CN106511364A - 一种缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物及其应用 - Google Patents

一种缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106511364A
CN106511364A CN201611224041.4A CN201611224041A CN106511364A CN 106511364 A CN106511364 A CN 106511364A CN 201611224041 A CN201611224041 A CN 201611224041A CN 106511364 A CN106511364 A CN 106511364A
Authority
CN
China
Prior art keywords
exchange resin
azithromycin
ion exchange
slow release
blocker
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201611224041.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106511364B (zh
Inventor
徐晖
赵美慧
王绍宁
陈慧琳
张欣茹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201611224041.4A priority Critical patent/CN106511364B/zh
Publication of CN106511364A publication Critical patent/CN106511364A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106511364B publication Critical patent/CN106511364B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物及其制备方法和应用。本发明所述的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物，包含以下组分：阿奇霉素、离子交换树脂、阻滞剂，其中，阿奇霉素的含量相当于干燥的阿奇霉素离子交换树脂复合物物质量的5%~50%，离子交换树脂的含量相当于干燥的阿奇霉素离子交换树脂复合物物质量的30%~80%，阻滞剂的含量相当于干燥的阿奇霉素离子交换树脂复合物物质量的0.05%~5%。制备的阿奇霉素离子交换树脂复合物具有较好的缓释作用。

Description

一种缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物及其制备方法和应用。
背景技术
阿奇霉素是半合成的十五元环氮杂内酯类抗生素，其作用机理是通过与细菌50s核糖体的亚单位结合，从而干扰细菌蛋白质的合成。阿奇霉素半衰期长，属于时间依赖型抗生素。与红霉素相比，阿奇霉素具有更强的抗菌作用，临床上主要用于治疗急性咽炎、鼻窦炎、中耳炎、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎、尿道炎、***及敏感细菌引起的皮肤软组织感染。
阿奇霉素不良反应如腹痛、恶心、呕吐等，临床较为常见。这些不良反应的发生主要由于口服速释制剂后，阿奇霉素在体内形成的高血药浓度峰引起的。文献报道，将阿奇霉素制成缓释制剂，可减少药物不良反应，提高组织中的药物浓度，延长药物半衰期，提高患者依从性，从而能最大限度减少耐药性的产生。
离子交换树脂是一类带有功能基团的不溶性惰性高分子材料，不为人体吸收。离子交换树脂分子由三部分组成：具有三维立体空间结构的网状骨架；与网状骨架以共价键相连不能移动的活性基团(亦称功能基团)；与活性基团以离子键结合，电荷与活性基团相反的活性离子。自从20世纪50年代Raghunathan首次提出药物树脂给药***以来，药物树脂复合物已广泛应用于药物制剂的多个方面，如药物的掩味、促溶、增强稳定性、靶向给药以及缓控释制剂研究。其中口服药物树脂缓控释给药***以其服用方便、剂量可控、患者顺应性强等特点，应用更为普遍。
离子交换树脂分子结构中的解离酸性或碱性基团可以通过离子键与荷正电或荷负电药物结合形成聚合物盐，供口服途径给药。药物树脂口服进入胃肠道后，与胃肠道中的生理性离子发生反向离子交换反应而持续释放药物，达到稳定释药速度、延长作用时间的目的。但由于药物从树脂复合物中释放较快，因而采取包衣或微囊化技术进一步控制药物的释放。同时为避免贮存期及在胃肠道内因树脂膨胀而导致的缓释膜破裂，造成药物“突释”，美国Pennwalt公司的Pennkinetic***技术对离子交换树脂胃肠道缓控释给药***进行了改进，即将药物树脂复合物用浸渍剂(如PEG400和甘油)处理，避免树脂在水性介质中膨胀。故常规的药物树脂缓控释***的制备包括三个步聚①将药物溶于水中与树脂反应，生成药物树脂复合物；②药物树脂复合物的浸渍处理；③处理后药物树脂复合物的缓控释包衣。
离子交换树脂作为新型药物传递***的载体，具有广泛的发展前景。然而，目前它仍存在许多不足，如离子交换树脂容量不大、仅适用于水溶性的离子性药物(水不溶性药物可加入离子化剂，形成可解离的盐溶液，但由于离子化剂抑制离子交换树脂活性基团的解离，导致其载药量很低)等。
本发明致力于在有机溶剂-水的混合体系中同时溶入药物与水不溶性的阻滞材料，从而通过一步法制备具有理想缓释效果的药物离子交换树脂复合物，免去浸渍、微囊化(包衣)等耗时、繁琐、重现性难以控制的工艺过程，在大幅提高药物载药量的同时，减少离子交换时间，且工艺重现性好。所制得的阿奇霉素-离子交换树脂复合物可通过制剂手段进一步制备成干混悬剂、糖浆剂、颗粒剂、分散片等，药物在胃肠道内缓慢释放，降低药物起始浓度过高导致副作用的同时，有效掩盖了阿奇霉素的苦味，提高患者的顺应性。
发明内容
本发明旨在创造性的将药物与阻滞材料同时溶解于有机溶剂-水的混合体系中，实现一步法制备具有理想缓释效果的阿奇霉素离子交换树脂复合物。该方法不需要加入酸性离子化剂，保证了阳离子交换树脂的交换能力不受干扰，得到的阿奇霉素树脂复合物载药量可根据药物与离子交换树脂使用比例以及阻滞剂加入量按需调节，最高可达32％。进一步制备得到既能掩盖药物苦味，又能避免由药物突释而减轻胃肠道毒副反应发生，提高顺应性的阿奇霉素口服缓释干混悬剂、糖浆剂、颗粒剂等多种制剂。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物，包含以下组分：阿奇霉素、离子交换树脂、阻滞剂，其中，阿奇霉素的含量相当于干燥的阿奇霉素离子交换树脂复合物物质量的5％～50％，优选15％～30％；离子交换树脂的含量相当于干燥的阿奇霉素离子交换树脂复合物物质量的30％～80％，优选50％～70％；阻滞剂的含量相当于干燥的阿奇霉素离子交换树脂复合物物质量的0.05％～5％，优选0.1％～3％。
所述的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素、离子交换树脂与阻滞剂的质量比(按干燥的复合物计算)为5:1:0.05～1:99:10，优选5:1:0.5～1:5:1。
所述的离子交换树脂选自甲基丙烯系弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂、苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯系弱酸性阳离子交换树脂的一种或两种以上的混合物。
进一步地，本发明的离子交换树脂优选Amberlite IRP64、D152、D113、AmberliteIR120中的一种或几种。
所述的阻滞剂为丙烯酸树脂类聚合物、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙二醇等中的一种或两种以上混合物。
进一步地，所述阻滞剂优选Eudragit RL 100、Eudragit RS 100、乙基纤维素、醋酸纤维素中的一种或几种。
所述的阿奇霉素离子交换树脂复合物，其制备工艺如下：
(1)采用浸渍法，将离子交换树脂加入到由阿奇霉素、阻滞剂和溶剂所组成的药物溶液中静置或机械搅拌，其中离子交换反应起始药液浓度为1～60mg/ml，药物与离子交换树脂的质量比为5:1～1:99，阻滞剂溶液浓度为0.1％～10％(g/ml)，反应温度为-5℃～70℃，达适宜药物吸附量后，滤过，干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。
(2)采用动态交换柱法，将阳离子交换树脂装柱，取阿奇霉素、阻滞剂和溶剂所组成的药物溶液，自离子交换树脂柱的顶端上样，流出溶液单次或循环流经离子交换树脂柱，其中离子交换反应起始药液浓度为1～60mg/ml，药物与离子交换树脂的质量比为5:1～1:99，阻滞剂溶液浓度为0.1％～10％(g/ml)，反应温度为-5℃～70℃，达适宜药物吸附量后，取出柱内离子交换树脂，滤过，干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。
具体地，本发明的阿奇霉素离子交换树脂复合物，其制备工艺如下：
(1)将阿奇霉素与阻滞剂溶解于有机溶剂-水组成的混合溶剂得到含有阿奇霉素和阻滞剂的溶液。
(2)将离子交换树脂置入上述含有阿奇霉素和阻滞剂的溶液中，于-5℃～70℃条件下，静置或物理搅拌10min～48h后取出，即得缓释阿奇霉素树脂复合物；或将离子交换树脂装柱，于-5℃～70℃条件下，将上述含有药物和阻滞剂的溶液自离子交换树脂柱的顶端上样，流出溶液循环经过离子交换树脂柱，根据树脂量、柱体积、柱直径等因素选择流速0.2mL/min～5mL/min，10min～48h后取出，即得缓释阿奇霉素树脂复合物。
(3)将上述的缓释阿奇霉素树脂复合物抽滤或离心甩干，干燥即得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。
本发明药物离子交换树脂复合物所用的制备方法为浸滞法或动态交换柱法。
本发明所用的步骤(1)中所述的阻滞剂为丙烯酸树脂类聚合物、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙二醇等中的一种或两种以上混合物。阻滞剂用量为干燥的复合物质量的0.05％～10％，优选2％～5％。
本发明步骤(1)所选用的溶解阿奇霉素和阻滞材料的溶剂为有机溶剂-水的混合溶剂，如甲醇-水、乙醇-水、丙酮-水、四氢呋喃-水等，其中有机溶剂-水的体积比为20：80～99：1。由于阻滞材料为水不溶型，故在水-有机溶剂体系中可同时与药物载入离子交换树脂，且与在单一溶剂中相比能够获得更高的载药量，是一步法制备缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物的关键。
本发明步骤(1)所述阿奇霉素的量以其混合溶剂中所能溶解的最大量的80％为最佳。
所述的有机溶剂-水，优选乙醇-水，优选体积比为40：60～95：5。在水中加入适量的乙醇，可增加阳离子与阳离子交换树脂的亲和能力，明显加快离子交换平衡时间。且阿奇霉素在水中溶解度极低，在水中加入一定量的乙醇可增大溶液中的药物浓度，同时又由于不需加入酸性离子化剂，保证离子交换树脂的交换能力不受干扰，与水溶剂相比大幅度提高了载药速率和载药量。
所述的缓释复合物中阿奇霉素、离子交换树脂与阻滞材料的质量比(按干燥的复合物计算)为5:1:0.05～1:99:10，优选5:1:0.5～1:5:1。离子交换树脂量过低，会使药物利用率下降；离子交换树脂量过高，则药物离子树脂复合物载药量降低。阻滞剂用量越多，复合物缓释效果越强，反之，复合缓释效果越弱。
本发明步骤(3)所述的干燥采用热风干燥、真空干燥或流化床干燥。
本发明实施例中的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物均采用中国药典2015版第四部通则0931第三法试验。释放介质为PBS(pH6.0)，转速为每分钟100转。本发明复合物的缓释效果依照3小时累积释放效果评价，在0.5小时，1小时和3小时的溶出量分别应为35％～65％，60％～85％和80％以上。
表1为不同阻滞材料的种类及用量对缓释效果的影响。可以看出，阻滞剂用量相同时，丙烯酸树脂类聚合物Eudragit RS100的缓释效果优于其他阻滞材料。而当阻滞剂种类相同时，用量越多，复合物缓释效果越强，反之，复合缓释效果越弱。其中阻滞剂EudragitRL100的浓度为5mg/mL时为本发明最佳处方。
表1.阻滞剂的用量、种类对复合物缓释效果的影响
图1为实施例1、实施例3～5的溶出曲线。结果表明：加入阻滞剂后，药物树脂复合物具有明显的缓释作用，阻滞剂用量越多，缓释效果越明显。
本发明采用紫外可见分光光度法测定缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中药物含量，检测波长为283nm，显色剂为75％浓硫酸。如图2所示，复合物中载药量、药物利用率均与药物和离子交换树脂复合物的投入量的比例有关，离子交换树脂投入量过低，会使药物利用率下降；离子交换树脂投入量过高，则药物离子树脂复合物载药量降低。
本发明采用傅立叶变换红外光谱法(FTIR)对阿奇霉素、离子交换树脂、阿奇霉素与离子交换树脂的物理混合物、阿奇霉素离子交换树脂复合物(不含阻滞剂)以及阿奇霉素离子交换树脂复合物(含0.5％w/v Eudragit RL100阻滞剂)进行表征。如图3所示，阿奇霉素在3562cm-1处有O-H特征吸收峰，1722cm-1处有C＝O伸缩振动峰，1051和1168cm-1处分别为C-O-C的对称和非对称伸缩峰；此外，在1280cm-1处有明显的C-N(叔胺)峰。离子交换树脂峰如下：1699cm-1(C＝O)，3429cm-1(O-H)，1164cm-1(C-H)，829cm-1处的吸收峰则来自于苯环上的1，4-双取代。阿奇霉素与离子交换树脂的物理混合物的红外光谱仅是药物与树脂红外光谱的简单物理重叠；药物-离子交换树脂复合物的红外光谱显示药物在3562cm-1处有O-H特征吸收峰消失，这可能是由于离子交换限制了此基团的振动。上述结果表明阿奇霉素与离子交换树脂的结合为离子交换过程，而非简单的物理吸附。
本发明采用差示扫描量热法(DSC)对阿奇霉素、离子交换树脂、阿奇霉素与离子交换树脂的物理混合物、阿奇霉素离子交换树脂复合物(不含阻滞剂)以及阿奇霉素离子交换树脂复合物(含0.5％w/v Eudragit RL100阻滞剂)进行表征。结果显示，阿奇霉素在130.5℃时有熔融峰，此峰在物理混合物中出现，但在阿奇霉素-离子交换树脂复合物中消失，说明阿奇霉素在药物-离子复合物中晶形发生变化。
本发明采用X-射线粉末衍射法(XRD)对阿奇霉素、离子交换树脂、阿奇霉素与离子交换树脂的物理混合物、阿奇霉素离子交换树脂复合物(不含阻滞剂)以及阿奇霉素离子交换树脂复合物(含0.5％w/v Eudragit RL100阻滞剂)进行表征，结果见图5。阿奇霉素具有一系列明显的晶体衍射峰，离子交换树脂由于它的非晶形状态，只显示出扩散峰。在物理混合物中，可以看到药物晶体峰与离子交换树脂非晶体扩散峰的重叠。然而，在阿奇霉素-离子交换树脂复合物中，阿奇霉素晶体衍射峰消失，说明阿奇霉素晶形发生改变，在药物-离子交换树脂复合物中以非晶状态存在。
所制备的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物可加入适宜的助悬剂、矫味剂、填充剂等，并采用药剂学公知的技术制成干混悬剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂等口服剂型。
附图说明
图1为实施例1、实施例3～5的溶出曲线；
■实施例1，●实施例3，▲实施例4，▼实施例5
图2为药物树脂比对载药量与药物利用率的影响，离子交换树脂为AmberliteIRP64；
(a)为药物树脂比对载药量的影响；
(b)为药物树脂比对药物利用率的影响。
图3为阿奇霉素、离子交换树脂、阿奇霉素与离子交换树脂的物理混合物、阿奇霉素离子交换树脂复合物(不含阻滞剂)以及阿奇霉素离子交换树脂复合物(含0.5％w/vEudragit RL100阻滞剂)的FTIR图，离子交换树脂为Amberlite IRP64；
a.阿奇霉素、b.离子交换树脂、c.物理混合物、d.药物-离子交换树脂复合物、e.药物-离子交换树脂复合物(含0.5％Eudragit RL100阻滞剂)。
图4为阿奇霉素、离子交换树脂、阿奇霉素与离子交换树脂的物理混合物、阿奇霉素离子交换树脂复合物(不含阻滞剂)以及阿奇霉素离子交换树脂复合物(含0.5％w/vEudragit RL100阻滞剂)的DSC图，离子交换树脂为Amberlite IRP64；
a.阿奇霉素、b.离子交换树脂、c.物理混合物、d.药物-离子交换树脂复合物、和e.药物-离子交换树脂复合物(含0.5％Eudragit RL100阻滞剂)。
图5为阿奇霉素、离子交换树脂、阿奇霉素与离子交换树脂的物理混合物、阿奇霉素离子交换树脂复合物(不含阻滞剂)以及阿奇霉素离子交换树脂复合物(含0.5％w/vEudragit RL100阻滞剂)的XRD图，离子交换树脂为Amberlite IRP64；
a.阿奇霉素、b.离子交换树脂、c.物理混合物、d.药物-离子交换树脂复合物、和e.药物-离子交换树脂复合物(含0.5％Eudragit RL100阻滞剂)。
具体实施方式
以下实施例进一步举例说明本发明而非限定其范围。
实施例1：取20g阿奇霉素溶解于1000mL乙醇-水(体积比为3：2)的混合溶剂中，加入40g甲基丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRP64)，持续搅拌4小时，静置、过滤、干燥，得阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为32.1％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为86.48％、92.59％和98.78％。
实施例2：取10g阿奇霉素、25g丙烯酸树脂(Eudragit RL 100)共同溶解于1000mL乙醇-水(体积比为2：3)的混合溶剂中，再将20g甲基丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRP64)装柱，上述含有药物和阻滞材料的溶液自离子交换树脂柱的顶端上样，流出溶液循环流经离子交换树脂柱，取出柱内离子交换树脂，干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为28％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为2.02％、8.66％和20.56％。
实施例3：取20g阿奇霉素、5g丙烯酸树脂(Eudragit RL 100)共同溶解于1000mL乙醇-水(体积比为3：2)的混合溶剂中，加入40g甲基丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRP64)，持续搅拌8小时，静置、过滤、干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为29.6％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为60.63％、72.37％和86.91％。
实施例4：取20g阿奇霉素、10g丙烯酸树脂(Eudragit RL 100)共同溶解于1000mL乙醇-水(体积比为3：2)的混合溶剂中，加入40g甲基丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRP64)，持续搅拌24小时，静置、过滤、干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为18.3％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为27.78％、40.53％和64.26％。
实施例5：取20g阿奇霉素、20g丙烯酸树脂(Eudragit RL 100)共同溶解于1000mL乙醇-水(体积比为3：2)的混合溶剂中，加入40g甲基丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRP64)，持续搅拌4小时，静置、过滤、干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为23.2％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为2.3％、9.69％和28.39％。
实施例6：取1g阿奇霉素、10g丙烯酸树脂(Eudragit RS 100)共同溶解于1000mL乙醇-水(体积比为1：4)的混合溶剂中，加入99g甲基丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRP64)，持续搅拌4小时，静置、过滤、干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为2.06％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为2.85％、16.65％和41.41％。
实施例7：取10g阿奇霉素、1g聚乙二醇、20g丙烯酸树脂(Eudragit RS 100)共同溶解于1000mL乙醇-水(体积比为2：3)的混合溶剂中，加入20g甲基丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRP64)和10g丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂(D152型)，持续搅拌4小时，静置、过滤、干燥，得阿奇霉素-离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为28.2％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为0.29％、4.11％和27.44％。
实施例8：取5g阿奇霉素、0.05g丙烯酸树脂(Eudragit RS100)共同溶解于1000mL乙醇-水(体积比为2：3)的混合溶剂中，加入1g苯乙烯系弱酸性阳离子交换树脂(D113)，持续搅拌2小时，静置、过滤、干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为27.3％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为81.78％、90.67％和95.23％。
实施例9：取5g阿奇霉素、5g丙烯酸树脂(Eudragit RS 100)、0.5g丙烯酸树脂(Eudragit RS100)共同溶解于1000mL乙醇-水(体积比为95：5)的混合溶剂中，加入5g苯乙烯系弱酸性阳离子交换树脂(D113)和5g甲基丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂(AmberliteIRP64)，静置24小时，静置、过滤、干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为28.3％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为74.94％、79.53％和90.56％。
实施例10：取20g阿奇霉素、3g乙基纤维素、1g醋酸纤维素共同溶解于1000mL甲醇-水(体积比为4：1)的混合溶剂中，加入40g苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂(AmberliteIR120)，持续搅拌4小时，静置、过滤、干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为28.7％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为83.64％、84.66％和87.19％。
实施例11：取5g阿奇霉素、5g乙基纤维素共同溶解于1000mL乙醇-水(体积比为9：1)的混合溶剂中，加入10g苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IR120)，持续搅拌4小时，静置、过滤、干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为29.8％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为72.51％、79.38％和82.58％。
实施例12：取20g阿奇霉素、20g醋酸纤维素共同溶解于1000mL丙酮-水(体积比为9：1)的混合溶剂中，加入40g苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IR120)，静置12小时，静置、过滤、干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为24.3％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为61.64％、71.08％和73.62％。
实施例13：取20g阿奇霉素、2g醋酸纤维素共同溶解于1000mL丙酮-水(体积比为3：2)的混合溶剂中，加入60g苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IR120)，持续搅拌4小时，静置、过滤、干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为20％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为79.82％、80.35％和86.54％。
实施例14：取20g阿奇霉素、2g醋酸纤维素共同溶解于1000mL丙酮-水(体积比为2：3)的混合溶剂中，加入40g丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂(D152型)，持续搅拌4小时，静置、过滤、干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为27.9％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为78.36％、81.07％和86.23％。
实施例15：取10g阿奇霉素、25g乙基纤维素共同溶解于500mL四氢呋喃-水(98：2)的混合溶剂中，再将20g甲基丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRP64)装柱，上述含有药物和阻滞材料的溶液自离子交换树脂柱的顶端上样，流出溶液循环流经离子交换树脂柱，取出柱内离子交换树脂，干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为20.7％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为53.66％、58.79％和64.92％。
实施例16：取20g阿奇霉素、10g醋酸纤维素共同溶解于10mL四氢呋喃-水(体积比为7：3)的混合溶剂中，加入40g丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂(D152型)，持续搅拌4小时，静置、过滤、干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。经测定，缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物中阿奇霉素的含量为26.9％。在0.5小时、1小时和3小时的溶出量分别为66.52％、70.43％和75.89％。
实施例17：阿奇霉素缓释干混悬剂处方
处方：
制备工艺：将实施例3中的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物与处方量的蔗糖、甘露醇、羧甲基纤维素钠、黄原胶混合均匀，即得阿奇霉素缓释干混悬剂。
实施例18：阿奇霉素缓释颗粒剂及胶囊剂处方
处方：
制备工艺：将实施例3中的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物与处方量的乳糖、微晶纤维素、淀粉混合均匀，即得颗粒剂。颗粒填入空胶囊壳中，即得胶囊剂。
实施例19：阿奇霉素缓释片处方
处方：
制备工艺：将实施例3中的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物与处方量的甘露醇、淀粉、乳糖混合均匀，加入水少许制成软材，过20目尼龙筛制粒，湿颗粒于40℃下干燥，过同目筛制干颗粒，再加入处方量的硬脂酸镁、滑石粉，混合均匀，压片，即得阿奇霉素缓释片。

Claims (10)

1.一种缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物，其特征在于：包含阿奇霉素、离子交换树脂、阻滞剂，其中，阿奇霉素的含量相当于干燥的阿奇霉素离子交换树脂复合物物质量的5％～50％，优选15％～30％；离子交换树脂的含量相当于干燥的阿奇霉素离子交换树脂复合物物质量的30％～80％，优选50％～70％；阻滞剂的含量相当于干燥的阿奇霉素离子交换树脂复合物物质量的0.05％～5％，优选0.1％～3％。
2.根据权利要求1所述的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物，其特征在于：按干燥的复合物计算，阿奇霉素、离子交换树脂与阻滞剂的质量比为5:1:0.05～1:99:10，优选5:1:0.5～1:5:1。
3.根据权利要求1或2所述的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物，其特征在于：所述的离子交换树脂为丙烯酸系或甲基丙烯系强酸性阳离子交换树脂、丙烯酸系或甲基丙烯酸系弱酸性阳离子交换树脂、苯乙烯系强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯系弱酸性阳离子交换树脂中的一种或者两种以上的混合物，优选Amberlite IRP64、D152、D113、Amberlite IR120中的一种或几种。
4.根据权利要求1～3任何一项所述的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物，其特征在于：所述的阻滞材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂类聚合物、醋酸纤维素、聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物，优选Eudragit RL 100、Eudragit RS 100、乙基纤维素、醋酸纤维素中的一种或几种。
5.根据权利要求1-4中任何一项所述的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物，其特征在于：所述的阻滞材料为水溶型材料与水不溶性包衣材料的混合物，为聚乙二醇与乙基纤维素混合物、聚乙二醇与丙烯酸树脂类聚合物混合物。
6.如权利要求1所述的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物的制备方法，其特征在于：采用浸渍法，将离子交换树脂加入到由阿奇霉素、阻滞剂和溶剂所组成的药物溶液中静置或机械搅拌，其中离子交换反应起始药液浓度为1～60mg/ml，药物与离子交换树脂的质量比为5:1～1:99，阻滞剂溶液浓度为0.1％～10％(g/ml)，反应温度为-5℃～70℃，达适宜药物吸附量后，滤过，干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。
7.如权利要求1所述的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物的制备方法，其特征在于：采用动态交换柱法，将阳离子交换树脂装柱，取阿奇霉素、阻滞剂和溶剂所组成的药物溶液，自离子交换树脂柱的顶端上样，流出溶液单次或循环流经离子交换树脂柱，其中离子交换反应起始药液浓度为1～60mg/ml，药物与离子交换树脂的质量比为5:1～1:99，阻滞剂溶液浓度为0.1％～10％(g/ml)，反应温度为-5℃～70℃，达适宜药物吸附量后，取出柱内离子交换树脂，滤过，干燥，得缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物。
8.根据权利要求6或7所述的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物的制备方法，其特征在于：溶解阿奇霉素和阻滞材料的溶剂为有机溶剂为有机溶剂-水混合溶剂，选自甲醇-水、乙醇-水或丙酮-水。
9.根据权利要求8所述的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物的制备方法，其特征在于：混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为20：80～99：1。
10.根据权利要求1～5中任何一项所述的缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物，其特征在于：阿奇霉素缓释药物树脂复合物可与药学上可接受的载体混合进一步制成干混悬剂、糖浆剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
CN201611224041.4A 2016-12-27 2016-12-27 一种缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物及其应用 Active CN106511364B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611224041.4A CN106511364B (zh) 2016-12-27 2016-12-27 一种缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611224041.4A CN106511364B (zh) 2016-12-27 2016-12-27 一种缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106511364A true CN106511364A (zh) 2017-03-22
CN106511364B CN106511364B (zh) 2020-06-02

Family

ID=58337557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611224041.4A Active CN106511364B (zh) 2016-12-27 2016-12-27 一种缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106511364B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108014120A (zh) * 2017-12-18 2018-05-11 中国药科大学 一种释药速度可控的阿奇霉素树脂复合物及其掩味干混悬剂
CN108030770A (zh) * 2017-12-18 2018-05-15 中国药科大学 含有药物树脂复合物的释药可控的干混悬剂及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1845722A (zh) * 2003-09-03 2006-10-11 马林克罗特公司 粒状缓释制剂及其生产
CN1985842A (zh) * 2006-12-13 2007-06-27 深圳致君制药有限公司 阿奇霉素树脂口服混悬液及其制备方法
WO2010143207A1 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 Rubicon Research Private Limited Taste-masked oral formulations of influenza antivirals
CN103417483A (zh) * 2012-05-25 2013-12-04 杭州赛利药物研究所有限公司 盐酸美金刚缓释干混悬剂及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1845722A (zh) * 2003-09-03 2006-10-11 马林克罗特公司 粒状缓释制剂及其生产
CN1985842A (zh) * 2006-12-13 2007-06-27 深圳致君制药有限公司 阿奇霉素树脂口服混悬液及其制备方法
WO2010143207A1 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 Rubicon Research Private Limited Taste-masked oral formulations of influenza antivirals
CN103417483A (zh) * 2012-05-25 2013-12-04 杭州赛利药物研究所有限公司 盐酸美金刚缓释干混悬剂及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108014120A (zh) * 2017-12-18 2018-05-11 中国药科大学 一种释药速度可控的阿奇霉素树脂复合物及其掩味干混悬剂
CN108030770A (zh) * 2017-12-18 2018-05-15 中国药科大学 含有药物树脂复合物的释药可控的干混悬剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106511364B (zh) 2020-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100364501C (zh) 托吡酯药物组合物
CN101919804B (zh) 固体分散体在兽药制备中的应用
CN103347503A (zh) 泡腾γ-羟基丁酸颗粒剂
CN103025317A (zh) 钠布啡类制剂及其用途
CN105597103A (zh) 包含醋酸琥珀羟丙甲纤维素的用于喷雾干燥的溶液以及制备固体分散体的方法
CN103610649A (zh) 一种药物微球及其制备方法
JP2023089096A (ja) ボルチオキセチン臭化水素酸塩を含む口腔内味マスキング用コーティング顆粒、固体分散体及び製剤
CN101125134B (zh) 盐酸坦洛新缓释胶囊及其制备方法
CN109044963A (zh) 一种注射用pH敏感纳米水凝胶及其制备方法
CN106511364A (zh) 一种缓释阿奇霉素离子交换树脂复合物及其应用
CN108030770A (zh) 含有药物树脂复合物的释药可控的干混悬剂及其制备方法
CN104873473A (zh) 一种氯化钾缓释片及其制备方法
CN102860985B (zh) 一种泰比培南酯口服制剂及其制备方法
JPH02250822A (ja) 中空顆粒状医薬及びその製法
CN102379885A (zh) 一种三七三醇皂苷肠溶微丸及其胶囊剂和制备方法
JPS63101332A (ja) 経口投与用徐放性製剤
CN105496967B (zh) 盐酸雷尼替丁控释干混悬剂及其制备方法
CN106176652A (zh) 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法
CN114652684B (zh) 固体药物组合物及其制法
CN1887272A (zh) 阿齐霉素缓释干混悬剂及其制备方法
CN103356488A (zh) 一种卡培他滨颗粒剂及其制备方法
CN102657615A (zh) 一种长春胺缓释微丸制剂及其制备方法
CN101703481B (zh) 一种利巴韦林脂微球泡腾颗粒
CN104814949B (zh) 提高绿原酸生物利用度的绿原酸酰化物及应用
CN105919960A (zh) 一种罗红霉素分散片及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant