CN106536479A - 用于制备β‑氨基砜化合物的方法 - Google Patents

用于制备β‑氨基砜化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106536479A
CN106536479A CN201580036565.8A CN201580036565A CN106536479A CN 106536479 A CN106536479 A CN 106536479A CN 201580036565 A CN201580036565 A CN 201580036565A CN 106536479 A CN106536479 A CN 106536479A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
substituted
unsubstituted
apremilast
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580036565.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106536479B (zh
Inventor
G·斯塔夫伯
J·克吕佐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lek Pharmaceuticals dd
Original Assignee
Lek Pharmaceuticals dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Pharmaceuticals dd filed Critical Lek Pharmaceuticals dd
Publication of CN106536479A publication Critical patent/CN106536479A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106536479B publication Critical patent/CN106536479B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/18—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by addition of thiols to unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及用于制备β‑氨基砜化合物的方法。所提供的化合物是制备包含砜基团的基于异二氢吲哚的化合物、特别是阿普斯特的有用的中间体。

Description

用于制备β-氨基砜化合物的方法
发明领域
本发明涉及用于制备β-氨基砜化合物的方法。所提供的化合物是制备包含砜基团的基于异二氢吲哚的化合物、特别是阿普斯特(apremilast)中有用的中间体。
发明背景
砜化合物且特别是β-氨基砜化合物的合成是有意义的，因为这些化合物自身可以具有有利的特性且还可以用于制备具有生物活性潜能的化合物。β-氨基砜类在生理学过程中起重要作用，且例如用作合成氨基酸、氨基醇类、尿苷类、腺苷类、生物碱类、β-内酰胺类等中的中间体。
β-氨基苯乙基砜衍生物已经显示出治疗炎性疾病的潜能，特别是共同相关的炎性疾病，例如关节炎和相关的关节炎病症，例如牛皮癣关节炎、银屑病和克罗恩病。具体地，这类化合物显示出作为选择性磷酸二酯酶4(PDE IV或PDE4)类抑制剂的富有希望的潜能。
砜化合物且特别是β-氨基砜化合物的合成由此可以提供用于合成优选在治疗牛皮癣关节炎中具有活性的抗炎药的有用中间体，且特别是用于合成阿普斯特。阿普斯特为N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙酰胺，其为PDE4抑制剂。阿普斯特特别地抑制PDE4和由人类风湿性滑膜细胞自发产生TNF-α，并且具有抗炎活性。
WO 00/25777 A1描述了阿普斯特的外消旋体及其衍生物的合成。WO 03/080049A1描述了使用化学计算量的对映体纯的手性氨基酸对外消旋β-氨基砜中间体进行光学拆分，得到阿普斯特。然而，在两种情况中，总合成路径过长，需要几个步骤和使用昂贵和有危险性的材料。在WO 2010/030345 A2中，描述了阿普斯特的合成，其特别地包括形成苄腈衍生物和另外的还原步骤。
WO 2013/126360 A2和WO 2013/126495 A2描述了生产阿普斯特的方法，包括使用昂贵和毒性材料例如金属催化剂、配体或手性助剂制备对映体纯的手性β-氨基砜中间体。
本发明的目的在于提供用于制备β-氨基砜、亚砜和硫化物中间体的短的、简便的、成本有效的、有利于环境的和工业化适合的合成方法，所述中间体用于制备包含砜基团的基于异二氢吲哚的化合物，特别是阿普斯特。
发明概述
通过权利要求1、9、10和13的方法、权利要求11的化合物和权利要求12的用途解决了该目的，而优选的实施方案在从属权利要求中举出并且进一步如下所述。
本发明具体地提供不同的方面、有利特征和优选实施方案，它们分别单独地或以组合方式概括在如下条款中，从而解决了本发明的目的，且最终提供了另外的优点：
(1)用于制备式(I)的化合物
或其盐或溶剂合物的方法，该方法包含下列步骤：
(a)提供式(II)的化合物
和
(b)使式(II)的化合物在溶剂中接触R4R5NH或其共轭碱或XYC＝NH，
得到式(I)的化合物，
其中R1和R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、-CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基和取代或未取代的C7-C12芳烷基；
R3表示取代或未取代的C1-C6烷基、羟基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C7-C12芳烷基或-NR6R7，其中R6和R7各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基和取代或未取代的C7-C12芳烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、羟基和取代或未取代的C1-C4烷基；
X和Y各自独立地选自苯基和叔丁基；
n是选自0、1和2的整数；
且波状线表示(E)-或(Z)-异构体或(E)-和(Z)-异构体的混合物。
(2)条款(1)的方法，其中式(II)的化合物是(E)-异构体。
(3)条款(1)或(2)的方法，其中所述溶剂包含水，优选所述溶剂是基本上水性的，且更优选所述溶剂是水。
(4)上述条款任一项的方法，其中式(I)的化合物是基本上外消旋的化合物，优选是外消旋化合物。
(5)上述条款任一项的方法，其中步骤(b)不包含立体选择性加成。
(6)上述条款任一项的方法，其中R1是甲氧基或羟基，优选是甲氧基，R2是乙氧基，且R3是甲基。
(7)上述条款任一项的方法，其中R4或R5表示氢，优选R4和R5各自表示氢。
(8)上述条款任一项的方法，其中式(I)的化合物是2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺，其具有式(Ia)
(9)条款(1)-(7)任一项的方法，其中式(I)的化合物是2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲亚磺酰基)-乙-2-基胺或2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲硫烷基)-乙-2-基胺。
(10)上述条款任一项的方法，其中式(II)的化合物是具有式(IIa)的化合物，
