CN106518791B - 一类川芎嗪衍生物、制备方法及其应用 - Google Patents

一类川芎嗪衍生物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类川芎嗪衍生物(I)和(II)及其制备方法，药效学试验证明，本发明的川芎嗪衍生物具有一定的抗肿瘤活性和显著的抑制肿瘤细胞迁移和侵袭作用，可用于肿瘤的治疗。

Description

一类川芎嗪衍生物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类川芎嗪衍生物、其制备方法及肿瘤治疗的医药用途。
背景技术
癌症是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病，全球肺癌的发病率和死亡率一直呈现增长的趋势[参见Rebecca Siegel,Jiemin Ma,Zhaohui Zou,et al.CancerStatistics[J].CA Cancer J Clin,2014,64(1):9-29]。肿瘤细胞的侵袭转移是恶性肿瘤的主要生物学特性之一，是恶性肿瘤的发生和发展过程中的危险阶段，其预后不良，是肿瘤患者死亡的主要原因。据统计，临床肿瘤患者约有80％～90％死于肿瘤细胞的侵袭和转移[参见毕蕾，颜晓静，杨烨，陈卫平.川芎嗪对肝癌HepG2细胞迁移、侵袭和细胞骨架的影响[J].中国药理学通报,2016,32(2):194-198]。
川芎嗪是一种治疗心脑血管疾病的中药，具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成等多种作用，临床上被广泛用于缺血性脑血管病的治疗并取得较好疗效。近年来研究证明川芎嗪可以诱导肿瘤细胞凋亡[参见Yu K,Chen Z,Pan X,etal.Tetramethylpyrazine-mediated suppression of C6 gliomas involves inhibitionof chemokine receptor CXCR4expression[J].Oncol.Rep.2012,28:955-960.]。也有报道川芎嗪通过阻断COX-2产生抑制肺癌A549细胞增殖和迁移作用[参见Chunyan Zheng,WeiXiao,Maoxiang Zhu,et al.Inhibition of cyclooxygenase-2 by tetramethylpyrazineand its effects on A549cell invasion and metastasis[J].International Journalof Oncology,2012,40:2029-2037.]。
姜黄素系中药姜黄中主要活性成分，药理研究表明姜黄素具有抑制多种肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和血管生成作用[参见Ajaikumar B,Kunnumakkara,Preetha Anand,Bharat B.Aggarwal Curcumin inhibits proliferation,invasion,angiogenesis andmetastasis of different cancers through interaction with multiple cellsignaling proteins[J].Cancer Letters,2008,269:199-225]。川芎嗪和姜黄素的结构式如下：
发明内容
本发明基于药效团杂化理论设计并合成了一类川芎嗪衍生物，药理研究显示，本发明的川芎嗪衍生物具有一定的抗肿瘤活性和显著的抑制肿瘤细胞迁移和侵袭作用，可用于肿瘤的治疗。
本发明的化合物结构式如(I)或(II)：
其中R1、R3各自独立地代表H或OCH3，
R2代表H、CH3、OCH3、Cl、Br或N(CH3)2；
n＝0或1。
优选的化合物结构式为：
化合物Z1为例，本发明的化合物制备方法如下：
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
下面是本发明化合物的部分药效学试验及结果：
一 MTT法测定待测化合物对癌细胞及正常细胞增殖的影响
取对数生长期的A549、A549/DDP及HBE细胞以5×103个/孔接种于96孔板内，每组6个复孔，培养24h后备用。实验组以倍倍稀释的方法由低到高分别加入不同浓度的待测化合物，终浓度分别为0.079，0.158，0.315，0.625，1.25,2.5，5，10，20，40μg/mL阴性对照组只加培养基，不加药物，并以顺铂(3μg/mL)作为阳性对照药。药物作用48h后，加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，继续培养4h，弃去各孔内液体，每孔加入200μL二甲基亚砜(DMSO)置震荡器上震荡5min，测定A570并求出各组细胞的IC50，实验数据见表1(按下列公式计算抑制率：抑制率＝(对照组OD值-药物组OD值)/对照组OD值×100％)。通过计算IC50(HBE)/IC50(A549)的比值，以考察待测化合物对正常细胞及癌细胞的选择性抑制作用。
表1.本发明川芎嗪衍生物对A549、A549/DDP及HBE细胞增殖的抑制作用
(注：抑制活性>0.2mM时未进一步精确测定)
MTT实验结果显示，本发明的化合物Z1、Z8、Z9、Z10对各细胞株的增殖均具有一定的抑制作用，其中Z1、Z8、Z10对顺铂耐药的A549瘤株的抑制作用明显强于顺铂(DDP)，化合物Z1、Z8、Z9、Z10的IC50(HBE)/IC50(A549)比值均大于DDP的比值，且均远大于1，说明对正常细胞及肿瘤细胞的抑制作用有一定的选择性。化合物Z10对A549及A549/DDP均具有较强的抑制活性，且对正常细胞的毒性低于顺铂，呈现出一定的开发前景。
二 划痕实验
(1)细胞培养：取对数生长期的A549以5万/cell的浓度接种于24孔板中，待细胞生长至90％面积时备用。(2)待测化合物配制：a顺铂对A549细胞的IC50约3.2μg/mL，当其剂量为0.8μg/mL时48小时后细胞生长抑制率为16.5％，属于相对低毒剂量，故选用该顺铂0.8μg/mL作为抑制细胞迁移的阳性对照；b将Z10的低毒剂量5μg/mL(10％<细胞抑制率<20％)用于检测待测化合物对细胞迁移的抑制作用；c空白对照组不加顺铂或待测化合物。(3)划痕：选用200μL规格的Tip头进行划痕，要求划痕直且宽度一致；(4)拍照：于划痕后及加待测药物后24h，48h分别拍照记录。本发明化合物抑制A549细胞迁移的活性见图1。
划痕实验结果显示所合成的化合物Z1、Z2、Z8、Z10对肿瘤细胞A549迁移均具有一定的抑制作用，其中Z8和Z10抑制肿瘤细胞迁移的活性强于阳性对照药DDP的活性，说明本发明化合物对于肿瘤细胞的转移扩散有明显的抑制作用。综合MTT实验和划痕实验结果，化合物Z10对A549及A549/DDP均具有较强的抑制活性，抑制肿瘤细胞A549迁移活性强，且对正常细胞的毒性低于顺铂，呈现出一定的开发前景。
三 transwell小室法检测细胞A549侵袭能力
基质胶用冷过滤蒸馏水稀释至规定浓度，加到transwell小室中。制备细胞悬液备用。用无血清培养基轻洗凝胶，用PBS漂洗3次。在小室内加入105个细胞，用含有不同浓度的待测化合物Z8及Z10共孵育(一般选择中低毒浓度，本实验选择的浓度在IC20附近)。小室下层加入500μL含10％胎牛血清(FBS)和100ng/mL EGF(表皮生长因子)的培养液，37℃条件下孵育24小时。孵育结束时，在膜的上表面层细胞仔细用湿棉签轻轻擦去Matrigel凝胶和聚碳酯膜上表面的细胞，并做好标记，用冰预冷的甲醛固定30min。侵入基底膜下表面的细胞用甲醇固定和0.5％结晶紫染色30min。细胞面朝下，置于载玻片上，摄像，在200倍倒置显微镜下计数移至微孔膜下层的穿膜细胞数。每个样本随机取5-10个视野拍照计数，求出每个视野平均穿膜细胞数，如图2所示。
实验结果见图3，图3显示在IC20附近[5μM(Z10)、10μM(Z8)、3μM(DDP)]所合成的化合物Z10、Z8及DDP对细胞侵袭均有显著性抑制作用，且Z10的抑制作用强于Z8。综合上述三个实验，化合物Z10对A549的迁移及侵袭能力均有显著的抑制作用，且对正常细胞的毒性低于顺铂，呈现出一定的开发前景。
附图说明
图1是本发明化合物对肿瘤细胞A549迁移抑制活性的划痕实验结果
图2是本发明化合物对肿瘤细胞A549侵袭能力的抑制作用
图3是本发明化合物对肿瘤细胞A549侵袭能力抑制的统计学分析(***：P<0.001)
具体实施方式
实施例1
(2E,5E)-2-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-((3,5,6-3-甲基吡嗪-2-基)亚甲基)环戊酮(Z1)的合成
1.1 2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的合成
反应式
反应步骤
在250mL三颈烧瓶中依次加入川芎嗪(15.0g，0.1mol)，30％H2O2溶液(24mL,0.2mol)，冰醋酸15mL，94℃反应12h，TLC(石油醚-乙酸乙酯1:1)检测反应基本完全后，冷却下，用50％NaOH溶液调节pH＝10，二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机相，经无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂后得川芎嗪单氮氧化物白色晶体13.2g，收率78.8％，mp 82.4-84.1℃。
在250mL三颈烧瓶中依次加入川芎嗪单氮氧化物(13.2g,86.8mmol)，乙酸酐(31.2mL,330.4mmol)，130℃反应5h，TLC(石油醚-乙酸乙酯1:1)检测反应基本完全后，蒸除过量乙酸酐，得(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)乙酸甲酯中间体粗品。
往上步反应得到(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)乙酸甲酯中加入20％NaOH溶液80mL，室温反应12h，TLC(石油醚-乙酸乙酯1:1)检测反应基本完全，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，石油醚重结晶，得淡黄色针状结晶，即为2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪纯品9.7g，收率57.8％，mp 75.3-77.2℃。
1.2 3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲醛的合成
反应式
反应步骤
在250mL三颈烧瓶中依次加入2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(9.5g，62.5mmol)，MnO2(16.2g，187.5mmol)，无水乙醇100mL，回流12h，TLC(石油醚-乙酸乙酯2:1)检测反应基本完全，冷却，过滤，减压回收乙醇，得黄色固体，经硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯4:1)纯化，得淡黄色固体8.8g，收率93.9％，mp 84.7-86.5℃。
1.3 (2E,5E)-2-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)亚甲基)环戊酮(Z1)的合成
反应式
实验步骤:在250mL三颈烧瓶中依次加入环戊酮(10mL，0.115mol)，吗啉(10mL，0.114mol)，苯100mL，回流反应至油水分离器上无水生成后，反应液冷却至室温，加入对甲氧基苯甲醛(13mL，0.115mol)，回流8h，TLC(石油醚-乙酸乙酯＝1：1)检测反应基本完全，缓慢滴加6mol/L的HCl 50mL，常温下搅拌1h，再加入10％NaHCO3溶液115mL，常温下搅拌30min，将溶液倒入分液漏斗中，静置分层，将有机层以无水硫酸钠干燥，浓缩。用40mL无水乙醇溶解，加入1.5g川芎醛(0.01mol)，冰浴条件下缓慢滴加10％的NaOH乙醇溶液5mL，反应约1h，TLC(石油醚-乙酸乙酯＝2：1)检测反应基本完全，滤出沉淀，沉淀用无水乙醇洗涤，经硅胶柱色谱(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得Z1黄色晶体2.0g，收率为61.2％，m.p.160.2-161.7℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.62(t,J＝3.0Hz,1H,Py-CH＝),7.58-7.55(m,3H,Ar-CH＝and ArH),6.96(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),3.85(s,3H,OCH3),3.37-3.31(m,2H,CH2),3.04-2.98(m,2H,CH2),2.65(s,3H,CH3),2.53(s,3H,CH3),2.51(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:195.66,159.69,150.04,148.92,148.15,144.67,142.47,134.44,133.22,131.69,127.62,124.55,113.29,54.35,26.25,25.53,20.82,20.78,20.23；ESI-Mass for C21H22N2O2:m/z 335.25[M++H].
实施例2
(2E,5E)-2-(3-甲基苯亚甲基)-5-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)亚甲基)环戊酮(Z2)的合成
反应式
反应步骤：按实施例1中1.3方法操作得Z2黄色晶体2.03g,收率63.8％,m.p.168.2-169.7℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.57(t,J＝3.0Hz,1H,Py-CH＝),7.50(t,J＝3.0Hz,1H,Ar-CH＝),7.35(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.26(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.12(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),3.31–3.25(m,2H,CH2),3.02–2.96(m,2H,CH2),2.58(s,3H,CH3),2.46(s,3H,CH3),2.44(s,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:196.77,151.17,150.10,149.17,145.53,143.11,138.32,137.57,135.77,134.39,131.64,130.31,128.62,127.90,125.95,27.31,26.64,21.86,21.79,21.46,21.24；ESI-Mass for C21H22N2O:m/z319.26[M++H].
实施例3
(2E,5E)-2-苯亚甲基-5-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)亚甲基)环戊酮(Z3)的合成
反应式
反应步骤：按实施例1中1.3方法操作得Z3淡黄色晶体1.85g,收率为60.9％,m.p.197.5-198.1℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.66(t,J＝3.0Hz,1H,Py-CH＝),7.63-7.60(m,3H,Ar-CH＝and ArH),7.47-7.38(m,3H,ArH),3.40–3.34(m,2H,CH2),3.11-3.05(m,2H,CH2),2.67(s,3H,CH3),2.54(s,3H,CH3),2.52(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:196.87,151.23,150.20,149.22,145.53,143.06,137.79,135.83,134.23,130.85,129.46,128.77,126.16,27.30,26.63,21.91,21.83,21.29；ESI-Mass for C20H20N2O:m/z 305.30[M++H].
实施例4
(2E,5E)-2-(4-溴苯亚甲基)-5-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)亚甲基)环戊酮(Z4)的合成
反应式
反应步骤：按实施例1中1.3方法操作得Z4黄色晶体1.90g，收率为49.8％,m.p.205.4-206.5℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.66(t,J＝3.0Hz,1H,Py-CH＝),7.57(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.52(t,J＝3.0Hz,1H,Ar-CH＝),7.46(d,J＝8.4Hz,ArH,)3.41–3.35(m,2H,CH2),3.05-2.99(m,2H,CH2),2.67(s,3H,CH3),2.55(s,3H,CH3),2.53(s,3H,CH3)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:196.55,151.21,150.21,149.30,145.45,142.75,138.38,134.69,132.75,132.09,131.99,126.34,123.80,27.24,26.56,21.84,21.81,21.19；ESI-Mass forC20H19BrN2O:m/z383.18[M++H].
实施例5
(2E,5E)-2-(4-氯苯亚甲基)-5-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)亚甲基)环戊酮(Z5)的合成
反应式
反应步骤：按实施例1中1.3方法操作得Z5淡黄色晶体1.60g，收率为,47.3％，m.p.205.5-206.5℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.56(t,J＝3.0Hz,1H,Py-CH＝),7.45–7.42(m,3H,Ar-CH＝and ArH),7.31(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),3.31–3.25(m,2H,CH2),2.97-2.91(m,2H,CH2),2.57(s,3H,CH3),2.45(s,3H,CH3),2.43(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:196.57,151.28,150.27,149.24,145.41,142.72,138.23,135.38,134.29,132.68,131.89,129.02,126.36,27.24,26.54,21.90,21.81,21.25；ESI-Mass for C20H19ClN2O:m/z 339.28[M++H].
实施例6
(2E,5E)-2-(4-二甲氨基)苯亚甲基)-5-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)亚甲基)环戊酮(Z6)的合成
反应式
反应步骤：按实施例1中1.3方法操作得Z6暗红色晶体1.85g，收率为53.4％，m.p.209.7-210.8℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.60-7.57(m,2H,Py-CH＝and Ar-CH＝),7.53(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.71(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),3.40–3.24(m,2H,CH2),3.03(s,6H,NCH3×2),3.01-2.97(m,2H,CH2),2.65(s,3H,CH3),2.53(s,3H,CH3),2.50(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:196.36,151.04,150.88,149.63,149.03 145.97,144.39,135.60,133.00,132.94,124.63,123.79,111.82,40.07,27.33,26.72,21.86,21.82,21.34；ESI-Mass for C22H25N3O:m/z348.25[M++H].
实施例7
(2E,5E)-2-(3，5-二甲氧基苯亚甲基)-5-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)亚甲基)环戊酮(Z7)的合成
反应式
反应步骤：按实施例1中1.3方法操作得Z7淡黄色晶体2.27g，收率为62.4％,m.p.197.9-199.2℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.65(t,J＝3.0Hz,1H,Py-CH＝),7.51(t,J＝3.0Hz,1H,Ar-CH＝),6.76(d,J＝2.3Hz,2H,ArH),6.50(t,J＝2.2Hz,1H,ArH),3.83(s,6H,OCH3×2),3.39-3.33(m,2H,CH2),3.10–3.04(m,2H,CH2),2.66(s,3H,CH3),2.54(s,3H,CH3),2.52(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:196.80,160.79,151.26,150.23,149.22,145.48,142.98,138.21,137.57,134.23,126.22,108.74,101.79,55.41,27.29,26.65,21.92,21.81,21.29；ESI-Mass for C22H24N2O3:m/z 365.21[M++H].
实施例8
(2E,5E)-2-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-5-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)亚甲基)环戊酮(Z8)的合成
反应式
反应步骤：按实施例1中1.3方法操作得Z8黄色晶体2.31g，收率为58.7％,m.p.192.6-193.8℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(t,J＝3.0Hz,1H,Py-CH＝),7.53(t,J＝3.0Hz,1H,Ar-CH＝),6.87(s,2H,ArH),3.92(s,6H,OCH3×2),3.91(s,3H,OCH3),3.43-3.37(m,2H,CH2),3.13-3.07(m,2H,CH2),2.67(s,3H,CH3),2.54(s,3H,CH3),2.53(s,3H,CH3)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:196.61,153.23,151.25,150.21,149.19,145.51,143.03,139.56,136.88,134.47,131.38,126.07,108.17,61.00,56.22,56.13,27.31,26.56,21.92,21.80,21.29；ESI-Mass for C23H26N2O4:m/z 395.20[M++H].
实施例9
(2E,5E)-2,5-二((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)亚甲基)环戊酮(Z9)的合成
反应式
反应步骤：按实施例1中1.3方法操作得Z9淡黄色晶体1.57g，收率为45.3％，m.p.210.4-211.4℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,2H,＝CH×2),3.33(s,4H,CH2×2),2.67(s,6H,CH3×2),2.54(s,6H,CH3×2),2.52(s,6H,CH3×2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:197.37,151.29,150.23,149.22,145.52,143.52,126.46,27.39,21.90,21.78,21.28；ESI-Mass for C21H24N4O:m/z 349.23[M++H].
实施例10
(2E,5E)-2,5-二((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)亚甲基)环己酮(Z10)的合成
反应式
反应步骤：按实施例1中1.3方法操作得Z10黄色晶体1.83g，收率为50.6％，m.p.198.4-199.2℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(s,2H,＝CH×2),3.16-3.11(m,4H,CH2×2),2.57(s,6H,CH3×2),2.51(s,6H,CH3×2),2.50(s,6H,CH3×2),1.81-1.72(m,2H,CH2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:190.75,150.63,150.02,148.66,145.84,141.12,130.06,28.37,22.25,21.83,21.69,21.38；ESI-Mass for C22H26N4O:m/z 363.23[M++H]。

Claims (5)

1.通式(I)或(II)的川芎嗪衍生物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R3各自独立地代表H或OCH3，
R2代表H、CH3、OCH3、Cl、Br或N(CH3)2；
n＝0或1。
2.权利要求1的川芎嗪衍生物或其药学上可接受的盐，是下列任一结构的化合物或其药学上可接受的盐：
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是化合物(I)或(II)的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸或醋酸盐。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗肿瘤的药物的用途。
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Investigation of fatty acid conjugates of 3,5-bisarylmethylene-4-piperidone derivatives as antitumor agents and human topoisomerase-IIα inhibitors;Elizabeth Potter，et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20151231;第23卷;第411-421页
新型姜黄素衍生物的合成及其抗癌活性研究;林锦璇等;《中国实验方剂学杂志》;20141231;第20卷(第7期);第113-117页

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