CN101121688A - 合成奥拉西坦的改进方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成奥拉西坦的改进方法。本发明方法是以双乙烯酮为起始原料制备奥拉西坦,经氯化开环,再酯化,制备4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯3,两步反应,中间体不分离,总收率>80%。4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸4经酯化为4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯5,中间体5为甲酯,代替通常的乙酯,收率高,易提纯,且简化了下步反应操作。本发明提供的奥拉西坦合成的新的改进方法的总收率高,与文献记载的总收率10.3%[Janpan Kokoi,90,26267]比较,提高10%以上,使总收率达到22.5%。同时简化了操作步骤,使得中间体和产物易于提纯,原料成本下降,易于工业规模化生产。
Description
【技术领域】:本发明属于奥拉西坦合成方法的改进。
【背景技术】:奥拉西坦(Oxiracetam)(4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺)是意大利ISF公司开发的智能促进药。1977年首次合成[U.S.4118396],1984年上市。多年来,它的合成有大量的报道,合成路线归纳如下:
由此可见,大部分的合成路线是以双乙烯酮为原料[U.S.5276164;U.S.4118396;EP216325;JP9026267],经不同途径得最终产品。这些路线存在共同的问题是总收率低,中间体或产物不易提纯。
【发明内容】:本发明目的是解决现有奥拉西坦合成方法存在总收率低,中间体或产物不易提纯的问题,提供一种奥拉西坦合成的改进方法。
本发明合成路线如下:
本发明具体合成过程如下,
第一、以双乙烯酮为起始原料,在溶剂中用氯气氯化开环,克分子比为双乙烯酮∶氯气=1.0∶1.1~1.5,溶剂为卤代烷、或卤代苯,温度为-30~20℃,生成氯乙酰基乙酰氯,用甲醇或乙醇酯化,制得氯乙酰基乙酸甲酯,反应混合物不进行分离,直接进行下步反应;
第二、上步反应产物氯乙酰基乙酸甲酯溶于甲醇或乙醇,氯化剂为二氯亚砜、三氯氧磷或光气,温度为-30~-10℃,氯化后,甲磺酸催化甲氧基化,制得4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯,两步总收率>80%;
第三、上步得到的4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯在水中与甘氨酸缩合,克分子比为4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯∶甘氨酸=1.0∶1.0~1.2,缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化钾,生成酰胺,进一步关环得4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸;
第四、上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸用甲醇或乙醇作溶剂和反应试剂,二氯亚砜、三氯氧磷或光气作氯化剂,反应温度为-10~10℃,生成4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯;
第五、将上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯溶于甲醇、乙醇或乙酸乙酯溶剂中,用氨气饱和,反应温度为-5~10℃,近定量生成4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺;
第六、上步得到的4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺溶于乙酸中,用盐酸气饱和,温度为-5~25℃,进行醇解,生成2,4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐;
第七、上步得到的2,4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐溶于DMF或THF中,硼氢化钾、硼氢化钾或四氢锂铝做还原剂,还原为最终产物4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺8。
上述第一步中溶剂优选为二氯甲烷,温度优选为-10℃。
上述第二步中氯乙酰基乙酸甲酯优选溶于甲醇,氯化剂优选为二氯亚砜,温度优选为-10℃。
上述第四步中优选甲醇作溶剂和反应试剂,反应温度优选为0~5℃。
上述第六步中温度优选为0℃。
通过对该路线的综合改进,总收率提高到22.5%(文献总收率10.3%,[JanpanKokoi,90,26267])。
本发明的优点和积极效果:
本发明提供的奥拉西坦的新的合成方法的总收率高,与文献记载的总收率10.3%[JanpanKokoi,90,26267]比较,总收率提高到22.5%。同时简化了操作步骤,使得中间体和产物易于提纯,原料成本下降,易于工业规模化生产。
【具体实施方式】:
实施例1、4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯3
在2000ml四口反应瓶内,加入1000ml二氯甲烷,搅拌下加入400g(4.85mol)双乙烯酮,将反应液冷至-20℃,慢慢通入315g(4.6mol)氯气,其间体系温度保持在<-10℃,约4小时通完。然后滴加185g甲醇,约2小时滴完。滴加完毕后慢慢升温至室温,搅拌3小时,常压蒸馏二氯甲烷,降温,加入470g甲醇,反应液温度降至-10℃,缓慢滴加600g(5.1mol)氯化亚砜,约3小时滴完,继续反应1小时,反应温度保持在-5~-10℃。室温下再搅拌3小时,常压蒸馏脱甲醇,残留物降至室温,加入4.57g(0.05mol)甲磺酸,油浴125-130℃加热,在真空度70-100mmHg下减压蒸馏约3小时,尽可能蒸除甲醇后再提高真空度,收集93-97℃/6-7mmHg馏分,得到636g淡黄色液体,收率80%,纯度92%(GC归一)。
实施例2、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸4
在5000ml四口反应瓶中加入613ml水,搅拌下加入290g(3.86mol)甘氨酸,液温升至70-75℃,滴加40ml(10N)氢氧化钠,调反应液pH=9,然后同时滴加636g(92%,3.86mol)4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯3和660ml(10N,7.7mol)氢氧化钠,期间控制pH在9.5-10之间,反应液温度70-75℃,约3小时滴完。滴加完毕后继续在相同温度下搅拌1小时,降温至<15℃,加入307ml水,用340ml浓盐酸调pH≈1.0,析出黄色固体,搅拌半小时,过滤,依次用饱和食盐水和水洗,干燥,得黄色固体。用异丙醇重结晶,得542g的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸4,收率82%,mp162.5-164℃(文献164-164.5℃)。
实施例3、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯5
在3000ml四口反应瓶中加入2000ml甲醇,搅拌下加入550g(2.3mol)4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸4,反应液冷却至<-10℃,然后滴加445g(3.7mol)氯化亚砜,保持液温<0℃。滴完后在同温下搅拌半小时,升温到60℃反应1小时,过滤,除去无机盐,蒸除甲醇,残留物加入2000ml二氯甲烷,用各1000ml的5%碳酸钠溶液洗涤两次,各500ml饱和食盐水洗涤两次,洗至水相pH≈6,有机相用无水硫酸钠干燥,脱溶,残留物加入500ml异丙醇洗涤,过滤,再用异丙醇洗涤一次,干燥,得白色固体250g的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯5,收率58%,纯度99.6%(HPLC归一)。
实施例4、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺6
在2000ml四口反应瓶中加入1000ml甲醇,搅拌下加入250g(1.3mol)4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯5,将反应液温度降至0℃后通入氨气至饱和,然后缓慢升温至室温,静置过夜,析出白色固体,过滤,用少量甲醇洗涤,干燥,得到218g白色晶体4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺6,收率96%,纯度99.4%(HPLC归一)。
实施例5、2,4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐7
在5000ml四口反应瓶中加入2600ml乙酸,搅拌下加入218g(1.25mol)4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺,通入盐酸气,液温升至27℃,4小时后析出白色固体,再通一小时达到饱和。搅拌过夜,过滤,固体用二氯甲烷洗涤两次,每次650ml,干燥,得234g白色粉末,收率95%,纯度97%(HPLC归一)。
实施例6、4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺8(Oxiracetam)
在1000ml四口反应瓶中加入420mlDMF,搅拌下加入16.2g(0.3mol)硼氢化钾,冷却反应液至-5℃,慢慢滴加30.0g(0.15mol)2,4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐和180mlDMF的溶液,保持液温<5℃,约2小时滴完。然后在0℃下搅拌半小时,35℃下搅拌2小时。液温冷却至<10℃,用80ml的2N盐酸调pH≈5.0,继续反应2小时至不再有气体放出,用4.0g碳酸钠调pH≈8。抽滤,滤液减压蒸除溶剂,残留物为油状物,冷却后固化,用热的异丙醇提取,每次300ml,合并异丙醇液,真空脱溶,用30ml乙酸重结晶,得15.5g奥拉西坦8,收率65%,纯度98.7%(HPLC归一)。称取2g产品用24ml甲醇重结晶,得到产品,纯度99.5%(HPLC归一),mp166-167℃。
Claims (6)
1.一种合成奥拉西坦的改进方法,其特征在于该方法经过如下步骤:
第一、以双乙烯酮为起始原料,在溶剂中用氯气氯化开环,克分子比为双乙烯酮∶氯气=1.0∶1.1~1.5,溶剂为卤代烷、或卤代苯,温度为-30~20℃,生成氯乙酰基乙酰氯,用甲醇或乙醇酯化,制得氯乙酰基乙酸甲酯,反应混合物不进行分离,直接进行下步反应;
第二、上步反应产物氯乙酰基乙酸甲酯溶于甲醇或乙醇,氯化剂为二氯亚砜、三氯氧磷或光气,温度为-30~-10℃,氯化后,甲磺酸催化甲氧基化,制得4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯,两步总收率)80%;
第三、上步得到的4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯在水中与甘氨酸缩合,克分子比为4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯∶甘氨酸=1.0∶1.0~1.2,缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化钾,生成酰胺,进一步关环得4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸;
第四、上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸用甲醇或乙醇作溶剂和反应试剂,二氯亚砜、三氯氧磷或光气作氯化剂,反应温度为-10~10℃,生成4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯;
第五、将上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯溶于甲醇、乙醇或乙酸乙酯溶剂中,用氨气饱和,反应温度为-5~10℃,近定量生成4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺;
第六、上步得到的4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺溶于乙酸中,用盐酸气饱和,温度为-5~25℃,进行醇解,生成2,4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐;
第七、上步得到的2,4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐溶于DMF或THF中,硼氢化钾、硼氢化钾或四氢锂铝做还原剂,还原为最终产物4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺8。
2.根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法,其特征在于第一步中溶剂优选为二氯甲烷,温度优选为-10℃。
3.根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法,其特征在于第二步中氯乙酰基乙酸甲酯优选溶于甲醇,氯化剂优选为二氯亚砜,温度优选为-10℃。
4.根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法,其特征在于第四步中优选甲醇作溶剂和反应试剂,反应温度优选为0~5℃。
5.根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法,其特征在于第六步中温度优选为0℃。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的合成奥拉西坦的改进方法,其特征在于4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺的总收率达到22.5%。
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Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20080213 |
|
C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |