HCl-二氧六环溶液(0.1mml)；减压蒸去溶剂得固体，固体中加入甲醇(50ml)，加热回流，部分溶解，趁热过滤，得固体二聚体(化合物I)3.62g，收率78.8％，纯度98％。NMR(吡啶-d5)：2.45(6H，s)，2.91(6H，s)，3.72(6H，s)，3.97(6H，s)，5.78(2H，m)，6.95(4H，m)，7.65(2H，m)，7.78(4H，m)，7.95(2H，m)，9.17(2H，m)，11.20(2H，宽峰)。MR(ESI)：429.8(双电荷离子，二聚体分子量为857)
通过HPLC检测，对照发现本发明制备的帕唑帕尼的二聚体与帕唑帕尼新的不明物质峰重合，因而确认本发明帕唑帕尼的二聚体为帕唑帕尼的新杂质。
参照实施例1，按照以下参数运行制得实施例2-6.
上述物料比为2-甲基-5-硝基苯磺酰胺与2-甲基-5-硝基本磺酰氯的物质的量之比。
实施例2-6均能成功制备得到本发明帕唑帕尼的二聚体。在步骤1中，2-甲基-5-硝基苯磺酰胺与2-甲基-5-硝基本磺酰氯反应制得化合物II，使用甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，二异丙基氨锂作为催化剂，有效缩短了反应时间，但是制备的化合物II产率较低，同时产物也分离较为困难。多次试验后发现，以钠氢作为催化剂，不仅能有效缩短反应时间，更能提高反应收率，且该步反应的目标产物(化合物II)也易于分离得到。在步骤2中，本领域技术人员根据常规硝基还原得到氨基，可采用包括钯碳-氢气还原、金属铁、金属锌或水合肼等多种还原方式。对于步骤3，反应过程中加入少量碱如三乙胺、吡啶等，可以促进反应的顺利进行。本发明以2-甲基-5-硝基苯磺酰胺与2-甲基-5-硝基本磺酰氯物质的量之比为1:1～1.2投料，以四氢呋喃或甲苯为溶剂，以钠氢为催化剂制得化合物II，然后以甲醇为溶剂，钯碳氢气还原制得化合物III，在以二氧六环或甲醇为溶剂，加入盐酸、吡啶或三乙胺催化，可以成功制备得到化合物I，且收率在70％以上，纯度高达98％。经进一步甲醇重结晶后，终产物纯度高达99.2％，化合物II含量低于0.2％，化合物III含量低于0.5％。本发明制备方法简单，不仅适合厂家工业化生产杂质对照品，也同样适合自制杂质对照品使用。
Claims (9)
1.化合物I，其结构如下：
2.如权利要求1所述化合物I的制备方法，其特征在于：由化合物III转化得到化合物I，所述化合物III的结构为：
3.如权利要求2所述化合物I的制备方法，其特征在于：由化合物III转化得到化合物I，化合物III由化合物II制备得到，所述化合物II的结构为：
4.化合物I的制备方法，以2-甲基-5-硝基苯磺酰胺为原料，与2-甲基-5-硝基苯磺酰氯反应制得化合物II，化合物II还原得到化合物III，化合物III与化合物IV偶联得到化合物I，反应路线如下：
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：在2-甲基-5-硝基苯磺酰胺与2-甲基-5-硝基苯磺酰氯反应制得化合物II过程中，使用催化剂催化反应，所述催化剂为甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，二异丙基氨锂，钠氢中的一种或几种混合；所采用的溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种混合；2-甲基-5-硝基苯磺酰胺与2-甲基-5-硝基本磺酰氯的物质的量之比为1:1～1.2。
6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于：在化合物II还原制得化合物III过程中，所述还原采用钯碳-氢气还原、金属铁、金属锌或水合肼还原，使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种混合。
7.化合物I在制备帕唑帕尼杂质对照品中的用途。
8.化合物II在制备化合物I杂质对照品中的用途。
9.化合物III在制备化合物I杂质对照品中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610995918.3A CN106565688B (zh) | 2016-11-11 | 2016-11-11 | 帕唑帕尼二聚体及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610995918.3A CN106565688B (zh) | 2016-11-11 | 2016-11-11 | 帕唑帕尼二聚体及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106565688A CN106565688A (zh) | 2017-04-19 |
| CN106565688B true CN106565688B (zh) | 2018-08-31 |
Family
ID=58542502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610995918.3A Expired - Fee Related CN106565688B (zh) | 2016-11-11 | 2016-11-11 | 帕唑帕尼二聚体及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106565688B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109212042B (zh) * | 2017-06-30 | 2022-03-04 | 齐鲁制药有限公司 | 一种采用液质联用法测定盐酸培唑帕尼基因毒性杂质的分析方法 |
| CN111943853B (zh) * | 2019-05-14 | 2022-04-01 | 山东百诺医药股份有限公司 | 一种培唑帕尼杂质的制备方法 |
| CN110143951B (zh) * | 2019-06-04 | 2020-11-10 | 博诺康源(北京)药业科技有限公司 | 一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法 |
| CN113979835B (zh) * | 2021-11-14 | 2023-09-26 | 重庆医科大学 | 一种帕唑帕尼三聚体杂质中间体的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1688553A (zh) * | 2002-06-17 | 2005-10-26 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 化学方法 |
| CN101370505A (zh) * | 2005-11-29 | 2009-02-18 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 新生血管性眼病如黄斑变性、血管样纹、葡萄膜炎和黄斑水肿的治疗 |
-
2016
- 2016-11-11 CN CN201610995918.3A patent/CN106565688B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1688553A (zh) * | 2002-06-17 | 2005-10-26 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 化学方法 |
| CN101370505A (zh) * | 2005-11-29 | 2009-02-18 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 新生血管性眼病如黄斑变性、血管样纹、葡萄膜炎和黄斑水肿的治疗 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Analytical control of genotoxic impurities in the pazopanib hydrochloride manufacturing process;David Q. Liu et al.;《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》;20090410;第50卷;第144—150页 * |
| 盐酸帕唑帕尼的工艺改进;杨智慧等;《精细化工中间体》;20110831;第41卷(第4期);第46—48、51页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106565688A (zh) | 2017-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106565688B (zh) | 帕唑帕尼二聚体及其制备方法和用途 | |
| Tian et al. | A high performance 2-hydroxynaphthalene Schiff base fluorescent chemosensor for Al3+ and its applications in imaging of living cells and zebrafish in vivo | |
| CN107382879B (zh) | 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用 | |
| JP5719770B2 (ja) | 塩酸イコチニブ、合成物、結晶学的形態、併用薬及びその用途 | |
| CN108129365B (zh) | 一种近红外检测半胱氨酸的荧光探针、其制备方法及应用 | |
| Barghi et al. | Modified synthesis of erlotinib hydrochloride | |
| WO2018214886A1 (zh) | 一种氘代azd9291的晶型、制备方法及用途 | |
| EP3395810B1 (en) | Crystals of quinazoline derivative and preparation method therefor | |
| BRPI0608671B1 (pt) | Processos para produzir um cristal de forma a de cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14 b-diidróxi-4,5a-epóxi-6b-[n-metil-trans-3-(3-furil)-acril amido]-morfinano | |
| ES2834608T3 (es) | Proceso mejorado para la preparación de osimertinib (AZD9291) o una sal del mismo, y "AZD9291 anilina" o una sal de la misma | |
| Quintana et al. | Identification of benzo [cd] indol-2 (1H)-ones as novel Atg4B inhibitors via a structure-based virtual screening and a novel AlphaScreen assay | |
| EP4206201A1 (en) | Crystal form of azetidine-substituted compound | |
| CN108299398B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性含咔唑的喹唑啉衍生物及其制药用途 | |
| CN107043345B (zh) | 联苯乙酮腙-吲哚啉-2,3-二酮西弗碱的制备、结构和用途 | |
| CN108676009A (zh) | 作为her2酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶衍生物及其应用 | |
| US11261196B2 (en) | Salt serving as AKT inhibitor and crystal thereof | |
| EP4303220A1 (en) | Crystal form of fluorine-substituted pyridopyrazole compound and preparation method therefor | |
| CN110563651A (zh) | 一种连有邻羟基苯胺的1,9-蒽二酰亚胺化合物及其制备方法和应用 | |
| EP3395811B1 (en) | Crystals of quinazoline derivative and preparation method therefor | |
| CN108558745A (zh) | 一种帕博西林中间体的合成方法 | |
| CN108760697B (zh) | 一种氟硼二吡咯衍生物bdp-n3及其合成方法和用途 | |
| CN106518879B (zh) | 一类2,3-内酰胺环稠合喹唑啉-4(3h)-酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110577496A (zh) | 一种尿嘧啶的制备方法 | |
| CN113200927B (zh) | 一种n-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的合成方法 | |
| KR102114159B1 (ko) | 글루타티온 검출을 위한 다기능성 화합물 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180831 Termination date: 20191111 |