CN105748415B - 一种前列地尔冻干微乳组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种前列地尔冻干微乳组合物，所述组合物包含前列地尔、非离子型乳化剂、硫酸软骨素、阴离子型磷脂、冻干保护剂；其中，按质量百分比计，各原料与成分的量为：前列地尔0.001‑0.04％，非离子型乳化剂1‑55％，阴离子型磷脂0.1‑20％，油相0.6‑28％，冻干保护剂5‑98％；本发明所述组合物的包封率和稳定性得到显著提高，有利于降低游离药物浓度，减少制剂的血管刺激性，更安全、更稳定。

Description

一种前列地尔冻干微乳组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种组合物，具体涉及到一种前列地尔冻干微乳组合物及其制备方法。
背景技术
前列地尔(PGE1)是一种二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于不同种属哺乳动物的组织和体液中，为自身活性物质之一。而外源性前列地尔作为一种血管扩张剂及血小板聚集剂，药理活性广泛，目前已有多种剂型上市，包括注射剂类(注射用前列地尔粉针、前列地尔脂肪乳剂、注射用前列地尔干乳剂)、外用剂类(前列地尔尿道栓、前列地尔乳膏)，可用于：治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛；治疗心脑血管微循环障碍；脏器移植术后的抗栓治疗，用以抑制移植后血管内的血栓形成；治疗动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗；慢性肝炎的辅助治疗；等等。
前列地尔的水溶性差，受热易产生降解杂质，对血管有强烈刺激性。例如，普通的注射用前列地尔冻干粉针剂具有极强的血管刺激性，在肺内易灭活，其副作用主要有静脉滴注时产生不同程度的灼样肿胀痛或痰痒，沿静脉的皮肤有时会出现“红线”，滴注过快时疼痛则加重。疼痛和“红线”一般会在停止注射后消失，但是严重者则出现非感染性静脉炎。
将前列地尔分散于脂微球后，将会大大降低游离的前列地尔含量，从而减少对血管的刺激性。例如，北京泰德制药生产的前列地尔注射液(商品名：凯时)将前列地尔包裹在脂微球中，由此来抑制药物在肺内灭活，减少药物对血管的刺激，使药物存留体内时间延长，药剂用量大大减少，疗效得到提高。但是，该产品稳定性很差，在0-5℃环境下保存时，前列地尔仍然容易降解为PGA1，其药品质量标准中规定PGA1含量不可超过3μg/mL(相对主药含量高达60％)。重庆药友生产的注射用前列地尔干乳剂将前列地尔分散于脂微球，由此来降低游离的前列地尔，减少对血管的刺激性，再将脂微球通过适当的手段冷冻干燥，从而避免高温灭菌对前列地尔稳定性的负面影响。这种剂型可将杂质PGA1控制在10％以内，使前列地尔的稳定性大大提高，但是发现其游离的前列地尔含量仍然较高，在临床使用时血管刺激性仍然存在，给患者带来不必要的痛苦；同时，该产品冻干复溶后会产生大于5μm的大乳滴，这可堵塞毛细血管，引起栓塞，存在较大的安全隐患。
目前已有一些专利申请公开了前列地尔的冻干微乳剂型。中国专利申请CN201110114324.4公开了一种前列地尔冻干微乳及其制备方法，在该制剂中使用甘油、PEG400、乙醇、丙二醇等短链醇作为助乳化剂，以及使用油酸盐或胆盐作为稳定剂。但是，所述助乳化剂能增加前列地尔在水相中的溶解度，从而使微乳外水相中游离的前列地尔浓度增加，使包封率降低；同时，所述油酸盐或胆盐作为离子型表面活性剂，其在体内有破坏红细胞膜的潜在风险。中国专利申请CN201310027679.9公开了一种不含助乳化剂的前列地尔冻干微乳组合物。发现虽然这种剂型可降低水相中的游离药物浓度，但其包封率低于95％，在临床使用时血管刺激性仍然存在；同时，因该产品不含助乳化剂，其在制备过程需严格控制油水相混合的速度，且在形成微乳前温度需控制在50℃以上，从而使部分药物在制备过程中发生降解，不利于药物质量的控制。
一般认为相比于脂质微球注射液，前列地尔冻干微乳组合物的稳定性显著提高，有利于在生产和储存过程中减少前列地尔的降解，能够延长货架期；同时，微乳为热力学稳定体系，其复溶后产生大乳滴的可能性低，优于前列地尔干乳剂。但是，现有的前列地尔冻干微乳组合物的缺陷在于：包封率低；游离的前列地尔对血管具有刺激性，不利于安全用药；其在制备过程中温度较高，影响产品的稳定性。因此，本领域仍然需要提供新型的更安全、稳定的前列地尔冻干微乳组合物。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种更安全、更稳定的前列地尔冻干微乳组合物，以解决其对血管刺激、降解杂质含量高的问题。
用于实现上述目的的技术方案如下：
本发明提供一种前列地尔冻干微乳组合物，所述组合物包含前列地尔、非离子型乳化剂、油相、阴离子型磷脂、冻干保护剂；
其中，按质量百分比计，所述组合物各原料与成分的量为：前列地尔0.001-0.04％，非离子型乳化剂1-55％，阴离子型磷脂0.1-20％，油相0.6-28％，冻干保护剂5-98％。
按质量百分比计，所述组合物各原料与成分的量为：前列地尔0.002-0.02％，非离子型乳化剂5-40％，阴离子型磷脂0.5-10％，油相5-25％，冻干保护剂5-85％；
优选地，按质量百分比计，所述组合物各原料与成分的量为：前列地尔0.002-0.02％，非离子型乳化剂10-30％，阴离子型磷脂0.5-5％，油相10-25％，冻干保护剂30-70％；
优选地，所述组合物还包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺或pH调节剂中的一种或多种；优选地，按质量百分比计，所述磷脂酰胆碱0-16％、磷脂酰乙醇胺0-16％，pH调节剂0-1％。
所述非离子型乳化剂选自聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、泊洛沙姆或聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(Macrogol 15Hydroxystearate)中的一种或多种；
优选地，所述非离子型乳化剂为聚山梨酯80和/或聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯；更优选聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯。
所述阴离子型磷脂选自磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、二油酰磷脂酰丝氨酸、二油酰磷脂酰甘油、1-棕榈酰-2-油酰-磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油或二棕榈酰磷脂酸中的一种或多种；
优选地，所述阴离子型磷脂选自磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇或磷脂酸中的一种或多种；更优选磷脂酰甘油。
所述油相选自中链甘油三酯、亚油酸甘油酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种；
优选地，所述油相选自中链甘油三酯、辛酸甘油酯或癸酸甘油酯中的一种或多种；更优选中链甘油三酯。
所述冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或麦芽糖中的一种或多种；
优选地，所述冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖或葡萄糖中的一种或多种；更优选葡萄糖。
优选地，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸或其盐、磷酸或其盐、枸橼酸或其盐中的一种或多种。
优选地，所述组合物在使用前经葡萄糖注射液、注射用水或生理盐水注射液进行复溶；复溶后pH为3.0-7.0，优选4.5-7.0，进一步优选5.0-6.5。
本发明还提供一种根据上述前列地尔冻干微乳组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将非离子型乳化剂、阴离子型磷脂、油相以及任选的磷脂酰胆碱和任选的磷脂酰乙醇胺混合，搅拌至溶解，降温，加入前列地尔，搅拌至溶解，得到混合油相；
(2)将冻干保护剂加入水中，搅拌至溶解，得到水相；
(3)将步骤(1)得到的混合油相和步骤(2)得到的水相混合，任选地加入pH调节剂至pH 3.0-7.0；
优选地，所述制备方法还包括以下步骤：
(4)向步骤(3)得到的混合物中加入水，均质处理，过滤，冷冻干燥。
优选地，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将非离子型乳化剂、阴离子型磷脂、油相以及任选的磷脂酰胆碱和任选的磷脂酰乙醇胺混合，在20-80℃下搅拌至溶解，降温至2-29℃，优选20-29℃；加入前列地尔，搅拌至溶解，得到混合油相；
(2)将冻干保护剂加入水中，搅拌至溶解，控温2-29℃，优选20-29℃，得到水相；；
(3)将步骤(1)得到的混合油相和步骤(2)得到的水相混合，控温2-29℃，优选20-29℃；加入pH调节剂至pH 3.0-7.0；
(4)向步骤(3)得到的混合物中加水至处方全量，50-1000bar下均质处理，优选匀质处理1-10次，优选2次，并且控温2-29℃，优选2-10℃；无菌过滤，冷冻干燥。
本发明还提供一种本发明所述前列地尔冻干微乳组合物以及本发明所述前列地尔冻干微乳组合物制备方法得到的前列地尔冻干微乳组合物在制备具有治疗慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡、微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛、心脑血管微循环障碍、移植后血管内的血栓形成、动脉导管依赖性先天性心脏病、慢性肝炎作用的药物中的用途；
优选地，慢性动脉闭塞症包括血栓闭塞性脉管炎或闭塞性动脉硬化症。
本发明所述前列地尔冻干微乳组合物，其包封率和稳定性得到显著提高，有利于降低游离药物浓度，减少制剂的血管刺激性，于25℃下考察18个月，有关物质低于现有技术；同时具有较高的Zeta电位，有利于制剂的稳定；此外，该组合物可在30℃以下配制，有效避免了药物降解，利于质量控制。
本发明所述前列地尔冻干微乳组合物的制备方法中，将加入前列地尔后的制备温度控制在30℃以下，避免前列地尔在制备过程中发生降解。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
本发明所述中药组合物中的各种原料药均可从市场购买，《中国药典》记载的品种的产品质量符合《中国药典》的规定。
实施例1：本发明所述组合物的制备
称取26g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、2g磷脂酰甘油、25g中链甘油三酯、4g磷脂酰胆碱，在60℃左右搅拌使溶解并混合均匀后，温度降低至25℃左右，加入5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取75g葡萄糖，加入600ml水中，搅拌使溶解，控温25℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温25℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钠调节pH至5.2，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在400bar的压力下均质3次，控温8℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例2：本发明所述组合物的制备
称取20g聚山梨酯80、3g磷脂酰丝氨酸、20g中链甘油三酯、5g磷脂酰胆碱，在50℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至29℃左右，加入前列地尔5mg，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取75g蔗糖，加入800ml水中，搅拌使溶解，控温29℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温29℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钠调节pH至4.0，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在400bar的压力下均质2次，控温10℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例3：本发明所述组合物的制备
称取15g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、1g磷脂酰肌醇、10g中链甘油三酯、5g磷脂酰胆碱，在65℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至22℃左右，加入5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取50g甘露醇，加入500ml水中，搅拌使溶解，控温22℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温20℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钠调节pH至5.0，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在100bar的压力下均质6次，控温8℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例4：本发明所述组合物的制备
称取10g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、2g磷脂酸、8g中链甘油三酯、3g磷脂酰乙醇胺，在55℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至25℃左右，加入5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取100g葡萄糖，加入900ml水中，搅拌使溶解，控温25℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温25℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钠调节pH至3.5，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在500bar的压力下均质2次，控温15℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例5：本发明所述组合物的制备
称取2g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、0.1g磷脂酰甘油、1g中链甘油三酯、0.5g磷脂酰胆碱，在70℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至29℃左右，加入10mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取20g甘露醇，加入800ml水中，搅拌使溶解，控温29℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温29℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钾调节pH至7.0，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在1000bar的压力下均质1次，控温29℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例6：本发明所述组合物的制备
称取2g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、0.5g磷脂酰甘油、1g中链甘油三酯、0.5g磷脂酰胆碱，在50℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至2℃左右，加入1.5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取150g葡萄糖，1.5g枸橼酸，加入800ml水中，搅拌使溶解，控温2℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温2℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钾调节pH至6.5，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在700bar的压力下均质1次，控温2℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例7：本发明所述组合物的制备
称取50g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、30g磷脂酰甘油、10g中链甘油三酯，在60℃左右搅拌使溶解并混合，温度降低至25℃左右，加入前列地尔7mg，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取50g葡萄糖，加入800ml水中，搅拌使溶解，控温22℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温22℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钠调节pH至6.8，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在900bar的压力下均质1次，控温12℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例8：本发明所述组合物的制备
称取50g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、0.2g磷脂酰甘油、50g中链甘油三酯、30g磷脂酰胆碱，在80℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至15℃左右，加入3mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取50g葡萄糖，加入700ml水中，搅拌使溶解，控温15℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温15℃左右；测定pH为6.9，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在300bar的压力下均质4次，控温25℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例9：本发明所述组合物的制备
称取50g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、0.5g磷脂酰甘油、10g中链甘油三酯，在40℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至25℃左右，加入5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取30g葡萄糖，加入700ml水中，搅拌使溶解，控温15℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温15℃左右；用0.5M醋酸调节pH至3.5，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在50bar的压力下均质10次，控温20℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例10：本发明所述组合物的制备
称取20g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、5g磷脂酰甘油、5g中链甘油三酯，在60℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至25℃左右，加入5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取70g葡萄糖，加入700ml水中，搅拌使溶解，控温25℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温25℃左右；用0.5M枸橼酸适量调节pH至5.5，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在500bar的压力下均质2次，控温8℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例11：本发明所述组合物的制备
称取30g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、10g磷脂酰甘油、10g中链甘油三酯，在60℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至22℃左右，加入5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取75g葡萄糖，加入700ml水中，搅拌使溶解，控温22℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温22℃左右；用0.5M枸橼酸调节pH至6.5，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在400bar的压力下均质2次，控温5℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例12：本发明所述组合物的制备
称取10g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、1g磷脂酰甘油、4g中链甘油三酯，在60℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至27℃左右，加入5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取75g葡萄糖，加入700ml水中，搅拌使溶解，控温27℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温27℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钠调节pH至5.0，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在400bar的压力下均质2次，控温9℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例13：本发明所述组合物的制备
称取25g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、1g二油酰磷脂酰丝氨酸、10g中链甘油三酯、5g磷脂酰胆碱，在60℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至20℃左右，加入5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取75g葡萄糖，加入700ml水中，搅拌使溶解，控温20℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温20℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钠调节pH至5.0，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在400bar的压力下均质2次，控温9℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例14：本发明所述组合物的制备
称取25g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、1g二油酰磷脂酰甘油、10g中链甘油三酯、5g磷脂酰胆碱，在60℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至28℃左右，加入5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取75g葡萄糖，加入700ml水中，搅拌使溶解，控温28℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温28℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钠调节pH至5.0，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在400bar的压力下均质2次，控温7℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例15：本发明所述组合物的制备
称取25g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、1g 1-棕榈酰-2-油酰-磷脂酰甘油、5g肉豆蔻酸异丙酯、5g磷脂酰胆碱，在60℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至24℃左右，加入5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取75g麦芽糖，加入700ml水中，搅拌使溶解，控温24℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温24℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钠调节pH至5.0，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在400bar的压力下均质2次，控温8℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例16：本发明所述组合物的制备
称取25g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、1g二棕榈酰磷脂酰甘油、5g油酸乙酯、5g磷脂酰胆碱，在60℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至23℃左右，加入5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取75g果糖，加入700ml水中，搅拌使溶解，控温23℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温23℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钠调节pH至5.0，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在400bar的压力下均质2次，控温4℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例17：本发明所述组合物的制备
称取25g泊洛沙姆、1g二硬脂酰磷脂酰甘油、5g癸酸甘油酯、5g磷脂酰胆碱，在60℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至18℃左右，加入前列地尔5mg，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取75g山梨醇，加入700ml水中，搅拌使溶解，控温18℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温18℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钠调节pH至5.0，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在400bar的压力下均质2次，控温12℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例18：本发明所述组合物的制备
称取25g聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、1g二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、5g辛酸甘油酯、5g磷脂酰胆碱，在60℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至25℃左右，加入5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取75g海藻糖，加入700ml水中，搅拌使溶解，控温25℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温25℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钠调节pH至5.0，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在400bar的压力下均质2次，控温15℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例19：本发明所述组合物的制备
称取25g聚氧乙烯蓖麻油、1g二棕榈酰磷脂酸、5g亚油酸甘油酯、5g磷脂酰胆碱，在60℃左右搅拌使溶解并混合均匀，温度降低至26℃左右，加入5mg前列地尔，搅拌使溶解并混合均匀，得到混合油相；称取乳糖75g，加入700ml水中，搅拌使溶解，控温26℃左右，得到水相；在搅拌下，将水相与混合油相混合，控温26℃左右；用0.5M盐酸和0.5M氢氧化钠调节pH至5.0，补加水至全量(1L)；通过高压均质机在400bar的压力下均质2次，控温6℃左右；经无菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
对比例1
称取0.9g Solutol HS 15，0.3g卵磷脂E80，1.5g中链甘油三酸酯，混合均匀，加热搅拌均匀，加入0.5mg前列地尔，搅拌至溶解，作为混合油相；称取5g甘露醇，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入混合油相中，加入0.1mol/L盐酸2mL左右，调节pH至5，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
对比例2
将6g中链油、5mg前列地尔、3g卵磷脂、9g甘油、1.5g油酸和12gSolutol HS 15混合，加热使其全部溶解，作为混合油相；将100g乳糖、50g海藻糖加入水中，搅拌至溶解，作为水相；在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入混合油相中，成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；加氢氧化钠调节pH至6-7，定容至1000mL，再将所得微乳通过0.22μm滤膜过滤，冷冻干燥，加盖铝盖，即得(每支含前列地尔5μg)，以上过程均在充氮条件下进行。
实施例20：稳定性测试
(一)pH、平均粒径和电位测定
取各前述实施例1-19及对比例1-2的样品，用5％葡萄糖溶液复溶并稀释10倍，测定pH，用马尔文Nano-ZS90粒度仪测定平均粒径及Zeta电位，结果如下表1：
表1：平均粒径和电位测定结果
样品 pH 平均粒径(nm) Zeta电位(mv)
实施例1 5.2 45 -7.8
实施例2 4.0 40 -7.9
实施例3 5.1 51 -7.1
实施例4 3.5 60 -7.4
实施例5 7.0 46 -4.7
实施例6 6.5 88 -8.4
实施例7 6.8 91 -9.2
实施例8 6.9 61 -5.7
实施例9 3.5 46 -7.3
实施例10 5.5 51 -6.8
实施例11 6.5 42 -8.2
实施例12 5.1 67 -7.6
实施例13 5.0 71 -7.8
实施例14 5.0 66 -7.1
实施例15 5.0 81 -6.8
实施例16 5.0 54 -6.9
实施例17 5.0 89 -6.7
实施例18 5.0 88 -7.5
实施例19 3.0 91 -7.5
对比例1 5.1 57 -1.8
对比例2 6.6 55 -2.0
结果表明，本发明所述组合物经复溶并稀释后，pH变化小，平均粒径小于100nm，其Zeta电位绝对值显著高于对比例1和2，说明其乳滴间的排斥力更大，有利于其稳定。
(二)有关物质测定
取各前述实施例1-19及对比例1-2的样品，置于25℃、相对湿度60％条件下，进行稳定性试验，分别于静置0及18月后取样测定有关物质。测定方法如下：
流动相：0.0067mol/l磷酸盐缓冲液-ACN(3:1)
流速：1ml/min
检测波长：278nm
柱温：25℃
样品池温度：5℃
进样体积：50μl
柱后衍生仪柱后反应液：1mol/l KOH；流速：0.5ml/min；柱温：60℃。
样品用纯水复溶后摇匀，精密移取适量，置于10ml量瓶中，用80％甲醇溶液定容，摇匀，得到供试品溶液，精密量取供试品溶液50μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算总的有关物质量，见表2。
表2：有关物质含量
结果表明，本发明所述组合物在制备过程中，加入前列地尔后，控制温度在30℃以下则前列地尔极少降解，有关物质显著低于对比例1和2。经稳定性考察18月后，本发明所述组合物的有关物质含量显著低于对比例1和2。不受理论所限，推测有关物质含量更低的原因在于，本发明所述组合物中更多的前列地尔被包裹在乳滴中，因此稳定性更高。
实施例21：包封率测定
取各前述实施例1-19及对比例1-2的样品，用纯水复溶后摇匀，精密移取2.0ml，置于15ml超滤离心管中，4000rpm/min离心20min，取下层液体照实施例20(二)的条件直接进样，测定游离药物浓度；按照实施例20的供试品制备方法，制备供试品；同时精密称取前列地尔适量，用无水乙醇溶解并稀释至与供试品相当的浓度作为对照品溶液，按照实施例20(二)的方法进样，测定复溶后药物总的含量，计算包封率，结果见表3。
表3：包封率测定结果
结果表明，本发明所述组合物的包封率显著高于对比例1和2。不受理论所限，推测本发明所述组合物的乳滴中富含阴离子磷脂，而阴离子磷脂对前列地尔亲和力更强。因此，本发明所述组合物具有显著更高的包封率，有利于降低游离药物浓度，减少了制剂的血管刺激性。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (21)

1.一种前列地尔冻干微乳组合物，所述组合物包含前列地尔、非离子型乳化剂、油相、阴离子型磷脂、冻干保护剂；
其中，按质量百分比计，所述组合物各原料与成分的量为：前列地尔0.001-0.04％，非离子型乳化剂1-55％，阴离子型磷脂0.1-20％，油相0.6-28％，冻干保护剂5-98％；
所述阴离子型磷脂选自磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、二油酰磷脂酰丝氨酸、二油酰磷脂酰甘油、1-棕榈酰-2-油酰-磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油或二棕榈酰磷脂酸中的一种或多种；
所述非离子型乳化剂选自聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、泊洛沙姆或聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯中的一种或多种；
所述油相选自中链甘油三酯、亚油酸甘油酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，按质量百分比计，所述组合物各原料与成分的量为：前列地尔0.002-0.02％，非离子型乳化剂5-40％，阴离子型磷脂0.5-10％，油相5-25％，冻干保护剂5-85％。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，按质量百分比计，所述组合物各原料与成分的量为：前列地尔0.002-0.02％，非离子型乳化剂10-30％，阴离子型磷脂0.5-5％，油相10-25％，冻干保护剂30-70％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺或pH调节剂中的一种或多种；按质量百分比计，所述磷脂酰胆碱小于等于16％、磷脂酰乙醇胺小于等于16％，pH调节剂小于等于1％。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或麦芽糖中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸或其盐、磷酸或其盐、枸橼酸或其盐中的一种或多种。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物在使用前经葡萄糖注射液、注射用水或生理盐水注射液进行复溶；复溶后pH为3.0-7.0。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，复溶后pH为4.5-7.0。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，复溶后pH为5.0-6.5。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述阴离子型磷脂选自磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇或磷脂酸中的一种或多种；所述非离子型乳化剂为聚山梨酯80和/或聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯；所述油相选自中链甘油三酯、辛酸甘油酯或癸酸甘油酯中的一种或多种；所述冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖或葡萄糖中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺或pH调节剂中的一种或多种；按质量百分比计，所述磷脂酰胆碱小于等于16％、磷脂酰乙醇胺小于等于16％，pH调节剂小于等于1％。
12.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸或其盐、磷酸或其盐、枸橼酸或其盐中的一种或多种。
13.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述阴离子型磷脂选自磷脂酰甘油；所述非离子型乳化剂为聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯；所述油相选自中链甘油三酯；所述冻干保护剂选自葡萄糖。
14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺或pH调节剂中的一种或多种；按质量百分比计，所述磷脂酰胆碱小于等于16％、磷脂酰乙醇胺小于等于16％，pH调节剂小于等于1％。
15.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸或其盐、磷酸或其盐、枸橼酸或其盐中的一种或多种。
16.一种根据权利要求1至15中任一项所述的组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将非离子型乳化剂、阴离子型磷脂、油相以及任选的磷脂酰胆碱和任选的磷脂酰乙醇胺混合，搅拌至溶解，降温，加入前列地尔，搅拌至溶解，得到混合油相；
(2)将冻干保护剂加入水中，搅拌至溶解，得到水相；
(3)将步骤(1)得到的混合油相和步骤(2)得到的水相混合，任选地加入pH调节剂至pH3.0-7.0。
17.根据权利要求16所述的组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：
(4)向步骤(3)得到的混合物中加入水，均质处理，过滤，冷冻干燥。
18.根据权利要求17所述的组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将非离子型乳化剂、阴离子型磷脂、油相以及任选的磷脂酰胆碱和任选的磷脂酰乙醇胺混合，在20-80℃下搅拌至溶解，降温至2-29℃；后加入前列地尔，搅拌至溶解，得到混合油相；
(2)将冻干保护剂加入水中，搅拌至溶解，控温2-29℃，得到水相；
(3)将步骤(1)得到的混合油相和步骤(2)得到的水相混合，控温2-29℃；加入pH调节剂至pH3.0-7.0；
(4)向步骤(3)得到的混合物中加水至处方全量，50-1000bar下均质处理1-10次，并且控温2-29℃；无菌过滤，冷冻干燥。
19.根据权利要求18所述的组合物的制备方法，其特征在于，第(1)步中，降温至20-29℃；第(2)步中，控温20-29℃；第(3)步中，控温20-29℃；第(4)步中，均质处理2次，控温2-10℃。
20.权利要求1至15中任一项所述的组合物以及权利要求16至19中任一项所述的制备方法得到的组合物在制备具有治疗慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡、微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛、心脑血管微循环障碍、移植后血管内的血栓形成、动脉导管依赖性先天性心脏病、慢性肝炎作用的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其特征在于，慢性动脉闭塞症包括血栓闭塞性脉管炎或闭塞性动脉硬化症。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2692360A1 (en) * 2011-03-31 2014-02-05 FUJIFILM Corporation Fat emulsion containing prostaglandin
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1985298A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-29 Azad Pharma AG Ophtalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2692360A1 (en) * 2011-03-31 2014-02-05 FUJIFILM Corporation Fat emulsion containing prostaglandin
CN103961356A (zh) * 2013-01-24 2014-08-06 上海医药工业研究院 注射用前列地尔冻干组合物及其制备方法
CN105012248A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 北京蓝丹医药科技有限公司 一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法
CN104173301A (zh) * 2014-08-29 2014-12-03 北京蓝丹医药科技有限公司 一种前列地尔冻干乳及其制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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前列地尔微乳处方及制备工艺的优化;刘洁等;《中国医药工业杂志》;20151231;第46卷(第6期);第586-591页

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