其中n是选自0、1和2的整数，其中波状线如上述所定义，且其中优选式(IIa)的化合物是(E)-异构体。
(11)上述条款任一项的方法，其中步骤(b)在25℃-135℃、优选在50℃-110℃、更优选在60℃-100℃、甚至更优选在80℃-100℃且特别是在约80℃的温度下进行。
(12)上述条款任一项的方法，其中步骤(b)在催化剂、优选酸催化剂、更优选硼酸催化剂的存在下进行。
(13)上述条款任一项的方法，其中步骤(a)包含：
(i)提供式(III)的化合物
和
(ii)使式(III)的化合物任选地在碱的存在下接触R8SOmR9，其中R8和R9各自独立地相当于R3，且m是1或2。
(14)条款(13)的方法，其中R8和R9各自表示甲基。
(15)条款(13)或(14)的方法，其中步骤(ii)的接触在碱、更优选在叔丁醇钾、KOH、Et3N、Cs2CO3或BuLi的存在下进行。
(16)条款(13)-(15)任一项的方法，其中m是2。
(17)条款(13)-(15)任一项的方法，其中m是1。
(18)条款(17)的方法，其中在步骤(ii)后加入甲酸和H2O2。
(19)条款(13)-(18)任一项的方法，其中R1是甲氧基或羟基，且R2是乙氧基。
(20)条款(13)-(19)任一项的方法，其中式(III)的化合物是3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，其具有式(IIIa)
(21)用于制备阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包含：
(aa)进行上述条款任一项的方法；和
(bb)随后进行另外的合成步骤，得到阿普斯特。
(22)条款(21)的方法，其中R1是甲氧基或羟基，R2是乙氧基，且R3是甲基。
(23)条款(21)或(22)的方法，其中R4或R5表示氢，优选R4和R5各自表示氢。
(24)条款(21)-(23)任一项的方法，其中(bb)中的操作包含手性拆分或手性富集。
(25)条款(21)-(24)任一项的方法，其中R1是甲氧基，且R4和R5各自是氢。
(26)条款(21)-(25)任一项的方法，其中如条款(1)中所定义的n是0、1或2，优选是1或2，更优选是2。
(27)用于制备药物组合物的方法，该药物组合物包含阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述方法包含下列步骤：进行条款(21)-(26)任一项的方法，得到阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和将所述得到的阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物、任选地与另一种药物活性成分、与药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂混合。
(28)具有下式的任意一个的化合物：
其中Ra是氢或甲基，且波状线表示(E)-或(Z)-异构体或(E)-和(Z)-异构体的混合物。
(29)条款(28)的化合物，其中具有式(VII)和/或(VIII)的化合物是基本上外消旋的化合物，优选是外消旋的化合物。
(30)条款(28)或(29)的化合物，其中Ra是甲基。
(31)条款(28)-(30)任一项的化合物，其中具有式(IV)、(V)或(VI)的任意一个的化合物是(E)-异构体。
(32)条款(28)-(31)任一项的化合物在制备阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物中的用途。
(33)方法，包含下列步骤：
(xa)提供式(III)的化合物
和
(xb)使式(III)的化合物与二甲亚砜、任选地在碱的存在下反应，得到下式的化合物：
其中R1和R2如条款(1)中所定义，且波状线表示(E)-或(Z)-异构体或(E)-和(Z)-异构体的混合物。
(34)条款(33)的方法，其中式(IX)和/或(X)的化合物是(E)-异构体。
(35)条款(33)或(34)的方法，其中得到基本上仅为式(IX)的化合物或基本上仅为式(X)的化合物。
(36)条款(33)-(35)任一项的方法，其中步骤(xb)的接触在碱、更优选叔丁醇钾、KOH、Et3N、Cs2CO3或BuLi的存在下进行。
(37)条款(33)-(36)任一项的方法，其中二甲亚砜用作试剂且仅用作溶剂。
(38)条款(33)-(37)任一项的方法，其中进行另外的反应，得到式(XI)的化合物，
(39)条款(38)的方法，其中式(XI)的化合物是(E)-异构体。
(40)条款(38)或(39)的方法，其中该方法是单罐法。
(41)条款(38)-(40)任一项的方法，其中甲酸和H2O2用于进一步的反应。
(42)方法，包含提供如条款(1)中所举出的式(II)的化合物和使式(II)的化合物接触氨水，如条款(1)中举出的得到式(I)的化合物，其中R4和R5是氢。
发明详述
在下文中，更具体地描述本发明，而提供的涉及的优选实施方案和实施例用于示例目的，且不应当将它们视为以任何方式限定本发明。
本发明的第一个方面是用于制备式(I)的化合物或其盐或溶剂合物的方法，其中式(I)如下：
该方法包含下列步骤：提供式(II)的化合物
和使式(II)的化合物在溶剂中接触R4R5NH或其共轭碱或XYC＝NH，得到式(I)的化合物，其中取代基如下所定义：
R1和R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、-CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基和取代或未取代的C7-C12芳烷基；
R3表示取代或未取代的C1-C6烷基、羟基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C7-C12芳烷基或-NR6R7，其中R6和R7各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基和取代或未取代的C7-C12芳烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、羟基和取代或未取代的C1-C4烷基；
X和Y各自独立地选自苯基和叔丁基；且
n是选自0、1和2的整数。波状线表示(E)-或(Z)-异构体或(E)-和(Z)-异构体的混合物，这意味着它表示反式和/或顺式构型。
有利地发现，可以通过氮杂-Michael加成得到式(I)的β-氨基亚磺酰基和β-氨基硫烷基化合物。以式(II)的烯化合物为原料，在β-位置上胺和胺衍生物试剂的共轭加成可以以简单和稳定的化学转化方式得到式(I)的化合物。
式(II)的烯化合物可以作为(E)-异构体、(Z)-异构体或其混合物提供。有利地发现，在本发明的方法中，无需特定的构型。在一个优选的实施方案中，提供(E)-异构体。
此外，令人惊奇地和有利地发现，这种合成可以在包含水的溶剂中进行。在一个优选的实施方案中，使用基本上为水性的溶剂。本文的术语“基本上水性的”表示溶剂包含至少50wt％的水、优选至少60wt％、更优选至少70wt％、甚至更优选至少80wt％、仍然更优选至少90wt％且更优选至少95wt％的水。在一个特别优选的实施方案中，所用的溶剂是水。这意味着特别优选使用不含另一种溶剂的纯水。然而，在作为提供的水溶剂中可以包含痕量的无机盐或有机物和另外的杂质。最优选的纯水用作溶剂，其中可以使用蒸馏水、去离子水和来自微孔过滤或超滤的水。使用基本上水性的溶剂乃至仅为水作为溶剂，可以提供实质的有益性。水是丰富的和低廉的，且是对环境有利的反应介质。因此，有利地，污染性的、毒性和挥发性的有机溶剂的应用可以预料不到地得以减少，乃至避免。
具体地，使用如条款(1)中所定义的试剂R4R5NH，其具有有益特性，包括有利的足够的水溶性，本发明的氮杂-Michael加成可以有利地在水性溶剂中进行。因此，在一个优选的实施方案中，该方法通过提供如所定义的试剂R4R5NH与使用水性溶剂、更优选水的组合来进行，因此，得到另外的有益性。有利地，可以直接得到相应的氨基产物，且辅助基团的脱保护或裂解的另外的步骤可能是有利的，且优选得到避免。
优选该反应在25℃-135℃、更优选50℃-110℃、甚至更优选60℃-100℃、仍然更优选80℃-100℃且特别是在约80℃的温度下进行。当使用水性溶剂或水作为溶剂时，将反应温度设定在沸点或低于沸点，特别优选80℃-100℃。根据一个实施方案，共轭加成在催化剂、优选酸催化剂、更优选硼酸催化剂的存在下进行。酸催化剂可以包含布朗斯台德酸和/或路易斯酸。适合的酸催化剂是本领域公知的。
式(I)的化合物具有手性中心且可以作为任选的异构体存在，即S对映体或R对映体。中心异构体的外消旋体和各异构体自身以及其中存在两个手性中心的非对映异构体属于本发明的范围。可以通过使用技术、即所谓本领域公知的手性或光学拆分从外消旋化合物中分离或分开对映体得到对映体纯的手性化合物。实例包括使用手性盐和手性色谱法，其中通过使用光学纯的试剂形成非对映异构体对能够衍生且最终分离外消旋化合物。
然而，根据一个优选的实施方案，式(I)的化合物是基本上外消旋的化合物，优选是外消旋化合物。术语“基本上外消旋的”表示对映体过量低于20％，优选低于10％，更优选低于5％。特别优选不存在对映体过量。
因此，在用于得到式(I)的化合物的本发明方法中，优选避免使用不对称反应和手性助剂。这意味着优选共轭加成不以立体选择性方式进行，使得式(I)的化合物基本上是外消旋的，优选为外消旋的。这在几种方式中可以是有利的。例如，可能是昂贵的使用化学计算量的手性助剂，例如手性胺类。此外，当目的在于提供高纯度的特定对映体时，使用手性助剂的方法可能缺乏立体选择性效率，使得需要另外的步骤来得到足够的光线纯度，例如结晶和分离。此外，裂解手性助剂的脱保护或分离步骤是必要的，这可能需要昂贵的试剂，例如过渡金属，例如Pd或Pt。这类手性助剂的裂解还可能缺乏效率和/或选择性。不对称方法的另一个缺点特别地在于，必须提供烯原料的(E)-异构体或(Z)-异构体，这对于目的在于控制立体选择性加成的结果而言是必不可少的。同样，基于不对称催化、例如不对称催化氢化的对映体选择性方法也需要使用昂贵的材料，例如过渡金属，例如Rh或Ru和特定的配体，并且还可能是无效的和不便的。
有利地发现，可以通过制备基本上外消旋的、优选外消旋形式的式(I)的化合物得到显著的优点。可以使用柔和反应条件，且无需额外的裂解步骤。可以使用简单和低廉的试剂。此外，该反应无需特别地提供(E)-异构体或(Z)-异构体，这意味着不仅可以使用(E)-异构体或(Z)-异构体，而且可以使用两者的混合物。因此，优选地，将式(I)的化合物制备成基本上外消旋的产物，优选制备成外消旋产物。当使用式(I)的化合物作为另外的合成中的前体且如果需要时，手性拆分可以经济地和有效地用于提供或利用期望的高纯度的异构体。任选地，可以对不期望的对映体进行外消旋化和随后的再环化，以总体上甚至更有效的方式得到最终化合物，例如阿普斯特。
在一个优选的实施方案中，R4或R5表示氢。在另一个优选的实施方案中，氨用作胺试剂，甚至更优选使用氨水。胺试剂还可以包含氨基化合物的共轭碱。
或者，可以使用氨基-引入试剂制备式(I)的产物，所述氨基-引入试剂选自式XYC＝NH的亚胺类，其中X和Y各自独立地选自苯基和叔丁基。由此得到的式(I’)的中间体，优选不进行中间体纯化或分离，
通常被进一步转化成式I的化合物。在其中R4和R5是氢的情况下，可以使用酸性介质，例如使用酸性介质，在分离产物的步骤中制备产物。
优选的化合物显示出如下取代基：R1是甲氧基或羟基，优选是甲氧基，R2是乙氧基，且R3是甲基。本发明方法中得到的特别优选的化合物是2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺，其具有式(Ia)：
另外优选的可得到的化合物是2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲亚磺酰基)-乙-2-基胺和2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲硫烷基)-乙-2-基胺。
在本发明的氮杂-Michael加成中，具有式(IIa)的烯化合物优选用作原料
其中n是选自0、1和2的整数。优选式(IIa)的化合物是(E)-异构体。
在一个实施方案中，可以通过一种方法得到式(II)的化合物，所述方法包含提供式(III)的化合物
和使式(III)的化合物与R8SOmR9任选地在碱的存在下反应，其中R1和R2如上述条款(1)中所定义，R8和R9各自独立地相当于如上述条款(1)中所定义的R3，且m为1或2。
有利地发现，可以通过使用如所定义的R8SOmR9试剂的简单和稳定的式(III)的适合的苯甲醛衍生物缩合得到式(II)的α，β-不饱和烯化合物。该转化可以通过加合物形成得到β-羟基中间体、然后进行脱水消去来进行。
在一个优选的实施方案中，得到(E)-烯类。不希望收到理论约束，认为通常优选产生反式-取代的烯类作为热力学更稳定的烯类。然而，可以选择条件，使得例如通过使用从固体表面脱水机制得到(Z)-异构体，即顺式-取代的烯类。此外，不限于所述的实施方案，可以通过任意适合的方法制备式(II)的化合物，其中可以将所制备的式(II)的化合物作为(E)-异构体、(Z)-异构体或其混合物提供。有利地，(E)-异构体和/或(Z)-异构体可以用作本发明氮杂-Michael加成中的原料。
优选在与苯甲醛衍生物的缩合反应中使用Me2SO2和二甲亚砜(DMSO。R8SOmR9、优选Me2SO2和DMSO可以使用碱进行进一步活化。适合的碱是本领域公知的，例如，可以使用叔丁醇钾、KOH、Et3N、Cs2CO3或BuLi。
可以分离作为缩合反应中间体的β-羟基磺酰基、亚磺酰基和硫烷基化合物。即可以从反应混合物中分离β-羟基加合物，然后进行脱水消去，得到式(II)的α，β-不饱和化合物。β-羟基中间体可以随后使用且还可以用于不同的转化。因此，在本发明中。相应的β-羟基化合物可以作为用于不同合成的原料提供。
DMSO和Me2SO2的应用提供了相应的甲基磺酰基、甲基亚磺酰基和甲基硫烷基化合物。这对于进一步合成得到阿普斯特是特别有利的。具体地，使用Me2SO2，可以直接得到甲基磺酰基化合物。当使用DMSO时，可以通过还原缩合得到甲基硫烷基化合物，或可以得到甲基亚磺酰基化合物。这种方式可以得到各种适合的中间体化合物，其中如上述条款(1)中所定义的n可以为0、1或2。它们可以用于不同的进一步合成。
如果期望，例如在阿普斯特的制备过程中，甲基亚磺酰基和甲基硫烷基化合物可以进一步被转化成相应的甲基磺酰基化合物。不同的氧化反应是本领域公知的。例如，在缩合后，可以向反应混合物中加入甲酸和H2O2，使得形成甲基磺酰基化合物。
在一个优选的实施方案中，使用式(III)的苯甲醛衍生物，其中R1是甲氧基或羟基，且R2是乙氧基。此外，R1和R2还可以均为羟基。在其中苯环上3-位和/或4-位、优选4-位上的取代基是羟基的情况下，如果期望，可能是在合成的最终步骤中，羟基基团可以适当地在随后阶段被转化。例如，可以使用Me2SO4，使得羟基基团被转化成甲氧基基团。
在一个特别优选的实施方案中，具有式(IIIa)的3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛
用作缩合用原料。该化合物从阿普斯特的短且简单的合成的观点来看是特别有利的。
式(I)的化合物可以是进一步化学转化和合成的有用的前体和中间体。它们包括、但不限于另外的β-氨基砜化合物、特别是阿普斯特和相关衍生物的合成。
在本发明的另一个方面，提供用于制备阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，包含进行本发明的方法，得到式(I)的化合物；和随后进行另外的合成步骤，得到阿普斯特。
在本发明中，发现用于制备阿普斯特的特别有利的和优选的中间体是这样的化合物，其中R1是甲氧基或羟基，R2是乙氧基，且R3是甲基。此外，优选R4或R5表示氢，更优选R4和R5各自表示氢。特别优选R1是甲氧基，且R4和R5各自是氢。
发现阿普斯特合成中特别有用的中间体是β-氨基砜化合物2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺，其具有式(Ia)
该化合物可以根据本发明在有利的短且简单的方法中制备，该方法基于氮杂-Michael共轭加成，优选在水性介质中。这意味着可以通过氨水试剂共轭加成至式(IIa)的磺酰基化合物的α，β-不饱和键上有利地提供式(Ia)的化合物。
使用式(I)的化合物，优选式(Ia)的化合物，得到阿普斯特的合成步骤是温和的。例如，涉及WO 00/25777 A1和WO 03/080049 A1，可以使用手性化合物例如手性氨基酸、例如N-乙酰基-L-亮氨酸光学拆分式(Ia)的外消旋产物。然后，例如，可以在使用3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐和式(Ia)的β-氨基砜化合物的(S)对映体的手性氨基酸盐的合成(例如在乙酸中进行的)中得到阿普斯特。任选地，可以进行式(Ia)的β-氨基砜化合物的不期望的(R)对映体的外消旋化和随后的再环化，在总体上甚至更有效的方法中得到阿普斯特。
制备阿普斯特的方法优选包含手性拆分或手性富集。当使用亚磺酰基或硫烷基中间体时，可以进行适当氧化，得到磺酰基基团。在Michael共轭加成中，优选使用氨，例如氨水。
本发明的另一个方面是制备药物组合物的方法，该药物组合物包含阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述方法包含进行本发明方法的步骤，得到阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和将根据本发明得到的阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物、任选地与另一种药物活性成分、与药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂混合。
特别地，将阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物与至少一种适合的药学上可接受的赋形剂混合。药学上可接受的赋形剂可以选自稀释剂、载体、粘合剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、表面活性剂、香料、矫味剂、甜味剂和其它制药技术领域公知的赋形剂。例如，适合的赋形剂可以选自乳糖、微晶纤维素、纤维素衍生物例如羟丙基纤维素、聚丙烯酸酯类、碳酸钙、淀粉、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和其它制药技术领域公知的赋形剂。
在本发明的另一个方面，提供具有下式的任意一个的化合物：
其中Ra是氢或甲基，且波状线表示(E)-或(Z)-异构体或(E)-和(Z)-异构体的混合物。优选具有式(VII)和/或(VIII)的化合物是基本上外消旋的化合物，更优选是外消旋化合物。优选地，Ra是甲基。如果期望，苯环上的羟基基团可以适当地被转化成甲氧基基团。
化合物(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)分别是有用的磺酰基、亚磺酰基和硫烷基化合物，其可以有利地用作化学转化和合成方法中的前体。具体地，这些化合物可以有利地用于制备阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及阿普斯特的相关衍生物。优选式(IV)、(V)和(VI)的化合物是(E)-异构体。
本发明的另一个方面是一种方法，其包含提供式(III)的化合物
和
使式(III)的化合物与二甲亚砜(DMSO)、任选地在碱的存在下反应，得到下式的化合物：
其中R1和R2如条款(1)中所定义，且波状线表示(E)-或(Z)-异构体或(E)-和(Z)-异构体的混合物。
优选式(IX)和/或(X)的化合物是(E)-异构体。有利地，DMSO可以同时用作试剂和溶剂。优选DMSO是唯一的用于由化合物(III)制备式(IX)和/或(X)的化合物的溶剂。优选DMSO可以进一步被碱活化。适合的碱是本领域公知的，例如，可以使用叔丁醇钾、KOH、Et3N、Cs2CO3或BuLi。
可以选择有利的条件，从而得到基本上唯一的式(IX)的化合物，优选唯一的式(IX)的化合物或基本上唯一的式(X)的化合物，优选唯一的式(X)的化合物。例如，可以在DMSO中例如叔丁醇钾的存在下，在适合的温度下，例如在约100℃下，对苯甲醛衍生物进行还原缩合制备不饱和的硫化物产物。另一方面，可以在DMSO中，例如在Cs2CO3或KOH的存在下，在适合的温度下，例如在60℃约下制备不饱和的亚砜产物。然而，还可以得到式(IX)和(X)的化合物的混合物。这些化合物是有用的中间体和前体并且可以用于另外的合成。
由苯甲醛衍生物转化成相应的烯类可以通过加合物形成、得到β-羟基中间体、然后进行脱水消去来进行。还能够从反应混合物中分离β-羟基加合物，然后进行脱水消去，得到α，β-不饱和的化合物，其中β-羟基中间体具有随后使用并且还可以用于不同的转化。
在一个优选的实施方案中，使式(IX)的不饱和的硫化物化合物和/或式(X)的不饱和的亚砜化合物进一步反应，得到式(XI)的化合物
优选式(XI)的化合物是(E)-异构体。有利的和优选的式(XI)的化合物可以在单罐法中由式(III)的化合物制备。例如，这通过避免对中间体纯化和/或分离的需求而提供了显著的优点。可以通过本领域公知的适当的氧化将硫化物衍生物、亚砜衍生物及其混合物转化成式(XI)的砜化合物。优选使用甲酸和H2O2。因此，有利地和优选地，该方法可以利用简单和低廉的试剂，例如DMSO、H2O2、甲酸和低廉的碱，优选弱碱。
式(XI)的化合物是用于进一步合成的有用的中间体。在一个特别优选的实施方案中，R1是甲氧基或羟基，优选甲氧基，且R2是乙氧基。在此情况下得到用于合成阿普斯特的特别有利的前体。
尽管醛类的缩合和氮杂-Michael加成通常是已知的，例如，参照Ma等人，Tetrahedron Letters，第43卷，pp.8511-8513，2002和Wada等人，J.Med.Chem.，第45卷，pp.219-232，2002中的描述，但是令人惊奇地发现，在具体的本合成环境中，这类反应可以有益地应用，并且可以有利地和优选地组合，由此令人意外地提供显著的有益性和优点。具体地，可以使用如条款(1)中所举出的令人惊奇的简单胺试剂且还可以使用与DMSO或Me2SO2的简单缩合，同时提供极为有效和选择性的方法。
使用本发明的氮杂-Michael加成方法并且还根据使用本发明苯甲醛衍生物上的缩合方法，提供简单、短和稳定的方法，直接形成和提供本发明有用的中间体化合物。此外，令人意外地，在本氮杂-Michael加成中使用水性溶剂是可能的，这令人惊奇地提供了另外的优点。
尽管在本发明的方法中可以有利地避免额外的保护/脱保护步骤，但是使用保护基是可能的。适合的保护基的应用和选择以及保护和脱保护的相应反应条件是本领域公知的，例如，参照P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis”，第4版，Wiley，2006中的描述。
本发明有利地提供用于制备β-氨基砜、亚砜和硫化物中间体的短而简便的方法，所述中间体用于制备包含砜基团的基于异二氢吲哚的化合物，特别是阿普斯特。以苯甲醛衍生物为原料并且基于氮杂-Michael共轭加成，可以通过短和简便的2-步法得到所述中间体。本发明得到阿普斯特的总体合成方法提供了简单和稳定的化学转化。使用简单和商购的试剂和任选的催化剂，且可以直接形成所述中间体，无需额外的保护/脱保护步骤。可以有利地避免有害的、毒性的和昂贵的化学品。此外，在氮杂-Michael共轭加成步骤中，可以有利地使用水来替代污染性的、毒性的和挥发性的有机溶剂，水是丰富的和有利于生态的反应介质。此外，无需令人繁琐的制备设备或技术。总之，本发明由此提供了成本有效的、经济友好的和工业化适合的合成方法。
实施例
下列实施例仅为本发明的示例，且不应当将它们视为以任何方式限定本发明的范围。实施例及其改良或其他等效方案对于本领域技术人员而言根据本公开的完整内容显而易见。
实施例1
实施例1a：3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛在DMSO中在KOBut的存在下的还原缩合，形成不饱和的(E)-(3-乙氧基-4-甲基苯乙烯基(stryl))(甲基)-硫烷
向配备磁搅棒的10mL试管中放入KOBut(1.5mmol，168mg，根据原料1.5当量)，将其溶于无水DMSO(2.5mL)，将反应混合物搅拌10分钟。此后，分2部分加入原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(1mmol，180mg)，将这样的反应混合物在100℃剧烈搅拌。反应后进行TLC，反应完成后，将反应体系冷却至室温，用水稀释，用EtOAc(50mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。用快速色谱法纯化得到的粗产物(SiO2，亚-己烷：EtOAc)，分析固体材料(182mg，81％)，使用GC-MS(224m/z)和NMR光谱法确认。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.95-6.70(m，3ArH)，6.60(d，J＝15.4Hz，1H)，6.35(d，J＝15.4Hz，1H)，4.15(q，2H)，3.85(s，3H)，2.40(s，3H)，1.45(t，3H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ148.4，148.3，127.1，125.0，118.9，112.1，111.7，109.6，64.3，56.1，29.7，14.9。
实施例1b：不饱和砜(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)-乙烯基)苯的合成
向配备磁搅棒的50mL容器中放入原料(E)-(3-乙氧基-4-甲基苯乙烯基)(甲基)硫烷(0.45mmol，100mg)，加入甲酸，得到澄清溶液。将反应体系冷却至0℃，向其中缓慢地加入30％H2O2水溶液，将反应混合物在27℃剧烈搅拌至TLC显示原料最终耗尽。用水稀释该反应体系，用NaHCO3饱和溶液中和，然后用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，其中得到橙色固体物质，为粗产物。使粗产物从MTBE中重结晶(82mg，71％收率)，使用GC-MS(256m/z)和1H NMR光谱法分析。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝15.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，ArH)，7.00(d，J＝2Hz，ArH)，6.90(d，J＝8.4Hz，ArH)，6.80(d，J＝15.4Hz，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.05(s，3H)，1.50(t，J＝7Hz，3H)。
实施例2：不饱和的亚砜(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基亚磺酰基)-乙烯基)苯在Cs2CO3的存在下的合成
向配备磁搅棒的10mL试管中放入Cs2CO3(根据原料1.5当量)，将其混悬于无水DMSO(3mL)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。此后，分2部分加入原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(1mmol，180mg)，将这样的反应混合物在60℃剧烈搅拌2天。将该反应体系冷却至室温，用水稀释，用EtOAc(50mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。用快速色谱法纯化得到的粗产物(SiO2，正-己烷：EtOAc)，分析固体材料(160mg，62％)，使用GC-MS(256m/z)和NMR光谱法确认。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝15.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.3Hz，J＝2.1Hz，ArH)，6.99(d，J＝2Hz，ArH)，6.86(d，J＝8.3Hz，ArH)，6.70(d，J＝15.5Hz，1H)，4.15(q，J7.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.70(s，3H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ150.8，148.4，136.8，129.6，121.3，111.7，110.9，64.3，56.1，41.0，14.7。
实施例3：不饱和的亚砜(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基亚磺酰基)-乙烯基)苯的合成，然后氧化成(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基-磺酰基)乙烯基)苯
向配备磁搅棒的100mL玻璃反应器中放入KOH(根据原料1当量)，将其混悬于无水DMSO(30mL)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。此后，分2部分加入原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(27mmol，4.87g)，将这样的反应混合物在60℃剧烈搅拌3小时。将该反应体系冷却至室温，用水稀释，用EtOAc(50mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。将得到的粗产物溶于CH2Cl2(22mL)，加入甲酸(1.1mL)。此后，将该反应体系冷却至0℃，向其中缓慢地加入30％H2O2水溶液，将反应体系在27℃搅拌过夜，用水稀释反应体系，用NaHCO3饱和溶液中和，然后用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，其中得到橙色固体物质，为粗产物。使其从MTBE中重结晶(4.93g，69％收率)，使用GC-MS(272m/z)和1H NMR光谱法分析。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝15.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，ArH)，7.00(d，J＝2Hz，ArH)，6.90(d，J＝8.4Hz，ArH)，6.80(d，J＝15.4Hz，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.05(s，3H)，1.50(t，J＝7Hz，3H)。
实施例4：(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯的直接合成
向配备磁搅棒的100mL玻璃反应器中放入二甲亚砜(根据原料2.5当量)、KOH(1.5当量)，将其混悬于DMF(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。此后，分2部分加入原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(27mmol，4.87g)，将这样的反应混合物在60℃剧烈搅拌2小时。将该反应体系冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc(2x 60mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。用柱色谱法纯化得到的粗产物(SiO2，正-己烷：EtOAc梯度洗脱)，得到淡黄色固体物质(4.2g，59％收率)，使用NMR光谱法分析和确认。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝15.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，ArH)，7.00(d，J＝2Hz，ArH)，6.90(d，J＝8.4Hz，ArH)，6.80(d，J＝15.4Hz，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.05(s，3H)，1.50(t，J＝7Hz，3H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ152.2，148.6，144.0，124.7，123.4，111.2，64.4，55.9，43.5，14.7。
实施例5：2-乙氧基-4-(1-羟基-2-(甲基磺酰基)乙基)苯酚的合成
向配备磁搅棒的50mL玻璃烧瓶中放入二甲亚砜(根据原料1当量)，溶于THF。将该反应体系冷却至-70℃，向其中缓慢地加入2.7M BuLi的正-己烷溶液(2当量；0.74mL)，将反应混合物在低温下搅拌1小时。此后，加入原料3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(1mmol)的THF溶液，将这样的反应混合物在27℃剧烈搅拌3小时，然后在50℃搅拌过夜。将该反应体系冷却至室温，用饱和NH4CI水溶液猝灭，用EtOAc(2x60mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。用柱色谱法纯化得到的粗产物(SiO2，正-己烷：EtOAc梯度洗脱)，得到淡黄色物质(140mg，53％收率)，使用HPLC-MS和1H NMR光谱法分析和确认。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.95(m，3ArH)，5.35(m，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.45(dd，J＝10.3Hz，J＝14.7Hz，1H)，3.15(m，1H)，3.10(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例6：(E)-2-乙氧基-4-(2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯酚的合成
向配备磁搅棒的50mL玻璃烧瓶中放入2-乙氧基-4-(1-羟基-2-(甲基磺酰基)乙基)苯酚(1mmol)，溶于CH2CI2。将该反应体系冷却至0℃，向其中加入Et3N(2当量)，将反应混合物在低温下搅拌15分钟。此后，将甲磺酰氯(1.5当量)缓慢地滴入溶液，将这样的反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。用饱和NH4CI水溶液使该反应体系猝灭，分离各相。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。使用HPLC-MS(242m/z)分析和确认得到的粗产物。
实施例7：(E)-2-乙氧基-4-(2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯酚的合成
向配备磁搅棒的50mL玻璃烧瓶中放入2-乙氧基-4-(1-羟基-2-(甲基磺酰基)乙基)苯酚(1mmol)，溶于DMF。此后，将KOBut(1当量)加入到溶液中，将反应混合物在60℃剧烈搅拌，反应后进行TLC。用水稀释该反应体系，用1M HCl水溶液将pH调整至3.5，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。使用HPLC-MS(242m/z)分析和确认得到的粗产物。
实施例8：1-(3-乙氧基-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺在水性介质中在硼酸作为催化剂的存在下的直接合成
向配备磁搅棒的50mL玻璃试管中放入硼酸(根据原料30mol％)，溶于水(1mL)，在50℃搅拌15分钟。此后，加入原料(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯(1mmol)，将这样的不均匀反应体系在60℃剧烈搅拌(900rpm)10分钟，向其中加入28-32wt％的氨水溶液(10mL)。将均匀反应体系在80℃在封闭玻璃试管中剧烈搅拌3天。将该反应体系冷却至室温，用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。用水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。用GC-MS(273m/z)和NMR光谱法表征得到的固体产物(205mg，75％收率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.95-6.80(m，3ArH)，4.60(dd，J＝9.5Hz，J＝3.2Hz，1H)，4.15(q，J＝7.05Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.33(dd，J＝9.5Hz，J＝14.0Hz，1H)，3.23(dd，J＝14.0Hz，J＝3.2Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.85(bs，NH)，1.45(t，J＝7.05Hz，3H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ148.9，135.5，123.3，111.5，110.5，64.3，63.1，58.8，58.5，55.9，50.9，43.4，14.7。
实施例9：1-(3-乙氧基-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺在纯水介质中的直接合成
向配备磁搅棒的10mL玻璃试管中放入原料(E)-2-乙氧基-1-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯(1mmol)，混悬于1mL水。此后，加入28-32wt％的氨水溶液(10mL)，将均匀反应混合物在80-100℃在密封玻璃试管内剧烈搅拌过夜。将该反应体系冷却至室温，用CH2Cl2(2x30mL)萃取。用水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。用GC-MS(273m/z)和NMR光谱法表征得到的固体产物(190mg，69％收率)。

Claims (15)

1.用于制备式(I)的化合物或其盐或溶剂合物的方法，
该方法包含下列步骤：
(a)提供式(II)的化合物
(b)使式(II)的化合物在溶剂中接触R4R5NH或其共轭碱或XYC＝NH，
得到式(I)的化合物，
其中R1和R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、-CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基和取代或未取代的C7-C12芳烷基；
R3表示取代或未取代的C1-C6烷基、羟基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C7-C12芳烷基或-NR6R7，其中R6和R7各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基和取代或未取代的C7-C12芳烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、羟基和取代或未取代的C1-C4烷基；
X和Y各自独立地选自苯基和叔丁基；
n是选自0、1和2的整数；
且波状线表示(E)-或(Z)-异构体或(E)-和(Z)-异构体的混合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述溶剂包含水，优选所述溶剂基本上是水性的且更优选所述溶剂是水。
3.根据权利要求1或2的方法，其中式(I)的化合物基本上是外消旋化合物，优选是外消旋化合物。
4.根据上述权利要求任一项的方法，其中R1是甲氧基或羟基，优选是甲氧基，R2是乙氧基，且R3是甲基。
5.根据上述权利要求任一项的方法，其中R4或R5表示氢，优选R4和R5各自表示氢。
6.根据上述权利要求任一项的方法，其中在催化剂、优选酸性催化剂、更优选硼酸催化剂的存在下进行步骤(b)。
7.根据上述权利要求任一项的方法，其中步骤(a)包含：
(i)提供式(III)的化合物
(ii)使式(III)的化合物任选地在碱的存在下接触R8SOmR9，
其中R8和R9各自独立地相当于R3，且m为1或2。
8.根据权利要求7的方法，其中R8和R9各自表示甲基。
9.用于制备阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包含：
(aa)进行上述权利要求任一项的方法；和
(bb)随后进行另外的合成步骤，得到阿普斯特。
10.用于制备包含阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物的方法，该方法包含下列步骤：进行根据权利要求9的方法，得到阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物；并且将所述得到的阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物、任选地另一种活性药物成分与药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂混合。
11.具有下式的任一个的化合物：
其中Ra是氢或甲基，且波状线表示(E)-或(Z)-异构体或(E)-和(Z)-异构体的混合物。
12.根据权利要求11的化合物用于制备阿普斯特或其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途。
13.方法，其包含下列步骤：
(xa)提供式(III)的化合物
(xb)使式(III)的化合物与二甲亚砜、任选地在碱的存在下反应，
得到下式的化合物：
其中R1和R2如权利要求1中所定义，且波状线表示(E)-或(Z)-异构体或(E)-和(Z)-异构体的混合物。
14.根据权利要求13的方法，其中得到基本上仅式(IX)的化合物或基本上仅式(X)的化合物。
15.根据权利要求13或14的方法，其中进行另外的反应，得到式(XI)的化合物
CN201580036565.8A 2014-05-28 2015-05-27 用于制备β-氨基砜化合物的方法 Active CN106536479B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14170338.9A EP2949645A1 (en) 2014-05-28 2014-05-28 Processes for the preparation of ß-aminosulfone compounds
EP14170338.9 2014-05-28
PCT/EP2015/061744 WO2015181249A1 (en) 2014-05-28 2015-05-27 PROCESSES FOR THE PREPARATION OF β-AMINOSULFONE COMPOUNDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106536479A true CN106536479A (zh) 2017-03-22
CN106536479B CN106536479B (zh) 2018-10-19

Family

ID=50828749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580036565.8A Active CN106536479B (zh) 2014-05-28 2015-05-27 用于制备β-氨基砜化合物的方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9944599B2 (zh)
EP (2) EP2949645A1 (zh)
CN (1) CN106536479B (zh)
ES (1) ES2711188T3 (zh)
WO (1) WO2015181249A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543050A (zh) * 2016-09-28 2017-03-29 中南大学湘雅医院 一种阿普斯特中间体的合成工艺
CN115572248A (zh) * 2022-11-08 2023-01-06 中山大学 一种制备β-氨基砜类化合物的方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10370329B2 (en) * 2015-04-27 2019-08-06 Mylan Laboratories Limited Process for the enantiomeric resolution of apremilast intermediates
CN106866493B (zh) * 2015-12-11 2019-04-02 北大方正集团有限公司 一种阿普斯特的制备方法
CN106866475B (zh) * 2015-12-11 2018-03-30 北大方正集团有限公司 一种阿普斯特中间体及其制备方法
ES2866476T3 (es) * 2017-04-04 2021-10-19 Quim Sintetica S A Compuestos de beta-aminosulfona racémicos
CN109422671B (zh) * 2017-08-31 2022-06-07 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种阿普斯特中间体的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
EP2334639B1 (en) 2008-09-10 2013-01-23 Celgene Corporation Processes for the preparation of aminosulfone compounds
ES2592154T3 (es) * 2010-07-08 2016-11-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de N-hidroxiformamida y medicamento que contiene el mismo
US8828995B2 (en) * 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
AR090100A1 (es) 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina
US9126906B2 (en) 2012-02-21 2015-09-08 Celgene Corporation Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds
US8981117B2 (en) * 2012-09-14 2015-03-17 Celgene Corporation Processes for the preparation of isoindole compounds and isotopologues thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543050A (zh) * 2016-09-28 2017-03-29 中南大学湘雅医院 一种阿普斯特中间体的合成工艺
CN115572248A (zh) * 2022-11-08 2023-01-06 中山大学 一种制备β-氨基砜类化合物的方法
CN115572248B (zh) * 2022-11-08 2024-04-26 中山大学 一种制备β-氨基砜类化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2711188T3 (es) 2019-04-30
EP2949645A1 (en) 2015-12-02
EP3148968A1 (en) 2017-04-05
US9944599B2 (en) 2018-04-17
EP3148968B1 (en) 2018-11-14
WO2015181249A1 (en) 2015-12-03
CN106536479B (zh) 2018-10-19
US20170174627A1 (en) 2017-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106536479B (zh) 用于制备β-氨基砜化合物的方法
Boratyński et al. Cinchona alkaloids—derivatives and applications
US9434689B2 (en) Processes for the preparation of isoindole compounds and isotopologues thereof
ES2208812T3 (es) Derivados de azetidina y de pirrolidina.
PH12014501865B1 (en) Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine
US20090099364A1 (en) Process for preparation of 1-(2s,3s)-2-benzhydryl-n-(5- tert-butyl-2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine
CA2152902C (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5-ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments
EP2978748B1 (en) Process and intermediates for the preparation of pregabalin
EP0351255B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
CN104995194A (zh) 新型螺环吲哚衍生物及其制备方法
Song et al. Copper-catalyzed tandem annulation/enol nucleophilic addition to access multisubstituted indoles
WO2017046319A1 (en) A synthetic pathway towards apremilast
Akhatou et al. Acid promoted enantioselective oxygen-atom transfer from N-alkyl binaphthyl-derived oxaziridines onto sulfides
CN107935866B (zh) 盐酸达泊西汀杂质的制备方法
ES2280550T3 (es) Procedimiento para la obtencion del zolpidem.
CN108276299A (zh) 达泊西汀有关物质的合成方法
CN104203915B (zh) (3，4‑二氯‑苯基)‑((s)‑3‑丙基‑吡咯烷‑3‑基)‑甲酮盐酸盐和制造方法
JP5004067B2 (ja) ベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法
Kissane et al. The influence of reaction conditions on the Diels–Alder cycloadditions of 2-thio-3-chloroacrylamides; investigation of thermal, catalytic and microwave conditions
Nishida et al. Diastereoselective fischer-type pyrroloindole synthesis and its application to the synthesis of chiral pyrroloindole alkaloids
US20040073045A1 (en) Pyrrolidine derivative and process for producing the same
Grošelj et al. Synthesis of spiro [bicyclo [2.2. 1] heptane-2, 2′-furan]-3-amines via stereoselective cycloadditions of trimethylenemethane to (1S, 3EZ, 4R)-3-arylimino-1, 7, 7-trimethylbicyclo [2.2. 1] heptan-2-ones
Yamada et al. Efficient alternative synthetic route to diltiazem via (2R, 3S)-3-(4-Methoxyphenyl) glycidamide
PT1527043E (pt) Processo para a produção de 2- ( dimetilamino ) metil)-1- ( 3-metoxifenil ) ciclo-hexanol
WO2023088370A1 (zh) 一种稠环衍生物的晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant