CN106459079A - 青蒿素化合物及桥蛋白激动剂的医疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于医疗用途的BTBD9结合剂和桥蛋白结合剂,并且具体地是用于在糖尿病患者的治疗中使用的通式I的青蒿素化合物,以及一种鉴定适合的前导候选物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及在糖尿病患者的治疗中使用的青蒿素(artemisinin)化合物,并且还涉及桥蛋白(桥头蛋白,gephyrin)激动剂的医疗用途。
背景技术
1型糖尿病患者往往失去了所有的功能性β细胞,这从它们的血清中完全不存在胰岛素C-肽表明。已经证明胰岛移植在本质上是治愈性的,但是受供体胰岛的可用性、免疫并发症和移植存活的限制。因此,已经使用不同的组织源进行了再生患者特异性胰岛素产生细胞的尝试,包括胚胎干细胞(ES)、诱导多能干细胞(iPS)、肝细胞、外分泌细胞和α细胞(Al-Hasani等,2013;Collombat等,2009;Zhou等,2008)。在大多数情况下,增加β细胞质量的方法依赖于参与正常胰腺发育的主调节转录因子的过表达,并且仅在少数情况下已经使用小分子或生物制品。α细胞是特别有吸引力的起点,因为它们与β细胞发育密切相关。已经显示这些细胞能够在极端β细胞损失后补充产生胰岛素的细胞团。在遗传模型中,转录因子Pax4的过表达可以在发育期间将小鼠α细胞转化为β细胞(Collombat等,2009)并且在成年时触发(Al-Hasani等,2013)。分子上,β细胞因子Pax4通过直接抑制α细胞主调节转录因子Arx而起作用,并且单独的Arx的丧失足以将α细胞转变成β细胞(Courtney等,2013)。
一些抗糖尿病治疗使用植物提取物;已报道超过800种植物具有抗高血糖作用,与合成化合物相比具有较低的副作用且毒性低。例如,Ahmad等(2014)描述了艾草的地上部分的提取。发现这些提取物的主要功能是基于主要组织如肾、肝和胰腺的保护作用。
青蒿素是从青蒿叶中提取和分离的倍半萜内酯内过氧化物,并且作为抗疟疾药物而公知。青蒿素及其衍生物描述于WHO关于青蒿L的良好农业和收集实践的专著(GACP)(WHO专著2006)中。
在完全不同的领域中,即GABA受体(即γ-氨基丁酸的受体,本文称为GABAR)及其内源性配体(其是γ-氨基丁酸(GABA))的领域,GABA受体为离子型受体和配体门控离子通道,对GABA能突触形成和可塑性的机制和GABA受体在调节成人神经发生的作用进行了调查,以了解CNS功能(Tyagarajan等,2010)。桥蛋白被认为是抑制性突触的支架分子,并有助于GABAR聚集。已知BTB结构域蛋白与Cullin家族泛素连接酶相互作用,并且负责靶向特异性底物蛋白,用于泛素化和随后的降解(Stogios等.Genome biology 2005,Genau等.Mol.Cell 2015)。已知GABA受体被泛素化(Arancibia-Cárcamo等.PNAS 2009)。
WO 2012/033266 A1描述了为特异性糖脂杂合衍生物的具体青蒿素衍生物、它们的抗血管生成活性和在预防和治疗血管生成疾病中的用途,它们之中血管生成疾病与糖尿病相关。
Davis等(Br.J.Clin.Pharmacol.1997,44(1):1-7)描述了抗疟药物对血浆葡萄糖和胰岛素浓度的潜在影响。
Suresh等(International Journal of Pharmaceutical Sciences andResearch2011,3081)描述了蒿蚊Walls.Ex DC的植物化学成分和药理特性,蒿蚊Walls.ExDC通常称为Davana,一种在印度发现的芳香草药,已被用于治疗糖尿病。
Ahmad等(Journal of Ethnopharmacology 2014,151(1):618-623)描述了蒿属籼稻(地上部分)在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中的抗糖尿病活性。
Ribnicky等(International Journal of Pharmaceutics 2009,370(1-2):87-92)描述了龙蒿的抗糖尿病提取物。
Mannan等(Archives of Pharmaceutical Research 2011,34(10):1657-1661)描述了青蒿素在几种蒿属物种的生物合成。
WO2014/048788A1描述了通过在胰腺α细胞种群中抑制Arx的表达或活性来产生胰腺β-细胞。
Suckow等(Endocrinology 2008,149(12):6006-6017)描述了胰腺β细胞胞吐机制和β细胞的发育路径。
WO2014/007853A1描述了用于治疗谷氨酸能***的疾病和病症的二氢杨梅素。
发明内容
本发明的目的是鉴别具有诱导或增强胰腺细胞中胰岛素生产潜力并且具有基于新的作用方式用作药物的潜力的化合物。
本发明的主题解决了该目的。
根据本发明,提供一种在糖尿病患者的治疗中使用的青蒿素化合物,诸如以提高胰岛素水平,特别是提高患者中β细胞的数量、胰岛素表达或葡萄糖依赖性血液胰岛素水平,该化合物是通式I的化合物:
其中
是单键或双键;
R1、R2、R3、R4和R6彼此独立地表示H、卤素、-CF3、=CH2、-ORa、-NRaRb、-(CH2)nCOORa、-(CH2)nC(=O)Ra、-(CH2)nCONRaRa、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基和杂芳基;并且
R5表示H、卤素、=O、-ORa、-NRaRb、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)nC(=O)Ra、-O(CH2)nCOORa、-OC(=O)(CH2)nCOORa、-OC(=O)Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基和杂芳基;并且
X表示O或-NRa,
Ra表示H或可选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基;并且
Rb表示H或可选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基;或
Ra和Rb与中间氮原子一起表示杂环基,其中杂环原子是N、O或S;并且其中杂环原子可选地被取代(青蒿酮);并且
n为0、1、2或3。
具体地,青蒿素化合物不是与糖脂组分杂交的青蒿素衍生物。
青蒿素化合物特别地用于治疗患有糖尿病或糖尿病相关病症(例如糖尿病I型、糖尿病2型、C-肽阴性或阳性糖尿病或糖尿病相关病症)的患者的方法中。
具体地,以治疗有效量给予患者该化合物,以增加胰岛素表达或水平,特别地以治疗低胰岛素血症,优选通过全身或局部给予。
根据一个具体方面,该化合物选自于由蒿醚林酸(artelinic acid)、蒿甲醚、蒿***(青蒿***、β-青蒿***)、青蒿醇(二氢青蒿素、β-二氢青蒿素)、青蒿酮和青蒿琥酯或其药学上可接受的盐组成的组。
具体地,该化合物结合至配体或载体部分。
具体的实施方式是指其中以用于口服、肠胃外、全身、粘膜、局部(topic)、直肠、舌下、颊下或植入物使用的药物制剂给予该化合物的治疗,所述制剂包含药学上可接受的载体,优选地,其中所述药物制剂是片剂、皮肤或透皮制剂、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、贴剂、溶液、可注射液、眼用溶液、分散***、乳液、微囊化药物***、渗透泵、皮下植入物、颗粒、微球、改性的释放***、靶向释放***、颗粒或丸剂。
根据一个具体的方面,以每天至少一次的剂量,优选以0.01-2000mg/天,优选0.1-500mg/天的剂量,以单剂量或多剂量给予该化合物,或者其中在缓释制剂或装置中提供该剂量。这样的剂量特别地用于口服给药。
根据具体实施方式,将治疗与另一种抗糖尿病疗法组合,优选用抗糖尿病药的治疗,该抗糖尿病药优选胰岛素、磺酰脲、肠降血糖素(incretin)、其他促分泌剂、格列酮、二甲双胍、GLP-1激动剂或DPP4抑制剂、葡糖苷酶抑制剂、胰淀素类似物、SGLT2抑制剂、胃旁路手术或胰岛移植中的任一种。
根据另一个具体实施方式,所述治疗与免疫调节药物组合,包括使用β细胞自身抗原、抗CD3抗体、抗CD20抗体、抗CTLA4抗体、烟酰胺、雷帕霉素、环孢菌素A、硫唑嘌呤、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或***龙的基于疫苗的方法。
具体地,该化合物与另一种桥蛋白激动剂或含有9的人类BTB(POZ)结构域的抑制剂(BTBD9,基因ID 114781)组合给药。
根据本发明,还提供了一种药物组合制剂,特别地用于治疗糖尿病患者或任何其它医疗用途,以提高胰岛素水平,包含:
a)通式I的青蒿素化合物;和
b)另一种BTBD9抑制剂或桥蛋白激动剂,其为以下的试剂:
i)抑制BTBD9与CUL3(人类卡林3,基因ID:8452)的结合;和/或
ii)增加桥蛋白的水平或成簇(clustering);和/或
iii)增加、增强、刺激或促进桥蛋白与γ-氨基丁酸的受体(GABAR,由基因ID:2550、2554、_2555、2556、2557、2558、2559、2560、2561、2562、2563、2564、2565、2566、2567、2568、2569、2570、_9568、55879、200959编码的蛋白质的子集的不同组合构成的多亚基复合物)的结合;和/或
iv)增加桥蛋白介导的GABAR的信号。
根据本发明,进一步提供一种用于鉴别有效治疗患者的糖尿病的前导候选试剂的方法,所述方法包括:在基于细胞的测定中筛选一种或多种测试试剂,包括以下步骤:
a)提供过度表达ARX的胰腺α细胞或胰腺β细胞;
b)使所述细胞与测试试剂接触;和
c)检测所述测试试剂是否:
i)增加所述细胞的胰岛素表达;和/或
ii)抑制所述细胞中的ARX;和/或
iii)抑制BTBD9与CUL3的相互作用;
iv)增加桥蛋白的水平或成簇;和/或
v)增加桥蛋白介导的GABAR的信号;
由此鉴别用于治疗糖尿病的前导候选试剂。
具体地,该测试试剂选自由小分子、肽、蛋白质、蛋白质结构域(例如抗体或抗体片段)、适体和核酸组成的组,优选通过筛选测试试剂的文库获得的测试试剂。
根据本发明,进一步提供一种鉴别用于医疗用途的前导候选试剂的方法,该方法包括:在基于细胞的测定中筛选一种或多种测试试剂,包括以下步骤:
a)在允许测试试剂与由细胞生产的BTBD9或桥蛋白相互作用的条件下使哺乳动物细胞与测试试剂接触;和
b)确定所述测试试剂是否:
i)增加BTBD9的热稳定性;和/或
ii)抑制BTBD9与CUL3的结合;和/或
iii)增加桥蛋白的水平或成簇;和/或
iv)增加、增强、刺激和促进桥蛋白与GABAR的结合;和/或
v)增加桥蛋白介导的GABAR的信号,
由此鉴别用于医疗用途的前导候选试剂,特别是用于治疗糖尿病或抗糖尿病用途。
根据本发明,进一步提供BTBD9结合或桥蛋白结合活性剂,其用于治疗糖尿病患者以提高胰岛素水平,优选地其中活性剂是小分子。示例性的BTBD9结合或桥蛋白结合小分子是例如本发明的青蒿素化合物的任一种。可以从适合适的源筛选替代的小分子,例如采用结合测定和功能测试的小分子的大文库。此种活性剂特别地会抑制BTBD9,以通过抑制桥蛋白的降解功能活化桥蛋白而间接地激动桥蛋白、或直接结合并激动桥蛋白。
根据本发明,进一步提供一种用于医疗用途的BTBD9结合或桥蛋白结合活性剂,但排除为用于抗感染或抗微生物用途的青蒿素化合物的试剂。可选的进一步排除用于治疗皮肤疾病、癌症、创伤性出血和相关病症、心肌梗死和冠心病、痔疮、阿尔茨海默病、克罗恩病的现有技术青蒿素化合物。
具体地,提供BTBD9结合或桥蛋白结合活性剂用于在除了感染病之外的疾病的治疗中使用。
具体排除是指用于抗感染或抗微生物用途的、或者可选地在从由皮肤疾病、癌症、创伤性出血和相关病症、心肌梗死和冠心病、痔疮、阿尔茨海默病和克罗恩病组成的组中选择的一种或多种疾病的治疗中使用的青蒿素化合物,其中该青蒿素化合物选自于由蒿醚林酸、蒿甲醚、蒿***、青蒿醇、青蒿酮和青蒿琥酯和它们的药学上可接受的盐组成的组中,或者具体地,其中所述青蒿素化合物是式I的任一化合物。具体地,此种桥蛋白结合活性剂是除了在疟疾或感染病的治疗中使用的青蒿素化合物之外的任何化合物。
根据一个方面,包括青蒿素化合物的任何此种桥蛋白结合活性剂和/或任何其它BTBD9结合或桥蛋白结合活性剂可以被用于治疗糖尿病患者。
根据进一步具体的方面,包括青蒿素化合物的任何此种BTBD9结合或桥蛋白结合活性剂和/或任何其它桥蛋白结合活性剂可以被用来治疗患有除了糖尿病之外的医疗病症或疾病的患者,但是,排除抗感染或抗微生物用途,可选进一步排除皮肤疾病或癌症的治疗。
除了抗糖尿病用途之外的示例性医疗用途是用于治疗自身免疫性疾病、神经障碍(包括颞叶癫痫)、睡眠障碍、恐慌发作、癫痫发作、肌肉痉挛、Moco缺乏或酒精中毒。
根据进一步的具体方面,除了青蒿素化合物之外的任何此种BTBD9结合或桥蛋白结合活性剂可以被用于治疗糖尿病患者或者患有任何其它医疗病症或疾病的患者。除了抗糖尿病用途之外的示例性医疗用途是抗感染或抗微生物用途,例如包括治疗感染病,诸如疟疾,或者用于治疗自身免疫性疾病、神经障碍(包括颞叶癫痫)、睡眠障碍、恐慌发作、癫痫发作、肌肉痉挛、Moco缺乏或酒精中毒。
因此,提供一种治疗糖尿病患者以提高患者的胰岛素水平或者治疗患有除了感染病之外的疾病的患者的方法,该方法通过给予有效量的BTBD9结合或桥蛋白结合活性剂,特别是BTBD9抑制剂或桥蛋白激动剂,优选有机小分子。
根据一个具体的方面,进一步提供一种药物制剂,其包含作为活性剂的BTBD9结合或桥蛋白结合剂、以及药学上可接受的载体,该试剂是除了青蒿素化合物之外的任何试剂,例如能够结合BTBD9或桥蛋白的小分子,但排除从由蒿醚林酸、蒿甲醚、蒿***、青蒿醇、青蒿酮和青蒿琥酯或其药学上可接受的盐组成的组中选择的青蒿素化合物,或者具体地,除了式I的任何青蒿素化合物之外的任何青蒿素化合物。
根据一个具体的方面,本发明进一步提供药物组合产品,其包含:
a)BTBD9结合或桥蛋白结合剂,诸如优选地青蒿素化合物;和
b)抗糖尿病剂,诸如优选地胰岛素、磺酰脲类、肠降血糖素、其他促分泌素、格列酮类、二甲双胍、GLP-1激动剂、DPP4抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂、胰淀素类似物或SGLT2抑制剂中的任一种,
和/或
c)免疫调节药物,包括使用β细胞自身抗原、抗CD3抗体、抗CD20抗体、抗CTLA4抗体、烟酰胺、雷帕霉素、环孢菌素A、硫唑嘌呤、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或***龙的基于疫苗的方法。
此种组合产品可以具体地被提供为混合物或为多份的试剂盒。
附图说明
图1.PAX4和ARX的胰腺转分化(分化转化,transdifferenation)的细胞模型。a.在细胞系上在条件Min6-tet中通过1μg/ml强力霉素诱导Myc-标记的过表达构建体24小时之后,GFP(对照)、PAX4和ARX的诱导性。将组蛋白H2B用作加载对照。b.使用检测过表达的ARX和PAX4蛋白的抗体的蛋白质印迹。在暴露较长时间之后检测,ARX过表达看上去降低内源性PAX4的水平。c.在这些细胞系中的RNA-测序数据分析显示,PAX4和ARX的转录物丰度确定为读数(reads)/千碱基/百万映射读数(RPKM)。d.表示在24小时诱导的转录因子和GFP诱导的细胞之间显著变化(p-值<0.05)的基因的维恩图。e.在24h ARX和PAX4过表达之后,Ngn3RNA水平被相反地调控。f.在ARX过表达24h之后,通过免疫荧光检测的Ngn3蛋白被上调。g.通过在三个不同的单细胞克隆中通过RNA-seq调查,在Arx过表达144小时之后,胰腺内分泌因子的Log2倍表达变化。
图2.ARX的功能性阻抑物的高通量筛选。a.如通过免疫荧光染色检测的,ARX在Min6细胞中过表达3天后降低了胰岛素蛋白水平。与未诱导的细胞相比,*,p<0.01。b.在诱导过表达ARX的Min6细胞中筛选数据的概述。c.通过α细胞系αTC1的胰岛素蛋白的免疫荧光染色从初始筛选中验证匹配物(hit)。d.通过免疫荧光法检测,蒿甲醚处理提高了αTC1细胞中的胰岛素蛋白水平,与对照相比,*,p<0.01。
图3.α细胞中青蒿素的活性。a.青蒿琥酯在α细胞中诱导胰岛素的表达上也具有活性。b.缺少内过氧化物部分的青蒿素类似物脱氧蒿***是不具有活性的。c.通过免疫荧光法检测的蒿甲醚在过表达ARX的Min6细胞中的剂量响应。d.通过免疫荧光法检测的蒿甲醚在α细胞中诱导胰岛素表达的剂量响应。
图4.Btbd9和桥蛋白是青蒿素的哺乳动物靶标。a.化学蛋白质组学测定概况。b.在竞争实验中鉴定出具有显著富集的蛋白质列表。c.在细胞热迁移测定中,蒿甲醚导致Btbd9和Cul3的热稳定性变化。d.蒿甲醚在细胞热迁移测定中降低桥蛋白的热稳定性。
图5.青蒿素抑制Btbd9-Cul3相互作用,稳定桥蛋白并且活化GABA信号。a.使用蒿甲醚处理的aTC1细胞中对桥蛋白和GABA受体亚基进行的蛋白质印迹。b.使用蒿甲醚处理的aTC1细胞中对GABAR进行的蛋白质印迹。c.aTC1裂解物中的免疫沉淀鉴定出蒿甲醚抑制Btbd9和Cul3之间的相互作用。d.与通过蒿甲醚治疗aTC1细胞上调整的基因有关的GO项的基因集富集分析。e.通过免疫荧光法检测,蒿甲醚提高了α细胞中的桥蛋白水平。f.蒿甲醚处理提高了桥蛋白的Moco合酶活性。g.蒿甲醚提高了细胞内的氯离子浓度。h.通过免疫荧光法检测,GABAR拮抗剂荷包牡丹碱抑制了蒿甲醚对aTC1细胞的作用,与仅蒿甲醚处理的细胞相比,*,p<0.01。i.通过免疫荧光法检测,GABAR拮抗剂加巴嗪(Gabazine)抑制蒿甲醚对aTC1细胞的作用,与仅蒿甲醚处理的细胞相比,*,p<0.01。j.通过免疫荧光法检测,GABAR激动剂噻加宾(Thiagabine)提高了aTC1细胞中胰岛素产生,与对照相比,*,p<0.01。
图6.蒿甲醚诱导人类胰岛的细胞类型变化。a.使用蒿甲醚和对照DMSO处理72小时的人类胰岛中的胰岛素和胰高血糖素的免疫荧光染色。b.使用蒿甲醚和对照DMSO处理72h后的人类胰岛的免疫荧光染色测量的桥蛋白和GABA受体丰度的定量。c.通过来自使用蒿甲醚和对照DMSO处理72h后的人类胰岛的上清液的ELISA测量的葡萄糖刺激的胰岛素分泌。d.人类胰岛中胰岛素/胰高血糖素双阳性细胞的定量。
图7:引物序列。
具体实施方式
术语“活性剂”在本文中应以如下方式理解。本文所述的用于医疗用途的活性剂特别地是小分子或任何适合的肽,包括多肽、蛋白质(包括蛋白质的片段,例如蛋白质结构域,特别地是抗体和抗体片段或抗体结构域)、替代支架结合剂、适体和核酸。
例如,活性剂可以是可以通过有机化学技术或通过分子生物学或生物化学技术合成的分子,并且优选小分子,其可以小于5000道尔顿并且其可以是水溶性的。本文所述的活性剂可以是青蒿素化合物和/或特别地表现出与桥蛋白选择性相互作用的特征,例如类似于本发明的青蒿素化合物的激动活性。
本文使用的术语“给予/给药(administration)”应包括向有需求的受试者引入活性剂(诸如本发明的青蒿素化合物或候选试剂)的途径,从而执行其预期功能。可以使用的给药途径的例子包括口服给药。所述试剂也可以通过任何其它方便的途径给药,例如通过连续输注或推注,通过上皮或粘膜皮肤内层吸收(例如口服、直肠、***和肠粘膜等)并且可以与另一种治疗剂一起给药。给药可以是全身或局部的。可以使用各种已知的递送***,包括包封在脂质体、微粒、微胶囊和胶囊中。具体的递送***使用用于局部、透皮或粘膜递送的贴剂,或植入物。特别优选的是缓释制剂或配制品和递送***以提供长效治疗。
本发明的活性剂的给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、脑内、***内、透皮、直肠、通过吸入或局部。活性剂可以单独给药,或与另一种试剂或指示中使用的任何其它治疗性治疗剂组合或结合给药,例如,用于治疗糖尿病患者。可以在给予其它试剂之前、与其它试剂同时或者在给予其它试剂之后给予活性剂。另外,本发明的活性剂也可以以前药形式给予,所述前药形式在体内被转化为其活性代谢物或更具活性的代谢物。替代的递送***提供与载体分子相关联或结合到载体分子的活性剂,其靶向作用的特异性位点。示例性的递送***采用连接至铁结合分子和细胞受体靶向分子的青蒿素化合物,用于选择性将治疗有效量递送到目标疾病细胞,诸如用于靶向递送的载体分子。其它例子是指递送包括至少两种青蒿素化合物的结合物或者与其它试剂的结合物,包括例如(前)激素和肽,诸如胰高血糖素样肽1(GLP-1)。
如在本文中使用的与BTBD9活性有关的术语“抑制剂”应特别地是指能够与BTBD9组合(例如,结合、相互作用)以启动药理作用的化合物或试剂,特别地以提高桥蛋白的水平和/或活性。测试试剂的激动活性可通过本文所述的任何示例性测定法来具体地证实。
如本文中使用的与桥蛋白或桥蛋白活性有关的术语“激动剂”应特别地是指能够与桥蛋白组合(例如,结合、相互作用)以启动药理作用(例如,直接激动桥蛋白水平或活性,或通过抑制任何拮抗剂例如BTBD9而间接增加桥蛋白的水平或活性)的化合物或试剂。测试试剂的激动活性通过本文所述的任何示例性测定法来具体地证实。
如本文使用的术语“青蒿素化合物”应特别地是指青蒿素和青蒿素衍生物。
青蒿素((3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-环氧-12H-吡喃酮[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷-10(3H)-酮)含有1,2,4-三氧杂环己烷环结构,并且黄花蒿和相关的蒿属种类是已知的仅有天然来源。其具有如下结构:
青蒿素衍生物具体地被理解为与各种残基的内过氧化物,诸如本文中式I中描述的。示例性的化合物选自于由蒿醚林酸、蒿甲醚、蒿***(也称为青蒿***、β-青蒿***)、青蒿醇(也称为二氢青蒿素、β-二氢青蒿素)和青蒿琥酯、或它们的药学上可接受的盐、或其衍生物或简化的类似物组成的组。
除了天然青蒿素化合物之外,可以使用半合成或合成衍生物,例如,具有改善的溶解性或生物利用度。具体地,也可以使用具有类似三氧杂环戊烷结构的合成化合物,例如青蒿氧烷。
具体的衍生物包括青蒿酮、二氢青蒿素半琥珀酸酯、二氢青蒿素琥珀酸酯、二氢青蒿素葡糖苷酸、青蒿琥酯钠、青蒿琥酯的稳定形式、青蒿琥酯钠的稳定形式、二氢青蒿烯二聚体(dihydroartemisitene dimer)、11-氮杂-青蒿素衍生物、氨基-官能化1,2,4-三氧杂环己烷、青蒿素内过氧化物、脱氧-青蒿素、螺和二螺1,2,4-三氧杂环戊烷、混合甾族1,2,4,5-四氧杂环辛烷化合物、取代的1,2,4-三氧杂环己烷、黄花蒿提取物或这些提取物的部分、基于青蒿素的三氧杂环己烷衍生物、仲青蒿素、三氧杂环己烷二聚体化合物、来自二氢青蒿素、青蒿素或青蒿烯衍生物的蒿醚林酸蒿***结合物、C-10碳取代的青蒿素样三氧杂环己烷化合物、水溶性三氧杂环己烷α蒿***、青蒿素二聚体、(+)-脱氧青蒿素和(+)-脱氧青蒿素的类似物和二氢青蒿素的10-取代的衍生物及其盐或本领域技术人员已知的它的其它衍生物。
具体的衍生物可以通过使用或不使用接头的二聚或寡聚、结合到其它部分(诸如肽、载体或递送剂,包括受体靶向分子)、与结合金属离子的螯合剂组合来获得。
如本文中使用的术语“糖尿病”具体地应理解为与糖尿病有关的疾病或病症,而不管其起源,具体地包括I型和II型糖尿病、C-肽阴性和阳性糖尿病、和相关病症,包括糖尿病性酮症、高血糖高渗状态、糖尿病性心肌病、糖尿病性肾病、糖尿病性脑病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、冠状动脉疾病、外周血管疾病、糖尿病性坏死、中风、糖尿病性昏迷和肥胖。
I型糖尿病(也称为青少年糖尿病)是糖尿病的一种形式,其是由胰腺中产生胰岛素的β细胞的自身免疫破坏引起的。II型糖尿病具有胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型两种,通常由于遗传倾向、不适当的饮食、缺乏运动或其组合而在人生命的晚期中出现。两种形式的糖尿病均改变身体摄取和代谢血糖的能力,导致血糖水平升高。长期高水平的血糖可能增加糖尿病相关病症的风险,诸如长期血管并发症,例如冠心病、心脏病发作、中风、心力衰竭、肾衰竭、失明、***功能障碍、神经病(感觉丧失,尤其是足部)、坏疽和胃轻瘫(胃的减速排空)。不当血糖控制也增加了手术后短期并发症的风险,如伤口愈合不良。
连接肽或C-肽是在胰岛素原分子中将胰岛素A链连接到其B链的短的31-氨基酸蛋白。新诊断的糖尿病患者常常以其测量的C-肽水平作为区分I型糖尿病和II型糖尿病的手段。
本发明的具体实施方式涉及在患有糖尿病或相应病症的患者中治疗糖尿病,特别是I型或II型糖尿病、或C肽阴性糖尿病、或与血糖水平升高相关的病症,例如包括代谢和胰岛素耐性病症,诸如上述的任何糖尿病相关病症或肥胖症。此种抗糖尿病治疗具体地采用任何本发明的青蒿素化合物或任何其它桥蛋白激动剂的药物制剂,具体地通过在给药时表面出且被配制用于持续释放和缓慢摄入到患者的循环中的桥蛋白激动剂方案。
关于活性剂或候选剂的术语“前导”在本领域中是众所周知的,并且应指被选择用于开发药物产品的试剂的含义,因为其潜力已通过一些测定法证明,但是,需要通过进一步的测试的进一步表征和(临床前或临床)研究以确认其用作药物的适用性。
典型地通过适合的测试***来表征测试试剂以确定它们是否适合作为医疗用途的活性剂。
典型地,如果候选试剂抑制BTBD9或与桥蛋白相互作用,以便与不存在所述候选试剂条件下的活性或表达相比,激动其活性或导致胰腺细胞增加胰岛素表达(例如,通过本文进一步所述的测试***确定),那么该候选试剂被表征为“前导候选试剂”。另外,前导候选试剂可以使用能够证明有利的活性和性质以确定其用作治疗活性剂的潜力的测定来验证。
此种测试可以是定性的、定量的或半定量的。
本文中使用的术语“受试者”应是指温血哺乳动物,特别是人或非人哺乳动物,包括狗、猫、猿、猪、绵羊和马。特别地,本发明的医疗用途或治疗的相应方法适用于需要预防或治疗疾病状况(包括与这种疾病相关的疾病或病症)的受试者。受试者可以是患有疾病的患者,包括早期或晚期疾病。术语“患者”包括接受预防性治疗或治疗性治疗的人类和其它哺乳动物受试者。因此,术语“治疗”是指包括预防性治疗和治疗性治疗。
例如,受试者接受糖尿病或与糖尿病有关的病症的预防性或治疗性的治疗。因此,具体实施方式涉及治疗患有糖尿病的患者。
如本文中使用的术语“药学上可接受的”是指例如以匹配的合理利益/风险比,适用于与人类和动物接触或在人类和动物中使用而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明的活性剂可以例如以有效量与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制。药学上可接受的载体通常包括任何和所有合适的、与本发明提供的活性剂或相关组合物或组合生理学相容的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体的其它实例包括无菌水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等,以及它们的任何组合。
在一个此种方面,活性剂可以与适合于所需给药途径的一种或多种载体组合,活性剂可以例如乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、***胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇的任何一种混合,并且可选地进一步压片或胶囊化以方便给药。
用于肠胃外给药(包括皮下、肌内或静脉内注射)的示例性配方例如为无菌溶液或悬浮液。用于局部给药的配方包括多种形式,例如乳膏剂或软膏剂、贴剂、糊剂和凝胶剂。
优选的药学上可接受的载体包括赋形药,如糖,诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖、淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、或多元醇(诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇)或者本领域已经采用在药物配方中的其它稀释剂和赋形剂。适用于口服和胃肠外给药的液体载体的实例包括水、含有上述颗粒的添加剂,例如纤维素衍生物,包括羧甲基纤维素钠溶液,包括一元醇和多元醇的醇及其衍生物,以及油。生理学上可接受的赋形剂可以是盐水、明胶、淀粉、滑石粉、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。此外,可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
例如,可以使用羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透***、多层涂层、微粒、脂质体、微球或其组合对活性剂进行配制,以便提供其中活性成分的缓释或控释,从而以各种比例提供所需的释放曲线。活性剂还可以使用上述赋形剂中的一种或多种配制为微囊化的形式。
例如,以药学上可接受的配方提供有效量,在将所述药学上可接受的配方给予患者后,向受试者持续递送本发明的化合物至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周。
在某些实施方式中,缓释制剂药物组合物适于粘膜、皮下推注或植入、局部或口服给予受试者,包括片剂、锭剂、颊形式、锭剂、水性或油性混悬剂或溶液剂、颗粒剂、粉剂、糊剂、乳剂、胶囊、糖浆酏剂、脂质体制剂、药物-聚合物结合物或纳米颗粒配方。
另外的药学上可接受的载体和药物组合物是本领域已知的,并且被描述于例如REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES中。
设想了具体的药物组合物,其中配制有活性剂(诸如本发明的青蒿素化合物)和一种或多种药学上可接受的载体和可选的一种或多种其它治疗活性剂。通过将具有所需纯度的活性剂与可选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合来制备所述活性剂的稳定配方,以便用于储存,其为以冻干制剂或水溶液的形式。
如本文中使用的术语“筛选”应指候选试剂的鉴别,所述候选试剂特别地通过筛选测试,例如以抑制BTBD9活性或激动桥蛋白活性,这表明所述候选试剂可能是在疾病或病症(例如糖尿病)的治疗中有用的一种潜在的治疗活性剂。例如,本文所述的筛选测定有用于从多个测试试剂中鉴别前导候选试剂。根据一个具体的方面,提供了一种直接结合测定,其确定测试试剂与桥蛋白的相互作用。
测试试剂与BTBD9或桥蛋白结合或相互作用的能力可通过检测/测量蛋白质/蛋白质相互作用或其它化合物/蛋白质相互作用的任何方法来测量。鉴别能够结合BTBD9或桥蛋白的试剂的具体方法是,使BTBD9或桥蛋白暴露于所述试剂中并且检测和/或测量所述试剂与桥蛋白的任何结合的那些方法。可以确定试剂与BTBD9或桥蛋白结合的结合常数。用于检测和/或测量(定量)试剂与BTBD9或桥蛋白的结合的适合方法在本领域中是众所周知的,并且可以例如使用共纯化、ELISA、共免疫沉淀、等温滴定热量法、差示扫描荧光测定(Thermofluor)、荧光偏振、荧光共振能量转移、闪烁亲近测定和表面等离子体共振方法来进行,并且具体为能够高通量操作的方法,例如基于芯片的方法。
检测多肽/多肽相互作用的其它方法包括用离子喷雾质谱法/HPLC方法的超滤或其它物理和分析方法。还可以使用例如荧光能量共振转移(FRET)法,其中,两个荧光标记的实体的结合可以通过测量在彼此紧密接近时荧光标记的相互作用来测量。
根据一个具体方面,通过使用针对BTBD9的抗体进行共免疫沉淀,并测量CUL3与特异性识别CUL3的初级抗体的结合量(所述初始抗体直接标记有荧光团或其他合适的信号产生分子(例如辣根过氧化物酶、荧光素酶)、或用类似标记的二次抗体进行间接检测),通过测量BTBD9与CUL3的结合来确定BTBD9的活性。替代地,使用针对CUL3的抗体进行免疫沉淀,并且检测BTBD9与特异性识别BTBD9的初级抗体的结合量,所述初级抗体直接标记有荧光团或其他合适的信号产生分子(例如辣根过氧化物酶、荧光素酶)、或用类似标记的二次抗体进行间接检测。替代的检测方法包括对相同结合相互作用的免疫化学或质谱定量。进一步的替代方法包括:使用绿色荧光蛋白或另一种细胞编码的荧光团、或通过将编码序列敲入内源桥蛋白基因座而以其它方式容易检测的标签进行直接标记桥蛋白,用另一种荧光团标记CUL3并且通过福斯特共振能量转移检测相互作用。进一步的替代方法包括:通过表面等离子体共振、等温量热法或等效的生物物理方法定量BTBD9与CUL3的相互作用。
BTBD9结合剂(例如,本文所述的青蒿素化合物)会特异性地抑制BTBD9与E3泛素连接酶CUL3之间的相互作用,防止桥蛋白的泛素化和随后的降解。由此,这些化合物充当了BTBD9抑制剂,并且还间接地充当桥蛋白的激动剂,因为它们引起桥蛋白蛋白质水平的提高。
根据另一个具体方面,在免疫荧光测定中,使用特异性识别桥蛋白的初级抗体,该初级抗体直接标记有荧光团或其他合适的信号产生分子(例如辣根过氧化物酶、荧光素酶)或者用类似标记的二次抗体进行间接检测,通过测量桥蛋白的量和细胞内位置来确定桥蛋白的水平或成簇。替代的检测方法包括免疫化学或质谱定量由全细胞或特定膜富集级分获得的裂解物中的桥蛋白。另外的替代方法包括:使用绿色荧光蛋白或另一种细胞编码的荧光团、或通过将编码序列敲入内源桥蛋白基因座而以其它方式容易检测的标签对桥蛋白进行直接标记。
根据另一个具体方面,如下确定桥蛋白与GABAR的结合的增加、增强、刺激或促进:使用共免疫沉淀法,将抗桥蛋白抗体用于免疫沉淀桥蛋白,并且通过蛋白质印迹或ELISA测量相关的GABA受体。替代的方法包括使用标记的蛋白,并且通过荧光共振能量转移FRET或替代测定法例如LUMIERE进行检测。
根据另一个具体方面,如下确定桥蛋白介导的GABAR的信号的增加:使用如氯敏感染料例如N-(6-甲氧基喹啉基)-乙酰乙基酯(MQAE)直接测量所导致的氯离子向细胞中的流入、或者间接地通过电生理测量细胞膜电位或所导致的基因表达的细胞内变化。
用于测试测试试剂的桥蛋白激动活性的示例性测定法是基于桥蛋白进行如下作用的活性的确定:
i)增加BTBD9的热稳定性;和/或
ii)抑制BTBD9与CUL3的结合;和/或
iii)增加桥蛋白的水平或成簇;和/或
iv)增加、增强、刺激或促进桥蛋白与GABAR的结合;和/或
v)增加桥蛋白介导的GABAR的信号。
此种测定法是例如直接结合测定、免疫荧光染色测定、免疫化学方法、生物物理方法或电生理学方法。
例如,在以下的实施例中进一步描述了适合的结合测定法。
可以筛选具体的测试试剂用于治疗糖尿病的潜力。因此,可以使用的具体筛选测试是基于细胞的测定。用于测试测试试剂的抗糖尿病活性的示例性测定法基于其在胰腺细胞中表达胰岛素的活性,特别地是在过表达ARX的αα细胞或β胞细胞中,从而确定该测试剂是否:
i)增加所述细胞的胰岛素表达;和/或
ii)抑制所述细胞中的ARX;和/或
iii)抑制BTBD9与CUL3的结合;和/或
iv)增加桥蛋白的水平或成簇;和/或
v)增加桥蛋白介导的GABAR的信号。
例如,在以下实施例中进一步描述了适合的胰岛素表达测定法。
可选地,该筛选方法可以包括例如以高通量筛选重复测试的方法步骤。由此,可以测试多个候选试剂以鉴别用于医疗用途的前导候选试剂。
例如,组合化学文库或化学文库(包括通过化学合成或生物合成产生的不同化合物的集合),例如线性组合化学文库,诸如多肽文库或肽文库,可以被用作测试试剂的来源。此种文库成员、化学物种或亚类可以被选择出显示期望的特征性活性,例如,能够激动性结合桥蛋白,或增加胰腺细胞中的胰岛素表达(在体外或离体测定中)。
应当理解的是,结合BTBD9或桥蛋白或者与BTBD9或桥蛋白相互作用的试剂的鉴别可以是药物筛选路径中的起始步骤,并且所述鉴别的试剂可以被进一步表征和选择,例如选择激动桥蛋白活性的能力。因此,本发明的方法可以进一步包括在活性测定法中检测前导候选试剂,以确定该前导候选试剂是否有资格用于治疗活性剂。
如本文中使用的术语“有效量”意指足以治疗、预防或抑制此种疾病或疾病的化合物的量。在疾病的情况下,如本文所述的活性剂的治疗有效量被特别用于预防、治疗、调节、减弱、逆转或影响疾病或病况,该疾病或病况能受益于所述活性剂与细胞组分或分子的相互作用,例如,包括与BTBD9或桥蛋白的相互作用,并且所述疾病或病况特别地是糖尿病。该术语具体地包括治疗和预防有效量。
术语“预防有效量”具体地是指活性剂的量,其在单或多剂量向患者给药后有效于预防或治疗疾病或病症。
相应于此种有效量的活性剂的量将根据各种因素而变化,诸如给定的药物或化合物、药物配方、给药途径、疾病或病症的类型、所治疗的受试者或宿主的身份等,但仍然可以由本领域技术人员常规的确定。
诸如提供给有需求的人类患者的活性剂(为本文所述的青蒿素化合物)的治疗有效量,以单剂量或多剂量形式,可以具体地处于0.01~2000mg/天的范围内,优选0.1~500mg/天。具体实施方式涉及缓释配制品或装置,其可以被有利地用来在延长的时间内给药活性剂,诸如用于治疗慢性疾病,例如治疗至少2周、至少3周或至少4周。在一个具体的实施方式中,在整个治疗期间,缓释配方提供恒定在0.01~500mg/天的范围内的青蒿素化合物的血液水平。在另一个具体实施方式中,间歇地达到这样的浓度,例如在重复1周治疗、1周不治疗的方案中。在另一个实施方式中,所述具体配方导致活性剂在胰腺或胰岛中选择性地富集,而不存在可检测的血液水平。
使用治疗有效量的本发明的活性物质对受试者的治疗或预防方案可以由单次给药组成或替代地包含一系列施用。例如,所述活性剂可以给药至少一年一次、至少半年一次或至少每月一次。然而,在另一个实施方式中,对于给定的治疗,向受试者给药活性剂可以从每周一次至约每日一次。治疗期的长度取决于各种因素,诸如疾病的严重程度(急性或慢性疾病)、患者的年龄、活性剂的浓度和活性。还应当理解的是,用于治疗或预防的有效剂量在特定的治疗或预防方案的过程中可以增加或降低。通过本领域中已知的标准诊断测定法,剂量的变化可以获得并变得明显。在一些情况下,可能需要长期给药。
可以在细胞、组织和整个生物体实验中体外表征本发明的青蒿素化合物或活性剂和药物制剂的生物学性质。如本领域中已知的,通过在动物体内测试药物,所述动物包括但不限于小鼠、大鼠、兔、狗、猫、猪和猴,从而测量药物对疾病或疾病模型的治疗功效,或者测量药物的药代动力学、药效学、毒性和其他性质。动物可以称为疾病模型。通常在小鼠中测试治疗剂,所述小鼠包括但不限于裸鼠、SCID小鼠、非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠、异种移植小鼠、和转基因小鼠(包括敲入和敲除)。这种实验可以提供用于确定活性剂用作治疗剂或预防剂的潜力的有意义的数据。任何生物体,优选哺乳动物,均可以用于测试。例如,由于与人类的遗传相似性,灵长类动物、猴子可以是合适的治疗模型,并因此可用于测试主体药剂或组合物的功效、毒性、药代动力学、药效动力学、半衰期或其它性质。为了药物批准,最终需要在人类中的测试,因此也当然考虑了这些实验。因此,可以在人体中测试本发明的活性剂和相应的药物组合物,以确定它们的其治疗或预防功效、毒性、免疫原性、药代动力学和/或其它临床性质。
根据本发明,优选的活性剂(诸如小分子青蒿素化合物)是为不同目的已经在抗疟疾或抗病毒治疗中使用的那些市售化合物,如青蒿***;蒿***;蒿甲醚;青蒿酮;青蒿琥酯;青蒿素;青蒿烯;蒿醚林酸;9-表-青蒿素;二氢青蒿素;二氢青蒿素二聚体;二氢青蒿素葡萄糖醛酸苷;3,6,9-三甲基十氢-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-醇;(3R,5aS,6R,8aS,9R,12R,12aR)-十氢-3,6,9-三甲基-3,12-环氧-12H-吡喃酮[4;3,12-环氧-12H-吡喃酮[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷-10(3H)-酮,八氢-3,6,9-三甲基-(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-醇;3,12-环氧-12H-吡喃酮[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷-10(3H)-酮,八氢-3,6,8-三甲基-,(3R,5aS,6R,8R,12S,12aR)-;3,12-环氧-12H-吡喃酮[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷-10-醇,十氢-3,6,9-三甲基-,(3S,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-十氢-10-乙氧基-3,6,9-三甲基-3,12-环氧-12H-吡喃酮[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷;3,12-环氧-12H-吡喃酮[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷,10-氟十氢-3,6,9-三甲基-,(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12S,12aR)-;3,12-环氧-12H-吡喃酮[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷-10-醇,十氢-10-d-3,6,9-三甲基-,(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-(9Cl);4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酸;丁二酸,1-[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-十氢-3,6,9-三甲基-3,12-环氧-12H-吡喃[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷-10-基]酯;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-(异丁基氨基)-4-氧代丁酸酯;2,5-二氧代吡咯烷-1-基((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)丁二酸酯;N,N-二甲基-N-[2-[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基全氢化-3,12-环氧吡喃酮[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷-10-基氧基]乙基]胺草酸盐;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-氧代-4-((1-苯乙基)氨基)丁酸酯;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-((4-甲氧苄基)氨基)-4-氧代丁酸酯;6-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)己酸;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,2R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-((环己基甲基)氨基)-4-氧代丁酸酯;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-((呋喃-2-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸酯;2-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)丙酸;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,2-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-((4-氟苯乙基)氨基)-4-氧代丁酸酯;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-((2,2-二甲氧基乙基)氨基)-4-氧代丁酸酯;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-((4-羟基苯乙基)氨基)-4-氧代丁酸酯;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-((4-甲氧基苯乙基)氨基)-4-氧代丁酸酯;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-氧代-4-((吡啶-4-基甲基)氨基)丁酸酯;3-羟基-2-(4-(4-氧代-4-(((5aS,6R,12S)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)丁酰胺基)丁酸;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸酯;4-((4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)甲基)苯甲酸;4-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)-3-苯基丁酸;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-((2-(1H-咪唑-5-基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸酯;(5aS,6R,12S)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-((4-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-4-氧代丁基)氨基)-4-氧代丁酸酯;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-氧代-4-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)丁酸酯;3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-(4-氧代-4-(((5aS,6R,12S)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)丁酰胺基)丙酸;4-(甲硫基)-2-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)丁酸;5-氨基-5-氧代-2-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)戊酸;2-((S)-4-甲基-2-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)戊酰胺基)乙酸;(S)-3-甲基-2-(4-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)丁酰胺基)丁酸;丁酸,4-[[2-(3,4-二羟基苯基)乙基]氨基]-4-氧代-,(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-十氢-3,6,9-三甲基-3,12-环氧-12H-吡喃酮[4,3-j]-1,2-苯并二氧杂环庚烷-10-基酯;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-(((S)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-4-氧代丁酸酯;(S)-2-((S)-4-甲基-2-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)戊酰胺基)丙酸;(S)-2-((S)-4-甲基-2-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)戊酰胺基)戊二酸;(S)-3-甲基-2-((S)-4-甲基-2-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)戊酰胺基)丁酸;(S)-2-((S)-4-甲基-2-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)戊酰胺基)-3-苯丙酸;(S)-4-甲基-2-((S)-4-甲基-2-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)戊酰胺基)戊酸;3-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)丙酸;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-(((S)-1-((4-羟基苯乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-4-氧代丁酸酯;(R)-3-巯基-2-((S)-4-甲基-2-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)戊酰胺基)丙酸;(2S,3R)-3-甲基-2-((S)-4-甲基-2-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)戊酰胺基)戊酸;(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-((S)-4-甲基-2-(4-氧代-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)丁酰胺基)戊酰胺基)丙酸;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-(((S)-1-(((S)-1-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-4-氧代丁酸酯;(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷并[4,3-i]异色烯-10-基4-(((S)-1-(((S)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-4-氧代丁酸酯;或证明具有抗糖尿病活性的它们的功能衍生物。
本文所述的青蒿素的其它官能衍生物或者所述具体青蒿素化合物的任何一种可以被合成,或者可以通过采用测试BTBD9结合、桥蛋白结合或桥蛋白激动活性或BTBD9抑制活性的适当筛选技术来鉴别。
还优选的活性剂是模似青蒿素化合物或另一种桥蛋白结合伴侣的结构的活性剂,或者是桥蛋白的特异性配体(如激动性抗体和抗体片段)。
在本发明的一个实施方式中,该活性剂是给予受试者的唯一治疗活性剂,例如作为疾病改善或预防的单一疗法。
在另一个实施方式中,将活性剂与其它活性剂在混合物(cocktail)中混合,例如组合在混合物中或多份的试剂盒中,以便所述混合物含有多于一种给予受试者的治疗活性剂,例如作为疾病改善或预防的组合疗法。
具体地,所述活性剂还可以与一种或多种其它治疗或预防剂组合给药,所述其它治疗或预防剂包括但不限于用于治疗相同目标适应症的标准治疗,例如用于治疗糖尿病的活性剂,包括胰岛素、磺酰脲类、肠降血糖素、其他促分泌素、格列酮类、二甲双胍、GLP-1激动剂或DPP4抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂、胰淀素类似物、SGLT2抑制剂、胃旁路手术或胰岛移植。
在组合疗法中,活性剂可以作为混合物给药,或伴随一种或多种其它治疗方案给药,例如,在伴随疗法之前、同时或之后。
在某些实施方式中,本发明的方法包括给予受试者治疗有效量的活性剂(为与本发明的青蒿素化合物或另一种BTBD9抑制剂或桥蛋白激动剂一样的活性剂)与另一种药物活性剂或常规治疗方法的组合。药学活性抗糖尿病化合物的例子包括胰岛素、磺酰脲类、其他促分泌剂、格列酮类、二甲双胍或其他生物胍、GLP-1激动剂或DPP4抑制剂、其它肠降血糖素、葡糖苷酶抑制剂、胰淀素类似物、SGLT2抑制剂、胃旁路手术或胰岛移植。本发明进一步涉及包含本发明的活性剂以及用于组合疗法的药物的试剂盒。
本发明的活性剂和其它药学活性化合物可以在同一药物组合物中或在不同的药物组合物中(例如,同时或不同时)给予受试者。
术语“语“同时缺乏症”是指缺乏活性亚硫酸盐氧化酶、黄嘌呤脱氢酶/氧化酶、醛氧化酶或活性需要存在和足够水平的钼辅因子的任何其他酶的疾病,而不管其是否成因。Moco缺乏症的诊断包括但不限于早期发作、尿液中的低血液水平、以及尿液中高水平的亚硫酸盐、黄嘌呤和尿酸。
术语“颞叶癫痫”被用来描述来源于颞叶的复发性癫痫。颞叶是大脑皮层的一个区域,其位于哺乳动物脑的两个大脑半球上的侧向裂缝下。癫痫是一种脑部病症,其特征在于产生癫痫发作的持久倾向以及在于该病况的神经生物学、认知、心理和社会后果。癫痫的定义需要至少一次癫痫发作的发生。
Moco缺乏症是由MCOS1、MCOS2或桥蛋白的突变引起的遗传性疾病,导致缺少黄嘌呤脱氢酶/氧化酶和醛氧化酶活性(Reiss and Johnson,2003)。已经报道了少数Moco缺乏症病例,迄今为止只有一个患者得到治愈。由于不存在被批准的可用于Moco缺乏症的疗法这一事实,蒿甲醚由于其对桥蛋白的激动效应而具有成为用于Moco缺乏症的罕见药的潜能。
最近的研究揭示了桥蛋白在颞叶癫痫中的独特作用。在颞叶癫痫患者以及实验小鼠模型中检测到低水平的桥蛋白,并且这可能是由于桥蛋白mRNA的不正常剪接引起的(Forstera et al.,2010)。基于我们的研究,蒿甲醚治疗可能提高桥蛋白在小鼠和人类细胞中的稳定性。这些结果显示了蒿甲醚参与针对颞叶癫痫的治疗的可能性。
在本发明进一步的另一方面,提供一种鉴别适合于抗糖尿病治疗的活性剂。功能测定涉及离体使用胰腺细胞,例如过表达ARX的胰腺α胰细胞或胰腺β胰细胞,以测试所述测试试剂是否:
i)增加所述细胞的胰岛素表达;和/或
ii)抑制所述细胞内的ARX;和/或
iii)抑制BTBD9与CUL3的结合;和/或
iv)增加桥蛋白的水平或成簇;和/或
v)增加桥蛋白介导的GABAR的信号。
确定BTBD9相互作用或桥蛋白相互作用(例如体外桥蛋白激动活性)的方法包括共纯化、ELISA、共免疫沉淀、等温滴定量热法、差示扫描荧光测定(Thermofluor)、荧光偏振、荧光共振能量转移、闪烁近似测定和表面等离子体共振方法,并且具体地为能够高通量操作的方法,例如基于芯片的方法。
化合物也可以被计算机模拟在BTBD9或桥蛋白晶体结构中或上。一旦鉴定了潜在调节化合物,可以使用体外、体内或离体细胞测定法筛选所述化合物。以这种方式鉴定的化合物可用作本发明优选的活性剂的类似物。
参考以下实施例将更充分地理解前述描述。然而,这些实施例仅仅是实施本发明的一个或多个实施方式的方法的代表,并且不应被解读为限制本发明的范围。
实施例
材料和方法
试剂
在本项目中使用的抗体是胰岛素(Sigma 18510)、胰高血糖素(Sigma G2654)、Pax4(R&D AF2614,Lot No.UZY0110121)、Pax4(Santa Cruz 98942,Lot No.H1610)、Arx(R&D AF7068,Lot No.CFOM0211121)、Myc(Cell Signaling Technology CST2276,Lot 19)、组蛋白H2B(Cell Signaling Technology CST2934,Lot 1)、桥蛋白(Abcam,ab25784)、桥蛋白(Synaptic Systems,147 111)、Cul3(Abeam,ab75851)、Btbd9(Abnova,H00114781-D01)、Btbd9(Abcam,ab174976)。蒿甲醚和引物获自Sigma。引物的序列示于图7中。获自JacksonImmunoResearch的Cy-3标记的驴-记的天竺鼠抗体。所有其他荧光标记的抗体购自LifeTechnologies Corporation。所有HRP标记的抗体购自Jackson Lab。
细胞培养
小鼠胰腺细胞系αTC1(由Novo Nordisk提供)和βΤC3(由Novo Nordisk提供)生长于补充有10%FBS、50U/mL青霉素和50μg/mL链霉素的低葡萄糖DMEM中。具有强力霉素诱导型构建体的小鼠胰腺细胞系Min6(由Novo Nordisk提供)生长于补充有15%Tet***批准的FBS(Clonetech 631106)、71μM 2-巯基乙醇、50U/mL青霉素和50μg/mL链霉素的高葡萄糖DMEM中。人胰岛的细胞培养遵循建立的协议(Walpita等,2012)。
高通量筛选
使用声传递(Labcyte Inc.)从DMSO储存板将化合物(50nL)转移到黑色光学适用384-孔板(Corning 3712)。Min6细胞(3000细胞/孔)固定在50μl在化合物上方的培养基中。处理后三天,在室温下在3.7%甲醛中将细胞固定十分钟。在PBS洗涤之后,在-20℃下使用冷纯甲醇将细胞固定10分钟,在PBS中通过1%Triton X-100渗透30分钟并且在PBS中通过3%BSA阻断30分钟。向每孔中加入20微升在1.5%BSA中稀释为1:2000的初始抗胰岛素抗体,并且在4℃下温育过夜。在使用PBS洗涤两次之后,每孔中加入20μL在PBS中稀释为1:1000的Cy-3-标记的驴-α-天竺鼠抗体和10ug/mL处于PBS中的Hoechst 3342,并且温育1小时。在使用PBS洗涤两次之后,在4℃下将板存储在黑暗中直至分析。
通过自动显微镜(Perkin Elmer Operetta)使用20X物镜拍摄图像。将图像在Hoechst通道中暴光10ms并且在Alexa Fluor 548通道中暴光500ms。通过Harmony(PerkinElmer)软件分析图像。鉴定核(Harmony方法C)并且基于核界定细胞质(Harmony方法C)。总计筛选了1152孔,含有280种来自具有独特结构的临床批准的药物的集合(CeMM,维也纳,奥地利)的化合物,一式三份,加对照孔。基于Alexa Fluor 548通道中胰岛素的强度和Hoechst通道中的细胞数目选择匹配物。
RNA-seq
在使用或不使用强力霉素温育24、72和144小时之后,将细胞裂解并且使用RNeasyMini试剂盒(Qiagen)根据制造商的协议分离出RNA。使用Ribo-zero试剂盒和Scriptseq v2试剂盒(Epicenter)制备用于RNA-seq的文库或者通过全自动机器人文库制备。深度测序在CeMM的生物医学测序设备上完成。原始数据通过tophat和Bowtie 2.0进行比对和定量。
RT-qPCR
在使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen)分离出RNA之后,使用高容量cDNA反转录试剂盒(Applied Biosystems)以随机引物将其反转录。使用Power SYBR Green PGR MasterMix(Applied Biosystems)在Lightcycler 480qPCR仪器(Roche)上进行定量PCR。
蛋白质印迹
通过在补充有蛋白酶抑制剂混合物(Roche)的含有150mM氯化钠、1.0%NP-40和50mM Tris、pH 8.0的NP-40缓冲液中裂解细胞以产生全细胞提取物。将全细胞裂解物(30μg)装载在SDS-聚丙烯酰胺凝胶上以在30mA/凝胶下进行电泳,然后,通过电泳转移至硝酸纤维素膜(GE Healthcare Life Science)。将所有印迹在4℃下使用以1:1000稀释于5%牛奶中的相对初级抗体温育过夜并且使用HRP标记的次级抗体(稀释1:20000)温育1小时。使用ECL Prime蛋白质印迹检测试剂(Amersham)检测信号。
化学蛋白质组学
在Bruker Avance III 400(Bruker,Billerica,MA,U.S)上记录NMR光谱。化学位移以ppm给出,并且耦合常数以赫兹给出。使用XeVo-UPLC-TQ-MS***(Waters,Milford,MA,U.S.)记录质谱。通过快速柱色谱法(FCC)使用硅胶60(Merck,Darmstadt,Germany)进行纯化,在Biotage Isolera***(Biotage,Uppsala,Sweden)上进行MPLC。通过UPLC分析确定并确认合成的化合物的纯度。
所有合成化学品均购自Sigma-Aldrich并且未经进一步纯化而使用。
基本上如前所述制备药物亲和基质(Huber等,2014)。简言之,将乙二胺(2.7μL,40μmοl)、乙醇胺(9.7μL,160μmο1)和三乙胺(15μL,108μmο1)加入到500μL NHS-活化的琼脂糖4快流珠(GE Healthcare Bio-Sciences AB,Uppsala,Sweden)中,并且将反应放在旋转振荡器上24小时。洗涤珠并且再悬浮于DMSO中,并且将NHS-活化的青蒿琥酯(100μL,1.00μmοl)加入到所述悬浮液中,将所述混合物放在旋转振荡器上24小时。通过添加NHS-乙酸酯(10μmο1)和三乙胺(25μL,180μmο1)阻断未反应的珠,随后在旋转振荡器上搅拌24小时。使用DMSO和裂解缓冲液洗涤之后,使用细胞裂解物温育珠。
如先前所报道的(Huber等,2014),进行亲和层析和洗脱,一式两份,使用10mg总细胞裂解物作为蛋白质输入/重复。
洗脱后,用二硫苏糖醇还原富集的蛋白质,通过使用碘乙酰胺温育烷基化的半胱氨酸残基并且使用改性猪胰蛋白酶(Promega,Madison,WI)消化样品。通过C18反相材料纯化并浓缩3%(及其倍数)消化的洗脱液,以用于随后的通过无凝胶一维液相色谱质谱法(1D-LCMS)的重复分析。LCMS方法的细节如前所述。
峰值提取并将RAW文件转换为MGF格式以用于随后用msconvert(ProteoWizardLibrary v2.1.2708)进行蛋白质鉴定。以较宽的质量容差进行初始数据库搜索,以重新校准质量列表以获得最佳的最终蛋白质鉴定。对于初始蛋白质数据库搜索,使用Mascot版本2.3.02(Matrix Science Ltd.,London,UK)。前体和碎片离子的误差容差分别为±10ppm和±0.6Da,并且数据库搜索限于具有最大1个缺失切割的完全胰蛋白酶肽,氨甲酰甲基半胱氨酸和甲硫氨酸氧化分别设置为固定和可变修饰。Mascot肽离子分数阈值设置为30,并且每种蛋白质需要至少3个肽鉴定。针对包括所有蛋白质同种型的人类UniProtKB/SwissProt数据库版本2012-05进行搜索。
将最初的肽鉴定用于推导前体和片段质量的独立线性转换,这可使测量的质量与理论的均方偏差最小化。使用较窄的质量公差(±4ppm和±0.3Da)通过组合Mascot和Phenyx(GeneBio,SA,版本2.5.14)搜索引擎,针对相同的人蛋白质数据库搜索重新校准的质量列表文件。允许一个错失的胰蛋白酶切割位点。将氨甲酰甲基半胱氨酸设定为固定的修饰,将氧化的甲硫氨酸设定为可变修饰。为了验证蛋白质,Mascot和Phenyx输出文件由内部开发的解析器处理。选择具有≥2个高于评分T1的独特肽或单个具有高于评分T2的肽的蛋白作为明确的鉴定。还接受用于这些经验证的蛋白质的具有得分>T3的额外肽。对于Mascot搜索,使用以下阈值:T1=14、T2=40和T3=10;Phenyx阈值分别设置为4.2、4.75和3.5(P-值<10-3)。合并通过两种算法检索的验证的蛋白质,丢弃任何频谱冲突并根据共享肽分组。蛋白质鉴定的假发现率(FDR)<1%,并且通过将相同程序应用到反向蛋白质序列的数据库确定的肽的假发现率<0.1%(包括导出分数较低的那些)。
使用SAINT软件(版本2.3.4)从药物下拉是过滤除去非特异性结合物,使用蛋白质光谱计数作为蛋白质丰度的量度,并且将真实下接的数据与阴性对照实验进行比较,SAINT计算猎物蛋白为真正诱饵相互作用物的概率。我们还将SAINT概率与在代表效果等级的自由复合竞争后的光谱计数的倍数减少进行比较。倍数减少被计算为在有/无竞争条件下的下拉中观察到的中值光谱计数的比率。在每种条件下,4个光谱计数可用于中值(每个具有2个生物复制品和2个技术复制品)。
细胞热迁移测定
如文献(Martinez Molina et al Science 2013)中所描述的进行细胞热迁移测定。简要地,将α细胞裂解液温热至处于40~64摄氏度范围内指定的温度,并且通过离心除去沉淀的蛋白质。将上清液用于蛋白质印迹分析以使用特异性抗体探测Btbd9(Abcam)、Cul3和桥蛋白(Synaptic***)。
共免疫沉淀
使用以蒿甲醚或对照DMSO预处理的α细胞裂解物并且以针对Btbd9(Abnova)的特异性抗体进行免疫沉淀。将抗体络合物固定在蛋白A Dynabeads上,使用含有SDS的装载缓冲液进行洗涤和洗脱。通过与5%输入样品比较来估计结合蛋白量。将以针对CUL3的特异性抗体的蛋白质印迹用来确定BTBD9和CUL3之间的相互作用。
统计方法
除非指定为其他方法,否则所有的p值均由学生t检验计算。使用Gorilla进行基因本体谱项(Gene ontology terms)富集。
结果
为了区分Pax4和Arx过表达的细胞自主效应与在胰岛微环境中需要旁分泌和内分泌信号的表型,我们工程化了小鼠β细胞系Min6以允许PAX4、ARX或对照GFP的诱导性过表达(图1a和图1b)。在这些细胞系中,我们测量了通过转录因子过表达诱导一天(图1c)、三天和六天的基因表达变化。在24小时时间点的早期,超过800个基因受PAX4和ARX的相反调节,表明了这两个因素的直接调节(图1d)。有趣地是,内分泌祖细胞因子Ngn3是由两个转录因子差异调节的顶级基因之一。虽然PAX4过表达抑制Ngn3,但ARX过表达瞬时激活这种因子(图1e和图1f)。Ngn3活化的一种可能的解释是β细胞在ARX过表达后获得了增加的可塑性。另外,ARX诱导在24小时后抑制Pax4,在6天后的时间点激活几种α细胞基因的转录,包括胰高血糖素(图1g)。这些变化表明我们的***在ARX过表达之后忠实地模拟了β至α命运的切换,这先前仅在动物模型中观察到。由此,我们已经生成了允许高通量和高含量筛选ARX的功能性阻抑物的细胞***。为了鉴定这样的化合物,我们在加入化合物的同时诱导ARX表达,然后在72小时后测量胰岛素水平。在对照DMSO处理的样品中,与未诱导的细胞相比,我们观察到胰岛素水平降低50%(图2a)。然后我们筛选了280个临床批准的小分子的文库,以对它们的结构和靶标多样性进行选择。选出即使在ARX的存在下仍具有保持高胰岛素水平并同时不影响细胞活力的能力的命中化合物(图2b)。有趣地是,靠前命中中的两个青蒿素(蒿甲醚和二氢青蒿素)完全抑制ARX过表达表型。这些是在胰腺α细胞中也诱导胰岛素和Pax4表达的唯一命中的化合物,如为ARX的功能抑制剂所预测的(图2c、图2d)。基于这些发现,我们调查了额外的青蒿素类似物在α和β细胞的效果。虽然青蒿琥酯示出了类似的效果(图3a),但是缺乏内过氧化物部分的类似物如脱氧蒿甲醚对α细胞中的胰岛素表达没有影响(图3b)。剂量响应测定显示,在过表达ARX的Min6细胞中的半数最大有效浓度低于1胞中(图3c),并且在α细胞中低于10中低于图3d)。
尽管广泛用于治疗疟疾,但青蒿素的作用的分子机制尚不清楚。已经提出了不同的分子靶,包括人红细胞中铁的氧化和疟原虫内质网状蛋白Ca2+ATPase SERCA的抑制(O'Neill等,2010)。此外,观察到这些化合物对哺乳动物细胞的有效作用,并且青蒿素已被描述为抗炎和抗癌剂。分离的青蒿素在胰腺中的作用还没有被评估,但有限的证据表明了艾蒿提取物在人类患者和1型糖尿病的动物模型中的积极作用(Ahmad等,2014)。为了鉴定青蒿素在胰腺α细胞中的分子作用机制,我们使用化学蛋白质组学方法。我们将青蒿琥酯(一种在α细胞和Arx-过表达的β细胞具有活性的青蒿素)结合到固体载体,并且在存在和不存在竞争游离蒿甲醚的情况下进行下拉实验(图4a)。质谱鉴定桥蛋白为顶级特异性相互作用物,并显示强大的E3泛素连接酶的富集,包括CUL3及其假定底物衔接子Btbd9(图5b)。然后我们使用细胞热迁移测定法(Martinez Molina等,Science 2013)以确认这些因子作为青蒿素的相互作用物。通常,与小分子的相互作用使蛋白质稳定以热解折叠,并且我们观察到蒿甲醚处理后BTBD9的这种稳定化(图4c)。相比之下,桥蛋白被脱稳定(图4d)。桥蛋白发挥不同的功能,包括在钼辅酶MoCo的合成中的酶活性、通过与RAFT1相互作用而调节mTOR信号、以及在将甘氨酸和GABA受体转运到膜中的结构作用。在α细胞系中,通过蛋白质印迹和免疫荧光法我们观察到青蒿素处理后的桥蛋白蛋白质水平的剂量依赖性增加(图5a和图5e)。这种观察表明了青蒿素-介导的桥蛋白稳定性的增加。根据此,我们在化合物处理的裂解物中观察到增加的MoCo合成能力(图5f)。与增加的桥蛋白水平和成簇一致,我们还观察到更高的细胞内氯离子浓度(图5g)和GABA受体的膜占有率(图5b)。为了解决Cul3-Btbd9泛素化***的改变是否可能对增加桥蛋白的稳定性负责,我们进行了共免疫沉淀实验。我们观察到BTBD9与CUL3的强相互作用,其通过加入蒿甲醚而完全被阻断(图5c)。
α细胞的RNA测序实验进一步强调了蒿甲醚对GABA受体信号传导的影响。基因集富集分析在显著改变的路径之间鉴别出突触传递过程,并且我们在在路径中观察到基因Nrxn3、Sv2b和Shc3的显著上调(图5d)。有趣地是,已经提出GABA作为可以通过诱导β细胞增殖来逆转糖尿病的因子(Soltani等,2011)。为了证明GABA受体信号在青蒿素在胰腺α细胞中的作用机制中所起的作用,我们将蒿甲醚与两种GABA受抗体拮抗剂荷包牡丹碱(图5h)或加巴嗪(图5i)组合。GABA受体拮抗剂的存在抑制抑制了蒿甲醚在TC1细胞中的效果。重要的是,噻加宾(一种GABAR激动剂)的治疗也增加了α细胞中的胰岛素表达(图5j)。为了表征我们的发现对于人类生物学的相关性,我们检查了蒿甲醚在人类初级胰岛中的影响。与在小鼠细胞系中的发现一致,我们观察到增加的桥蛋白蛋白质水平和增加的GABA受体的膜染色(图6b)。蒿甲醚的3天治疗增加了胰岛素的分泌(图6b)和表达胰岛素和胰高血糖素的双阳性细胞的数目(图6a、d)。在基因表达水平上,蒿甲醚处理的胰岛培养物整体显著地降低了α细胞因子ARX和PPY的表达,同时包括PAX6和PAX4在内的β细胞因子的表达略有增加。
青蒿素组合治疗是疟疾的治疗选择,并且每年分配超过3亿次治疗。尽管存在这种大型的患者群体,尚未公布关于青蒿素对人类胰腺内分泌功能的影响的临床数据,并且由于多个原因,这可能到目前为止尚没有被注意到。疟原虫感染患者的急性危及生命的病况加上引起低血糖的已知疟原虫感染倾向,使得血糖水平在短期内高度可变。另外,在健康个体中,甚至β细胞数目的显着增加也不预期着导致一个表型,因为它们仅以葡萄糖调节的方式分泌胰岛素。不幸的是,目前没有成像方法可用于直接评估人类β细胞群。研究青蒿素对胰腺功能的影响的理想受试者是完全不存在可检测的胰岛素C-肽的1型糖尿病患者,这种病况影响约60%的T1D患者或1500名儿童中的一个。我们目前正在尝试从这些患者获得血液样本,这些患者另外感染了疟疾并接受青蒿素组合疗法的治疗。如果青蒿素还诱导转分化,我们期望能够在治疗后血液样品中检测到C肽,但在诊断时采集的样品未检测到。
短的治疗周期、疟原虫或其他药物在组合治疗中的负面影响或胰腺中可实现的青蒿素水平,可能仍限制在该设置中的临床有用性。即使在这种情况下,我们的研究结果仍然开辟了通过转分化α细胞至β细胞以治疗1型糖尿病的药物发现全新途径。这些可以包括结构上不同的桥蛋白稳定剂,但也包括靶向GABA受体信号路径中的其它参与者的化合物。
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序列表
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Claims (20)
1.一种在糖尿病患者的治疗中使用以增加胰岛素水平的青蒿素化合物,所述化合物为通式I的化合物,
其中
是单键或双键;
R1、R2、R3、R4和R6彼此独立地表示H、卤素、-CF3、=CH2、-ORa、-NRaRb、-(CH2)nCOORa、-(CH2)nC(=O)Ra、-(CH2)nCONRaRa、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基和杂芳基;并且
R5表示H、卤素、=O、-ORa、-NRaRb、-(CH2)nCF3、-(CH2)nCHF2、-(CH2)n C(=O)Ra、-O(CH2)nCOORa、-OC(=O)(CH2)nCOORa、-OC(=O)Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基和杂芳基;并且
X表示O或-NRa,
Ra表示H或可选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基;并且
Rb表示H或可选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基;或
Ra和Rb与中间氮原子一起表示杂环基,其中杂环原子是N、O或S;并且其中所述杂环原子可选地被取代(青蒿酮);并且
n为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的使用的青蒿素化合物,其中所述患者患有1型糖尿病、2型糖尿病、C-肽阴性或C-肽阳性糖尿病、或糖尿病相关病症。
3.根据权利要求1或2所述的使用的青蒿素化合物,其中将所述化合物以治疗有效量给予患者以治疗低胰岛素血症,优选通过全身或局部给药。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的使用的青蒿素化合物,其中所述化合物选自由蒿醚林酸、蒿甲醚、蒿***、青蒿醇、青蒿酮和青蒿琥酯或它们的药学上可接受的盐组成的组。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的使用的青蒿素化合物,其中所述化合物结合至配体或载体部分。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的使用的青蒿素化合物,其中将所述化合物以用于口服、肠胃外、全身、粘膜、局部、直肠、舌下、颊下或植入物使用的药物制剂给药,所述制剂包含药学上可接受的载体,优选其中所述药物制剂是片剂、皮肤或透皮制剂、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、贴剂、溶液、可注射液、眼用溶液、分散***、乳液、微囊化药物***、渗透泵、皮下植入物、颗粒、微球、改性的释放***、靶向释放***、颗粒或丸剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的使用的青蒿素化合物,其中所述化合物以每天至少一次的剂量,优选以0.01-2000mg/天、优选0.1-500mg/天的剂量,以单剂量或多剂量给药,或者其中在缓释制剂或装置中提供所述剂量。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的使用的青蒿素化合物,其中所述治疗与另一种抗糖尿病疗法组合,优选使用抗糖尿病药剂的治疗,所述抗糖尿病药剂优选胰岛素、磺酰脲类、肠降血糖素、其他促分泌剂、格列酮、二甲双胍、GLP-1激动剂或DPP4抑制剂、葡糖苷酶抑制剂、胰淀素类似物、SGLT2抑制剂、胃旁路手术或胰岛移植中的任一种。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的使用的青蒿素化合物,其中所述化合物与另一种桥蛋白激动剂或BTBD9抑制剂组合给药。
10.一种用于治疗糖尿病患者以增加胰岛素水平的药物组合制剂,包含:
a)通式I的青蒿素化合物;和
b)另一种BTBD9抑制剂或桥蛋白激动剂,所述BTBD9抑制剂或桥蛋白激动剂为以下的试剂:
i)抑制BTBD9与CUL3的结合;和/或
ii)增加桥蛋白的水平或成簇;和/或
iii)增加、增强、刺激或促进桥蛋白与γ-氨基丁酸的受体(GABAR)的结合;和/或
iv)增加桥蛋白介导的GABAR的信号。
11.一种用于鉴定治疗患者中糖尿病有效的前导候选试剂的方法,所述方法包括:在基于细胞的测定中筛选一种或多种测试试剂,包括以下步骤:
a)提供过度表达ARX的胰腺α细胞或胰腺β细胞;
b)使所述细胞与测试试剂接触;和
c)检测所述测试试剂是否:
i)增加所述细胞的胰岛素表达;和/或
ii)抑制所述细胞中的ARX;和/或
iii)抑制BTBD9与CUL3的相互作用;
iv)增加桥蛋白的水平或成簇;和/或
v)增加桥蛋白介导的GABAR的信号;
由此鉴定用于治疗糖尿病的前导候选试剂。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述测试试剂选自由小分子、肽、蛋白质、蛋白质结构域如抗体或抗体片段、适体和核酸组成的组,优选通过筛选测试试剂的文库获得测试试剂。
13.一种鉴定用于医疗用途的前导候选试剂的方法,所述方法包括:在基于细胞的测定中筛选一种或多种测试试剂,包括以下步骤:
a)在允许测试试剂与由细胞产生的桥蛋白相互作用的条件下使哺乳动物细胞与所述测试试剂接触;和
b)确定所述测试试剂是否:
i)增加BTBD9的热稳定性;和/或
ii)抑制BTBD9与CUL3的结合;和/或
iii)增加桥蛋白的水平或成簇;和/或
iv)增加、增强、刺激和促进桥蛋白与GABAR的结合;和/或
v)增加桥蛋白介导的GABAR的信号,
由此鉴定用于医疗用途的前导候选试剂。
14.一种BTBD9结合或桥蛋白结合活性剂,用于在糖尿病患者的治疗中使用以增加胰岛素水平。
15.根据权利要求14所述的使用的BTBD9结合或桥蛋白结合活性剂,其中所述活性剂是小分子。
16.一种药物组合产品,包含BTBD9结合剂或桥蛋白结合剂以及抗糖尿病试剂、和/或免疫调节药物。
17.根据权利要求16所述的药物组合产品,其中所述BTBD9结合剂或桥蛋白结合剂是小分子。
18.一种BTBD9结合或桥蛋白结合活性剂,用于在除了感染病之外的疾病的治疗中使用。
19.根据权利要求18所述的使用的BTBD9结合或桥蛋白结合活性剂,其中BTBD9结合或桥蛋白结合剂是小分子。
20.一种药物制剂,包含作为活性剂的BTBD9结合剂或桥蛋白结合剂以及药学上可接受的载体,所述结合剂是除青蒿素化合物之外能够结合BTBD9或桥蛋白的小分子。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20190924 Termination date: 20210409 |