CN106458956B - 杂芳基取代的杂环基砜 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及芳基取代的杂环基砜作为电压门控钙通道阻断剂，含有这些化合物的药物组合物并且还涉及用于治疗和/或预防疼痛和其它疾病和/或病症的这些化合物。

Description

杂芳基取代的杂环基砜
发明领域
本发明涉及杂芳基取代的杂环基砜作为电压门控Ca通道(CAV)阻断剂，含有这些化合物的药物组合物并且还涉及用于治疗和/或预防疼痛和其它疾病和/或病症的这些化合物。
发明背景
离子通道是形成生物细胞膜孔，并控制离子沿其电化学梯度的流动的蛋白质。它们参与在可兴奋细胞和不可兴奋细胞两种中的广泛细胞功能调节和对各种疾病的治疗提供有吸引力的治疗靶标。
在体觉方面，CaV2.2通道，属于电压门控钙通道(VGCCs)的多样化超家族的特异性细胞质膜钙通道，被证明在脊髓感受伤害处理中起重要作用。
CaV2.2在疼痛处理中的关键作用通过鞘内递送的选择性CaV2.2通道拮抗剂齐考诺肽(SNX-111; Prialt™)的临床疗效来表明，齐考诺肽是从ω-(欧米茄) -芋螺毒素肽衍生的合成肽(Miljanich, 2004, Curr. Med. Chem., 11(23), p. 3029-40; Staats etal., 2004, JAMA, 291(1), p. 63-70)。齐考诺肽的鞘内给药是必需的，以便到达在脊髓感觉神经元的突触前末梢的离子通道。齐考诺肽的常见的副作用包括记忆受损，头晕，眼球震颤，言语障碍，紧张，嗜睡和异常步态(Rauck et al., 2009, Pain Pract., 9, p. 327-37)，这已归因于在脑中由齐考诺肽抑制CaV2.2通道。
因此，对于口服可利用的CaV2.2钙通道阻断剂的开发仍存在需求，所述CaV2.2钙通道阻断剂显示所希望的品质，并有效地阻断感受伤害的信号传导途径中的CaV2.2钙通道。
发明简述
本发明描述了小分子CaV2.2通道阻断剂。基于磺胺的CaV2.2通道调节剂从WO2007/125398已知。
因此，本发明的一个目的是提供新的化合物，优选相对于现有技术的化合物具有优点。这些化合物应当特别适合作为药物组合物中的药理活性成分，优选用于治疗和/或预防至少部分地由CaV2.2钙通道介导的病症或疾病的药物组合物。
这个目的是通过本文描述的主题实现的。
因此，本发明涉及通式(I)的化合物，
(I),
其中
m代表0, 1或2;
n表示0或1;
Y选自键和-C(R3)2-;
其中各个R3独立选自H和C1-6-烷基,或两个R3连同连接它们的C原子一起形成C3-10-环烷基或3-7元杂环基;
L为-[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-,
其中X为0, 1或2, Y为0或1和z为0或1, 条件是x ≥ y;
各个R4独立选自H和C1-6-烷基,
或两个R4连同连接它们的C原子一起形成C3-10-环烷基或3-7元杂环基或两个R4连同连接它们的两个相邻C原子一起形成C3-10-环烷基或3-7元杂环基,
X选自O, S, S(O)2, N(H)或N(C1-6-烷基);
R1选自H; F; Cl; CN; C1-6-烷基; C1-6-烷基-O(R5)和C1-6-烷基-N(R5)2;
其中各个R5独立选自H或C1-6-烷基或两个R5连同连接它们的N原子一起形成3-7元杂环基;
R2选自H; F; Cl; CN; C1-6-烷基; C1-6-烷基-O(R6)和C1-6-烷基-N(R6)2;
其中各个R6独立选自H或C1-6-烷基或两个R6连同连接它们的N原子一起形成3-7元杂环基;
Ar1代表芳基或杂芳基, 其中所述芳基或所述杂芳基被0个或1个或2个或3个取代基R7取代,
Ar2代表杂芳基, 被0个或1个或2个或3个取代基R8取代,
其中各个R7和各个R8独立选自F; Cl; Br; I; NO2; CN; C1-6-烷基; CF3; CF2H;CFH2; CF2Cl; CFCl2; C(=O)-H; C(=O)-C1-6-烷基; C(=O)-OH; C(=O)-O-C1-6-烷基; C(=O)-N(H)(OH); C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-6-烷基); C(=O)-N(C1-6-烷基)2; C(=N-OH)-H;C(=N-OH)-C1-6-烷基; C(=N-O-C1-6-烷基)-H; C(=N-O-C1-6-烷基)-C1-6-烷基; OH; OCF3;OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-烷基; O-C(=O)-C1-6-烷基; O-C(=O)-O-C1-6-烷基; O-(C=O)-N(H)(C1-6-烷基); O-C(=O)-N(C1-6-烷基)2; O-S(=O)2-C1-6-烷基; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-O-C1-6-烷基; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基); O-S(=O)2-N(C1-6-烷基)2; NH2; N(H)(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)2; N(H)-C(=O)-C1-6-烷基; N(H)-C(=O)-O-C1-6-烷基; N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基); N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2;N(C1-6-烷基)-C(=O)-C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)-C(=O)-O-C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)-C(=O)-NH2; N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2; N(H)-S(=O)2OH; N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基; N(H)-S(=O)2-O-C1-6-烷基; N(H)-S(=O)2-NH2; N(H)-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基); N(H)-S(=O)2N(C1-6-烷基)2; N(C1-6-烷基)-S(=O)2-OH; N(C1-6-烷基)-S(=O)2-C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)-S(=O)2-O-C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)-S(=O)2-NH2; N(C1-6-烷基)-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)-S(=O)2-N(C1-6-烷基)2; SH; SCF3;SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; S-C1-6-烷基; S(=O)-C1-6-烷基; S(=O)2-C1-6-烷基; S(=O)2-OH; S(=O)2-O-C1-6-烷基;S(=O)2-NH2; S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基); S(=O)2-N(C1-6-烷基)2; C3-10-环烷基; 3-7元杂环基; 芳基; 杂芳基; O-C3-10-环烷基; O-(3-7元杂环基);O-芳基; O-杂芳基; N(H)-C3-10-环烷基; N(H)-(3-7元杂环基); N(H)-芳基; N(H)-杂芳基; N(C1-6-烷基)-C3-10-环烷基; N(C1-6-烷基)-(3-7元杂环基); N(C1-6-烷基)-芳基; N(C1-6-烷基)-杂芳基; C(=O)-C3-10-环烷基; C(=O)-(3-7元杂环基); C(=O)-芳基; C(=O)-杂芳基; S(=O)2-C3-10-环烷基; S(=O)2-(3-7元杂环基); S(=O)2-芳基; S(=O)2-杂芳基; S(=O)(=NR13)-C3-10-环烷基; S(=O)(=NR13)-(3-7元杂环基); S(=O)(=NR13)-芳基和S(=O)(=NR13)-杂芳基, 其中 R13代表H或C1-6-烷基;
其中在各种情况下所述C1-6-烷基可为分支的或非分支的; 未取代的或单或多取代的;和
其中在各种情况下所述C3-10-环烷基, 3-7元杂环基芳基和杂芳基可为未取代的或单或多取代的;
任选呈其单个立体异构体或立体异构体混合物形式,
呈游离化合物和/或其生理学可接受的盐和/或生理学可接受的溶剂化物形式。
发明详述
在本发明的意义上术语“单一立体异构体”优选指单个对映体或非对映体。在本发明的意义上术语“立体异构体混合物”是指外消旋物和任何混合比率的对映体和/或非对映体的混合物。
根据通式（I）的化合物具有至少2个立体异构源碳原子数：带有R1的碳原子和带有R2的碳原子。
根据式（I）的化合物根据它们的相对结构取向可以具有立体化学差异。其中残基R1和R2具有相同的相对取向，例如均向上（“楔形实线”）或均向下（“楔形虚线”）的化合物，在本发明的范围内称为“顺式”非对映体（图解1）。其中残基R1和R2具有不同相对取向，例如R1向上（“楔形实线”）和R2向下（“楔形虚线”）或反之亦然在本发明的范围内称为“反式”非对映体（图解2）。
非对映体关于它们的物理和化学性质不同。确定非对映体比率（DR）的方法对于本领域技术人员是公知的，包括但不限于，NMR方法。
根据本发明的非对映体纯的化合物或非对映体是指一种立体异构体，其非对映体比率> 90:10，特别> 92:8，优选> 95：5，更优选> 98：2，甚至更优选> 99：1。
对于这两种非对映体，两种对映体是可能的。
根据本发明的对映体纯化合物或对映体是指一种立体异构体，其对映体过量>90％ee，特别> 92％ee的，优选> 95％ee，更优选> 98％ee并且甚至更优选> 98％ee。外消旋混合物或外消旋体是指两个相应对映体的等量混合物。
确定对映体过量的方法对于本领域技术人员是公知的，包括但不限于，光学旋转分散，圆二色性，使用手性助剂（“位移试剂”）的NMR方法或通过手性HPLC分离（高效液相色谱，使用手性固定相），手性GLC（气液色谱法，使用手性固定相）或手性SFC（超临界流体色谱法，使用手性固定相）。
绝对立体化学结构的测定是本领域技术人员公知的，并包括但不限于，x射线衍射法。
本发明化合物的立体异构信息根据它们的相对化学结构描述，如下详述的：
1)顺式外消旋化合物(顺式-rac)是指两种对映体的外消旋物混合物，如图解1所描绘的。
2)反式外消旋化合物(反式-rac)是指两种对映体的外消旋混合物，如图解2所描绘的。
3)顺式对映体1化合物(顺式-EN1)是指一种单一对映体，如图解3所描绘的。
4)顺式对映体2化合物(顺式-EN2)是指另一种单一对映体，其不是图解3所描绘的顺式-EN1。
5)反式对映体1化合物(反式-EN1)是指一种单一对映体，如图解4所描绘的。
6)反式对映体2化合物(反式-EN2)是指另一种单一对映体，其不是图解4所描绘的反式-EN1。
在本发明的意义上术语“生理学可接受的盐”优选包括根据本发明的至少一种化合物以及至少一种生理学可接受的酸或碱的盐。
在本发明的意义上术语“生理学可接受的溶剂化物”优选包括根据本发明的一种化合物和/或根据本发明的至少一种化合物的生理学可接受的盐的加合物，其具有一种溶剂或多种溶剂的不同分子当量。
在本发明的意义上术语“C1-6-烷基”包括无环的饱和脂族烃残基，其可以分别为支链或无支链的，并且可以是未取代的，或者可以是单取代或多取代，例如单，二或三取代，并且器含有1至6个碳原子，即1，2，3，4，5或6个碳原子。优选的C1-6-烷基团选自甲基，乙基，正丙基，2-丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，和正己基。
关于术语“C1-6-烷基”的术语“单取代的”或“多取代的”，如二或三取代的在本发明的意义上，相对于相应的基团，指一个或多个氢原子各自彼此独立地被至少一个取代基单取代或多取代，例如二取代或三取代。相对于多取代的基团如二-或三-取代的基团，术语“多取代”如二-或三-取代包括这些基团在不同或相同原子上的多取代，例如在同一碳原子上的三取代，如在CF3或CH2CF3的情况下，或在不同的点，如在-CH（OH）CH2CH2CHCl2的情况下。多个取代可使用相同或使用不同的取代基进行。
术语“C3-10-环烷基”对于本发明的目的是指分别含3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的环状脂族烃，其中在每种情况下，烃可以饱和或不饱和（但不是芳族的），未取代或单取代或多取代。环烷基可以通过环烷基的任何期望的和可能的环成员结合到各自的上级一般结构。环烷基也可以与其它饱和，（部分）不饱和，（杂）环状，芳族或杂芳族环***，即与环烷基，杂环基，芳基或杂芳基残基(其在每种情况下继而可以是未取代的或单-或多取代的)缩合。C3-10-环烷基可以另外为单独地或多个桥接，例如，在金刚烷基的情况下，二环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基等。优选的C3-10-环烷基选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，金刚烷基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，，，和。特别优选的C3-10-环烷基是C3-6-环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环戊烯基和环己烯基，特别是环丙基。
术语“3-7元杂环基”对于本发明的目的是指杂环脂族饱和或不饱和（但不是芳族的）残基，其分别具有3-7，即3，4，5，6或7个环成员，其中在每种情况下至少一个，如果合适的话还有两个或三个碳原子被杂原子或各自彼此独立地选自O，S，S（= O），S（= O）2，N，NH和N（C1-6-烷基）例如N（CH3）的杂原子基团替换，其中环成员可以是未取代或单-或多取代的。该环烷基也可以与其它饱和的或（部分）不饱和度的环烷基或杂环基，芳香族或杂芳族环***(其在每种情况下继而可以是未取代的或单-或多取代的)缩合。杂环基可以通过杂环脂族残基的任何期望和可能的环成员结合到上级一般结构，如果没有另外说明。
术语“芳基”对于本发明的目的是指具有6至14个，即6，7，8，9，10，11，12，13或14个环成员，优选具有6至10个，即6，7，8，9或10个环成的芳香族烃，包括苯基和萘基。每个芳基残基可以是未取代或单-或多取代的。芳基可以通过芳基残基的任何期望的和可能的环成员结合到上级一般结构。芳基残基也可以与其它饱和，或（部分）不饱和环烷基或杂环基，芳族或杂芳族环***(其继而可以为未取代或单-或多取代)缩合。缩合芳基残基的实例是苯并二氧戊烷基(benzodioxolanyl)和苯并二噁烷基。优选地，芳基选自苯基，1-萘基，2-萘基，芴基和蒽基，其中每一个分别可以是未取代或单-或多取代。特别优选的芳基是苯基，未取代或单-或多取代。
术语“杂芳基”对于本发明的目的表示5-，6-，8-，9-或10-元环状芳族残基，含有至少1个，合适的话也含有2，3，4或5个杂原子，其中杂原子各自彼此独立地选自S，N和O和杂芳基残基可为未取代或单-或多取代;在杂芳基上取代的情况下，取代基可以是相同或不同，并且是在杂芳基的任意期望的和可能的位置。与上级一般结构的结合可以通过杂芳基残基的任意期望的和可能的环成员来进行，如果没有另外说明。杂芳也可以是具有至多10个环成员的二-或多环***的一部分，其中环***可以用其它饱和的或（部分）不饱和的环烷基或杂环基，芳族或杂芳族环***(其继而可以是未取代或单-或多取代的)来形成。优选的是，杂芳基残基可以选自苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并***基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，咔唑基，喹啉基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，呋喃基（呋喃基），咪唑基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲嗪基，吲哚基，异喹啉基，异噁唑基，异噻唑基，吲哚基，萘啶基，噁唑基，噁二唑基，吩嗪基，吩噻嗪，酞嗪基，吡唑基，吡啶基（2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基），吡咯基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，嘌呤基，吩嗪基，噻吩基（噻吩基），***基，四唑基，噻唑基，噻二唑基和三嗪基。
关于术语“C-1-6-烷基”，“C3-10-环烷基”，“3-7元杂环基”和“3-10元杂环基”，术语“单-或多取代的”在本发明的意义上是指，相对于相应的残基或基团，为单一取代或多个取代，例如一个或多个氢原子各自彼此独立地被选自以下的至少一个取代基二取代，三取代，四取代或五取代：F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =NH; =N(OH); =N(O-C1-6-烷基); CF3;CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-6-烷基; C(=O)-H; C(=O)-C1-6-烷基; C(=O)-OH; C(=O)-O-C1-6-烷基; C(=O)-N(H)(OH); C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-6-烷基); C(=O)-N(C1-6-烷基)2; C(=N-OH)-H; C(=N-OH)-C1-6-烷基; C(=N-O-C1-6-烷基)-H; C(=N-O-C1-6-烷基)-C1-6-烷基; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-烷基; O-C(=O)-C1-6-烷基;O-C(=O)-O-C1-6-烷基; O-(C=O)-N(H)(C1-6-烷基); O-C(=O)-N(C1-6-烷基)2; O-S(=O)2-C1-6-烷基; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-O-C1-6-烷基; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基); O-S(=O)2-N(C1-6-烷基)2; NH2; N(H)(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)2; N(H)-C(=O)-C1-6-烷基; N(H)-C(=O)-O-C1-6-烷基; N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基); N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2; N(C1-6-烷基)-C(=O)-C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)-C(=O)-O-C1-6-烷基;N(C1-6-烷基)-C(=O)-NH2; N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2; N(H)-S(=O)2-OH; N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基; N(H)-S(=O)2-O-C1-6-烷基; N(H)-S(=O)2-NH2; N(H)-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基); N(H)-S(=O)2-N(C1-6-烷基)2; N(C1-6-烷基)-S(=O)2-OH; N(C1-6-烷基)-S(=O)2-C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)-S(=O)2-O-C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)-S(=O)2-NH2; N(C1-6-烷基)-S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)-S(=O)2-N(C1-6-烷基)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; S-C1-6-烷基; S(=O)-C1-6-烷基; S(=O)2-C1-6-烷基; S(=O)2-OH; S(=O)2-O-C1-6-烷基;S(=O)2-NH2; S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基); S(=O)2-N(C1-6-烷基)2; C3-6-环烷基; 3-7元杂环基; 芳基或杂芳基。
相对于多取代残基和基团的术语“多取代的”包括这些残基和基团在不同或相同原子上的多取代，例如在同一碳原子上三取代，如在CF3，CH2CF3或1,1-二氟环己基的情况下，或在不同的点，如在CF3, CH2CF3或1,1-二氟环己基的情况下。若合适，取代基可就其本身而言又是单或多取代。多个取代可使用相同或使用不同的取代基进行。
“C1-6-烷基”的优选取代基选自F; Cl; Br; CF3; C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-6-烷基); C(=O)-N(C1-6-烷基)2; C3-6-环烷基或3-7元杂环基; OH; O-C1-6-烷基; NH2 ; N(H)(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)2; N(H)-C(=O)-C1-6-烷基; N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)-S(=O)2-C1-6-烷基; N(H)-S(=O)2-NH2; SH; S-C1-6-烷基; S(=O)2 C1-6-烷基和S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)。
“C3-6-环烷基”和“3-7-元杂环基”的优选取代基选自F; Cl; Br; CF3; CN; =O;C1-6-烷基; C3-6-环烷基或3-7元杂环基; CHO; C(=O)-C1-6-烷基; CO2H; C(=O)O-C1-6-烷基; CONH2; C(=O)NH-C1-6-烷基; C(=O)N(C1-6-烷基)2; OH; O-C1-6-烷基; OCF3; O-C(=O)-C1-6-烷基; NH2 ; NH-C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)2; NH-C(=O)-C1-6-烷基; SH; S-C1-6-烷基;SCF3; S(=O)2-C1-6-烷基; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-6-烷基和S(=O)2-NH-C1-6-烷基。
关于术语“芳基”和“杂芳基”，术语“单-或多取代的”在本发明的意义上是指，相对于相应的残基或基团，为单一取代或多个取代，例如一个或多个氢原子各自彼此独立地被选自以下的至少一个取代基二取代，三取代，四取代或五取代：F; Cl; Br; NO2; CN; CF3;CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-6-烷基; C3-6-环烷基; 3-7元杂环基; 芳基; 杂芳基; 芳基, 杂芳基, C3-6-环烷基或3-7元杂环基,各个通过C1-8-亚烷基连接; C(=O)H; C(=O)-(C1-6-烷基); C(=O)-(C3-6-环烷基); C(=O)-(3-7元杂环基); C(=O)-(芳基); C(=O)-(杂芳基); C(=O)OH; C(=O)-O(C1-6-烷基); C(=O)-O(C3-6-环烷基); C(=O)-O(3-7元杂环基);C(=O)-O(芳基); C(=O)-O(杂芳基); C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-6-烷基); C(=O)-N(H)(C3-6-环烷基); C(=O)-N(H)(3-7元杂环烷基); C(=O)-N(H)(芳基); C(=O)-N(H)(杂芳基); C(=O)-N(C1-6-烷基)2; C(=O)-N(C1-6-烷基)(C3-6-环烷基); C(=O)-N(C1-6-烷基)(3-7元杂环基); C(=O)-N(C1-6-烷基)(芳基); C(=O)-N(C1-6-烷基)(杂芳基); OH; =O; O-(C1-6-烷基); O-(C3-6-环烷基); O-(3-7元杂环基); O-(芳基); O-(杂芳基); OCF3;OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C(=O)-(C1-6-烷基); O-C(=O)-(C3-6-环烷基); O-C(=O)-(3-7元杂环基); O-C(=O)-(芳基); C(=O)-(杂芳基); O-C(=O)-NH2; O-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基); O-C(=O)-N(H)(C3-6-环烷基); O-C(=O)-N(H)(3-7元杂环基); O-C(=O)-N(H)(芳基); O-C(=O)-N(H)(杂芳基); O-C(=O)-N(C1-6-烷基)2; O-C(=O)-N(C1-6-烷基)(C3-6-环烷基); O-C(=O)-N(C1-6-烷基)(3-7元杂环基); O-C(=O)-N(C1-6-烷基)(芳基); O-C(=O)-N(C1-6-烷基)(杂芳基); NH2; N(H)(C1-6-烷基); N(H)(C3-6-环烷基); N(H)(3-7元杂环基); N(H)(芳基); N(H)(杂芳基); N(C1-6-烷基)2; N(C1-6-烷基)(C3-6-环烷基); N(C1-6-烷基)(3-7元杂环基); N(C1-6-烷基) (芳基); N(C1-6-烷基)(杂芳基); N(H)-C(=O)-(C1-6-烷基); N(H)-C(=O)-(C3-6-环烷基); N(H)-C(=O)-(3-7元杂环基); N(H)-C(=O)-(芳基);N(H)-C(=O)-(杂芳基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-(C3-6-环烷基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-(3-7元杂环基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-(芳基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-(杂芳基); N(H)-S(=O)2-(C1-6-烷基); N(H)-S(=O)2-(C3-6-环烷基); N(H)-S(=O)2-(3-7元杂环基); N(H)-S(=O)2-(芳基); N(H)-S(=O)2-(杂芳基); N(C1-4-烷基)-S(=O)2-(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)-S(=O)2-(C3-6-环烷基); N(C1-6-烷基)-S(=O)2-(3-7元杂环基); N(C1-6-烷基)-S(=O)2-(芳基); N(C1-6-烷基)-S(=O)2-(杂芳基); N(H)-C(=O)-O(C1-6-烷基); N(H)-C(=O)-O(C3-6-环烷基); N(H)-C(=O)-O(3-7元杂环基); N(H)-C(=O)-O(芳基); N(H)-C(=O)-O(杂芳基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-O(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-O(C3-6-环烷基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-O(3-7元杂环基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-O(芳基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-O(杂芳基); N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基); N(H)-C(=O)-N(H)(C3-6-环烷基); N(H)-C(=O)-N(H)(3-7元杂环基); N(H)-C(=O)-N(H)(芳基); N(H)-C(=O)-N(H)(杂芳基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-NH2; N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(C3-6-环烷基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(3-7元杂环基);N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(芳基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(H)(杂芳基); N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2; N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)(C3-6-环烷基); N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)(3-7元杂环基); N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)(芳基); N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基) (杂芳基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2; N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)(C3-6-环烷基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)(3-7元杂环基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)(芳基); N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基) 杂芳基); SH; S-(C1-6-烷基); S-(C3-6-环烷基);S-(3-7元杂环基); S-(芳基); S-(杂芳基); SCF3; S(=O)2OH; S(=O)-(C1-6-烷基); S(=O)-(C3-6-环烷基); S(=O)-(3-7元杂环基); S(=O)-(芳基); S(=O)-(杂芳基); S(=O)2-(C1-6-烷基); S(=O)2-(C3-6-环烷基); S(=O)2-(3-7元杂环基); S(=O)2-(芳基); S(=O)2-(杂芳基); S(=O)2-O(C1-6-烷基); S(=O)2-O(C3-6-环烷基); S(=O)2-O(3-7元杂环基); S(=O)2-O(芳基); S(=O)2-O(杂芳基); S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基); S(=O)2-N(H)(C3-6-环烷基);S(=O)2-N(H)(3-7元杂环基); S(=O)2-N(H)(芳基); S(=O)2-N(H)(杂芳基); S(=O)2-N(C1-6-烷基)2; S(=O)2-N(C1-6-烷基)(C3-6-环烷基); S(=O)2-N(C1-6-烷基)(3-7元杂环基);S(=O)2-N(C1-6-烷基)(芳基); S(=O)2-N(C1-6-烷基)(杂芳基); S(=O)(=NR13)-C3-10-环烷基;S(=O)(=NR13)-(3-7元杂环基); S(=O)(=NR13)-芳基和S(=O)(=NR13)-杂芳基, 其中R13代表H或C1-6-烷基。
"芳基”和“杂芳基”的优选取代基选自F; Cl; CF3; CN; C1-6-烷基; C(=O)-OH; C(=O)-O-C1-6-烷基; CO-NH2; C(=O)-N(H)C1-6-烷基; C(=O)-N(C1-6-烷基)2; OH; O-C1-6-烷基; O-C(=O)-C1-6-烷基; OCF3; OCHF2; OCH2F; NH2; N(H)C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)2; N(H)-C(=O)-C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)-C(=O)C1-6-烷基; N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)-S(=O)2(C1-6-烷基); N(H)C(=O)NH2; N(H)C(=O)-N(H)C1-6-烷基; N(H)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2; N(C1-6-烷基)-C(=O)-NH2; N(C1-6-烷基)C(=O)-N(H)C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)-C(=O)-N(C1-6-烷基)2; S(=O)2C1-6-烷基; S(=O)2-NH2; S(=O)2-N(H)C1-6-烷基和S(=O)2-N(C1-6-烷基)2。
根据本发明的化合物由取代基例如R1，R2和R3（第1代的取代基）定义，如果适当，它们本身可为取代的（第2代的取代基）。根据定义，取代基的这些取代基本身可为再次取代的（第3代的取代基）。如果，例如，R1 = C1-6-烷基（第1代的取代基），那么C1-6-烷基本身可以被取代，例如用NH- C1-6-烷基（第2代的取代基）。这将产生官能团R1 =（C1-6-烷基-NH- C1-6-烷基）。然后所述NH- C1-6-烷基本身可为再次取代的，例如用氯（第3代的取代基）。总体来说，这将产生官能团R1 = C1-6-烷基-NH- C1-6-烷基，其中所述NH- C1-6-烷基的C1-6-烷基被Cl取代。然而，在一个优选的实施方案中，第3代的取代基可以不再次取代，那么，即没有第4代的取代基。如果某一残基在一个分子内出现多次，那么这个残基对于各种取代基可以具有分别不同的含义：如果，例如，R1和R2表示3-10元杂环基，则该3-10元杂环基可以例如对于R1代表吗啉基和对于R2可以代表哌嗪基。
在本发明的范围内，式中使用的符号表示相应的残基与相应的上级一般结构的连接。
在本发明的第一方面的一个实施方案中，根据通式（I）的化合物的特征在于，m表示0或1.优选地，m表示1。
在本发明的第一方面的另一个实施方案中，根据通式（I）的化合物的特征在于，n表示0。
在本发明的第一方面的又一实施方案中，根据通式（I）化合物的特征在于，m表示1和n表示0，因此该化合物由通式（II）表示，
(II)。
在本发明的第一方面的优选实施方案中，根据通式（I）化合物的特征在于，m代表1, n代表0,和Y为键, CH2或C(CH3)2。
在本发明的第一方面的特别优选实施方案中，根据通式（I）化合物的特征在于，m代表1, n代表0和Y为CH2，因此该化合物由通式（IIa）表示，
(IIa)。
在本发明的第一方面的另一特别优选实施方案中，根据通式（I）化合物的特征在于，m代表1, n代表0和Y为键，因此该化合物由通式（IIb）表示，
(IIb)。
在本发明的第一方面的另一个实施方案中，根据本发明的化合物为一种非对映体。优选地，根据本发明的化合物为顺式-非对映体。还优选地，根据本发明的化合物为反式-非对映体。
因此，本发明第一方面的一个优选实施方案的特征在于通式(I) , (II), (IIa)或(IIb)的化合物为一种非对映体。
顺式-非对映体或反式-非对映体可呈单一对映体形式或呈对映体混合物形式，优选外消旋物形式。
本发明第一方面的又另一实施方案中，根据本发明的化合物呈唯一的一种对映体形式。优选地，根据本发明的化合物是顺式-非对映体的外消旋物 (顺式-rac)或顺式-非对映体的单一对映体(顺式-EN1或顺式-EN2)。还优选地，根据本发明的化合物是反式-非对映体的外消旋物(反式-rac)或反式-非对映体的单一对映体(反式-EN1或反式-EN2)。
因此，本发明第一方面的一个优选实施方案的特征在于通式(I) , (II), (IIa)或(IIb)的化合物为一种对映体。
本发明第一方面的一个优选实施方案的特征在于通式(I) , (II), (IIa)或(IIb)的化合物为对映体，其在室温和在589 nm波长(Na-D-线)下显示在二氯甲烷或甲醇中的正旋光。
本发明第一方面的另一优选实施方案的特征在于通式(I) , (II), (IIa)或(IIb)的化合物为对映体，其在室温和在589 nm波长(Na-D-线)下显示在二氯甲烷或甲醇中的负旋光。
在本发明第一方面的另一实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于R2代表H, CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OH, CH2OCH3, CH2NH2, CH2N(H)CH3或CH2N(CH3)2。
优选地，R2代表H, CH3或C2H5。
在优选实施方案中，根据式(I)的化合物的特征在于m代表1, n代表0, Y为CH2,和R2代表H, CH3或C2H5。
在另一优选实施方案，根据式(I)的化合物的特征在于m代表1, n代表0, Y为键,和R2代表H, CH3或C2H5。
在本发明第一方面的另一实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于R1代表H, CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH2OCH3或CH2N(CH3)2。
优选地，R1代表H, CH3, C2H5或CH2OCH3。特别优选其中R1代表CH3的化合物。
在优选实施方案中，根据式(I)化合物的特征在于m代表1, n代表0, Y为CH2,和R1代表H, CH3, C2H5或CH2OCH3。
在另一优选实施方案，根据式(I)化合物的特征在于m代表1, n代表0, Y为键,和R1代表H, CH3, C2H5或CH2OCH3。
在本发明第一方面的另一实施方案中，根据式(I)化合物的化合物的特征在于Ar1代表苯基或吡啶基，被0个或1个或2个或3个取代基R7取代。
在本发明第一方面的优选实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于Ar1代表苯基或吡啶基，被一个或两个取代基R7取代。
优选地，R7独立选自F; Cl; CN; C1-6-烷基; CF3; CF2H; CFH2; C(=O)-C1-6-烷基;C(=O)-OH; C(=O)-O-C1-6-烷基; C(=O)-N(H)(OH); C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-6-烷基);C(=O)-N(C1-6-烷基)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-烷基; NH2; N(H)(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)2; N(H)-C(=O)-C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)-C(=O)-C1-6-烷基;N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基; SCF3; S-C1-6-烷基; S(=O)-C1-6-烷基; S(=O)2-C1-6-烷基; S(=O)2-NH2; S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基); S(=O)2-N(C1-6-烷基)2; C3-10-环烷基; 3-7元杂环基;O-C3-10-环烷基和O-(3-7元杂环基)。
在本发明第一方面的又另一实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于Ar1代表苯基或吡啶基, 被0个或1个或2个或3个取代基R7取代,
其中各个R7独立选自F; Cl; CN; C1-6-烷基; CF3; CF2H; CFH2; C(=O)-C1-6-烷基; C(=O)-OH; C(=O)-O-C1-6-烷基; C(=O)-N(H)(OH); C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-6-烷基); C(=O)-N(C1-6-烷基)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-烷基;NH2; N(H)(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)2; N(H)-C(=O)-C1-6-烷基; N(C1-6-烷基)-C(=O)-C1-6-烷基; N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基; SCF3; S-C1-6-烷基; S(=O)-C1-6-烷基; S(=O)2-C1-6-烷基;S(=O)2-NH2; S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基); S(=O)2-N(C1-6-烷基)2; C3-10-环烷基; 3-7元杂环基; O-C3-10-环烷基和O-(3-7元杂环基)。
优选地，Ar1代表苯基或2-吡啶基。
在本发明第一方面的另一优选实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于Ar1代表子式SF-I
其中X为CH或N,
R10选自CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; 环丙基; O环丙基; CH(CH3)2;OCH(CH3)2; C(CH3)3和OC(CH3)3; 和
R11选自H; F; Cl; CN; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3; CH2CH(CH3)2; C(CH3)3; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCH3; OCH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)-CH3和S(=O)2-CH3。
更优选地，R10为CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H或OCFH2。甚至更优选地，R10为CF3或OCF3。
在本发明第一方面的又另一实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于L为-[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-,
其中 X为0, 1或2, Y为0或1和z为0, 条件是x ≥ y;
各个R4独立选自H和C1-6-烷基,
或两个R4连同连接它们的C原子一起形成C3-10-环烷基或3-7元杂环基或两个R4连同连接它们的两个相邻C原子一起形成C3-10-环烷基或3-7元杂环基,
X选自O, S, S(O)2, N(H)或N(C1-6-烷基)。
在本发明第一方面的优选实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于L为-[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-,
其中z为0和总和(x+y)为0或2。
优选地，根据通式(I)的化合物的特征在于
L为-[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-,
其中X为0, 1或2, Y为0或1和z为0, 条件是x ≥ y;
各个R4独立选自H和C1-6-烷基,或两个R4连同连接它们的C原子一起形成C3-10-环烷基, 和
X为O。
更优选地，根据通式(I)的化合物的特征在于
L为-[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-,
其中 X为0或1, Y为0或1和z为0, 条件是x ≥ y;
各个R4独立选自H和C1-6-烷基,或两个R4连同连接它们的C原子一起形成C3-10-环烷基，和
X为O。
在本发明第一方面的优选实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于
L为键(x = y = z = 0); CH2 (x = 1;各个R4 = H; y = z = 0); CH2CH2 (x = 2;各个R4 = H; y = z = 0); C(CH3)2 (x = 2; R4 = H和R4 = CH3; y = z = 0); CH2C(CH3)2 (x = 2; R4 = H和R4 = CH3; y = z = 0); C(CH3)2CH2 (x = 1;各个R4 = CH3; y = z =0); CH(CH3) (x = 1; R4 = H和R4 = CH3; y = z = 0); CH2O (x = 1;各个R4 = H; y =1; X = O; z = 0); C(CH3)2O (x = 1;各个R4 = CH3; y = 1; X = O; z = 0); CH(CH3)O(x = 1; R4 = H和R4 =CH3; y = 1; X = O; z = 0); (x = 1; 两个R4连同连接它们的C原子一起形成C3-环烷基; y = z = 0);或 (x = 1; 两个R4连同连接它们的C原子一起形成C3-环烷基; y = 1; X = O; z = 0)。
在L包含氧原子的情况下，根据本发明的化合物的特征在于氧原子直接键合至Ar2。因此，结构元件–L-Ar2表示为–Ar2 (L = 键); -CH2–Ar2; -C(CH3)2–Ar2; -CH(CH3)–Ar2; -CH2O–Ar2; -C(CH3)2O–Ar2; -CH(CH3)O–Ar2; 或。
优选L为键, CH2; C(CH3)2; CH2CH2; CH2C(CH3)2; C(CH3)2CH2; CH2O或C(CH3)2O,
更优选L为键或CH2O。
意想不到地发现，Ar2为杂芳基部分的化合物具有有利性质，特别是在其药代动力学和药效学性质方面。
在本发明第一方面的另一实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于Ar2选自吡啶基, 吡嗪基, 哒嗪基, 嘧啶基, 吡唑基, 噁唑基, 异噁唑基和噁二唑基。
优选地，Ar2选自2-吡啶基, 3-吡啶基, 4-吡啶基, 2-吡嗪基, 3-吡嗪基, 3-哒嗪基, 4-哒嗪基, 2-嘧啶基, 4-嘧啶基, 5-嘧啶基, 1-甲基-吡唑-5-基, 1,3-噁唑-2-基, 1,3-噁唑-4-基, 1,3-噁唑-5-基, 1,2-噁唑-3-基, 1,2-噁唑-4-基, 1,2-噁唑-5-基, 1,2,4-噁二唑-3-基, 1,2,4-噁二唑-5-基和1,3,4-噁二唑-2-基。
优选地，Ar2选自2-吡啶基, 3-吡啶基, 2-吡嗪基, 5-嘧啶基, 1,2,4-噁二唑-5-基和1,3,4-噁二唑-2-基。
在本发明第一方面的另一实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于Ar2选自吡啶基, 吡嗪基, 哒嗪基, 嘧啶基, 吡唑基, 噁唑基, 异噁唑基和噁二唑基,各个被0个或1个或2个取代基R8取代，
其中各个R8独立选自F; Cl; CN; C1-6-烷基; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H;OCFH2; O-C1-6-烷基; S-C1-6-烷基; S(=O)-C1-6-烷基; S(=O)2-C1-6-烷基; C3-10-环烷基;3-7元杂环基; 芳基; 杂芳基; O-C3-10-环烷基; O-(3-7元杂环基); O-芳基; O-杂芳基;C(=O)-C3-10-环烷基; C(=O)-(3-7元杂环基); C(=O)-芳基; C(=O)-杂芳基; S(=O)2-C3-10-环烷基; S(=O)2-(3-7元杂环基); S(=O)2-芳基; S(=O)2-杂芳基; S(=O)(=NR13)-C3-10-环烷基; S(=O)(=NR13)-(3-7元杂环基); S(=O)(=NR13)-芳基和S(=O)(=NR13)-杂芳基, 其中R13代表H或C1-6-烷基。
优选地，R8选自F; Cl; CN; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCH3; OCH2CH3; OCH2CH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)CH3; S(=O)CH2CH3; S(=O)2CH3; S(=O)2CH2CH3; 环丙基; O-环丙基; 氧杂环丁烷基; 1,1-二氧化硫杂环丁烷基; (氧杂环丁烷基)氧基; (1,1-二氧化硫杂环丁烷基)氧基; 2-氧代吡咯烷-1-基; 2-氧代哌啶-1-基; 氮杂环丁烷-1-羰基; 吡咯烷-1-羰基;哌啶-1-羰基; 吡啶基, 嘧啶基; (吡啶基)氧基, (嘧啶基)氧基; 咪唑基; 三嗪基; 吡唑基; N-甲基-吡唑基; 甲氧基吡啶基; 羟基吡啶基; 2-氧代吡啶基; 3-氧代-2,3-二氢-1H-1,2,4-***-1-基。
在本发明第一方面的又另一实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于Ar2选自吡啶基, 吡嗪基, 嘧啶基, 吡唑基, 噁唑基, 异噁唑基和噁二唑基,各个被0个、1个或2个取代基R8取代，
其中各个R8选自F; Cl; CN; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CF3; CF2H;CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCH3; OCH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)CH3; S(=O)CH2CH3; S(=O)2CH3; S(=O)2CH2CH3; 环丙基和O-环丙基。
在本发明第一方面的又另一实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于Ar2选自2-吡啶基, 3-吡啶基, 3-吡嗪基,4-嘧啶基, 1-甲基-吡唑-5-基, 1,3-噁唑-2-基, 1,3-噁唑-4-基, 1,3-噁唑-5-基, 1,2-噁唑-3-基, 1,2-噁唑-4-基, 1,2-噁唑-5-基, 1,2,4-噁二唑-3-基, 1,2,4-噁二唑-5-基和1,3,4-噁二唑-2-基,各个被0个、1个或2个取代基R8取代,
其中各个R8选自F; Cl; CN; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CF3; CF2H;CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCH3; OCH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)CH3; S(=O)CH2CH3; S(=O)2CH3; S(=O)2CH2CH3; 环丙基和O-环丙基。
在本发明第一方面的另一特别优选实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于
m代表1, n代表0, Y为CH2;
R1代表H, CH3, C2H5或CH2OCH3;
R2代表H, CH3或C2H5;
Ar1代表子式SF-I,
(SF-I),
其中X为CH或N,
R10选自CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H和OCFH2;和
R11选自H; F; Cl; CN; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3; CH2CH(CH3)2; C(CH3)3; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCH3; OCH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)-CH3和S(=O)2-CH3;
L为键;和
Ar2选自吡啶基, 吡嗪基, 哒嗪基, 嘧啶基, 吡唑基, 噁唑基, 异噁唑基和噁二唑基,各个被0个或1个或2个取代基R8取代,
其中各个R8独立选自F; Cl; CN; C1-6-烷基; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H;OCFH2; O-C1-6-烷基; S-C1-6-烷基; S(=O)-C1-6-烷基; S(=O)2-C1-6-烷基; C3-10-环烷基;3-7元杂环基; 芳基; 杂芳基; O-C3-10-环烷基; O-(3-7元杂环基); O-芳基; O-杂芳基;C(=O)-C3-10-环烷基; C(=O)-(3-7元杂环基); C(=O)-芳基; C(=O)-杂芳基; S(=O)2-C3-10-环烷基; S(=O)2-(3-7元杂环基); S(=O)2-芳基; S(=O)2-杂芳基; S(=O)(=NR13)-C3-10-环烷基; S(=O)(=NR13)-(3-7元杂环基); S(=O)(=NR13)-芳基和S(=O)(=NR13)-杂芳基, 其中R13代表H或C1-6-烷基。
在本发明第一方面的另一特别优选实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于
m代表1, n代表0, Y为键;
R1代表H, CH3, C2H5或CH2OCH3;
R2代表H, CH3或C2H5;
Ar1代表子式SF-I,
(SF-I),
其中 X为CH或N,
R10选自CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H和OCFH2;和
R11选自H; F; Cl; CN; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3; CH2CH(CH3)2; C(CH3)3; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCH3; OCH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)-CH3和S(=O)2-CH3;
L为键;和
Ar2选自吡啶基, 吡嗪基, 哒嗪基, 嘧啶基, 吡唑基, 噁唑基, 异噁唑基和噁二唑基,各个被0个或1个或2个取代基R8取代,
其中各个R8独立选自F; Cl; CN; C1-6-烷基; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H;OCFH2; O-C1-6-烷基; S-C1-6-烷基; S(=O)-C1-6-烷基; S(=O)2-C1-6-烷基; C3-10-环烷基;3-7元杂环基; 芳基; 杂芳基; O-C3-10-环烷基; O-(3-7元杂环基); O-芳基; O-杂芳基;C(=O)-C3-10-环烷基; C(=O)-(3-7元杂环基); C(=O)-芳基; C(=O)-杂芳基; S(=O)2-C3-10-环烷基; S(=O)2-(3-7元杂环基); S(=O)2-芳基; S(=O)2-杂芳基; S(=O)(=NR13)-C3-10-环烷基; S(=O)(=NR13)-(3-7元杂环基); S(=O)(=NR13)-芳基和S(=O)(=NR13)-杂芳基, 其中R13代表H或C1-6-烷基。
在本发明第一方面的又另一特别优选实施方案中，根据通式(I)的化合物的特征在于
m代表1, n代表0, Y为键或CH2;
R1代表H, CH3, C2H5或CH2OCH3;
R2代表H, CH3或C2H5;
Ar1代表子式SF-I,
(SF-I),
其中 X为CH或N,
R10选自CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H和OCFH2;和
R11选自H; F; Cl; CN; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3; CH2CH(CH3)2; C(CH3)3; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCH3; OCH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)-CH3和S(=O)2-CH3;
L为键;和
Ar2选自吡啶基, 吡嗪基, 嘧啶基, 吡唑基, 噁唑基, 异噁唑基和噁二唑基,各个被0个、1个或2个取代基R8取代,
其中各个R8选自F; Cl; CN; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CF3; CF2H;CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCH3; OCH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)CH3; S(=O)CH2CH3; S(=O)2CH3; S(=O)2CH2CH3; 环丙基和O-环丙基。
根据本发明的特别优选的化合物选自
任选呈单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，呈游离化合物和/或其生理学可接受的盐或溶剂化物形式。
本发明第一方面的其它优选化合物是式(IIc)的化合物，
(IIc),
其中R1, Ar1和Ar2如上所定义。R1, Ar1和Ar2的优选实施方案相应地适用。
本发明的其它优选化合物具有式(IIc)，其中R1, Ar1和Ar2表示为如下表给出的：
在本发明的范围内，应理解根据前述列表的化合物可为单一立体异构体或立体异构体的任何混合物形式。
例如，给出的化合物3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例1),
表示
顺式-rac-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶,
和,
[(2R, 4S)和(2S, 4R)-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶],
和
反式-rac-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶,
和,
[(2S, 4S)和(2R, 4R)-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶]，以及其各单个立体异构体或任何其它混合物。
此外，可以优选根据本发明的化合物，其在采用HEK293细胞的荧光测定法中导致CaV2.2通道至少50％抑制(以3μm浓度存在)，其中人CaV2.2通道以小于3μM，优选小于1000nM，特别优选小于300nm，最特别优选小于100nM，甚至更优选小于75 nM，还优选小于50nM，最优选小于10 nM的浓度稳定表达。
在这个过程中，Ca 2+内流在借助钙敏感染料（Fluo-4型，Molecular ProbesEurope BV, Leiden，Netherlands）的FLIPR测定中在荧光成像读板器中进行定量(FLIPR3, Molecular Dev冰s, Sunnyvale, USA)，如下所述。
本发明还涉及一种根据本发明的化合物，用于CaV2.2钙通道调节，优选用于CaV2.2钙通道阻断。本发明因此进一步涉及根据本发明的化合物，用于预防和/或治疗至少部分地通过CaV2.2通道介导的病症和/或疾病。术语“至少部分地通过CaV2.2通道介导的病症和/或疾病”，意在包括每一个或所有的疾病状态。
在本发明的另一个方面，本发明因此还提供了药物组合物，含有至少一种根据本发明的化合物，和任选的一种或多种合适的，药学上相容的助剂和/或，如果合适的话，一种或多种另外的药理学活性化合物。
根据本发明的药物组合物可以以液体，半固体或固体药物形式存在，例如以注射液，滴剂，汁液，糖浆，喷雾剂，混悬剂，片剂，贴剂，胶囊剂，膏剂，栓剂软膏剂，霜剂，洗剂，凝胶剂，乳剂，气溶胶的形式或以多颗粒形式，例如以粒料或颗粒形式，如果合适压制成片，滗析在胶囊或悬浮在液体中，并且还可以同样多给予。
除根据本发明的至少一种化合物外，如果合适以其纯立体异构体之一的形式，特别是对映体或非对映体，其消旋体或以立体异构体的混合物形式，尤其是对映体或非对映体，以任何期望的混合比，或者如果合适的话以相应的盐的形式或分别以相应的溶剂化物的形式；根据本发明的药物组合物通常还包含其它生理学相容的药物助剂，其可例如选自赋形剂，填充剂，溶剂，稀释剂，表面活性物质，染料，防腐剂，***剂，滑爽添加剂，润滑剂，芳香剂和粘合剂。
要使用的生理学相容的辅助剂及其量的选择取决于药物组合物是否是要被口服，皮下，肠胃外，静脉内，腹膜内，皮内，肌内，鼻内，含服，直肠或局部应用，例如应用于皮肤感染，眼睛和粘膜。片剂，锭剂，胶囊剂，颗粒剂，丸剂，滴剂，汁液和糖浆剂形式的制剂是优选适于口服应用；溶液剂，混悬剂，容易重构的干燥制剂以及喷雾剂优选适于胃肠外，局部和吸入应用。在根据本发明的药物组合物中使用的以储库、以溶解形式或以膏剂的根据本发明的化合物，如果合适则添加促进皮肤渗透的试剂，是合适的经皮应用的制剂。口服或经皮应用的制剂形式可以延迟的方式释放根据本发明的相应化合物。
根据本发明的药物组合物借助本领域已知的常规手段，装置，方法和过程制备。上面指出的通式I的根据本发明的各自化合物给予患者的量可以变化，并且例如取决于患者的体重或年龄，以及应用类型，适应症和病症严重性。通常0.001至100mg / kg，优选0.05至75 mg / kg，特别优选0.05至50 mg至少一种这样的根据本发明的化合物按照患者体重kg施用。
CaV2.2通道被认为涉及哺乳动物例如人类中的多种疾病或病症。这些包括疼痛（例如急性疼痛，慢性疼痛，内脏痛，头痛疼痛，炎性疼痛，混合疼痛），中风（从头部创伤引起的神经元损伤），癫痫，情绪障碍，精神***症，神经变性疾病。
本发明的另一个实施方案是根据本发明的至少一种化合物，其用于治疗和/或预防一种或多种病症，选自疼痛，优选疼痛选自急性疼痛，慢性疼痛，内脏疼痛，头痛疼痛，炎性疼痛和混合疼痛的疼痛；中风（从头部创伤引起的神经元损伤）；情绪障碍；癫痫；精神***症；和神经变性疾病。
本发明的另一个实施方案是根据本发明的至少一种化合物，其用于治疗和/或预防疼痛，特别是急性疼痛和/或慢性疼痛和/或内脏疼痛和/或头痛疼痛和/或炎性疼痛和/或混合疼痛。根据本发明的急性疼痛可包括伤害感受性疼痛和手术后或手术疼痛。根据本发明的慢性疼痛可包括外周神经病疼痛例如疱疹后神经痛，创伤性神经损伤，神经压迫或包封，小纤维神经病，糖尿病性神经病，神经性癌症疼痛，背部手术失败综合征，三叉神经痛，幻肢痛；神经瘤疼痛，复杂区域疼痛综合症，慢性关节炎疼痛和相关神经痛和癌症相关疼痛，化学疗法，HIV和HIV治疗诱导的神经病变;中央神经性疼痛，例如多发性硬化症相关疼痛，帕金森病相关的疼痛，中风后疼痛，创伤后脊髓损伤疼痛，和痴呆疼痛；肌肉骨骼疼痛，例如骨关节炎疼痛和纤维肌痛综合征。在治疗骨关节炎疼痛时，关节的灵活性也将改善因为基础性慢性疼痛减少。因此，用于治疗骨关节炎疼痛的至少一种化合物本质上也将改善患有骨关节炎的患者的关节灵活性。根据本发明的内脏疼痛可包括间质性膀胱炎，肠易激综合征，克罗恩氏病和慢性骨盆疼痛综合征。根据本发明的炎性疼痛可包括类风湿性关节炎和子宫内膜异位。根据本发明的头痛疼痛可包括偏头痛，丛集性头痛，紧张性头痛综合征，面部疼痛和其他疾病引起的头痛。根据本发明的混合疼痛可包括腰痛，颈肩痛，灼口综合征和复杂区域疼痛综合征。
在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的至少一种化合物特别适于情绪障碍的治疗和/或预防。根据本发明的情绪障碍可包括焦虑症，社交焦虑症，恐慌症，特定恐怖症，例如，特定动物恐怖症，社会恐怖症，强迫症，广场恐怖症，创伤后应激综合征，成瘾（包括依赖性，戒断和/或药物治疗复发，包括阿片类药物，而且还包括药物例如***，阿片类药物，酒精和尼古丁），广泛性焦虑症，单发作或复发性严重抑郁障碍和精神抑郁症，或双相性精神障碍，例如I型双相障碍，II型双相障碍和循环性心境障碍。
在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的至少一种化合物特别适合用于治疗和/或预防癫痫。根据本发明的癫痫可包括部分性发作，例如颞叶癫痫，失神发作，全身性发作，和强直/阵挛性发作。
在本发明的又一实施方案中，根据本发明的至少一种化合物是特别适于神经变性疾病的治疗和/或预防。根据本发明的神经变性疾病可包括帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，多发性硬化，神经病，亨廷顿氏病，老年性耳聋和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。
特别优选地，根据本发明的至少一种化合物适于治疗和/或预防一种或多种病症和/或疾病，优选选自急性疼痛，慢性疼痛，内脏疼痛，头痛疼痛，炎性疼痛和混合疼痛的疼痛;偏头痛;抑郁症;神经变性疾病，优选选自多发性硬化，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和亨廷顿氏病;认知功能障碍，优选认知缺乏状态，特别优选记忆障碍;药物依赖;药物滥用;药物依赖中的戒断症状;耐受药物治疗的发展，优选对天然或合成的阿片类药物的耐受性发展;药物依赖;药物滥用; 药物依赖中的戒断症状;酒精依赖; 酒精滥用;和酒精依赖中的戒断症状。
因此，本发明的另一个实施方案涉及根据本发明的至少一种化合物，其用于治疗和/或预防一种或多种病症或疾病，特别选自疼痛，优选选自急性疼痛，慢性疼痛，内脏痛，头痛疼痛，炎性疼痛和混合疼痛的疼痛;行程;情绪障碍;癫痫;精神***症和神经变性病症。
本发明的另一个方面是治疗和/或预防哺乳动物的病症和/或疾病的方法，优选选自以下的病症和/或疾病，疼痛，优选选自急性疼痛，慢性疼痛，内脏疼痛，头痛疼痛，炎性疼痛和混合疼痛的疼痛;中风;情绪障碍;癫痫;精神***症和神经变性病症，其包括将有效量的根据本发明的至少一种化合物给予哺乳动物。
本发明的第一方面的所有优选的实施方案是优选的，对于其他方面和实施方案反之亦然。
针对疼痛的效力可以，例如，在Bennett或Chung模型中(Bennett, G.J. and Xie,Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of painsensation like those seen in Man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. andChung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced bysegmental spinal nerve ligation in The rat, Pain 1992, 50(3), 355-363)，通过甩尾实验(例如根据D'Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941))或***试验(例如根据D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174)示出。
实施例
根据本发明的化合物可以以下述方式来制备。下面的实施例进一步说明本发明但不应解释为限制其范围。
没有明确描述的所有起始材料是可商购的（供应商的详细信息，例如Acros,Avocado, Aldrich, Apollo, Bachem, Fluka, FluoroChem, Lancaster, Manchester有机层, MatrixScientific, Maybridge, Merck, Rovathin, Sigma, TCI, Oakwood等分别可参见例如Symyx® Available Chemicals Database of MDL, San Ramon, US或theSciFinder® Database of the ACS, Washington DC, US)或其合成已精确描述于专题文献(实验指导可分别参见例如Reaxys® Database of Elsevier, Amsterdam, NL或theSciFinder® Database of the ACS, Washington DC, US)或可使用本领域技术人员已知的常规方法制备。
反应，如果需要，在惰性气氛（主要是氮气）下进行。试剂当量数和所用的溶剂量以及反应温度和时间在通过类似方法进行的不同反应之间可略有不同。后处理和纯化方法根据各化合物的特征性质修改并且对于类似方法可略有不同。制备的化合物的产率未优化。
所有中间产物和示例性化合物借助1 H-NMR光谱法分析表征。此外，对于所有示例性化合物和选择的中间产物进行质谱试验（MS, m/z对于[M+H]+）。
指示“当量”("eq."或“eq”或“equiv.”)指摩尔当量，“RT”或“rt”是指室温(23±7°C)，“M”是以mol/l的浓度指示，“aq.”是指水溶液，“sat.”是指饱和，“sol.”是指溶液，“conc.”是指浓缩和“anhydr.”是指无水。溶剂的混合比通常以体积/体积比指出。
其它缩写：
CC =柱色谱; COSY =相关光谱法; d =天; DCE = 1,2-二氯乙烷; DCM =二氯甲烷; DIPEA = N,N -二异丙基乙胺; DMF = N,N -二甲基甲酰胺; EDC∙HCl = 1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐; ee =对映体过量; Et2O =***;EtOAc =乙酸乙酯;EtOH =乙醇; h =小时; HMBC =异核多键相关光谱法; HMQC =异核多量子相关光谱法;HOBt = 1-羟基苯并***; KOt-Bu =叔丁醇钾; LiHMDS =六甲基二硅基胺基锂; min =分钟; MeCN =乙腈;MeOH =甲醇; MS =甲烷磺酰基; NOE =奥弗豪塞尔核效应; NOESY =奥弗豪塞尔核效应光谱法; PE =石油醚; RM =反应混合物; TEA =三乙胺; TFA =三氟乙酸;THF =四氢呋喃。
仪器：
1 H-NMR谱（包括NOESYs）在Bruker Avance-400光谱仪上或在Agilent 300&400MHz光谱仪上以400MHz记录。
分析型手性高效液相色谱仪在以下仪器上测量：
Agilent 1260 Quart. 泵: G1311C, 自动进样器, ColCom, DAD: AgilentG4212B或Waters 2695分离模块检测器2996 & Agilent 1200系列，带有G 1315B检测器
制备性HPLC在以下仪器上进行：
Waters 2545四元梯度模块，带有自动进样器2707 & Waters2545四元梯度模块，带有手动模式。
分析型SFC在Thar SFC分析型上进行。
制备型SFC在THAR-SFC 80上进行。
用于手性分离的仪器：
级分收集器：Gilson 215液体处理器; HPLC仪器模块: Shimadzu LC8-A制备型泵, Shimadzu SCL-10Avp***控制器, Shimadzu SPD-10Avp UV-VIS检测器。
合成实施例化合物
2-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶(实施例4)
2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
向丁-3-烯-1-醇 (1.2 g, 17.1 mmol, 1.0 eq)在DCE (80 mL)和TFA (24 mL,308 mmol, 18 eq)中的搅拌溶液加入5-(三氟甲基)吡啶甲醛 (3.0 g, 17.1 mmol, 1 eq)和将混合物搅拌72 h。反应完全后，其用冰水猝灭，用NaOH碱化和用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下蒸发，得到黄色油状物。将残余物溶于MeOH (50 mL)和在RT加入LiOH (1.2 g, 51.3 mmol, 3.0 eq)和将混合物搅拌2 h直至没有剩余酯的迹象。将RM蒸发至干和溶于DCM和经无水Na2SO4干燥，得到粗产物，其进一步通过CC纯化，得到2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇 (1.5 g, 36%)。
2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
将甲磺酰氯(1.76 mlL 18.21 mmol, 1.5 eq)加入2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇 (3.0 g, 12.1 mmol, 1.0 eq)和TEA (5.0 mL, 3.5 mmol, 3.0 eq)在DCM (50 mL)中的冰***液和将RM在相同温度搅拌2 h。RM用H2O猝灭。水层用DCM (2x50mL)萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下浓缩，得到粗产物，其通过CC纯化，得到2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (3.0 g, 76%)。
5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
将K2CO3 (2.5 g, 18.5 mmol, 2.0 eq)加入2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (3.0 g, 9.2 mmol, 1.0 eq)和3-(三氟甲基)苯硫醇 (3.3 g,18.5 mmol, 2.0 eq)在DMF (30 mL)中的溶液。将RM在60℃搅拌12 h。然后将RM冷却至RT和然后用冰淬灭。水层用EtOAc (2x150 mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下浓缩，得到粗块，其然后通过CC纯化，得到5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(3.0 g, 80%)。
5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
向5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(3.0 g, 7.4 mmol, 1.0 eq)在THF: H2O (3:1)中的搅拌冰***液加入过硫酸氢钾制剂(oxone)(13.5 g, 22.1 mmol, 3.0 eq)和将RM在RT搅拌4 h。反应完全后，其用水稀释和粗产物用EtOAc萃取。合并的有机层用水、饱和盐水洗涤和经无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过CC纯化，得到5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(3.0 g, 92%)为白色固体)。
2-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)- 吡啶
在-78℃在Ar下向5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.0 g, 2.3 mmol, 1.0 eq)在无水THF (30 mL)中的搅拌溶液加入LiHMDS(1M) (4.55 mL, 4.6 mmol, 2.0 eq)和搅拌的30 min。在相同温度加入乙基碘(0.7 g,4.6 mmol, 2.0 eq)和将混合物搅拌30 min。让RM在RT搅拌1 h。RM用水猝灭和用EtOAc(3x50 mL)萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤和最后经无水Na2SO4干燥、过滤和将溶剂在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过CC纯化，得到顺式(0.5 g, 47%, 黄色固体)和反式异构体(0.45 g, 42%,米白色固体)，为两个非对映体。相对构型(顺式或反式)通过1H-NMR和NOE实验测定。
顺式-异构体(SC-106, SC-108): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.01-1.06 (3H), 1.64-1.68 (1H), 1.79-1.85 (1H), 1.99-2.09 (3H), 2.16-2.20 (1H),3.74-3.80 (1H), 4.06-4.10 (1H), 4.69-4.72 (1H), 7.63-7.65 (1H), 7.92-7.96(1H), 8.02 (s, 1H), 8.14-8.16 (1H), 8.21-8.23 (1H), 8.93 (s, 1H).
在辐照OCH质子时，用乙基质子–CH2CH3观察到"正" NOE。
反式-异构体(SC-107, SC-109): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.79-0.85 (3H), 1.43-1.49 (2H), 1.71-1.77 (1H), 1.95-1.99 (1H), 2.04-2.08 (1H),2.42-2.49 (1H), 4.06-4.10 (1H), 4.28-4.33 (1H), 5.26-5.29 (1H), 7.70-7.72(1H), 7.97-8.01 (1H), 8.13 (s, 1H), 8.23-26 (3H), 8.91 (s, 1H).
在辐照OCH质子时，用乙基质子–CH2CH3观察到"无" NOE。
使用手性填充AD-H柱分离，用乙醇/DEA: (100/0.1)作为流动相，顺式和反式非对映体的对映体通过手性HPLC分离，得到两种期需的顺式对映体 (SC-106和SC-108)和两个反式对映体(SC-107和SC-109)。
[顺式-EN1] SC-106: (0.186 g, 17.5%,米白色固体, 顺式-EN1)
[顺式-EN2] SC-108: (0.164 g, 15.4%, 黄色固体, 顺式-EN2)
[反式-EN1] SC-107: (0.079 g, 7.5%, 粘性液体, 反式-EN1)
[反式-EN2] SC-109: (0.148 g, 14.0%, 粘性液体, 反式-EN2)
3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例1)
顺式外消旋物的两个对映体通过手性HPLC分离，使用手性填充1A柱和用甲醇/DEA: (100/0.1)作为流动相，得到两种期需的顺式对映体(SC-100和SC-101)。
[顺式-EN1] SC-100: 第一次洗脱的对映体
[顺式-EN2] SC-101:第二次洗脱的对映体
5-环丙基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例2)
使用手性填充OJ-H柱，顺式外消旋物的两个对映体通过SFC分离，得到两种期需的顺式对映体(SC-102和SC-103)。
[顺式-EN1] SC-102: 第一次洗脱的对映体
[顺式-EN2] SC-103:第二次洗脱的对映体
5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例3)
顺式外消旋物的两个对映体通过手性HPLC分离，使用手性填充-1A柱和用己烷/EtOAc/乙醇/DEA: (50/25/25/0.1)作为流动相，得到两种期需的顺式对映体(SC-104和SC-105)。
[顺式-EN1] SC-104: 第一次洗脱的对映体
[顺式-EN2] SC-105:第二次洗脱的对映体
4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-甲酸
步骤1: 4-氧代-吡喃-2-甲酸甲酯
将可拉酸 (50 g, 0.357 mol)溶于MeOH (1 L)和冷却至< 10℃。滴加浓H2SO4 (10mL)和然后将整体回流过夜。将挥发物在真空下浓缩和将残余物倾入过量冰水。混合物用DCM萃取(3x250 mL)。合并的有机层用NaHCO3溶液, 盐水洗涤, 干燥(Na2SO4)和在真空下浓缩，得到粗品，其用己烷研磨，得到4-氧代-吡喃-2-甲酸甲酯(50 g, 97%)，为固体。
步骤2: 4-羟基-四氢-吡喃-2-甲酸甲酯
将4-氧代-吡喃-2-甲酸甲酯(25 g, 0.162 mol)的MeOH (500 mL)溶液经10% Pd-C (8 g)在40-50 psi氢化过夜。真空过滤和浓缩，得到残余物。通过快速CC (硅胶)，用0-20% EtOAc/己烷 (以除去非极性杂质)和然后用3-5% MeOH/CHCl3洗脱，将其纯化，得到4-羟基-四氢-吡喃-2-甲酸甲酯(12.5 g, 48%)，为油状物。
步骤3: 4-甲基磺酰基氧基-四氢-吡喃-2-甲酸甲酯
在0℃将DIPEA (64 mL, 0.37 mol)加入4-羟基-四氢-吡喃-2-甲酸甲酯(24 g,0.15 mol)的DCM (240 mL) 溶液和滴加MSCl (17.27 g, 0.22 mol)。将混合物温热至RT和搅拌过夜。RM用DCM稀释和用冰水, NaHCO3溶液, 盐水洗涤, 干燥(Na2SO4)和在真空下浓缩，得到粗品4-甲基磺酰基氧基-四氢-吡喃-2-甲酸甲酯(34 g)，将其原样用于下一步骤。
步骤4: 4-[[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基]-四氢-吡喃-2-甲酸甲酯
在0℃，4-甲基磺酰基氧基-四氢-吡喃-2-甲酸甲酯(34 g 0.147 mol)的DMF (340mL)溶液用3-三氟甲基苯硫醇 (40 mL, 0.294 mol)和K2CO3 (40 g, 0.294 mol)处理。然后将整体在50-55℃加热6 h。将混合物淬灭到冰水和用EtOAc 萃取(5x100 mL)。合并的滤液用盐水洗涤(4x100 mL), 干燥(Na2SO4)和蒸发至干。粗品经快速CC (硅胶)纯化，用EtOAc/己烷(10-20%)洗脱，得到4-[[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基]四氢-吡喃-2-甲酸甲酯(21 g,42.8%经2步骤)。
步骤5: [4-[[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基]-四氢-吡喃-2-基]-甲醇
将LiAlH4 (0.47 g, 0.012 mol)的无水THF (40 mL)混悬液冷却至<10 ℃和滴加4-[[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基]四氢-吡喃-2-甲酸甲酯(4 g, 0.12 mol)的无水THF (40mL)溶液。混合物在相同温度搅拌2 h和然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。混合物然后经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤和滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和在真空下浓缩，得到[4-[[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基]四氢-吡喃-2-基]-甲醇 (3.3 g, 90.4%)，为油状物。
步骤6: 2-(苯基甲氧基-甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基]-四氢-吡喃
在0℃将[4-[[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基]-四氢-吡喃-2-基]-甲醇 (3.3 g,0.011 mol)的无水THF (33 mL)溶液滴加至混悬液NaH (60%在矿物油中; 0.9 g, 0.022mol)，加入至无水THF (33 mL)和在相同温度搅拌30 min。加入苄基溴(1.34 mL, 0.011mol)和将整体在回流加热4 h。混合物冷却至RT，用NH4Cl溶液淬灭和用EtOAc萃取(3 x25mL)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和在真空下浓缩，得到粗品。使用10-15%EtOAc/己烷进行纯化(硅胶)，得到2-(苯基甲氧基-甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基]-四氢-吡喃 (4.5 g, 96%)，为油状物。
步骤7: 2-(苯基甲氧基-甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃
在<10℃将过硫酸氢钾制剂(21.7 g, 0.035 mol)的水(110 mL)溶液滴加至2-(苯基甲氧基-甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]硫烷基]-四氢-吡喃 (4.5 g, 0.011 mol)的MeOH (135 mL)溶液和在RT搅拌过夜。将RM浓缩以除去MeOH和用冰水稀释。用DCM萃取(3x30mL)；合并有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和在真空下浓缩。纯化(硅胶)粗品和化合物用18-22% EtOAc/己烷洗脱。蒸发后得到2-(苯基甲氧基-甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃 (3.7 g, 78%)，为油状物。
步骤8: 4-乙基-2-(苯基甲氧基-甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢- 吡喃
在-78℃将KOt-Bu (1 M在THF中, 17.8 mL, 0.017 mol)溶液滴加至2-(苯基甲氧基-甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃 (3.7 g, 0.009 mol)的无水THF(74 mL)溶液和在相同温度搅拌15 min。加入乙基碘(1.78 mL, 0.022 mol)和将RM在RT搅拌24 h。将混合物倾入冰水，用EtOAc萃取(3x100 mL)。合并的有机层用水, 盐水洗涤, 干燥(Na2SO4)和在真空下浓缩至粗品。用16% EtOAc/己烷洗脱纯化(硅胶)，得到4-乙基-2-(苯基甲氧基-甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃 (1.2 g, 30%)，为油状物。
步骤9: [4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-甲醇
在-78℃将BBr3 (1 M in DCM; 0.0054 mol, 5.4 mL)溶液滴加至4-乙基-2-(苯基甲氧基-甲基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃 (1.2 g, 0.0027 mol的DCM(24 mL)溶液和在相同温度搅拌3 h。RM用MeOH (3 mL)猝灭和倾入冰水。分离有机层，用NaHCO3溶液, 水, 盐水洗涤, 干燥(Na2SO4)和在真空下浓缩至粗品。通过用18% EtOAc/己烷洗脱进行纯化(硅胶)，得到[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-甲醇 (750 mg, 79%)，为油状物。
步骤10: 4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-甲酸
将琼斯试剂[0.63 g (0.0063 mol) CrO3/H2SO4 (1.72 mL)和水(5.6 mL)]加入至[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-甲醇 (750 mg, 0.0021mol)的丙酮(13 mL)溶液和将整体在0-5℃搅拌6-7 h。过量试剂用异丙醇(3 mL)猝灭和将混合物在真空下浓缩和残余物加入至冰水。用NaHCO3溶液碱化和过滤。滤液用EtOAc洗涤和水层用6 N HCl酸化至 pH~2。用EtOAc萃取(5x25 mL)，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-甲酸 (400 mg, 51%)，为油状物。
5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基)-[1,2,4]噁二唑 (实施例5)
步骤1: 4-乙基-N-(2,2,2-三氟-1-(羟基亚氨基)乙基)4-乙基-4-((3-(三氟甲 基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
在0℃将EDC∙HCl (1.04 g, 5.46 mmol)和HOBt (0.73 g, 5.46 mmol)加入至4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-甲酸(1 g, 2.73 mmol)的THF (20mL)搅拌溶液，搅拌15 min和加入TEA (0.76 mL, 5.46mmol)接着加入2,2,2-三氟-N'-羟基乙脒(0.35 g, 2.73 mmol)。让所得RM温热至RT和搅拌16 h。RM用冷却水(40 ml)稀释和用EtOAc萃取(2x100 mL)。合并有机萃取物用盐水溶液(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗品4-乙基-N-(2,2,2-三氟-1-(羟基亚氨基)乙基)4-乙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(1.2 g, 粗品)，为稠液体。粗品原样用于下一步骤，无需纯化。
步骤2: 5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟 甲基)-[1,2,4]噁二唑
将乙酸钠(0.56 g, 6.89 mmol)加入4-乙基-N-(2,2,2-三氟-1-(羟基亚氨基)乙基)4-乙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺 (1.2 g, 3.44mmol)在EtOH (12 mL)和水(9.5 mL)混合物中的溶液和在80℃搅拌16 h。将RM块浓缩和残余物用DCM (150 mL)和水(50mL)稀释。分离有机层和用盐水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗品。粗品通过CC (硅胶, 0-13% EtOAc/PE)纯化后得到5-(4-乙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑 (外消旋物)(0.50 g)，为白色固体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.24-8.25 (1H), 8.19-8.20 (1H), 8.06(1H), 7.97-8.00 (1H), 5.16-5.19 (1H), 4.02-4.06 (1H), 3.76-3.81 (1H), 2.16-2.27 (2H), 1.94-2.07 (3H), 1.68-1.72 (1H), 1.00-1.02 (3H) ppm.
NOE: C-2 质子 & 乙基 = 顺式
手性拆分[顺式-rac] 5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃- 2-基]-3-(三氟甲基)-[1,2,4]噁二唑
对[顺式-rac] 5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基)-[1,2,4]噁二唑 (500 mg)进行制备型手性-LC (OJ-H-柱, 0.1% 二乙基胺/己烷/EtOH, 9:1)。干燥产物，得到105 mg [顺式-EN1] SC-200和96 mg[顺式-EN2] SC-201。
[顺式-EN1] SC-200 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, RT, 0.1% 异丙基胺/己烷/EtOH 70/30, 保留时间6.08; ee >95%
[顺式-EN2] SC-201 – 分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, RT, 0.1% 异丙基胺/己烷/EtOH 70/30, 保留时间7.31; ee >95%
3-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-[1,2,4]噁二唑 (实施例6)
步骤1: N-(环丙基(羟基亚氨基)甲基)4-乙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基) 四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
在0℃将EDC∙HCl (1.04 g, 5.46 mmol)和HOBt (0.73 g, 5.46 mmol)加入至4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-甲酸(1 g, 2.73 mmol)的THF (20mL)搅拌溶液，搅拌10 min和加入TEA (0.76 mL, 5.46 mmol)接着加入(Z)-N'-羟基环丙烷甲脒(0.27 g, 2.73 mmol)。让所得混合物达到RT和搅拌16 h。RM用冷却水(40 ml)稀释和用EtOAc萃取(2x100 mL)。合并有机萃取物用盐水溶液(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗品N-(环丙基(羟基亚氨基)甲基)4-乙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(0.9 g, 粗品)，为稠液体。
步骤2: 3-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-[1,2,4]噁二唑
将乙酸钠(0.32 g, 4.01 mmol)加入至N-(环丙基(羟基亚氨基)甲基)-4-乙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(0.9 g, 2.00 mmol) 在EtOH (10mL)和水(8 mL)混合物中的溶液和在80℃搅拌16 h。将RM浓缩和残余物用DCM (150 mL)和水(50 mL)稀释。分离有机层和用盐水溶液(50 mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗品。粗品通过CC (硅胶, 0-9% EtOAc/PE)纯化后得到3-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-[1,2,4]噁二唑(0.38 g, 44%)，为稠液体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.23-8.25 (1H), 8.18-8.19 (1H), 8.04(1H), 7.96-7.98 (1H), 4.93-4.95 (1H), 3.96-3.98 (1H), 3.69-3.73 (1H), 2.03-2.16 (3H), 1.94-2.02 (3H), 1.66-1.69 (1H), 1.05-1.09 (2H), 0.97-1.00 (3H),0.87-0.90 (2H) ppm.
NOE: C-2 质子 & 乙基 = 顺式
手性拆分[顺式-rac] 3-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-[1,2,4]噁二唑
对[顺式-rac] 3-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-[1,2,4]噁二唑 (380 mg)进行制备型手性-SFC。干燥产物，得到86 mg[顺式-EN1] SC-202和94 mg[顺式-EN2] SC-203。
[顺式-EN1] SC-202 -分析型手性 SFC: LUX 直链淀粉-2 (250x4.6mm 5µ), 3g/min, 100巴, RT, 共溶剂: 20%的0.5% 二乙基胺/MeOH, 保留时间2.12; ee >95%
[顺式-EN2] SC-203– 分析型手性 SFC: LUX 直链淀粉-2 (250x4.6mm 5µ), 3g/min, 100巴, RT, 共溶剂: 20% 的0.5% 二乙基胺/MeOH, 保留时间2.72; ee >95%
2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-嘧啶(实施例7)
步骤1: N, N’-(2-(1-二甲基氨基)亚甲基)-丙烷-1,3-二亚基)-双-(N-甲基 methanaminium)双四氟硼酸盐
在0℃经90 min时间将POCl3 (27 mL, 345 mmol)滴加至DMF (122 mL, 1.57mol)，然后加入溴乙酸 (15 g, 107 mmol)和加热至90℃，持续6 h。真空蒸馏除去DMF和将碎冰加入至残余物。将NaBF4 (23.7 g, 215.8 mmol)的H2O (60 mL)溶液然后加入至混合物和冷却至-40℃，持续2 h。过滤沉淀的固体和用EtOAc洗涤，然后在热MeCN(3Vol)中重结晶3次和将所得固体抽吸干燥，得到粗品N, N’-(2-(1-二甲基氨基)亚甲基)-丙烷-1,3-二亚基)-双-(N-甲基methanaminium)双四氟硼酸盐(14 g, 36%)。
步骤2: 2-环丙基嘧啶-5-甲醛
在-20℃将甲醇钠(16.74 g, 310 mmol)加入至环丙烷甲咪HCl (12 g,124mmol)/MeOH (150 mL)溶液，搅拌30 min和在相同温度加入N, N’-(2-(1-二甲基氨基)亚甲基)-丙烷-1,3-二亚基)-双-(N-甲基methanaminium)双四氟硼酸盐(25 g, 105 mmol)和然后温热至RT和搅拌16 h。浓缩溶剂和残余物用冷却水(100 mL)稀释和用DCM萃取(2x150 mL)。合并的有机层用盐水(100 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在真空下浓缩，得到粗品。通过CC (硅胶, 0-30% EtOAc/PE)纯化，得到2-环丙基嘧啶-5-甲醛 (3 g; 29%)，为固体。
步骤3: 2-(2-环丙基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(4-氯-2-甲基苯基)四氢- 2H-吡喃-4-醇
将2-环丙基嘧啶-5-甲醛 (8 g, 54.05 mmol)溶于DCE (160 mL)，在冰浴和TFA(64 mL)中冷却接着加入3-丁烯醇(4.68 mL, 54.05 mmol)和在RT搅拌72 h。混合物在真空下浓缩和残余物用水(100 mL)稀释，用6 M NaOH (aq)碱化和用DCM萃取(3x200 mL)。分离有机层和用盐水(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗品。将产物溶于MeOH(200 mL)和加入LiOH (6.64 g, 158.22 mmol)。将反应在RT搅拌16 h。MeOH在减压下浓缩和残余物用DCM (200 mL)稀释和用水(50 mL), 盐水(50 mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在真空下浓缩，得到粗品。通过CC(硅胶, 0-50% EtOAc/PE)纯化，得到2-(2-环丙基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(4-氯-2-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(8 g; 67%)，为固体。
步骤4: 2-(2-环丙基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
在0℃将甲磺酰氯(4.26 mL, 54.79 mmol)加入至2-(2-环丙基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(4-氯-2-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(8 g, 36.52 mmol)和DIPEA (15.97mL, 91.30 mmol)在DCM (70 mL)中的溶液和让其达到RT和搅拌16 h。RM用DCM (500 mL)稀释和依次用饱和NaHCO3 溶液 (50 mL), 水(50 mL)和盐水(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗品2-(2-环丙基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (10 g)，为稠液体。
步骤5: 2-环丙基-5-(4-(3-(三氟甲基)苯基硫代)四氢-2H-吡喃-2yl)嘧啶
将3-三氟甲基苯硫酚(13.79 mL,100.67 mmol)加入2-(2-环丙基嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (10 g, 33.55 mmol)和K2CO3 (9.25 g, 67.10 mmol)在DMF(100mL)中的混悬液和将RM加热至50℃持续5 h和在RT继续16 h。在反应完全后，RM用水(100 mL)稀释和用EtOAc萃取(3x250 mL)。合并有机萃取物用水(100 mL), 盐水(100 mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过CC (硅胶, 0-15%EtOAc/PE)纯化，得到2-环丙基-5-(4-(3-(三氟甲基)苯基硫代)四氢-2H-吡喃-2yl)嘧啶(6g, 44%)，为固体。
步骤6: 2-环丙基-5-(4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶
将2-环丙基-5-(4-(3-(三氟甲基)苯基硫代)四氢-2H-吡喃-2yl)嘧啶 (4 g,10.52 mmol)溶于MeOH (120 mL)和加入过硫酸氢钾制剂(9.69 g, 15.78 mmol)水(100mL)溶液和在RT搅拌16 h。在真空下浓缩MeOH; 残余物用水(50 mL)稀释和用EtOAc萃取(3x150 mL)。有机萃取物用盐水(50 mL) 洗涤, 干燥(Na2SO4)和浓缩，得到粗品。粗化合物通过CC(硅胶, 0-15% EtOAc/PE)纯化，得到2-环丙基-5-(4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶 (3 g, 69%)，为固体。
步骤7: 2-环丙基-5--4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2- 基)嘧啶
将2-环丙基-5-(4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶 (2 g,4.85 mmol)的THF (40 mL)溶液冷却至-78℃和滴加KOt-Bu (1 M溶液在THF中; 9.70 mL,9.70 mmol), 搅拌30min, 然后加入甲基碘(0.75 mL, 12.12 mmol)和让RM达到RT和搅拌16 h。RM用EtOAc (200 mL)稀释和用水(50 mL), 盐水(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过CC纯化(中性氧化铝, 0-15% EtOAc/PE)，得到2-环丙基-5--4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶 (1 g, 48%)，为白色固体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.56 (2H), 8.17-8.22 (2H), 8.06 (1H),7.92-7.96 (1H), 4.59-4.62 (1H), 4.04-4.07 (1H), 3.69-3.73 (1H), 2.10-2.22(2H), 1.94-1.97 (1H), 1.76-1.77 (1H), 1.48-1.52 (4H), 0.96-1.05 (4H) ppm.
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分[顺式-rac] 2-环丙基-5--4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢- 2H-吡喃-2-基)嘧啶
对[顺式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶(900 mg)进行制备型手性-LC (IC-柱, 己烷/EtOH, 7:3)。干燥产物，得到113 mg[顺式-EN1] SC-204和113 mg[顺式-EN2] SC-205。
[顺式-EN1] SC-204 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, RT, 0.1% 二乙基胺/己烷/EtOH 60/40, 保留时间6.64; ee >95%
[顺式-EN2] SC-205– 分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, RT, 0.1% 二乙基胺/己烷/EtOH 60/40, 保留时间8.20; ee >95%
2-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-[1,3,4]噁二唑 (实施例8)
手性拆分[顺式外消旋物] 2-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰 基]-四氢-吡喃-2-基]-[1,3,4]噁二唑
对[顺式-rac] 2-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-[1,3,4]噁二唑进行制备型手性-SFC (LUX纤维素-柱, 35% MeOH, 100巴, 100g/min)，得到[顺式-EN1] SC-206和[顺式-EN2] SC-207.
[顺式-EN1] SC-206 -分析型手性 SFC: LUX纤维素 (250x4.6mm 5µ), 3 g/min,RT, MeOH 30%, 保留时间2.56; ee >95%
[顺式-EN2] SC-207 -分析型手性 SFC: LUX纤维素 (250x4.6mm 5µ), 3 g/min,RT, MeOH 30%, 保留时间3.42; ee >95%
制备实施例9-18的通用反应图解：
2-异丙氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例9)
步骤1: 2-(6-异丙氧基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
将MsOH (19.18 mL, 295 mmol)通过注射器滴加至6-异丙氧基吡啶甲醛(4.88 g,29.5 mmol)和丁-3-烯-1-醇(2.54 mL, 29.5 mmol,)在DCM (40 mL)中的冷却(0℃)溶液。将RM在0℃搅拌3 h。RM用DCM(60 mL)稀释，同时剧烈搅拌, 加入饱和水性NaHCO3 (350mL)。分离有机层和水层用DCM萃取(2x 100 mL)。合并有机层经Na2SO4干燥和将溶剂在减压下除去，得到黄色油状物。将产物涂布到hydromatrix和使用CC纯化(二氧化硅, 梯度, 庚烷/EtOAc, 9:1至1:1)，得到8.02 g (82%)期需产物，为浅黄色油状物。
步骤2: 2-异丙氧基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
将3-(三氟甲基)苯硫醇(2.403 mL, 18.07 mmol)和K2CO3 (2.498 g, 18.07mmol)加入至2-(6-异丙氧基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(3 g, 9.04 mmol)/MeCN (60 mL)的N2脱气溶液，将RM在50℃搅拌3 h，加入更多3-(三氟甲基)苯硫醇 (1.202mL, 9.04 mmol), K2CO3 (1.249 g, 9.04 mmol)和MeCN (40 mL)和将RM在50℃搅拌64 h。让RM冷却至RT和将溶剂在减压下除去。 残余物在H2O (150 mL)和EtOAc (150 mL)之间分配。水层用EtOAc萃取(2x 100 mL)和合并有机层用盐水(100 mL)洗涤和经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下除去和将残余物涂布到二氧化硅和使用快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/i-Pr2O, 1:0 - 2:1)，得到3.16 g (88%)期需产物，为黄色油状物。
步骤3: 2-异丙氧基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡 啶
将过硫酸氢钾制剂(9.78 g, min. 27.5 mmol) 的H2O (70 mL)溶液滴加至2-异丙氧基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(3.16 g, 7.95mmol)/MeOH (100 mL)的冷却(0℃)溶液，同时保持内部温度低于5℃。将RM在0℃搅拌1 h，随后在RT搅拌18 h。在减压下除去大部分MeOH和残余物在饱和水性NaHCO3 (100 mL)和EtOAc (100 mL)之间分配。水层用EtOAc萃取(2x 50 mL)。合并有机层和用盐水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到浅黄色油状物，其缓慢部分结晶。产物用DCM(10 mL)稀释和使用快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 1:0 - 3:1)，得到无色油状物，其用DCM (50 mL)和庚烷 (50 mL共蒸发。所得油状物经72 h过程缓慢固化为白色固体。固体进一步在减压下干燥，得到3.22 g (94%)期需产物，为白色固体。
步骤4: 2-异丙氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-吡啶
使用热***在N2下将玻璃器具干燥。通过注射器将1 M KOt-Bu/THF (3.49 mL,3.49 mmol)滴加至2-异丙氧基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1 g, 2.329 mmol)/无水THF (10 mL)的冷却(-78℃)溶液。将RM在-78℃搅拌10 min。通过注射器滴加MeI (0.728 mL, 11.64 mmol)和将RM在-78℃搅拌30 min。RM通过加入饱和水性NH4Cl (10 mL)而淬灭和将大部分溶剂在减压下除去。残余物在DCM (100 mL)和H2O(100 mL)之间分配。水层用DCM (3x 50 mL)萃取和合并有机层在减压下浓缩，得到黄色油状物，其使用快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 1:0 - 7:3)，得到892 mg (86%)[顺式-rac] 2-异丙氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶，为无色油状物，其缓慢结晶为白色固体。亦得到[反式-rac] 2-异丙氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-302和使用MeCN/H2O (1/1,v/v, 2 mL)冻干，得到101 mg (10%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) [顺式-rac] 2-异丙氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶: δ = 8.14 (s, 1H), 8.09–8.00 (m, 2H),7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.27 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J =11.5, 1.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H), 3.70 (td, J = 12.4, 2.1Hz, 1H), 2.36 (td, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.70 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 1.56-1.51 (m, 5H) [与H2O信号重叠], 1.33 (d, J = 6.2 Hz,6H).
[反式-rac] 2-异丙氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-302的1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.19–8.06 (m, 3H), 7.96 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H),6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.29 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 11.7,2.2 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz,1H), 2.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.33–2.24 (m, 1H), 1.83 (ddd, J = 15.4, 12.8,5.7 Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 15.3, 11.8 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.24(s, 3H).
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
手性拆分[顺式-rac] 2-异丙氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]- 四氢-吡喃-2-基]-吡啶
对[顺式-rac] 2-异丙氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(300 mg, 0.676 mmol)进行制备型手性-LC (IC-柱, 庚烷/EtOH 9:1)和产物使用MeCN/H2O (3/1, v/v, 2 mL)冻干，得到131 mg (44%) [顺式-EN1] SC-300和128mg (43%) [顺式-EN2] SC-301，为白色固体。
[顺式-EN1] SC-300 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 80/20, 保留时间8.337; ee >95% / 比旋 -14.1° (c0.94; DCM).
[顺式-EN2] SC-301 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 80/20, 保留时间12.064; ee >95% / 比旋 +12.7° (c0.87; DCM)。
2-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-6-甲基-吡啶(实施例10)
前面3个步骤类似于2-异丙氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(步骤1-3)的合成而进行。
步骤4: 2-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-6-甲基- 吡啶
在N2下通过注射器经1 h过程将1M KOt-Bu/THF (11.68 mmol, 11.68 mL)滴加至2-甲基-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.5 g, 3.89mmol)/无水THF (15 mL)的冷却(-78℃)溶液。在-78℃搅拌10 min后，通过注射器滴加EtI(1.573 mL, 19.46 mmol)和在N2下将RM在-78℃搅拌1 h。RM用饱和水性NH4Cl (20 mL)猝灭和让其温热至RT。将溶剂在减压下除去和将残余物储存在-20℃持续18 h。加入H2O (100mL), 盐水(50 mL)和EtOAc (200 mL)。分离有机层和用盐水(100 mL)洗涤和经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下除去，得到褐色油状物。对粗产物进行快速色谱(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 1:0 至2:1)。将不纯[顺式-rac] 2-甲基-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶溶于EtOAc (50 mL)和用aq. 1M K2S2O3 (50 mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。产物进一步使用快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc,1:0 至2:1)，得到0.76 g (47%) [顺式-rac] 2-甲基-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶，为无色油状物。将得自第一次CC的不纯[反式-rac] 2-甲基-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶SC-303亦溶于EtOAc (50 mL)和用aq. 1M K2S2O3 (50 mL)和盐水(50 mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到无色油状物。然后使用MeCN/H2O (3/1, v/v, 3 mL)冻干产物，得到0.55 g (34%)纯[反式-rac] 2-甲基-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶SC-303。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 2-甲基-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶: δ = 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz,1H), 4.14 (m, 1H), 3.71 (td, J = 12.2, 1.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.28–1.99(m, 1H),1.84–1.75 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[反式-rac] 2-甲基-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶SC-303的1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H),7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.6, 2.4Hz, 1H), 4.50 (td, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.7, 4.7 Hz, 1H),2.54 (s, 3H), 2.40–2.30 (m, 1H), 2.27–2.17 (m, 1H), 2.12–1.98 (m, 1H), 1.88(dd, J = 15.5, 11.6 Hz, 1H), 1.65 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.44 (dq, J =14.7, 7.4 Hz, 1H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(三氟甲基)-嘧啶 (实施例11)
步骤1: 2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
将2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醛 (860 mg, 4.88 mmol)和丁-3-烯-1-醇 (0.420mL, 4.88 mmol)/DCM(5.2 mL)溶液冷却至0℃。滴加MsOH (3.17 mL, 48.8 mmol)和将RM在RT搅拌90 min。加入DCM (30 mL)，接着小心加入饱和水性NaHCO3 (30 mL)。有机层用饱和水性NaHCO3洗涤(2x30 mL)，干燥(Na2SO4)和在减压下蒸发。产物通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 1:0至1:1),，得到1.24 g (78%)期需产物。
步骤2: 2-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)嘧 啶
在Ar下在三颈烧瓶中进行该反应。向2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (1.23 g, 3.77 mmol)的无水DMF (25 mL)溶液加入K2CO3 (1.042 g, 7.54mmol)。在约10 min内将RM置于Ar/真空下5次，加入3-(三氟甲基)苯硫醇(2.56 mL, 18.85mmol)和混合物用Ar吹扫1 h。将RM在50℃搅拌过夜(热启动)。加入EtOAc (250 mL), 盐水(250 mL)和H2O (250 mL)。水层用EtOAc (250 mL)萃取。合并有机层，用H2O (250 mL)和盐水(250 mL)洗涤， 干燥(Na2SO4)和在减压下蒸发。产物通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 1:0 至3:1), 得到1.38 g (90%)期需产物。
步骤3: 2-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基) 嘧啶
向2-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶(1.33 g, 3.26 mmol)/MeOH (10 mL)溶液滴加过硫酸氢钾制剂(2.89 g, min. 8.14mmol)/H2O (10 mL)。将RM在RT搅拌过夜。加入更多MeOH (10 mL)，接着滴加过硫酸氢钾制剂(2.89 g, min. 8.14 mmol)/H2O (10 mL). 在RT继续搅拌过夜。浓缩混合物以蒸发大部分MeOH. EtOAc (100 mL)和加入H2O (100 mL)。有机层用饱和水性NaHCO3 (100 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下蒸发。产物通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 1:0至1:1)，得到1.33 g (93%)期需产物。
步骤4分3批如下所述进行： 在使用前将反应小瓶干燥(热***)。
步骤4 (批次1): 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-2-(三氟甲基)-嘧啶
将2-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶(250 mg, 0.568 mmol)/无水THF (3.5 mL)溶液冷却至-78℃，滴加1 M KOt-Bu/THF(0.852 mL, 0.852 mmol)和10 min后，滴加MeI (0.177 mL, 2.84 mmol)。将RM在-78℃搅拌3.5 h。加入半饱和水性NH4Cl (约5滴)和在2 min后除去冷却浴。在RT加入DCM (25 mL)和半饱和水性NH4Cl (25 mL)。水层用DCM萃取(2x25 mL)。合并有机层，干燥(Na2SO4)和在减压下蒸发。
步骤4 (批次2): 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-2-(三氟甲基)-嘧啶
将2-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶(250 mg, 0.568 mmol)/无水THF (3.5 mL)溶液冷却至-78℃，滴加1 M KOt-Bu/THF(0.852 mL, 0.852 mmol)和10 min后，滴加MeI (0.177 mL, 2.84 mmol)。将RM在-78℃搅拌3.5 h。加入半饱和水性NH4Cl (约5滴)和在2 min后除去冷却浴。在RT加入DCM (25 mL)和半饱和水性NH4Cl (25 mL)。水层用DCM萃取(2x25 mL)。合并有机层，干燥(Na2SO4)和在减压下蒸发。
步骤4 (批次3): 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-2-(三氟甲基)-嘧啶
将2-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)嘧啶(384 mg, 0.872 mmol)/无水THF (5 mL)溶液冷却至-78℃，滴加1 M KOt-Bu/THF (1.308mL, 1.308 mmol)和10 min后滴加MeI (0.273 mL, 4.36 mmol)。将RM在-78℃搅拌3.5 h。加入半饱和水性NH4Cl (约5滴)和在2 min后除去冷却浴。在RT加入DCM (50 mL)和半饱和水性NH4Cl (50 mL)。水层用DCM萃取 (2x50 mL)。合并有机层，干燥(Na2SO4)和在减压下蒸发。
将各批次合并和通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 1:0至 2:1),得到380 mg (42%)[顺式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(三氟甲基)-嘧啶。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(三氟甲基)-嘧啶: δ = 8.85 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.06(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62(dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 1H), 3.73 (td, J =12.4, 2.1 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 12.4 Hz,1H), 1.86 (dt, J = 13.0, 2.1 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.62-1.53 (m, 1.6H) [与H2O信号重叠]。
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
手性拆分[顺式外消旋物] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡 喃-2-基]-2-(三氟甲基)-嘧啶
将[顺式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(三氟甲基)-嘧啶 (444 mg)在Jasco SFC (Chiralcel OJ-H, MeOH/EtOH 1:1; CO2)上分离，得到160 mg[顺式-EN1] SC-304和145 mg[顺式-EN2] SC-305。
[顺式-EN1] SC-304 -分析型手性 SFC: Jasco SFC, Chiralcel OJ, 5 um, 250x 4.6 mm, 40 ℃, 2 ml/Min CO2 / 10 % MeOH:EtOH (1:1), 保留时间4.52; ee >95%
[顺式-EN2] SC-305 -分析型手性 SFC: Jasco SFC, Chiralcel OJ, 5 um, 250x 4.6 mm, 40 ℃, 2 ml/Min CO2 / 10 % MeOH:EtOH (1:1), 保留时间5.19; ee >95%。
2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶(实施例12)
步骤1: 2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
制备5-(三氟甲基)吡啶甲醛 (3.82 g, 21.82 mmol)/DCM(20 mL)溶液，接着应用冰/水浴和滴加甲磺酸(14.1 mL, 218 mmol)。随后，加入3-丁烯-1-醇 (2.25 mL, 26.2mmol)。将RM在RT搅拌3 h和倾出到10% aq. K3PO4 (300 mL)。加入一些冰和DCM (300 mL)，得到澄清两相***。分离各相，水层用DCM (50 mL) 萃取。合并的有机层经干燥(盐水&Na2SO4)和在真空下浓缩。将残余物溶于DCM (5 mL)，加入庚烷 (200 mL)，接着真空蒸发DCM。研磨接着空气干燥，得到5.25 g (59%, 纯度80%)期需产物，为米白色固体。
步骤2: 5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡 啶
将2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (5.10 g, 12.5mmol)溶于无水MeCN (125 mL)，溶液通过N2吹扫30 min而脱气。加入K2CO3 (4.33 g, 31.4mmol)，接着加入3-(三氟甲基)苯硫醇 (4.17 mL, 31.4 mmol)。将RM在50℃剧烈搅拌过夜。随后，将RM与EtOAc (125 mL)和二氧化硅(5 g)混合。经棉花塞过滤和用EtOAc洗涤残余物(3x30 mL)，接着真空浓缩。将浓缩的残余物与DCM (100 mL)混合。加入二氧化硅 (20 g)，将混合物在真空下浓缩。将残余物置于二氧化硅柱顶部和用于快速色谱 (二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 95:5 至7:3)，得到4.98 g (97%)期需产物，为澄清油状物。
步骤3: 5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基) 吡啶
将5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(4.90 g, 12.0 mmol)溶于MeOH (120 mL)。应用水浴。过硫酸氢钾制剂(18.5 g, min.52.0 mmol) 几乎完全溶于H2O (70 mL)，分批加入混浊溶液。将RM在RT剧烈搅拌3 h。制备过硫酸氢钾制剂(4.55 g, min. 12.8 mmol)的H2O (20 mL)溶液和加入至RM，接着加入MeOH (15 mL)。将RM在RT剧烈搅拌1 h。通过旋转蒸发从RM除去大部分MeOH 。将所得混悬液与H2O (350 mL)和EtOAc (350 mL)混合，得到澄清的两相***。分离各层，水层用EtOAc(50 mL)萃取。合并的有机层用饱和水性NaHCO3 (100 mL)洗涤和干燥(盐水和Na2SO4)。真空浓缩，接着用庚烷(100 mL)研磨。过滤和空气干燥，接着自热MeOH (25 mL)结晶，得到3.04g (57%)期需产物，为白色固体。
步骤4: 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟 甲基)-吡啶
制备5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(2.00 g, 4.55 mmol)/无水THF (25 mL)溶液，将温度降至-78℃。滴加1M LiHMDS/THF(6.83 mL, 6.83 mmol)溶液和将RM在-78℃搅拌10 min。滴加MeI (0.569 mL, 9.10mmol)，接着在-78℃将RM搅拌1 h。将RM置于冷却浴。随后，将温度保持在-78℃持续数小时，接着将温度缓慢升至RT过夜。随后，将RM与aq. 1M KHSO4 (150 mL)，一些冰和EtOAc (200mL) 合并，得到两相***。分离各层，水层用EtOAc (50 mL)萃取。合并的有机层用饱和水性NaHCO3 (100 mL)洗涤和干燥(盐水和Na2SO4)。真空浓缩，接着进行快速色谱(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 1:0 至3:1)，得到1.55 g (75%)[顺式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶和0.4 g (19%)[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶: δ = 8.80–8.72 (m, 1H), 8.12 (s, 1H),8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00–7.92 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 11.9,5.3, 1.2 Hz, 1H), 3.77 (td, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 12.9, 5.4Hz, 1H), 2.13–2.00 (m, 2H), 1.66–1.60 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶: δ = 8.82 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 – 7.91 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.47 (td, J = 12.2, 2.6 Hz,1H), 4.11 (ddd, J = 11.8, 5.6, 1.5 Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 15.3, 2.2 Hz, 1H),2.43 (dq, J = 15.3, 2.0 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 15.4, 12.5, 5.7 Hz, 1H), 1.70(dd, J = 15.4, 11.5 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H).
相对立体化学由2D-NMR指定。对于[顺式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶，对于Me-基团用H4ax观察到NOE。对于[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶，对于芳香砜用H4ax观察到NOE。
手性拆分[顺式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃- 2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶
对[顺式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶(600 mg, 1.323 mmol)进行制备型手性-LC (IC-柱, 庚烷/i-PrOH,9:1)。干燥产物，得到225 mg (38%)[顺式-EN1] SC-308和215 mg (36%)[顺式-EN2] SC-309。
[顺式-EN1] SC-308 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/iPrOH 95/5, 保留时间14.847; ee >95% / 比旋 -35.5° (c0.96; MeOH)。
[顺式-EN2] SC-309 – 分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/iPrOH 95/5, 保留时间26.630; ee >95% / 比旋 +34.8° (c0.91; MeOH)。
手性拆分[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃- 2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶
对[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶(0.4 g, 0.882 mmol)进行制备型手性-LC (IC-柱, 庚烷/i-PrOH, 9:1)，得到142 mg (36%)[反式-EN1] SC-310和144 mg (36%)[反式-EN2] SC-311。
[反式-EN1] SC-310 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/iPrOH 95/5, 保留时间8.776; ee >95%
[反式-EN2] SC-311 – 分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/iPrOH 95/5, 保留时间13.639; ee >95%。
3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-甲基-吡啶(实施例13)
类似于2-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-6-甲基-吡啶，进行合成(参见上文)。
对上一步骤得到的粗产物进行快速色谱 (二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 84:16至0:1)，得到[顺式-rac] 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-甲基-吡啶(172 mg, 17%)。亦得到[反式-rac] 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-甲基-吡啶SC-314 (126 mg, 12%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-甲基-吡啶: δ = 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H),8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78–7.68 (m, 2H), 7.18(dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H),3.71 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28 (td, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H),2.18–1.95 (m, 5H), 1.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[反式-rac] 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-甲基-吡啶SC-314: δ = 8.44 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H),8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82–7.72(m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 1H),4.49 (td, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.8, 4.7 Hz, 1H), 2.69 (s,3H), 2.34 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.17–1.93 (m, 2H), 1.67–1.41 (m, 3H), 0.94(t, J = 7.4 Hz, 3H).
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
手性拆分[顺式-rac] 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃- 2-基]-2-甲基-吡啶
对[顺式-rac] 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-甲基-吡啶(172 mg, 0.416 mmol)进行制备型手性-LC (IC-柱, 庚烷/EtOH, 90:10)，得到[顺式-EN1] SC-312 (67 mg, 39%)和[顺式-EN2] SC-313 (63 mg, 37%)
[顺式-EN1] SC-312 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 80/20, 保留时间16.332; ee >95%
[顺式-EN2] SC-313 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 80/20, 保留时间21.846; ee >95%。
5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(三氟甲基)-吡啶(实施例14)
步骤1: 2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
将甲磺酸 (13.0 mL, 200 mmol)滴加至6-(三氟甲基)吡啶甲醛 (3.50 g, 20.0mmol)和丁-3-烯-1-醇 (1.72 mL, 20.0 mmol)/DCM(20 mL)溶液，同时用冰浴冷却。将RM在RT搅拌4 h，用DCM稀释，用饱和水性NaHCO3洗涤和用相分离器分离。有机层进一步用DCM稀释，用饱和水性NaHCO3洗涤(2x), 干燥(Na2SO4)和浓缩。残余物结晶(EtOAc/庚烷)后，得到白色晶体产物(3.48 g, 54%)。浓缩母液和残余物结晶 (EtOAc/庚烷/i-Pr2O)后，得到另一批白色晶体产物 (1.73 g, 27%)。合并晶体，得到期需产物 (5.21 g, 80%)。
步骤2: 2-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡 啶
将2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (4.19 g, 12.9mmol)溶于无水DMF (40 mL)，通过N2鼓泡1 h使溶液脱气。加入K2CO3 (4.45 g, 32.2mmol)，接着加入3-(三氟甲基)苯硫醇 (3.43 mL, 25.8 mmol。将RM在50℃剧烈搅拌过夜和倾出到冰-水(400 mL)中，接着加入EtOAc (200 mL)。分离各层，水层用EtOAc (50 mL)萃取。合并的有机层用H2O (50 mL)洗涤，干燥(盐水和Na2SO4)和在真空下浓缩。将残余物与DCM (3 mL)混合和用于快速色谱(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 95:5至7:3)，得到期需产物 (5.19 g, 99%)，为澄清油状物。
步骤3: 2-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基) 吡啶
将2-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(5.19 g, 12.7 mmol)溶于MeOH (120 mL)。应用水浴。过硫酸氢钾制剂(19.6 g, min.55.1 mmol)几乎完全溶于H2O (70 mL)，分批加入混浊溶液。在加入期间，观察到温度升高，将温度保持低于25℃。将RM在RT剧烈搅拌4 h。真空除去大部分MeOH。将所得混悬液与H2O(350 mL)和EtOAc (350 mL) 混合，得到澄清两相***。分离各层，水层用EtOAc (50 mL)萃取。合并的有机层用饱和水性NaHCO3 (50 mL)洗涤，干燥(盐水和Na2SO4)和在真空下浓缩。用庚烷(100 mL)研磨和空气干燥，得到期需产物 (4.99 g, 89%)，为白色固体。
步骤4分2批如下所述进行：
步骤4 (批次1): 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-2-(三氟甲基)-吡啶
在Ar下用丙酮/干冰浴冷却的同时，将KOt-Bu (230 mg, 2.05 mmol)分批加入至2-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(600 mg,1.37 mmol)/无水THF (4 mL)溶液。在仍用丙酮/干冰浴冷却的同时将RM搅拌5 min后，将MeI (0.171 mL, 2.73 mmol)加入至RM。仍用丙酮/干冰浴冷却的同时将RM搅拌30 min。让RM温热至RT，用DCM稀释，用H2O和盐水洗涤和浓缩。对残余物进行快速色谱 (二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 95:5→1:1)。残余物结晶(EtOAc/庚烷)后，得到不纯产物。将晶体和母液合并和浓缩。残余物通过快速色谱(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 94:6→34:66)和快速色谱(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 95:5至1:1)纯化，得到[顺式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(三氟甲基)-吡啶SC-306 (95 mg, 15%)。亦得到的不纯产物然后进一步通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 95:5-1:1)和用MeOH和戊烷共蒸发，有得到[反式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(三氟甲基)-吡啶SC-307 (173 mg, 28%)。
步骤4 (批次2): 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-2-(三氟甲基)-吡啶
制备2-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.00 g, 2.28 mmol)/无水THF (15 mL)溶液，将温度降至-78℃。滴加1 M KOt-Bu/THF(3.41 mL, 3.41 mmol)溶液和将RM在-78 ℃搅拌10 min。滴加 MeI (0.285 mL, 4.55mmol)，接着将RM在-78 ℃搅拌1 h。将烧瓶置于冷却浴。随后，将温度保持在-78℃数小时，接着温度缓慢升高至RT和在RT搅拌过夜。将RM与aq. 1 M KHSO4 (75 mL)、一些冰和EtOAc(100 mL)合并，得到两相***。分离各层，水层用EtOAc (25 mL)萃取。合并的有机层用饱和水性NaHCO3 (50 mL)洗涤, 干燥(盐水和Na2SO4)和在真空下浓缩。将残余物溶于DCM (5mL)和用于快速色谱 (二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 95:5 - 6:4)。将产物溶于EtOAc (200mL)，溶液用aq. 1 M Na2S2O3 (50 mL)洗涤, 干燥(盐水和Na2SO4)和在真空下浓缩。将残余物溶于DCM (3 mL)，接着加入庚烷(15 mL)和真空浓缩。残余物用戊烷(20 mL)研磨。过滤和干燥后，得到566 mg (54%)[顺式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(三氟甲基)-吡啶SC-306，为白色固体。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(三氟甲基)-吡啶SC-306: δ = 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H),8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58(dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 4.26–4.17 (m, 1H), 3.73 (td, J = 12.4, 2.2 Hz,1H), 2.39 (td, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.80 (dt, J= 13.0, 2.2 Hz, 1H), 1.61–1.58 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[反式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(三氟甲基)-吡啶SC-307: δ = 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H),8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H),7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 9.9 Hz, 1H),4.45 (td, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J = 15.5, 12.8, 5.7 Hz,1H), 1.65–1.52 (m, 1H), 1.25 (s, 3H).
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
手性拆分[顺式外消旋物] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡 喃-2-基]-2-(三氟甲基)-吡啶SC-306
[顺式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(三氟甲基)-吡啶SC-306 (556 mg)在Jasco SFC (Chiralcel OJ-H, MeOH/EtOH 1:1;CO2)上分离，得到220 mg[顺式-EN1] SC-315和214 mg[顺式-EN2] SC-316.
[顺式-EN1] SC-315 -分析型手性 SFC: Jasco SFC, Chiralcel OJ, 5 um, 250x 4.6 mm, 40 ℃, 2 ml/Min CO2 / 10 % MeOH:EtOH 1:1, 保留时间3.56; ee >95%
[顺式-EN2] SC-316 – 分析型手性 SFC: Jasco SFC, Chiralcel OJ, 5 um,250 x 4.6 mm, 40 ℃, 2 ml/Min CO2 / 10 % MeOH:EtOH 1:1, 保留时间4.34; ee >95%。
3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2,6-二甲基-吡啶(实施例15)
步骤1: 2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
将2,6-二甲基吡啶甲醛 (4.87 g, 36.0 mmol)和丁-3-烯-1-醇 (3.10 mL, 36.0mmol)/DCM(35 mL)溶液在NaCl/冰浴中冷却至-16℃。通过注射器经20 min缓慢加入MsOH(23.4 mL, 360 mmol)，保持温度低于-10℃。将RM倾出到Na2CO3 (38.2 g, 360 mmol)的H2O(~300 mL)冷却溶液和产物用EtOAc萃取(2x200 mL)。合并有机层用饱和水性NaHCO3 (2x50mL)和盐水(2x50 mL) 洗涤，然后在Na2SO4上干燥和真空浓缩。使用快速色谱(二氧化硅, 梯度庚烷/丙酮, 7:3至4:6)纯化产物，得到期需产物(5.86 g, 57%)，为褐色油状物。
步骤2: 2,6-二甲基-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
通过施加真空1 min使2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(3 g, 10.51 mmol)/无水DMF (60 mL)溶液脱气，然后用Ar重新填充烧瓶。该程序重复5次，然后加入Cs2CO3 (8.56 g, 26.3 mmol)和3-(三氟甲基)苯硫醇 (3.49 mL, 26.3 mmol)。该脱气程序进行两次和随后将混合物在氩气下在80℃搅拌2 h。停止加热和在RT持续搅拌16h。将RM倾出到饱和水性NaHCO3 (50 mL)和产物用EtOAc/i-Pr2O (1/1, v/v, 2x100 mL)萃取。合并有机层用饱和水性NaHCO3 (2x50 mL)和盐水(2x50 mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥和真空浓缩。使用快速色谱(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 1:0至4:6)纯化产物，得到期需产物(2.89 g, 74%)，为浅黄色油状物。
步骤3: 2,6-二甲基-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡 啶
向2,6-二甲基-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(2.89g, 7.87 mmol)/MeOH (115 mL)溶液加入过硫酸氢钾制剂(4.84 g, min. 13.6 mmol)的H2O (80 mL)溶液和将混悬液在RT搅拌30 min。在真空蒸馏除去MeOH。残余物用饱和水性NaHCO3碱化和产物用i-Pr2O /EtOAc (1/1, v/v, 250 mL)萃取。有机层用饱和水性NaHCO3(2x50 mL)和盐水(2x50 mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥和真空浓缩，得到期需产物(2.95 g,94%)，为白色固体。
步骤4: 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2,6-二 甲基-吡啶
在氩气下在-78℃经10 min向2,6-二甲基-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(2 g, 5.01 mmol)/无水THF (15 mL)溶液滴加1M KO-tBu/THF(15.02 mL, 15.02 mmol)。将混合物搅拌30 min。滴加乙基碘(2.0 mL, 25.04 mmol)，和在-78℃继续搅拌4 h。通过注射器缓慢加入更多1M KOt-Bu/THF (15.02 mL, 15.02 mmol)和将混合物在-78℃搅拌30 min。经1 min滴加乙基碘(1.6 mL, 20.03 mmol)和继续搅拌，缓慢升温至RT持续72 h。RM用饱和水性NaHCO3 (50 mL)稀释和产物用EtOAc/i-Pr2O (1/1,v/v, 2x100 mL)萃取。合并有机层用饱和水性NaHCO3 (2x50 mL), aq. 1M Na2S2O3 (2x50mL)和盐水(2x50 mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥和真空浓缩。使用快速色谱(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 9:1 → 3:7)纯化产物，得到不纯[反式-rac] 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2,6-二甲基-吡啶SC-319和905 mg (42%)[顺式-rac]3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2,6-二甲基-吡啶。使用快速色谱(二氧化硅, 梯度庚烷/ EtOAc, 9:1 → 3:7)进一步纯化不纯[反式-rac] 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2,6-二甲基-吡啶SC-319，得到(383 mg, 17%)纯[反式-rac] 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2,6-二甲基-吡啶SC-319，为白色固体。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2,6-二甲基-吡啶: δ = 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J =11.8, 4.7 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 13.6 Hz,6H), 2.26 (td, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 2.17 – 1.91 (m, 4H), 1.71 (d, J = 13.3Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[反式-rac] 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2,6-二甲基-吡啶SC-319:δ = 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 4.48 (td,J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.29 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.16–2.06 (m, 1H), 2.06–1.93 (m, 1H),1.60 (dd, J = 15.4, 11.6 Hz, 1H), 1.54–1.44 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz,3H).
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
手性拆分[顺式-rac] 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃- 2-基]-2,6-二甲基-吡啶
对[顺式-rac] 3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2,6-二甲基-吡啶(300 mg, 0.702 mmol)进行制备型手性-LC (IC-柱, 庚烷/EtOH, 9:1)，得到131 mg (43%)[顺式-EN1] SC-317和126 mg (42%)[顺式-EN2] SC-318。
[顺式-EN1] SC-317 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 80/20, 保留时间13.219; ee >95%
[顺式-EN2] SC-318 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 80/20, 保留时间16.495; ee >95%。
2-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-6-甲基-吡啶(实施例16)
手性拆分[顺式rac] 2-甲基-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃- 2-基)吡啶
对[顺式rac] 2-甲基-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(350 mg, 0.847 mmol)进行制备型手性-LC (OD-柱, 庚烷/EtOH, 95:5)和产物swere 冻干使用MeCN/H2O (3/1, v/v, 2 mL)，得到130 mg (37%)[顺式-EN1] SC-323和127mg (36%)[顺式-EN2] SC-324。
[顺式-EN1] SC-323 -分析型手性 HPLC: Chiralpak OD-H (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 90/10, 保留时间6.670; ee >95%
[顺式-EN2] SC-324 -分析型手性 HPLC: Chiralpak OD-H (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 90/10, 保留时间9.340; ee >95%。
3-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例17)
顺式外消旋物的两个对映体 通过SFC分离使用on a 手性填充OJ-H柱 ，得到两种期需的顺式对映体(SC-325和SC-326).
SC-325: 第一次洗脱的对映体: [顺式-EN1] SC-325
SC-326:第二次洗脱的对映体: [顺式-EN2] SC-326
2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪(实施例18)
步骤1: 2-(5-环丙基吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
制备5-环丙基吡嗪-2-甲醛(4.80 g, 32.4 mmol)/DCM(30 mL)溶液，接着应用冰/水浴和滴加MsOH (21.04 mL, 324 mmol)。随后，滴加3-丁烯-1-醇 (3.35 mL, 38.9mmol)。将RM在0℃搅拌1.5 h。将饱和水性Na2CO3 (400 mL)浸入冰/水浴。将RM转移到分液漏斗和滴加到搅拌和冷却的Na2CO3溶液。将温度保持低于15℃。随后，加入DCM (125 mL)和H2O(100 mL)，接着分离各相。水层用DCM萃取(2x50 mL)。合并的有机层用饱和水性NaHCO3 (50mL)洗涤，干燥(盐水两次& Na2SO4)和浓缩，得到9.59 g (99%)期需产物，为褐色油状物。
步骤2: 2-环丙基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪
通过N2鼓泡1 h使溶液2-(5-环丙基吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(9.59 g, 32.1 mmol)/无水MeCN (300 mL)脱气。加入K2CO3 (7.55 g, 54.6 mmol)，接着加入3-(三氟甲基)苯硫醇 (7.27 mL, 54.6 mmol)。将RM在50℃搅拌过夜。加入EtOAc (100mL)和二氧化硅(10 g)，接着经棉花塞过滤。残余物用EtOAc洗涤(2x100 mL)，将合并的滤液浓缩。将残余物与DCM (100 mL)混合。加入二氧化硅 (40 g)，将混合物浓缩。将残余物置于二氧化硅柱顶部和用于快速色谱(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 100:0 至7:3)，得到7.62g (62%)期需产物，为无色油状物。
步骤3: 2-环丙基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪
将2-环丙基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪 (7.60g, 19.98 mmol)溶于MeOH (200 mL)。应用冰/水浴。过硫酸氢钾制剂(30.7 g, min. 86.3mmol)几乎完全溶于H2O (100 mL)和分批加入混浊溶液。在加入期间，观察到温度升高，将温度保持低于15℃。将反应混合物在RT剧烈搅拌2 h。通过旋转蒸发从RM除去大部分MeOH。将所得混悬液与H2O (500 mL)和EtOAc (500 mL)混合，得到具有白色固体的两相***。滗析和分离各层。将水层与白色固体合并和与EtOAc (100 mL)混合。滗析和分离各层。合并的有机层用饱和水性NaHCO3 (100 mL)洗涤，干燥(盐水和Na2SO4)和浓缩。将残余物溶于DCM(100 mL)和浓缩。将残余物溶于DCM (10 mL)，接着加入MeOH (100 mL)和浓缩。将残余物通过加热溶于MeOH (20 mL)。冷却至RT后，开始结晶。过滤，用MeOH洗涤(3x10 mL)和通过抽吸干燥，得到5.72 g (69%)期需产物，为白色粉末。
步骤4: 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-吡嗪
制备2-环丙基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪(1.50 g, 3.64 mmol)/无水THF (20 mL)溶液。将温度降至-78℃，滴加1 M KOt-Bu/THF(5.46 mL, 5.46 mmol)和搅拌RM 10 min。滴加MeI (0.455 mL, 7.27 mmol)，接着在-78℃搅拌RM数小时，接着缓慢升温至RT和在RT搅拌过夜。将RM与aq. 1 M KHSO4 (100 mL)和EtOAc (120 mL)合并，得到两相***。分离各层，水层用EtOAc (25 mL)萃取。合并的有机层用aq. 1 M Na2S2O3 (30 mL)，饱和水性NaHCO3 (50 mL)洗涤和干燥(盐水和Na2SO4)，接着浓缩。 将残余物溶于DCM (3 mL)和用于快速色谱 (二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 9:1 至65:35)。这得到两个级分，在该实验中第一级分用于进一步纯化。收集第二级分以得到0.90 g(58%)[顺式rac] 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪为白色固体。将上述第一级分溶于DCM (0.7 mL)和用于快速色谱(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 95:5至4:1)。将产物溶于MeCN (10 mL)，接着浓缩。将残余物溶于MeCN (2mL)，接着加入H2O (2 mL)和冷冻干燥，得到 117 mg (7%)[反式rac] 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪 SC-328。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式外消旋物] 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪: δ 8.52 – 8.46 (m, 1H), 8.36 (d, J = 1.3Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J =11.5, 4.7 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 2.37 (td, J = 12.8, 5.4Hz, 1H), 2.17 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.06 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.94 (dt, J =12.9, 2.2 Hz, 1H), 1.65 – 1.55 (m, 9.6H) [+ H2O], 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 4H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[反式rac] 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪 SC-328: δ 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.3 Hz,1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (td, J = 12.2, 2.5Hz, 1H), 4.13 – 4.03 (m, 1H), 2.52 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 15.3Hz, 1H), 2.14 – 2.03 (m, 1H), 1.98 – 1.82 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.06 (d, J =7.0 Hz, 4H).
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式rac]和[反式rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
手性拆分[顺式外消旋物] 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰 基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪
对[顺式rac] 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪(300 mg, 0.703 mmol)进行制备型手性-LC (IC-柱, 庚烷/EtOH 9:1)。将两种产物溶于EtOAc (20 mL)，接着浓缩。将残余物溶于DCM (5 mL)，加入至庚烷 (30 mL)，接着浓缩。将残余物悬浮于庚烷(10 mL)，过滤和通过抽吸干燥，得到114 mg (38%)[顺式-EN1] SC-327和101 mg (34%)[顺式-EN2] SC-329。
[顺式-EN1] SC-327 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 80/20, 保留时间8.057; ee >95%
[顺式-EN2] SC-329 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 80/20, 保留时间11.174; ee >95%。
5-环丙基-3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-[1,2,4]噁二唑 (实施例19)
步骤1: 4-氧代-四氢-吡喃-2-甲酸
向4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸 (7 g, 50.0 mmol, 1 eq)/EtOAc (130 mL)脱气溶液加入钯碳(0.700 g,10%重量)和再次将混合物用Ar完全脱气和在paar振荡器中在H2下搅拌16 h。反应通过TLC监测。将RM通过硅藻土过滤床和将有机部分在减压下浓缩至粗的4-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸 (3.8 g, 53%)，为白色固体，其用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤2: 2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇
在0℃向4-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸 (3 g, 20.54 mmol, 1 eq)/THF (100 mL)搅拌溶液缓慢加入硼烷二甲基亚砜(18.24 g, 240 mmol, 12 eq)和将混合物在回流下搅拌6 h。反应通过TLC监测。在0℃，RM用水缓慢淬灭和通过硅藻土过滤床和在减压下浓缩有机层，得到固体粗产物。该固体进一步用30% i-PrOH /CHCl3洗涤。将有机溶剂在减压下蒸发，得到粗的2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2 g, 74%)，为浅褐色液体。
步骤3: 2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇
向2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(7.0 g , 53 mmol, 1 eq)/DCM(130 ml)溶液加入TEA (8.8 mL, 63.6 mmol, 1.2 eq)和DMAP ( 0.258 g, 2.1 mmol, 0.04 eq)，接着在0℃加入叔丁基甲硅烷基氯(6.3 g , 42.4 mmol, 0.8 eq)。然后在RT将RM搅拌12 h。RM用DCM (200 mL)稀释和用水 (3x100 mL), 盐水洗涤, 经无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下浓缩，得到粗产物。粗产物通过CC纯化，以得到纯2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇 (3.5 g, 27 %)，为浅黄色液体。
步骤4: 2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
向2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇 (2.6 g, 10.5mmol, 1 eq) /DCM(50 mL)溶液加入TEA (4.3 mL, 30 mmol, 3 eq)，接着在0℃加入甲磺酰氯(1.55 mL, 20 mmol, 1 eq)。然后将RM在相同温度搅拌1 h。RM用DCM (100 mL)稀释和用水 (3x50 mL), 盐水洗涤, 经无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下浓缩，得到粗品2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (2.8 g, 82%)，为黄色液体，其用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤5: 叔丁基二甲基((4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧 基)硅烷
向2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (3.5g, 10.8 mmol, 1 eq)/DMF (100 mL)搅拌溶液加入3-(三氟甲基)苯硫醇 (2.8 g, 15.7mmol, 1.5 eq), K2CO3 (2.76 g, 20 mmol, 2 eq)和将混合物加热至70℃持续12 h。反应通过TLC监测。RM用EtOAc (50 mL)稀释,用水(2x20 mL)和饱和盐水洗涤, 经无水Na2SO4干燥和过滤。在减压下蒸发有机溶剂，得到粗产物，其通过快速色谱纯化，得到纯叔丁基二甲基((4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷 (2 g, 47%)，为浅黄色液体。
步骤6: 叔丁基二甲基((4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲 氧基)硅烷
在0℃向叔丁基二甲基((4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷 (2.2 g, 5.41 mmol,1 eq)在MeCN (72 mL)和水(24 mL)混合物(3:1)中的搅拌溶液加入过碘酸钠(3.47 g, 16.1 mmol, 2 eq)，接着加入氯化钌(III)水合物(0.022 g,0.106 mmol,0.02 eq)。将RM在RT搅拌10 min。反应通过TLC监测和其用EtOAc (100 mL)稀释,用水(2x50 mL),和盐水(50 ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤和在减压下浓缩，得到粗产物，其通过CC纯化，得到纯叔丁基二甲基((4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(1.7 g, 74%)，为米白色固体。
步骤7: 叔丁基二甲基((4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃- 2-基)甲氧基)硅烷
在-78℃向叔丁基二甲基((4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷 (2.5 g ,5.70 mmol,1 eq) /THF (80 mL)搅拌溶液加入NaHMDS (11.4 mL,11.4 mmol, 2 eq)，接着加入15-冠醚-5 (2.5 g, 11.36 mmol, 2 eq)。反应继续20 min。加入MeI和将RM保持在-78℃ 45 min，然后让其温热至RT和搅拌另外12 h。反应通过TLC监测和其用EtOAc (100 mL)稀释,用水 (2x50 mL), 盐水(50 mL)洗涤, 经无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过CC纯化，得到纯叔丁基二甲基((4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷 (1.3 g, 52%)，为浅黄色固体。
步骤8: (4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇
向冷却(0℃)叔丁基二甲基((4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(0.83 g, 1.8 mmol, 1 eq)/THF (20 mL)搅拌溶液加入TBAF溶液(4.5 mL, 4.5 mmol, 2.5 eq)。将RM在RT搅拌30 min。反应通过TLC监测，溶剂在减压下蒸发，得到粗产物，其通过CC纯化，得到纯(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇 (0.58 g, 94%)为白色固体。
步骤9: 4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸
在剧烈搅拌下向CrO3 (7.39 g, 73.96 mmol, 5.0 eq)/H2O (14.2 mL)冷却(0℃)溶液滴加H2SO4 (7.7 mL)。在0℃将该新鲜制备的溶液(Jones试剂)缓慢加入至(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇/丙酮和然后将RM在RT搅拌1 h。将RM倾入冰水,用EtOAc (400 mL)稀释，用水(2x100 mL), 盐水(100 mL)洗涤和有机部分经Na2SO4干燥，浓缩，得到纯4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(4.0 g, 77%)，为米白色固体。
步骤10&11: 4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
在–10℃向4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸 (4.0g, 11.36 mmol)/无水THF (102 mL)和TEA (4.74 mL, 34.09 mmol, 3.0 eq)溶液加入氯甲酸乙酯(2.16 mL, 22.72 mmol, 2.0 eq.)/THF (51 mL)。将RM在0℃搅拌for 1 h和然后在RT再搅拌1 h。然后将氨气吹扫到RM，持续30 min。RM用DCM (100 mL)稀释和将固体残余物滤出。有机层用水(50 mL)，饱和NaHCO3溶液(50 mL)，盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到粗产物。粗产物用研磨己烷，得到充分纯的期需的4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(3.0 g, 75%)，为米白色固体。
步骤12: 4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲腈
在0℃向4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺 (1.5g, 4.27 mmol)/无水DMF (5.3 mL)溶液加入三聚氯氰(0.788 g, 4.27 mmol, 1.0 eq)和然后将RM在RT搅拌2 h。RM用水(100 mL)稀释和用EtOAc萃取(2x150 mL)。分离有机层，用水(50 mL), 盐水(50 mL) 洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩和残余物通过CC纯化，得到4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲腈 (0.6 g, 42%)，为米白色固体。
步骤13: (Z)-N'-羟基-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃- 2-甲脒
在RT向羟基胺盐酸盐 (0.375 g, 5.4 mmol,1.5 eq.)和TEA (1.0 ml, 7.2mmol, 2 eq.)/1,4-二噁烷(10 ml)的充分-搅拌溶液加入4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲腈 (1.2 g, 3.6 mmol)/二噁烷(10 mL)溶液，然后将RM加热至回流3 h。将RM在减压下浓缩和残余物通过CC纯化，得到(Z)-N'-羟基-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲脒(1.0 g, 76%)，为米白色固体。
步骤14: (Z)-N'-((环丙烷羰基)氧基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基) 四氢-2H-吡喃-2-甲脒
在N2下在0℃向 (Z)-N'-羟基-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲脒(0.6 g, 1.63 mmol)/二氯甲烷(10 mL)搅拌溶液加入TEA (0.68 mL, 4.91mmol, 3.0 eq)。然后在0℃滴加环丙基羰基氯(0.134 mL, 1.47 mmol, 0.9 eq [溶于10mL DCM])和将所得RM在0℃搅拌2 h。RM用水 (50 mL)稀释，用DCM (2x50 mL)萃取，合并有机部分用盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩和残余物通过CC纯化，得到(Z)-N'-((环丙烷羰基)氧基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲脒(0.6 g, 84%)，为米白色固体。
步骤15: 5-环丙基-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃- 2-基)-1,2,4-噁二唑
将(Z)-N'-((环丙烷羰基)氧基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲脒(1.0 g, 2.3 mmol)/无水甲苯(50 mL)溶液加热至回流48 h。将RM在减压下浓缩，得到粗产物，其通过CC纯化，得到非对映体混合物(0.8 g, 83%,，为米白色固体)。非对映体分离通过反相制备型HPLC方法进行。表征主要异构体，为顺式非对映体。
顺式-异构体(SC-110, SC-111): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.07-1.10 (2H), 1.23-1.26 (2H), 1.45-1.47 (4H), 1.71-1.75 (1H), 2.04-2.10 (1H),2.18-2.24 (1H), 2.30-2.34 (1H), 3.67-3.72 (1H), 3.67-3.72 (1H), 3.94-3.99(1H), 4.74-4.78 (1H), 7.94-7.99 (1H), 8.03 (s, 1H), 8.16-8.19 (1H), 8.22-8.24(1H).
该单一非对映体的两种对映体通过手性制备型HPLC使用Chiralpak IC柱和EtOH/DEA (100/0.1)作为流动相分离，得到两种顺式对映体SC-110和SC-111.
SC-110: (0.162 g,米白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-111 (0.119 g,米白色固体,第二次洗脱的对映体)。
2-甲基-5-[[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-甲氧基]-吡啶(实施例20)
步骤1: (4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基甲磺 酸酯
在0℃向(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(1.5 g g, 4.4 mmol, 1 eq)/DCM(35 mL)溶液TEA (1.9 mL, 12.87 mmol, 3 eq)，接着加入甲磺酰氯(0.64 mL, 8.2 mmol, 1.5 eq)。然后将RM在相同温度搅拌1 h。反应通过TLC监测。RM用DCM (50 mL)稀释和用水(3x20 mL)，盐水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到粗品(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基甲磺酸酯(1.28g, 82%)，为黄色液体，其用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤2: 2-甲基-5-[[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-甲氧基]-吡啶
在0℃在N2下向6-甲基-吡啶-3-醇(0.518 g, 4.7 mmol,1 eq)/DMF (10 mL)搅拌溶液分批加入NaH (60%在矿物油中) (0.259g, 6.49 mmol, 1.5 eq)和在RT搅拌30 min。将RM再次冷却至0℃和加入(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基甲磺酸酯 (1.8 g, 4.3 mmol, 1.0 eq) (溶于10 mL DMF)。将RM在RT搅拌16 h。反应完全后，其用碎冰猝灭和用EtOAc (200 mL)稀释。分离有机层，用冷却水(3x20 mL), 盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。粗产物通过CC纯化，得到纯2-甲基-5-[[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-甲氧基]-吡啶(0.45 g, 75%)，为白色固体。
非对映体分离使用反相制备型HPLC方法进行。表征主要异构体，为顺式非对映体(SC-112, SC-113)和次要异构体，为反式(SC-114, 0.023g)。
反式-异构体(SC-114): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):1.15 (s, 3H),1.57-1.63 (1H), 1.71-1.80 (1H), 2.07-2.09 (1H), 2.13-2.19 (1H), 2.23 (s, 3H),3.83-3.87 (1H), 3.98-4.06 (3H), 4.34-4.37 (1H), 7.16-7.19 (1H), 7.28-7.31(1H), 7.94-7.98 (1H), 8.07 (s, 1H), 8.15-8.16 (1H), 8.20-8.24 (2H).
顺式-异构体(SC-112, SC-113): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.38-1.42 (4H), 1.58-1.62 (1H), 1.84-1.91 (1H), 1.96-2.04 (1H), 2.37 (s, 3H),3.52-3.58 (1H), 3.80-3.85 (1H), 3.86-3.93 (1H), 3.95-4.04 (2H), 7.13-7.16(1H), 7.25-7.28 (1H), 7.94-7.99 (1H), 8.03 (s, 1H), 8.11-8.12 (1H), 8.16-8.18(1H), 8.22-8.25 (1H).
顺式非对映体的两种对映体通过手性制备型HPLC使用Chiralpak IA柱和EtOH/DEA (100/0.1)作为流动相分离，得到两种顺式对映体SC-112和SC-113。
SC-112: (0.123 g,米白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-113 (0.105 g,米白色固体,第二次洗脱的对映体)。
3-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶(实施例21)
步骤1: (5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在RT向5-(三氟甲基)烟酸(0.5 g, 2.61 mmol, 1 eq)/苯(20 mL)搅拌溶液加入TEA (0.44 mL, 3.14 mmol, 1.2 eq)，接着加入氯甲酸乙酯 (0.28 mL, 2.87 mmol, 1.1eq)和搅拌1 h。将所得沉淀过滤和浓缩滤液，得到混合酐。将其立即用于下一步骤。
在-78℃向LAH (0.109 g, 2.87 mmol, 1.1 eq)/THF (10 mL)搅拌溶液缓慢加入上述混合酐/THF (10 mL)和将混合物在相同温度搅拌1 h。TLC显示反应完全。然后反应块用H2O猝灭和搅拌30 min和混合物用EtOAc (2x15 mL)萃取，用盐水(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过快速CC纯化，得到(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(0.25 g, 54%)，为黄色油状物。
步骤2: 5-(三氟甲基)吡啶甲醛
向5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇 (0.2 g, 1.12 mmol, 1 eq)/DCM(6 mL)搅拌溶液加入PCC (0.364 g, 1.68 mmol, 1.5 eq)和将混合物在RT搅拌16 h。TLC显示反应完全。然后将反应块在硅藻土床上过滤和用N2将滤液体积降至~10% (醛易挥发)，得到5-(三氟甲基)吡啶甲醛 (150 mg)。将该粗物质用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤3: 2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
将浓H2SO4 (0.7 mL)滴加至5-(三氟甲基)吡啶甲醛 (1.5 g, 8.5 mmol, 1 eq)和3-丁烯-1-醇 (1.6 mL, 17.1 mmol, 2 eq)的冰-冷混合物，将RM在RT搅拌16 h。TLC显示反应完全。然后将RM倾入冰，用sat NaHCO3溶液碱化和用DCM萃取(2x50 mL)，用盐水(20 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗产物通过CC纯化，得到2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-醇 (0.5 g, 24%)，为黄色液体。
步骤4: 2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
将甲磺酰氯(0.21 mL, 2.6 mmol, 1.3 eq)加入至2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-醇 (0.5 g, 2 mmol, 1 eq)和TEA (0.42 mL, 3 mmol, 1.5 eq)/DCM(20mL)冰***液，和将RM在相同温度搅拌2 h。然后RM用H2O猝灭和用DCM萃取(2x20 mL)，合并的有机层经无水Na2SO4干燥和浓缩，得到2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (0.65 g)，为褐色液体。将该粗产物用于下一步骤，无需任何纯化。
步骤5: 3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡 啶
将K2CO3 (1.24 g, 9 mmol, 3 eq)加入至2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (0.65 g 2 mmol, 1 eq)和3-三氟甲基硫醇 (0.41 mL, 3 mmol, 1.5eq)/DMF (15 mL)溶液，和将反应块加热至80℃和搅拌2 h。然后将RM冷却至RT和用冰淬灭。水层用EtOAc萃取(2x30 mL)，合并的有机层经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到粗块，其然后通过快速CC纯化，得到3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶 (0.55 g, 68%)，为浅黄色油状物。
步骤6: 3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基) 吡啶
向3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(0.55 g, 1.35 mmol, 1 eq)/THF: H2O (3:1) (20 mL)的搅拌冰***液加入过硫酸氢钾制剂(3.31 g, 5.4 mmol, 4 eq)和将RM在RT搅拌1 h。然后RM用H2O稀释，用EtOAc萃取(2x30 mL)，合并的有机层用H2O (30 mL), 盐水(30 mL)洗涤, 经无水Na2SO4干燥和在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过快速CC纯化，得到3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(0.55 g, 93%)，为白色固体。
步骤7: 3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三 氟甲基)吡啶
在-78℃向3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(0.6 g, 1.3 mmol, 1 eq)/THF (20 mL)搅拌溶液加入t-BuOK (0.612 g, 5.4mmol, 4 eq)，18-冠醚-6 (0.686 g, 2.6 mmol, 2 eq)，接着加入Mel (0.41 mmol, 6.5mmol, 5 eq)。让反应块逐渐达到RT和在RT搅拌2 h。然后反应用H2O稀释，用EtOAc萃取(2x35 mL)，合并的有机层用H2O (20 mL), 盐水(20 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过快速CC纯化，得到3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶(0.5 g)，为单一非对映体，其通过NMR确认为顺式非对映体。
顺式-异构体(SC-115, SC-116): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.48-1.51 (4H), 1.87-1.98 (2H), 2.12-2.17 (1H), 3.71-3.77 (1H), 4.08-4.12 (1H),4.74-4.78 (1H), 7.92-7.96 (1H), 8.06 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.17-8.22 (2H).
顺式非对映体的两种对映体通过手性制备型HPLC使用Chiralpak IA柱和己烷/EtOAc/DEA (50/25/25)作为流动相分离，得到两种顺式对映体SC-115和SC-116。
SC-115: (0.146 g,米白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-116: (0.188 g,米白色固体,第二次洗脱的对映体)。
2-环丙基-5-[[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-甲氧基]-吡啶(实施例22)
向(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基甲磺酸酯(0.5 g, 1.2 mmol, 1 eq)/DMF (10 mL)溶液加入6-环丙基-吡啶-3-醇(0.162 g, 1.2mmol, 1 eq), Cs2CO3 (0.97 g, 3.0 mmol, 2.5 eq)和将混合物加热直至80℃，持续16 h。然后将反应块冷却至RT和用H2O (15 mL)稀释，用EtOAc萃取 (2x20 mL),用H2O (15 mL),盐水(15 mL) 洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过反相制备型HPLC纯化，得到纯2-环丙基-5-((4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶(0.60g)，为单一非对映体 (顺式)。
顺式-异构体(SC-117, SC-118): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.79-0.80 (2H), 0.84-0.87 (2H), 1.38-1.42 (4H), 1.58-1.61 (1H), 1.84-1.90 (1H),1.96-2.03 (2H), 3.51-3.58 (1H), 3.80-3.83 (1H), 3.88-3.93 (1H), 3.95-4.04(2H), 7.17-7.19 (1H), 7.23-7.26 (1H), 7.94-7.99 (1H), 8.03 (s, 1H), 8.08-8-09(1H), 8.15-8.18 (1H), 8.22-8.24 (1H).
顺式外消旋物的两种对映体通过手性HPLC，使用Chiralpak IA柱和EtOH/DEA:(100/0.1)作为流动相分离，得到两种期需的顺式对映体(SC-117和SC-117)。
SC-117: (0.045 g, 白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-118: (0.035 g, 白色固体,第二次洗脱的对映体)。
3-氟-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例23)
步骤1: 5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺
在RT向5-溴-3-氟吡啶甲酸(10.0 g, 45.45 mmol, 1 eq)/DMF (100 mL)溶液加入EDC∙HCl (12.68 g, 81.70 mmol, 1.8 eq), HOBT (9.82 g, 72.68 mmol, 1.6 eq)和TEA (16.88 mL, 117.02 mmol, 2.6 eq)。在RT将RM搅拌10 min，加入MeNH(OMe) (5.66 g,58.95 mmol, 1.3 eq)和将混合物在RT搅拌16 h。在反应完全后(通过TLC监测)，RM用水(150 mL)稀释和用EtOAc萃取(3x150 mL)。有机层用盐水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤和在减压下蒸发，得到粗产物，其通过CC纯化，得到5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(6.0 g, 50%)，为深褐色液体。
步骤2: 5-溴-3-氟吡啶甲醛
在-70℃向5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺 (8.0 g, 30.41 mmo1 eql)/THF (70 mL)溶液加入LAH溶液 (1M/THF) (15.2 mL, 15.2 mmol, 0.5 eq)，持续15 min。将反应在相同温度继续进行另外2 h。在反应完全后(通过TLC监测)，RM用饱和Na2SO4溶液猝灭和用EtOAc萃取(3x250 mL)。 有机层用水(300 mL)，盐水(200 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤和在减压下蒸发，得到粗品。粗品通过CC纯化，得到5-溴-3-氟吡啶甲醛 (5.5 g,88.70%)，为褐色胶状物。
步骤3: 2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
将浓H2SO4 (2.7 mL)滴加至3-丁烯-1-醇 (4.75 mL, 52.84 mmol, 2 eq)和5-溴-3-氟吡啶甲醛 (5.5 g, 26.96 mmol, 1 eq)的冰-冷混合物。让RM缓慢温热至RT和搅拌16h。然后将RM倾入冰H2O，用sat. NaHCO3溶液碱化和用DCM萃取(2x100 mL)，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗产物通过CC纯化，得到2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇 (1.4 g, 20%)，为深褐色液体。
步骤4: 2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
将甲磺酰氯(0.62 mL, 7.6 mmol , 1.5 eq)加入至2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.4 g, 5.1 mmol, 1 eq)和TEA (2.2 mL, 15.32 mmol, 3 eq)/DCM(5mL)冰***液，将RM在相同温度搅拌2 h。RM用H2O猝灭。水层用DCM萃取(2x100 mL)，合并的有机层用水和盐水洗涤和经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，其通过CC纯化，得到2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (1.5 g, 83%)，为无色油状物。
步骤5: 5-溴-3-氟-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
将K2CO3 (1.75 g, 12.70 mmol, 3 eq)加入至2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (1.5 g 4.234 mmol, 1 eq), 碘化锂(0.56 g, 4.2 mmol)和3-三氟甲基硫醇 (0.9 mL, 6.352 mmol, 1.5 eq)/DMF (30 mL)溶液。将RM在80℃搅拌2 h。然后将RM冷却至RT和然后用冰淬灭。水层用EtOAc萃取(2x150 mL)，合并的有机层经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到粗产物，其然后通过CC纯化，得到5-溴-3-氟-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.3 g, 72%)，为浅黄色油状物。
步骤6: 5-溴-3-氟-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡 啶
向5-溴-3-氟-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.4g, 3.2 mmol, 1 eq)/THF: H2O (3:1)的搅拌冰***液加入过硫酸氢钾制剂(7.8 g,12.83 mmol, 4 eq)和将RM在RT搅拌2 h。在完成后，将RM蒸发和残余物用水稀释和用EtOAc萃取。合并的有机层用水，盐水洗涤和经无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过CC纯化，得到5-溴-3-氟-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.0 g, 88%)，为白色固体。
步骤6: 5-溴-3-氟-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃- 2-基)吡啶
在Ar下在-78℃向5-溴-3-氟-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(0.35 g, 0.74 mmol, 1 eq)/无水THF (20 mL)搅拌溶液加入t-BuOK (0.33 g,2.9 mmol, 4 eq)和18-冠醚-6 (0.78 g, 2.9 mmol, 4 eq)和搅拌5 min。然后在相同温度加入甲基碘(0.53 g, 3.7 mmol, 4 eq)和将混合物搅拌1 h。让RM在RT搅拌1 h。RM用水猝灭和用EtOAc萃取(3x50 mL)。合并的有机层用饱和盐水洗涤和经无水Na2SO4干燥和在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过CC纯化，得到5-溴-3-氟-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(0.68 g, 62%)，为米白色固体。
步骤7: 3-氟-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)- 5-(甲基磺酰基)吡啶
向5-溴-3-氟-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(0.68 g, 1.41 mmol, 1 eq)/DMSO (10 mL)搅拌溶液加入甲烷亚磺酸钠(0.14 g,1.41 mmol, 1.2 eq)和L-脯氨酸钠盐(0.038 g, 0.281 mmol, 0.2 eq)。将RM脱气10 min，然后加入CuI (0.028 g, 0.15 mmol, 0.1eq)和将RM在密封管中加热至100℃，持续16 h。在反应完全后(通过TLC监测)，反应块用H2O (40 mL)稀释，用EtOAc萃取 (2x50 mL)，有机层用H2O (60 mL), 盐水(60 mL) 洗涤, 经无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过快速CC纯化，得到3-氟-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，为单一非对映体，认为其为顺式(通过NMR实验测定)。
顺式-异构体(SC-119, SC-120): 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.22-1.26 (1H), 1.59-1.63 (4H), 1.79-1.82 (1H), 2.31-2.39 (1H), 2.47-2.53 (1H),3.12 (s, 3H), 3.74-3.80 (1H), 4.17-4.22 (1H), 4.94-4.97 (1H), 7.72-7.74 (1H),7.92-7.94 (2H), 8.06-8.08 (1H), 8.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).
顺式非对映体的对映体在正相手性制备型HPLC中使用Chiralpak IA柱和EtOH/DEA: (100/0.1)直接分离，得到两种顺式对映体(SC-119和SC-120)。
SC-119: (0.022 g, 白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-120: (0.041 g, 白色固体,第二次洗脱的对映体)。
2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-[1,3,4]噁二唑 (实施例24)
步骤1: 4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯
向4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸 (5 g, 14.2mmol)/EtOH (50 mL)搅拌溶液加入H2SO4 (1 mL)和将混合物加热至回流，持续16 h。然后将RM浓缩和粗产物用aq. NaHCO3溶液碱化，用EtOAc萃取 (2x50 mL),用盐水(30 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩，得到4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(4.5 g)，为米白色固体。将该粗物质用于下一步骤，无需任何纯化。
步骤2: 4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼
向4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯 (6 g,15.8 mmol, 1 eq)的甲苯(60 mL)搅拌溶液加入水合肼溶液(1.18 mL, 23.7 mmol, 1.5eq)和将混合物加热至回流，持续16 h。然后蒸发EtOH和残余物用EtOAc (100 mL)稀释，用H2O (2x30 mL), 盐水(30 mL)洗涤, 经Na2SO4干燥和浓缩，得到4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼 (5.3 g, 91%)，为白色固体。
步骤3: 4-甲基-N'-(2,2,2-三氟乙酰基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢- 2H-吡喃-2-碳酰肼
在0℃向4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼 (1 g,2.7 mmol, 1 eq)/DCM(30 mL)搅拌溶液加入TEA (1.14 mL, 8.19 mmol, 3 eq), 催化量的DMAP，接着加入三氟乙酸酐(0.42 mL, 3.0 mmol, 3 eq)和将混合物在RT搅拌2 h。然后反应块用H2O猝灭和用DCM (2x25 mL)萃取，用盐水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过CC纯化，得到4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼(700 mg)，为米白色固体。
步骤4: 2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三 氟甲基)-1,3,4-噁二唑
向4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼 (0.6 g,1.3 mmol, 1 eq)/甲苯(20 mL)搅拌溶液加入POCl3 (3 mL)和加热至回流，持续16 h。然后将POCl3蒸发和粗产物用sat. NaHCO3溶液碱化和用EtOAc萃取 (2x20 mL),用H2O (2x10mL)，盐水(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过CC纯化，得到非对映体混合物(300mg)，为米白色固体。该非对映体混合物通过反相制备型HPLC分离，得到顺式非对映体 (SC-121, SC-122)。
顺式-异构体(SC-121, SC-122): 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 8.25 (d,J = 7.84 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.0 (t, J = 15.7Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 16.48 Hz, 1H), 3.81 (t, J= 22.88 Hz,1H), 2.36 (t, J = 24.8 Hz,1H), 2.14 (m, 1H), 1.98 (d, J = 12.8 Hz,1H), 1.48 (s, 4H).
顺式非对映体的两种对映体通过手性HPLC，使用Chiralcel OJ-H柱和己烷/EtOH/DEA: (90/10/0.1)作为流动相分离，得到两种期需的顺式对映体(SC-121和SC-122).
SC-121: (61 mg, 白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-122: (43 mg, 白色固体,第二次洗脱的对映体)。
2-(二氟-甲基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-[1,3,4]噁二唑 (实施例25)
步骤1: N'-(2,2-二氟乙酰基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢- 2H-吡喃-2-碳酰肼
在0℃向4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼 (1 g,2.7 mmol, 1 eq)/DCM(30 mL)搅拌溶液加入TEA (1.14 mL, 8.2 mmol, 3 eq), 催化量的DMAP，接着加入二氟乙酸酐(0.37 mL, 3.0 mmol, 3eq)和将混合物在RT搅拌2 h。然后反应块用H2O猝灭和用DCM萃取 (2x25 mL),用盐水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过CC纯化，得到N'-(2,2-二氟乙酰基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼 (650 mg)，为米白色固体。
步骤2: 2-(二氟甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡 喃-2-基)-1,3,4-噁二唑
向N'-(2,2-二氟乙酰基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼 (0.65 g, 1.5 mmol, 1 eq)的甲苯 (22 mL)搅拌溶液加入POCl3 (3.5 mL)和将混合物加热至回流，持续16 h。然后将POCl3蒸发和残余物用sat. NaHCO3溶液碱化和用EtOAc (2x25 mL)萃取,用H2O (2x10 mL), 盐水(15 mL)洗涤, 经Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过CC纯化，得到非对映体(270 mg)混合物，为米白色固体。该非对映体通过反相制备型HPLC分离，得到一种主要非对映体，其经测定为顺式异构体。
顺式异构体(SC-123, SC-124): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (dd, J =25.64 Hz, 2H),8.07 (s, 1H), 8.0 (t, J = 15.72 Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 5.10 (d,J = 10.28 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 15.6 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 23.3 Hz,1H), 2.35(t, J = 24.64Hz,1H), 2.14 (m, 1H), 1.98 (d, J = 13.04 Hz, 1H), 1.48 (s, 4H).
顺式非对映体的两种对映体通过手性HPLC，使用Chiralpak ID柱和己烷/EtOH/DEA: (90/10/0.1)作为流动相分离，得到两种期需的顺式对映体(SC-123和SC-124)。
SC-123: (31.8mg, 白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-124: (34.2mg, 白色固体,第二次洗脱的对映体)。
2-异丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-[1,3,4]噁二唑 (实施例26)
步骤1: N'-异丁酰-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳 酰肼
在0℃向4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼 (1 g,2.7 mmol, 1 eq)/DCM(30 mL)搅拌溶液加入TEA (1.14 mL, 8.2 mmol, 3 eq)，接着加入异丁酰氯(0.32 mL, 3.0 mmol, 3 eq)和将混合物在RT搅拌2 h。然后反应块用H2O猝灭和用DCM萃取(2x 25 mL)，用盐水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过CC纯化，得到N'-异丁酰-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼 (670 mg)，为米白色固体。
步骤2: 2-异丙基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2- 基)-1,3,4-噁二唑
向N'-异丁酰-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼(0.6 g, 1.4 mmol, 1 eq)的甲苯(20 mL)搅拌溶液加入POCl3 (3 mL)和加热至回流，持续16 h。然后将POCl3蒸发和粗品用sat. NaHCO3溶液碱化和用EtOAc萃取(2x25 mL),用H2O(2x10 mL), 盐水(15 mL)洗涤, 经Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过CC纯化，得到非对映体混合物(260 mg)，为米白色固体。该非对映体通过反相制备型HPLC分离，得到一种主要非对映体，其经NMR测定为顺式异构体。
顺式-异构体 (SC-125, SC-126): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 7.88, 1H)8.06 (s, 1H), 7.99 (t, J = 15.76 Hz, 1H),4.94 (dd, J = 13.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 17.04 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 22.88Hz,1H), 3.32 (m,1H),2.32 (m,1H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.92 Hz, 1H),1.48 (s, 4H), 1.29 (d, J = 7.6 Hz, 6H).
顺式非对映体的两种对映体通过手性HPLC，使用Chiralpak IC柱和己烷/EtOH/DEA: (80/20/0.1)作为流动相分离，得到两种期需的顺式对映体(SC-125和SC-126)。
SC-125: (36 mg, 白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-126: (36 mg, 白色固体,第二次洗脱的对映体)。
2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-[1,3,4]噁二唑 (实施例27)
步骤1: N'-(环丙烷羰基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡 喃-2-碳酰肼
向4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼 (2 g, 5.5mmol, 1 eq)/DMF (30 mL)搅拌溶液加入HATU (2.7 g, 7.1 mmol, 1.3 eq), DIPEA(2.38mL, 13.7 mmol, 2.5 eq)，接着加入环丙基甲酸(0.56 g, 6.6 mmol, 1.2 eq)和将混合物搅拌3 h。然后RM用冰猝灭和用EtOAc萃取(2x50 mL)，用H2O (2x20 mL), 盐水(20 mL)洗涤, 经Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过CC纯化，得到N'-(环丙烷羰基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼 (1.4 g, 60%)，为米白色固体。
步骤2: 2-环丙基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2- 基)-1,3,4-噁二唑
向N'-(环丙烷羰基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼 (3.5 g, 8.1 mmol, 1 eq)的甲苯 (60 mL)搅拌溶液加入POCl3 (14 mL)和将混合物加热至回流，持续16 h。然后将POCl3蒸发和残余物用sat. NaHCO3溶液碱化和用EtOAc萃取(2x60 mL)，用H2O (2x20 mL), 盐水(20 mL)洗涤, 经Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过CC纯化，得到非对映体混合物(2 g)，为米白色固体。该非对映体通过反相制备型HPLC分离，得到一种顺式非对映体和一种反式非对映体(233 mg)。两种异构体的相对立体化学通过NOE实验确认。
反式-异构体(SC-127): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (m, 2H), 8.11(s, 1H), 7.98 (t, J = 15.56 Hz, 1H), 5.3 (dd, J = 10.04 Hz, 1H), 4.14 (t, J =20.48 Hz, 1H), 3.92 (m,1H), 2.46 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.11 (m, 2H) 1.83 (m,1H), 1.17 (m, 5H), 1.07 (m, 2H).
顺式-异构体(SC-128, SC-129): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (d, J =7.76 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (t, J = 15.6 Hz,1H), 4.89 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.0 (dd, J = 16.52 Hz, 1H), 3.75 (t, J =23.24 Hz,1H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.87 (d, J = 12.7Hz, 1H), 1.45 (s,4H), 1.14 (m,2H), 0.98 (m, 2H).
顺式异构体的两种对映体通过手性HPLC，使用手性填充1A柱和己烷/EtOH/DEA:(80/20/0.1)作为流动相分离，得到两种期需的顺式对映体(SC-128和SC-129)。
SC-128: (552mg, 白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-129: (550mg, 白色固体,第二次洗脱的对映体)。
3-氯-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例28)
步骤1: 5-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺
在RT向5-溴-3-氯吡啶甲酸(15.0 g, 63.424 mmol, 1 eq)/DMF (150 mL)溶液加入EDCI (17.72 g, 114.16 mmol, 1.8 eq), HOBT (13.71 g, 101.47 mmol, 1.6 eq)和DIPEA (23.0 mL, 164.9 mmol, 2.6 eq)。在RT搅拌RM 10 min后，加入MeNH(OMe) (7.95g, 82.45 mmol, 1.3 eq)和将混合物在RT搅拌16 h。在反应完全后(通过TLC监测)，RM用水(250 mL)稀释和用EtOAc萃取(3x250 mL)。有机层用盐水(500 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤和在减压下蒸发，得到粗产物，其通过快速CC纯化，得到5-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(9.0 g, 51%)，为白色固体。
步骤2: 5-溴-3-氯吡啶甲醛
在-70℃向5-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺 (9.0 g, 32.3 mmol, 1 eq)/THF (100 mL溶液)加入LAH溶液(1M/THF) (16.12 mL, 16.1 mmol, 0.5 eq)，持续15 min。反应在相同温度继续进行另外2 h。在反应完全后(通过TLC监测)，RM用饱和Na2SO4溶液猝灭和用EtOAc萃取(3x250 mL)。有机层用水(500 mL)，盐水(500 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤和将溶剂在减压下蒸发，得到粗产物，其通过快速CC纯化，得到5-溴-3-氯吡啶甲醛 (5.0g, 71%)，为褐色胶状物。
步骤3: 2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
将浓硫酸(5.0 mL)加入至5-溴-3-氯吡啶甲醛 (5 g, 22.7 mmol, 1 eq)和3-丁烯-1-醇 (4.1 mL, 45.5 mmol, 2 eq)的冰-冷(0℃)混合物和将混合物在RT搅拌16 h。将反应块倾入碎冰，通过加入固体NaHCO3中和，用EtOAc萃取(2x100 mL)和有机层用盐水(150ml)洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤和将溶剂在减压下蒸发，得到粗块，其然后通过combiflash CC纯化，得到2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇 (1.1 g,17%)，为无色油状物。
步骤4: 2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
将甲磺酰氯(0.55 mL, 7.2 mmol, 1.5 eq)加入至2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇 (1.4 g, 4.8 mmol, 1 eq)和TEA (2.0 mL, 14.4 mmol, 3 eq)/DCM(15mL)冰***液。将RM在相同温度搅拌3 h。RM用H2O (50 mL猝灭)。水层用DCM (2x100 mL)萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤和将溶剂在减压下蒸发，得到粗产物，其通过combiflash CC纯化，得到2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (1.6 g,90%)，为无色油状物。
步骤5: 5-溴-3-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
将K2CO3 (1.79 g, 13.0 mmol, 3 eq)加入至2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(1.6 g, 4.3 mmol, 1 eq)和三氟甲基苯硫醇 (1.15 g, 6.5 mmol,1.5 eq)/DMF (20 mL)溶液。将RM在60℃搅拌2 h。然后将RM冷却至RT和然后用冰淬灭。RM用EtOAc萃取(2x50 mL)和合并有机层用冷水(75 mL)和盐水(75 mL)重复洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤和将溶剂在减压下蒸发，得到粗块，其然后通过combiflash CC纯化，得到5-溴-3-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.2 g,61.5%)，为 白色固体。
步骤6: 5-溴-3-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡 啶
向5-溴-3-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.1g, 2.4 mmol, 1 eq)/THF: H2O (3:1) (50 mL)搅拌的冰***液加入过硫酸氢钾制剂(5.97 g, 9.7 mmol, 4 eq)和将RM在RT搅拌2 h。反应完全后，其用水(50 mL)稀释和用EtOAc萃取(3x75 mL)。合并的有机层用水 (100 mL), 饱和盐水(100 mL)洗涤, 经Na2SO4干燥、过滤和将溶剂在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过combiflash CC纯化，得到5-溴-3-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.1 g, 85%)，为白色固体。
步骤7: 5-溴-3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃- 2-基)吡啶
在-78℃向5-溴-3-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.0 g, 2.1 mmol, 1 eq)/THF (40 mL)搅拌溶液加入t-BuOK (0.93 g, 8.3 mmol,4 eq), 18-冠醚-6 (2.2 g, 8.3 mmol, 4 eq), 接着加入Mel (0.646 ml, 10.33 mmol,5 eq)和在相同温度搅拌1 h。让然后反应块逐渐达到RT和在RT搅拌另外1 h。在反应完全后(通过TLC监测)，反应用H2O (50 mL)稀释，用EtOAc萃取 (2x75 mL)。合并的有机层用H2O(100 mL), 盐水(100 mL)洗涤, 经无水Na2SO4干燥、过滤和将溶剂在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过combiflash CC纯化，得到5-溴-3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(0.75 g, 74%)，为米白色固体。
步骤8: 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)- 5-(甲基磺酰基)吡啶
向5-溴-3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(0.75 g, 1.51 mmol, 1 eq)/DMSO (7 mL)搅拌溶液加入甲烷亚磺酸钠(0.184 g,1.81 mmol, 1.2 eq)和L-脯氨酸钠盐 (0.041 g, 0.30 mmol, 0.2 eq)。将RM脱气10 min和然后加入CuI (28.6 mg, 0.15 mmol, 0.1eq)和将RM在密封管中加热至100℃，持续16h。在反应完全后(通过TLC监测)，反应块用H2O (40 mL)稀释，用EtOAc萃取(2x50 mL)，有机层用H2O (60 mL), 盐水(60 mL) 洗涤, 经无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过combiflash CC纯化，得到3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，为非对映体混合物(95: 5非对映体比率, 460 mg)。将主要非对映体通过反相制备型HPLC分离，认为其为顺式(通过NMR实验测定)。
顺式-异构体(SC-130, SC-131): 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.45-1.50 (4H), 1.71-1.75 (1H), 2.10-2.17 (1H), 2.58-2.67 (1H), 3.95 (s, 3H),3.73-3.79 (1H), 4.00-4.04 (1H), 5.02-5.04 (1H), 7.94-7.97 (1H), 8.07 (s, 1H),8.18-8.20 (1H), 8.22-8.24 (1H), 8.46-8.47 (1H), 9.00-9.01 (1H).
顺式非对映体的对映体在正相手性制备型HPLC中使用Chiralcel OJ-H柱和MeOH/DEA: (100/0.1)直接分离，得到两种顺式对映体(SC-130和SC-131)。
SC-130: (0.105 g, 白色固体, 第一次洗脱的对映体) / 比旋 -26.6° (c0.70; DCM).
SC-131: (0.110 g, 白色固体,第二次洗脱的对映体) / 比旋 +34.9° (c0.58; DCM)。
2-环丙基-5-[[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-甲氧基]-吡嗪 (实施例29)
步骤1: 2-氯-5-((4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基) 甲氧基)吡嗪
向(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇 (1 g,2.9 mmol, 1 eq)的甲苯(20 mL)搅拌溶液加入2,5-二氯-吡嗪 (0.3 mL, 2.9 mmol, 1eq), Cs2CO3 (1.8 g, 5.9 mmol, 2 eq)和将混合物加热至回流48 h。然后将反应块冷却至RT，用H2O稀释(15 mL)，用EtOAc萃取(2x30 mL)，用盐水(20 mL)洗涤，经干燥Na2SO4和浓缩。粗产物通过CC纯化，得到2-氯-5-((4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡嗪(0.7 g, 53%)，为黄色胶状物。
步骤2: 2-环丙基-5-((4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃- 2-基)甲氧基)吡嗪
向2-氯-5-((4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡嗪 (1.6 g, 3 mmol, 1 eq.)在甲苯/H2O (20 mL)中的搅拌溶液加入Cs2CO3(2.9 g,8.9 mmol, 3 eq)，环丙基三氟硼酸钾(0.526 g, 3 mmol, 1 eq)和用Ar将溶液脱气10min。然后加入二-(1-金刚烷基)-n-丁基膦(0.032 g, 0.089 mmol, 0.03 eq.)和Pd(OAc)2(0.015 g, 0.08mmol, 0.0.2eq)。然后将RM在密封管中加热至120℃，持续16 h。反应完全后(通过TLC监测)，将RM在硅藻土床上过滤，用EtOAc洗涤(2x35 mL)，滤液用H2O (25 mL)，盐水(25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过反相制备型HPLC纯化，得到纯顺式-非对映体 (0.30 g)。
顺式-异构体(SC-132, SC-133): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.90-0.97 (4H),1.49-1.54 (4H), 1.62-1.66 (1H), 1.94-2.06 (2H), 2.18-2.26 (1H), 3.55-3.61(1H), 3.80-3.84 (1H), 4.03-4.07 (1H), 4.25-4.33 (2H), 7.71-7.75 (1H), 7.92-7.95 (1H), 8.03-8.06 (1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H).
顺式异构体的两种对映体通过手性HPLC，使用手性填充-IC柱和EtOH/DEA: (100/0.1)作为流动相分离，得到两种期需的顺式对映体(SC-132和SC-133)。
SC-132: (0.075 g, 白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-133: (0.055 g, 白色固体,第二次洗脱的对映体)。
3-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例17)
步骤1: 2-(5-溴吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
将浓硫酸(3.8 mL)加入至冰-冷(0℃)5-溴吡啶甲醛 (5 g, 26.9 mmol, 1 eq)和3-丁烯-1-醇 (4.6 mL, 53.8 mmol, 2 eq)的混合物和将混合物在RT搅拌14 h。将反应块倾入碎冰，通过加入固体NaHCO3中和，用DCM萃取(2x150 mL)和有机层用盐水洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗块，其然后通过CC纯化，得到2-(5-溴吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-醇 (4.6 g, 67%)，为无色油状物。
步骤2: 2-(5-溴吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
将甲磺酰氯(2.7 mL, 26.8 mmol, 1.5 eq)加入至2-(5-溴吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-醇 (4.6 g, 17.9 mmol, 1 eq)和TEA (7.5 mL, 53.7 mmol, 3 eq)/DCM(5 mL)冰***液，将RM在相同温度搅拌2 h。RM用H2O猝灭。水层用DCM萃取(2x100 mL)，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，其通过CC纯化，得到2-(5-溴吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (0.6 g, 92%)，为无色油状物。
步骤3: 3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
将K2CO3 (3.8 g, 28.0 mmol, 2 eq)加入至2-(5-溴吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (4.7 g, 14.0 mmol, 1 eq)和三氟甲基苯硫醇 (2.5 g, 14.0 mmol, 1.2eq)/DMF (10 mL)溶液。将RM在100℃搅拌16 h。然后将RM冷却至RT和然后用冰淬灭。水层用EtOAc萃取(2x100 mL)和用冷水和盐水重复洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗块，其然后通过CC纯化，得到3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(3.3 g, 57%)为白色固体。
步骤4: 3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
向3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(3.3 g, 7.9mmol, 1 eq)/THF:H2O (3:1)的搅拌冰***液加入过硫酸氢钾制剂(19.4 g, 31.6 mmol,4 eq)和将RM在RT搅拌2 h。RM用水稀释和用EtOAc萃取。合并的有机层用水, 饱和盐水洗涤和经无水Na2SO4干燥和在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过CC纯化，得到3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(2.7 g, 66%)为白色固体。
步骤5: 3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基) 吡啶
在-78℃向3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.35 g, 3.0 mmol, 1 eq)/THF (20 mL)搅拌溶液加入t-BuOK (0.68 g, 6.0 mmol, 2eq), 18-冠醚-6 (1.6 g, 6.0mmol, 2 eq)，接着加入Mel (1.5 g, 11.1 mmol, 5 eq)和在相同温度搅拌1 h。然后让反应块逐渐达到RT和搅拌另外1 h。然后，RM用H2O稀释，用EtOAc萃取(2x 35 mL)，合并的有机层用H2O (20 mL), 盐水(20 mL)洗涤, 经无水Na2SO4干燥, 在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过CC纯化，得到3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(0.65 g, 65%)，为米白色固体。
步骤6: 3-环丙基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2- 基)吡啶
向密封管中3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.5 g, 3.24 mmol, 1 eq)的甲苯(45 ml)搅拌溶液加入NaBr (0.33 g, 3.24mmol, 1eq), KF (0.75g, 12.96 mmol, 4 eq)，接着加入环丙基硼酸 (0.42 g, 4.86mmol, 1.5 eq)。然后将混合物脱气15 min和加入Pd(PPh3)4 (0.375 g, 0.324 mmol, 0.1eq)和X-Phos (0.156 g, 0.324 mmol, 0.1 eq)。将RM再次脱气10 min，然后紧紧闭合密封管。将混合物加热至90℃，持续16 h。然后反应块用H2O稀释，用EtOAc萃取 (2x50 mL), 有机层用H2O (50 mL), 盐水(50 mL)洗涤, 经无水Na2SO4干燥和在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过CC纯化，得到3-环丙基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶，为非对映体混合物(0.45 g)。非对映体通过反相制备型HPLC分离，得到纯顺式异构体(0.310 g)。
顺式-异构体(SC-325, SC-326): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.70-0.73 (2H),0.96-1.02 (2H), 1.46-1.49 (4H), 1.71-1.75 (1H), 1.871.97 (2H), 2.07-2.11(1H), 3.69-3.72 (1H), 4.03-4.07 (1H), 4.55-4.58 (1H), 7.92-9.96 (1H), 8.05(s, 1H), 8.16-8.22 (2H), 8.28-8.31 (2H).
顺式异构体的对映体通过SFC使用Chiralpak IA柱分离，得到SC-325和SC-326。
SC-325: (0.115 g, 白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-326: (0.124 g, 白色固体,第二次洗脱的对映体)。
3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶(实施例30)
步骤1: 1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-醇
向5-溴-3-氯吡啶甲醛(8.5 g, 38.6 mmol, 1 eq)/THF(135 mL)搅拌溶液加入烯丙基溴(5.0 mL, 90.6 mmol, 1.5 eq)和sat. NH4Cl溶液，接着加入锌粉(5.0 g, 77.3mmol, 2 eq)。在完全加入后，将RM在RT搅拌2 h。然后RM用水稀释(100 mL)和用EtOAc萃取(3x100 mL)，经无水Na2SO4干燥和在减压下蒸发，得到粗产物，其通过CC纯化，得到1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-醇 (4.5 g, 44%)，为米白色固体。
步骤2: 4-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)丁烷-1,2,4-三醇
在0℃向1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-醇 (1.8 g, 6.8 mmol, 1 eq)在丙酮(38 mL)和水(16 mL)混合物中的搅拌溶液加入NMO (1.08 g, 8.91 mmol, 1.3eq)，接着加入OsO4 (0.017 g, 0.067 mmol, 0.012 eq)和将混合物在RT搅拌16 h。反应完全后，将RM浓缩，用EtOAc (100 mL)稀释,用水洗涤 (2x50 mL), 经无水Na2SO4干燥，和将溶剂在减压下蒸发，得到粗产物，为黑色油状物，其通过CC纯化，得到4-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)丁烷-1,2,4-三醇(1.4 g, 70%)，为米白色固体。
步骤3: 5-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇
向1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)丁烷-1,2,4-三醇(7.5 g, 25.3 mmol, 1 eq)/DCE(250 mL)搅拌溶液加入三氟甲磺酸(6 mL)和将混合物加热至回流，持续16 h。反应完全后(通过TLC监测)，RM用饱和NaHCO3溶液中和，用DCM萃取(2x75 mL)，用盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩，得到浅黄色油状物，其通过CC纯化，得到5-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇(2.5 g, 36%)，为米白色固体。
步骤4: 5-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢呋喃-3-基甲磺酸酯
将甲磺酰氯(1.2 mL, 13.5 mmol, 1.5 eq)加入至5-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢呋喃-3-醇 (2.5 g, 8.99 mmol, 1 eq)和TEA (4 mL, 26.96 mmol, 3 eq)/DCM(40 mL)冰***液。将RM在相同温度搅拌2 h。RM用H2O (100 mL)猝灭。水层用DCM萃取(2x200 mL)，合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下蒸发，得到粗产物，其通过CC纯化，得到5-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢呋喃-3-基甲磺酸酯 (2.5 g. 42%)，为无色油状物。
步骤5: 5-溴-3-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢呋喃-2-基)吡啶
将K2CO3 (5.6 g, 40.6 mmol, 3 eq)加入至5-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(4.8 g, 13.48 mmol, 1 eq)和三氟甲基苯硫醇 (3.6 g, 20.2 mmol, 1.5eq)/DMF (60 mL)溶液。将RM在90℃搅拌16 h。然后将RM冷却至RT和然后用冰淬灭。水层用EtOAc萃取(2x150 mL)，用冷水(150 ml)和盐水(150 mL)重复洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下蒸发，得到粗块，其然后通过使用CC纯化，得到5-溴-3-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢呋喃-2-基)吡啶(5.2 g, 88%)，为无色油状物。
步骤6: 5-溴-3-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢呋喃-2-基)吡啶
向5-溴-3-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢呋喃-2-基)吡啶(6.0 g,13.69 mmol, 1 eq)/THF:H2O (3:1) (100 mL)搅拌溶液加入过硫酸氢钾制剂(33.6 g,54.7 mmol, 4 eq)和将RM在RT搅拌1 h。RM用水稀释(100 mL)和用EtOAc萃取(3x150 mL)。合并的有机层用水 (100 mL), 盐水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤和在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过CC纯化，得到5-溴-3-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢呋喃-2-基)吡啶(2.5 g, 39%)，为白色固体。
步骤7: 5-溴-3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢呋喃-2-基) 吡啶
在-100℃向5-溴-3-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢呋喃-2-基)吡啶(1.6 g, 3.40 mmol, 1 eq)/THF (100 mL)搅拌溶液加入t-BuOK (1M/THF; 5.1 mL; 5.10mmol, 1.5 eq), 18-冠醚-6 (1.37 g, 5.10 mmol, 1.5 eq)，接着加入Mel (0.42 mL,6.80 mmol, 2 eq)和将混合物在相同温度搅拌5 min。在反应完全后(通过TLC监测)，RM用H2O稀释(50 mL),用EtOAc萃取(2x75 ml)。合并的有机层用H2O (100 mL), 盐水(100 mL)洗涤, 经无水Na2SO4干燥、过滤和将溶剂在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过CC纯化，得到5-溴-3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢呋喃-2-基)吡啶(1.2 g,73%)，为米白色固体。
步骤8: 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢呋喃-2-基)-5- (甲基磺酰基)吡啶
向5-溴-3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢呋喃-2-基)吡啶(1.6 g, 3.30 mmol, 1 eq)/DMSO (30 mL)搅拌溶液加入甲烷亚磺酸钠 (404 mg, 3.96mmol, 1.2 eq)和L-脯氨酸钠盐 (90 mg, 0.661 mmol, 0.2 eq)和混合物用N2脱气10min。加入CuI (62 mg, 0.330 mmol, 0.1eq)和将RM在密封管中加热至100℃，持续16 h。在反应完全后(通过TLC监测)，反应块用H2O稀释(75 mL),用EtOAc萃取(2x75 mL), 有机层用H2O (60 mL), 盐水(60 mL)洗涤, 经无水Na2SO4干燥、过滤和将溶剂在减压下蒸发，得到粗产物，其进一步通过CC纯化，得到3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，为非对映体混合物。非对映体通过反相制备型HPLC分离，得到反式异构体(600 mg)和顺式异构体(100 mg)和两种异构体的相对构型通过NOE实验证实。
顺式-异构体(SC-150, SC-151): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s,1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.94 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 15.16 Hz, 1H), 4.54 (d, J =9.64 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.31 (m,1H), 1.56 (s, 3H).
顺式异构体的两种对映体通过手性HPLC, 使用手性填充1A柱和EtOH/DEA: (100/0.1)作为流动相分离，得到两种期需的顺式对映体(SC-150和SC-151)。
SC-150: (27 mg, 白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-151: (24 mg, 白色固体,第二次洗脱的对映体).
反式-异构体(SC-152, SC-153): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s,1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.99(t, J = 14.44 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 14.28 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 10.28 Hz,1H), 3.91 (d, J = 10.28 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.43 (m, 1H),1.51 (s, 3H).
反式异构体的两种对映体通过手性HPLC, 使用手性填充1C柱和己烷/EtOH/DEA:(80/20/0.1)作为流动相分离，得到两种期需的顺式对映体(SC-152和SC-153)。
SC-152: (220 mg, 白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-153: (210 mg, 白色固体,第二次洗脱的对映体)。
3-甲基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶(实施例31)
自5-溴-3-甲基吡啶甲醛起始，类似于对于3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶(实施例XX)描述的方案合成3-甲基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶。3-甲基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶的非对映体混合物通过反相制备型HPLC纯化分离，得到顺式(120 mg)和反式非对映体(560 mg)。
顺式-异构体(SC-154, SC-155): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76(s, 1H),8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 7.90 (t, J =7.76 Hz, 1H), 5.32-5.36 (m, 1H), 4.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 9.84Hz, 1H), 3.29 (s,3H), 3.19(t, J = 3.08Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17-2.21(m, 1H), 1.56(s, 3H).
顺式异构体的两种对映体通过手性HPLC，使用手性填充1A柱和EtOH/DEA: (100/0.1)作为流动相分离，得到两种期需的顺式对映体(SC-154和SC-155)。
SC-154: (32 mg,米白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-155: (25 mg,米白色固体,第二次洗脱的对映体).
反式-异构体(SC-156, SC-157): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84(s, 1H),8.33 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.22-8.25 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (t, J =7.8 Hz,1H), 5.20 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 10.28Hz, 1H), 3.81 (d, J = 10.24Hz 1H), 3.29 (s, 3H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.39 (s, 3H),1.50 (s, 3H).
反式异构体的两种对映体通过手性HPLC，使用手性填充1C柱和己烷/EtOH/DEA:(80/20/0.1)作为流动相分离，得到两种期需的顺式对映体(SC-156和SC-157)。
SC-156: (213 mg,米白色固体, 第一次洗脱的对映体).
SC-157: (146 mg,米白色固体,第二次洗脱的对映体)。
4-环丙基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-噁唑(实施例32)
步骤1: 2-环丙基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2- 甲酰胺基)乙酸甲酯
向2-氨基-2-环丙基乙酸甲酯 (0.072 g, 0.558 mmol, 1 eq)/DMF (4 mL)的冷搅拌溶液加入二异丙基乙基胺(0.29 mL, 1.68 mmol, 3 eq)。然后在RT将RM搅拌10 min。然后在0℃将HATU (0.319g, 0.839mmol, 1.5eq)和4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(0.2 g, 0.56 mmol,1 eq )加入至RM和最后将RM在RT搅拌12 h。RM用EtOAc稀释(40 mL)和用水(5x10 mL)和盐水(20 mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到粗产物，其通过CC纯化，得到纯2-环丙基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺基)乙酸甲酯(0.15 g, 57%)，为黄色液体。
步骤2: 2-环丙基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2- 甲酰胺基)乙酸
向2-环丙基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺基)乙酸甲酯(0.11 g, 0.237 mmol, 1 eq)在(2:1:1)比率的THF (4 mL), MeOH (2 mL)和水(2 mL)搅拌溶液中加入LiOH (0.024 g , 0.575 mmol, 2.5 eq)。将RM在RT搅拌2 h。反应通过TLC监测。RM在减压下浓缩，用水稀释(20 mL)和用***洗涤(2x10 mL)。水层用2NHCI溶液酸化，和期需产物用DCM萃取 (3x 15 mL), 经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到2-环丙基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺基)乙酸甲酯(0.08 g, 75%)，为白色固体。
步骤3: N-(1-环丙基-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-4-((3-(三 氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
向N, O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.126 g, 1.3 mmol, 1.8 eq)/DMF (5 mL)的冷搅拌溶液加入DIPEA (0.19 mL, 1.09 mmol, 1.5 eq)。然后将RM在RT搅拌10 min。然后在0℃将HATU (0.305 g, 0.802 mmol, 1.1 eq)和化合物5 2-环丙基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺基)乙酸 (0.33 g, 0.73 mmol,1 eq )加入至RM和最后将RM在RT搅拌12 h。RM用EtOAc稀释(40 mL)和用水(5x10 mL)和盐水(20 mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，其通过CC纯化，得到纯N-(1-环丙基-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺 (0.230 g, 64%)，为黄色液体。
步骤4: N-(1-环丙基-2-氧代乙基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四 氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
在-78℃向LAH (0.55 ml, 0.55 mmol, 1eq)/THF (4 mL)搅拌溶液加入N-(1-环丙基-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺 (0.275 g, 0.55 mmol, 1 eq)。将RM在0℃搅拌20 min。反应通过TLC监测。在完全后，将RM冷却至-78℃，和其用aq. KHSO4溶液猝灭。RM用EtOAc稀释(40mL),用水(2x10 mL)和盐水(10 mL)洗涤, 经无水Na2SO4干燥和将溶剂在减压下蒸发，得到粗品 N-(1-环丙基-2-氧代乙基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺 (0.16 g, 70%)，为浅黄色液体。
步骤5: 4-环丙基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-噁唑
向N-(1-环丙基-2-氧代乙基)-4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺 (0.65 g, 1.5 mmol, 1 eq)的甲苯 (20 mL)搅拌溶液加入POCl3 (4.5mL, 4.5 mmol, 2.5 eq)。将RM在65℃搅拌12 h。反应通过TLC监测，将溶剂蒸发和RM用EtOAc稀释(70 mL)，用水(2x20 mL)和盐水(20 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和将溶剂在减压下蒸发，得到粗产物，其通过CC纯化，得到纯4-环丙基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-噁唑 (0.055 g, 9%)，为黄色液体。
SC-158: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0.73-0.76 (2H), 0.82-0.87(2H), 1.52 (s, 3H), 1.70-1.76 (1H), 1.87-1.90 (1H), 2.25-2.32 (1H), 2.39-2.45(1H), 3.64-3.71 (1H), 4.11-4.15 (1H), 4.55-4.58 (1H), 7.35 (s, 1H), 7.72-7.75(1H), 7.93-7.95 (1H), 8.06-8.08 (1H), 8.13 (s, 1H)。
5-环丙基-3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-[1,2,4]噁二唑 (实施例46)
步骤1: 4-乙基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺
在0℃将EDC.HCl (2.093g, 13.66mmol)和HOBT (1.84g, 13.66mmol)加入至4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-甲酸 (2.5g, 6.83mmoL)/THF (50mL)搅拌溶液，搅拌15 min和加入TEA (4.77mL, 34.15mmol)接着加入NH4Cl (1.10g, 20.49mmol)。让所得混合物温热至RT和搅拌16h。反应块用冷却水稀释(40mL)和用EtOAc萃取(2x100mL)。合并有机萃取物用盐水溶液洗涤(50mL)，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物用***研磨，得到1.7g (68%) 4-乙基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺，为米白色固体。将粗品原样用于下一步骤，无需纯化。
步骤2: 4-乙基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲腈
在70℃经10min将POCl3 (0.65mL,6.98mmol)加入至4-乙基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺 (1.7, 4.65mmol)/无水吡啶(3.4mL)搅拌溶液。将所得混合物冷却至RT和搅拌16h，其然后用冷却水稀释(30mL)和用***萃取(3x50mL)。合并有机萃取物用盐水洗涤(50mL)，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗品用Et2O研磨，得到1.1g (68%) 4-乙基-4-(3-(三氟甲基)-苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲腈为固体。
步骤3: 4-乙基-N-羟基-4--(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲脒
在0℃将TEA (0.88mL,6.34mmol)和NH2OH.HCl (0.33g,4.75mmol)加入至4-乙基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲腈 (1.7,4.65mmol)的EtOH (22mL)搅拌溶液。将所得混合物在RT搅拌16h。将RM在减压下浓缩。残余物用冷却水(30mL)猝灭和用DCM萃取(3x50mL)。合并有机萃取物用盐水洗涤(50mL)，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗品用Et2O研磨，得到4-乙基-N-羟基-4--(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲脒(1.0g,83%)。
步骤4: 4-乙基-N-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)(羟 基氨基) 甲基)环丙烷甲酰胺
在0℃经10 min时间将环丙烷羰基氯(0.27g,2.63mmol)滴加至4-乙基-N-羟基-4--(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲脒(1.0 g, 2.63 mmoL)和TEA(0.73mL,5.26mmoL)/DCM(20mL)搅拌溶液。将所得混合物在0℃搅拌2h，用DCM稀释(50mL)。合并的有机层用 (50mL), 盐水溶液(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗品用n-戊烷研磨，得到4-乙基-N-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯基-磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)(羟基氨基)- 甲基)环丙烷甲酰胺。将粗品原样用于下一步骤，无需纯化。
步骤5: 5-环丙基-3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-[1,2,4]噁二唑
将CH3COONa (0.36g,4.46mmol)加入至4-乙基-N-羟基-4--(3-(三氟-甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)(羟基氨基) 甲基)环丙烷甲酰胺 (1.0g, 2.33 mmol)在EtOH(10mL), 水(8mL)中的溶液和在80℃搅拌48h。将反应块在减压下浓缩，用冰水(20mL)淬灭和用DCM萃取(3X20mL)。合并有机萃取物用水(30mL), 盐水(50mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗品。粗品通过CC(0-2% MeOH/CHCl3)纯化，得到600mg (63%) 5-环丙基-3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-[1,2,4]噁二唑，为粘性油状物。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.23-8.24 (1H), 8.17-8.18 (1H), 8.03(1H), 7.97-7.99 (1H), 4.73-4.75 (1H), 3.93-3.96 (1H), 3.67-3.71 (1H), 2.31-2.35 (1H), 2.09-2.14 (1H), 1.91-2.01 (4H), 1.65-1.67 (1H), 1.23-1.25 (2H),1.08-1.09 (2H), 0.97-1.00 (3H).
NOE: C-2 质子 & 乙基 = 顺式
手性拆分[顺式-rac] 5-环丙基-3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-[1,2,4]噁二唑
对[顺式-rac] 5-环丙基-3-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-[1,2,4]噁二唑进行制备型手性-SFC (IC-柱, MeOH, 90%). 干燥产物，得到[顺式-EN1] SC-238和[顺式-EN2] SC-239。
[顺式-EN1] SC-238 -分析型手性 SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 3g/min, RT, 0.5% DEA/MeOH, 20%, 保留时间2.02; ee >95%
[顺式-EN2] SC-239– 分析型手性 SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 3g/min, RT, 0.5% DEA/MeOH, 20%, 保留时间2.42; ee >95%。
5-[[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-甲氧基]-2-(三氟甲基)-吡啶(实施例33)
步骤1: 4-氧代-四氢-吡喃-2-甲酸
向4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(7g, 50.0mmol)/EtOAc (130ml)脱气溶液加入钯碳(0.700g,10%重量)和将混合物再次用Ar完全脱气和在paar振荡器中在氢气氛下搅拌16小时。反应通过TLC监测。将RM通过硅藻土过滤床和将有机部分在减压下浓缩，以得到粗品4-氧代-四氢-吡喃-2-甲酸 (3.8g, 52%)，为白色固体，将其用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤2: 2-羟基甲基-四氢-吡喃-4-醇
在0℃向4-氧代-四氢-吡喃-2-甲酸(3g, 20.54mmol)/THF (100ml)搅拌溶液缓慢加入硼烷二甲基亚砜溶液(18.24g, 240mmol)和在80℃回流6小时。反应通过TLC监测。在0℃RM用水缓慢猝灭和通过硅藻土过滤床和有机层在减压下浓缩，得到固体。该固体进一步用30% IPA – CHCl3洗涤。将有机部分在减压下蒸发，得到粗品2-羟基甲基-四氢-吡喃-4-醇(2g, 74%)，为浅褐色液体。
步骤3: 2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-四氢-吡喃-4-醇
在0℃向2-羟基甲基-四氢-吡喃-4-醇 (7.0g , 53.03mmol)/DCM(130 ml)溶液加入 TEA (8.8ml, 63.6mmol)和DMAP (0.258g, 2.1mmol)，接着加入叔丁基甲硅烷基氯(6.3g, 42.4mmol)。然后将RM在RT搅拌12 h。RM用DCM稀释(200 ml)和用水 (3x100 ml),盐水洗涤, 经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到粗产物。粗品通过CC纯化，使用25%EA-己烷作为洗脱液，得到纯2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-四氢-吡喃-4-醇 (3.5g,26%)，为浅黄色液体。
步骤4: 甲磺酸2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-四氢-吡喃-4-基酯
在0℃向2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-四氢-吡喃-4-醇 (2.6g g,10.5mmol)/DCM(50 ml)溶液加入TEA (4.3ml, 30mmol)，接着加入甲烷磺酰氯(1.55 ml,20 mmol)。然后将RM在相同温度搅拌1 h。RM用DCM稀释(100 ml)和用水(3x50 ml), 盐水洗涤, 经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到粗品甲磺酸2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-四氢-吡喃-4-基酯 (2.8g, 82%)，为黄色液体，其用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤5: 叔丁基-二甲基-[4-(3-三氟甲基-苯基硫烷基)-四氢-吡喃-2-基甲氧 基]-硅烷
向甲磺酸2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-四氢-吡喃-4-基酯 (3.5g,10.8mmol)/DMF (100ml)搅拌溶液加入化合物6(2.8g, 15.7mmol), K2CO3 (2.76g, 20mmo)和加热至70℃，持续12 h。反应通过TLC监测。RM用EtOAc (50ml)稀释,用水(20mlx2), 饱和盐水洗涤, 经无水Na2SO4干燥。将有机部分在减压下蒸发，得到粗品，其通过(230-400目硅胶)纯化，使用2% EtOAc-己烷作为洗脱液，得到纯叔丁基-二甲基-[4-(3-三氟甲基-苯基硫烷基)-四氢-吡喃-2-基甲氧基]-硅烷 (2 g, 46%)，为浅黄色液体。
步骤6: 叔丁基-二甲基-[4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-四氢-吡喃-2-基甲氧基]- 硅烷
在0℃向叔丁基-二甲基-[4-(3-三氟甲基-苯基硫烷基)-四氢-吡喃-2-基甲氧基]-硅烷 (2.2g,5.41mmol)在(3:1)比率的MeCN (72ml), 水(24ml)中的搅拌溶液加入过碘酸钠(3.47 g, 16.1mmol)，接着加入氯化钌(III)水合物(0.022g, 0.106 mmol)。将反应在RT继续10 min。反应通过TLC监测和其用EtOAc稀释(100ml)，用水(50mlX2)和盐水(50ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗物质。粗品通过CC(100-200目硅胶)纯化,使用10% EtOAc/Hexan作为洗脱液，得到纯叔丁基-二甲基-[4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-四氢-吡喃-2-基甲氧基]-硅烷 (1.7g, 73.91%)，为米白色固体。
步骤7: 叔丁基-二甲基-[4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-四氢-吡喃-2-基甲 氧基]-硅烷
在-78℃向叔丁基-二甲基-[4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-四氢-吡喃-2-基甲氧基]-硅烷 (2.5g ,5.70mmol)/THF (80ml)搅拌溶液加入NaHMDS (11.4ml, 11.4 mmol)，接着加入15-冠醚-5 (2.5g, 11.36mmol)。将反应继续20 min。加入MeI和在-78℃保持45 min和最后将RM在RT搅拌12hr。反应通过TLC监测和其用EtOAc稀释(100ml),用水 (50mlx2),盐水(50ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下蒸发，得到粗品，其进一步通过CC (硅胶230-400) 纯化，使用8%EtOAc/己烷作为洗脱液，得到叔丁基-二甲基-[4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-四氢-吡喃-2-基甲氧基]-硅烷 (1.3g, 52.0%)，为浅黄色固体。
步骤8: [4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-四氢-吡喃-2-基]-甲醇
向叔丁基-二甲基-[4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-四氢-吡喃-2-基甲氧基]-硅烷(0.830g, 1.8mmol)/THF (20ml)的冷搅拌溶液加入TBAF溶液(4.5ml, 4.5mmol)。将RM在RT搅拌30 min。反应通过TLC监测，溶剂在减压下蒸发，得到粗化合物。粗品通过CC(硅胶 230-400)纯化，使用30%EtOAc/己烷作为洗脱液，得到纯[4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-四氢-吡喃-2-基] - 甲醇 (0.580g, 93.5%)为白色固体。
步骤9: 5-[4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-四氢-吡喃-2-基甲氧基]-2-三氟 甲基-吡啶)
向 [4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-四氢-吡喃-2-基]甲醇 (0.3 g,0.88mmol)/10 ml THF搅拌溶液加入6-三氟甲基-吡啶-3-醇 (0.143 g, 0.88mmol), PPh3(0.345 g, 1.32mmol)和加热至回流。然后加入DEAD (0.208 ml, 1.32mmol)和继续加热16h。然后将反应块冷却至RT，用H2O稀释和用EtOAc萃取(2x20ml),用盐水(15ml)洗涤, 经Na2SO4干燥和浓缩。粗品通过反相制备型HPLC纯化，得到纯顺式-非对映体 (0.20)。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.43 (1H), 8.23-8.24 (1H), 8.18-8.19(1H), 8.05 (1H), 7.97-7.99 (1H), 7.83-7.84 (1H), 7.60-7.62 (1H), 4.15-4.22(2H), 3.87-3.92 (2H), 3.55-3.60 (1H), 2.00-2.05 (1H), 1.90-1.94 (1H), 1.62-1.65 (1H), 1.41-1.44 (4H).
手性拆分[顺式外消旋物] : 5-[4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-四氢-吡喃- 2-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶)
对[顺式-rac] : 5-[4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-四氢-吡喃-2-基甲氧基]-2-三氟甲基-吡啶)进行制备型手性-HPLC (Chiralpal IA, 0.1% DEA/MeOH, 100巴,，得到[顺式-EN1] SC-208和[顺式-EN2] SC-209。
[顺式-EN1] SC-208 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IA (250x4.6mm 5µ), 0.5mL/min, RT, 0.1% DEA in EtOH 100%, 保留时间9.99 ; ee >95%
[顺式-EN2] SC-209 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IA (250x4.6mm 5µ), 0.5mL/min, RT, 0.1% DEA in EtOH 100%, 保留时间11.85; ee >95%。
2-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-[1,3,4]噁二唑 (实施例47)
步骤1: 4-乙基-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯
在0℃将浓硫酸(0.1 mL)加入至4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-甲酸 (1 g, 2.73 mmol)/MeOH (20 mL)的搅拌溶液和在回流搅拌4 h。将RM在减压下浓缩和将残余物淬灭到冷却水(20 ml)和用DCM萃取 (3x30mL)。合并有机萃取物用aq.NaHCO3溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗品.。粗品用n-戊烷(10mL)研磨，得到800 mg 4-乙基-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯，为固体。
步骤2: 4-乙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2碳酰肼
将水合肼(0.286g, 8.94mmol, 99% 纯)加入至步骤1产物(1.7 g, 4.47 mmoL)的EtOH (34 mL, 20vol)溶液和在80℃搅拌4h。反应块在减压下浓缩和残余物用Et2O (20mL)研磨，得到1.2g (70%) 4-乙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼，为米白色固体。
步骤3: 4-乙基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)-4-乙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼
将三氟乙酸酐(0.53 mL, 3.78 mmol)加入至4-乙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-碳酰肼 (1.2 g, 3.15 mmol), TEA (0.44 mL, 3.15 mmol)/THF(24mL)的搅拌溶液和在RT搅拌16h。将RM淬灭到冰冷水(20mL)和用EtOAc萃取(3x20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(20mL), 干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗品。粗品用Et2O(20mL)研磨，得到1.1g (73 %) 4-乙基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)-4-乙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2碳酰肼，为米白色固体。
步骤4: 2-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟 甲基)-[1,3,4]噁二唑
将POCl3 (0.3mL, 3.19mmol)加入至4-乙基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)-4-乙基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2碳酰肼 (1.2g, 3.19 mmoL)/MeCN (24 mL)溶液和在80℃搅拌48 h。反应块在减压下浓缩和将残余物淬灭到冰水(50mL)和用DCM萃取(3x30mL)。合并有机萃取物用aq.NaHCO3 溶液(20mL), 水(30mL), 盐水溶液 (50mL)洗涤,和干燥(Na2SO4), 在减压下浓缩，得到粗产物。粗品通过CC纯化(硅胶, 100-200 mesh), 0-0.6% MeOH/CHCl3，得到0.9 g。通过制备型TLC进一步纯化 (GF254 二氧化硅, 3% MeOH/CHCl3，为洗脱液)，得到600mg 2-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-[1,3,4]噁二唑 (SC-242)为白色固体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.24-8.26 (1H), 8.19-8.21 (1H), 8.06(1H), 7.99-8.01 (1H), 5.08-5.10 (1H), 4.00-4.04 (1H), 3.76-3.80 (1H), 2.23-2.28 (1H), 2.16-2.19 (1H), 1.96-2.07 (4H), 1.69-1.72 (1H), 0.99-1.01 (3H).
NOE: C-2 质子 & 乙基 = 顺式
手性拆分2-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三 氟甲基)-[1,3,4]噁二唑 (SC-242)
对顺式-rac 2-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-[1,3,4]-噁二唑进行制备型手性-HPLC (Chiralcel OJ-H柱, 己烷: EtOH,75:25)，得到顺式-EN1 SC-240和顺式-EN2 SC-241。
[顺式-EN1] SC-240 -分析型手性 HPLC: Chiralpak OJ-H (250x4.6mm 5µ),0.2% DEA/己烷 : MeOH, 75:25, 1mL/min, 保留时间7.55; ee >95%
[顺式-EN2] SC-241 -分析型手性 HPLC: Chiralpak OJ-H (250x4.6mm 5µ),0.2% DEA/己烷 : MeOH, 75:25, 1mL/min, 保留时间9.88; ee >95%。
5-氯-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例48)
步骤1: 2-(5-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
在0℃将甲磺酸(20.3g, 212.0mmol)加入至5-氯吡啶甲醛 (3g, 21.20 mmol)和3-丁烯-1-醇 (2.2 g, 31.80 mmol)/DCM(30mL)溶液，在0℃-15℃搅拌3 h。将RM淬灭到冰水,用DCM稀释(15mL)和依次用饱和水性NaHCO3溶液 (2x50mL), 水(100mL), 盐水(100mL)洗涤, 干燥(无水Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗品2-(5-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(6.2 g 粗品)，为褐色油状物。将其用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤2: 5-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
将3-(三氟甲基)苯硫醇(7.6g, 42.61mmol)加入至K2CO3 (6g, 42.61 mmol), 2-(5-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (6.2g, 21.30 mmol)/DMF (50mL)混悬液和将RM在60℃加热5 h和在RT搅拌14h。在反应完全后，混合物用水稀释(100mL)和用EtOAc萃取(50mL x 3)。有机萃取物用水(100mL), 盐水(100mL)洗涤, 干燥(无水Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过CC纯化(硅胶 60-120目, 0-10% EtOAc/PE)，得到5.5g (70%) 5-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶，为稠的油状液体。
步骤3: 5-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
将5-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(5.5g,14.74mol)溶于EtOH (110mL)和加入过硫酸氢钾制剂(27g, 44.23mmol)水(55mL)溶液。将总反应块在RT搅拌16h.。RM用水稀释(100mL)和用DCM萃取(3x50mL)。合并有机萃取物用盐水(100mL)洗涤, 干燥(无水Na2SO4)和浓缩，得到粗品。粗化合物通过CC纯化(硅胶60-120目, 0-30% EtOAc/PE)，得到5-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(2g, 51%)，为固体。
步骤4: 5-氯-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡 啶
将5-氯-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(2 g,4.93 mmol)/THF (20mL)溶液冷却至-78℃和滴加t-BuOK (1M 溶液/THF; 10mL, 9.87mmmol)，在相同温度搅拌30min。加入MeI (0.65mL, 9.87mmol)和将所得混合物温热至RT和搅拌16h。反应块用水 (50mL), EtOAc (50mL)稀释。合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤, 干燥(无水Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过CC纯化(硅胶60-120目, 0-35% EtOAc/PE)，得到1.1g 5-氯-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶，为米白色固体。化合物进一步通过制备型HPLC纯化(Kromosil C17, 250x25mm, 5m, 70% MeOH)。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.55 (1H), 8.20-8.22 (1H), 8.15-8.17(1H), 8.04 (1H), 7.93-7.97 (2H), 7.46-7.48 (1H), 4.61-4.64 (1H), 4.07-4.10(1H), 3.72-3.77 (1H), 2.11-2.16 (1H), 1.93-1.97 (1H), 1.85-1.88 (1H), 1.47-1.50 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分5-氯-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]- 吡啶
对顺式-rac 5-氯-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak AD-H, 20% MeOH)，得到顺式-EN1 SC-243和顺式-EN2 SC-244.
[顺式-EN1] SC-243 -分析型手性 SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 30%, 3g/min, 保留时间2.62; ee >95%.
[顺式-EN2] SC-244 -分析型手性 SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 30%, 3g/min, 保留时间3.07; ee >95%。
合成杂芳基-醛：
4, 6-二甲氧基吡啶甲醛
步骤1: 4,6-二甲氧基烟酸
在RT将钠(8.23 g, 358.20 mmol)加入无水MeOH (180mL)，然后在RT加入4,6-二氯烟酸甲酯(9.0 g, 44.77mmol)。将反应在回流加热18h和随后在真空下浓缩。残余物用水稀释(50 mL)和用aq HCl溶液酸化直至pH-2.0。固体沉淀。将固体过滤和用水洗涤和干燥真空2 h，得到4,6-二甲氧基烟酸(6.5g, 80%)为白色固体。
步骤2: 4, 6-二甲氧基烟酸甲酯
在RT将硫酸二甲酯(5.0mL, 53.27mmol)加入至4,6-二甲氧基烟酸(6.5 g, 35.51mmol)和K2CO3 (7.35mmol, 35.51)/DMF (100mL)混悬液和然后搅拌5 h。在反应完全后，混合物用水稀释(250mL)和用EtOAc萃取(250 mL x 3)。有机萃取物用水(300mL)，盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到4, 6-二甲氧基烟酸甲酯(6.0g, 86%)，为白色固体。
步骤3: (4, 6-二甲氧基吡啶-3-基)甲醇
在0℃将4,6-二甲氧基烟酸甲酯(6.0g, 30.45mmol)/THF (30mL)溶液加入至LiAlH4 (1.73g, 45.68mmol)/THF (60mL)混悬液。将总反应块在0℃搅拌2h。在反应完全后， RM在0℃用饱和Na2SO4淬灭。然后用EtOAc稀释(150mL)和通过硅藻土过滤垫，然后反应块用EtOAc萃取(150mL x 2)。有机萃取物用水(300mL)，盐水(200 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到(4, 6-二甲氧基吡啶-3-基)甲醇(4.8g, 94%)，为白色固体。
步骤4: 4,6-二甲氧基吡啶甲醛
在0℃将DMP (18.1g, 42.85mmol)加入至(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲醇(4.8g,28.57mmol)/DCM(100mL)澄清溶液。将总RM缓慢温热至RT和搅拌12h。将RM通过硅藻土过滤和用DCM洗涤。总有机层用水洗涤(100mL)，接着用饱和NaHCO3溶液(100mL)和盐水洗涤，经Na2SO4.干燥。在减压下浓缩，得到4,6-二甲氧基吡啶甲醛 (4.0g, 85%)为白色固体。
6-甲氧基-4-甲基吡啶甲醛
步骤1: 5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶
将乙酸钠(3.54g, 43.23mmol)加入至2-甲氧基-4-甲基吡啶54-5-1 (5.0g,39mmol)/EtOAc (25mL)溶液。在0℃经20 min滴加Br2 (1.52mL, 58mmol)。将RM在50℃搅拌18 h。将总反应块冷却和用水稀释后，用aq. NaOH将pH调整至8。分离有机层和水层用EtOAc萃取(250mL x 3)。合并萃取物用水(300 mL), 盐水(200 mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过CC纯化(硅胶 100-200目, 0-5% EtOAc/PE)，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(2.82g, 40%)，为液体。
步骤2: 6-甲氧基-4-甲基吡啶甲醛
在Ar下在-75℃经20 min将BuLi (1.6 M/己烷; 15.6mL, 25mmol)溶液加入至5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(4.6g, 22.77mmol)/无水THF (60mL)。将RM在-75℃搅拌1h和然后缓慢加入无水DMF (2.5mL, 34 mmol)。将RM温热至RT和搅拌12 h。RM用饱和NH4Cl猝灭和用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到6-甲氧基-4-甲基吡啶甲醛 (4.0g,85%)，为白色固体。
5-氟-6-甲氧基吡啶甲醛
步骤1: 5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶
在10℃向3-氟-2-甲氧基吡啶(20g, 157.48mmol), 乙酸钠(25.74g, 314.0mmol)/AcOH (60mL)溶液滴加Br2 (20.32mL, 393.70mmol)的AcOH溶液(40 mL)和将RM在RT搅拌16h。将RM淬灭到冰水(200mL)和然后用6N NaOH溶液碱化至pH ~ 9和将固体过滤。将固体溶于Et2O (300mL)，用盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)、过滤，在减压下浓缩，得到5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶(20g, 61%)，为白色固体。
步骤2: 5-氟-6-甲氧基烟酸甲酯
将TEA (10.21mL, 72.81mmol)加入至钢制反应釜中的54-9-2 (5g, 24.27mmol),BINAP (1.51g, 2.42 mmol)和Pd (dppf) Cl2 DCM复合物(1.98g, 2.42mmol)/MeOH(100mL)的混合物。钢制反应釜中填充有CO气体(120psi)和在120℃搅拌20 h。将反应块冷却至RT，在真空下抽空气体和通过硅藻土过滤床，和用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过CC纯化(0-5% EtOAc/PE)，得到5-氟-6-甲氧基烟酸甲酯(2g, 44.5%)，为白色固体。
步骤3: (5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
在-20℃将LiAlH4 (1.64g, 43.24mmol)分批加入至5-氟-6-甲氧基烟酸甲酯(8g, 43.24mmol)/无水THF (160mL)的搅拌溶液和在-20℃至-15℃搅拌2h。RM缓慢用饱和Na2SO4溶液淬灭(100mL)。将沉淀的盐通过硅藻土过滤床和将过滤块用EtOAc洗涤(3x50mL)。滤液在减压下浓缩，得到粗品(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(6.8 g, 粗品)，为液体。
步骤4: 5-氟-6-甲氧基吡啶甲醛
在0℃将DMP (27.37g, 64.41mmol)分批加入至(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(6.8g, 43.83mmol)/DCM(150mL)搅拌溶液和在RT搅拌16 h。将RM通过硅藻土过滤和用DCM洗涤(3x50mL)。滤液用aq. NaHCO3 (200mL)，水(100mL)，盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤，在减压下浓缩，得到粗品。粗品通过CC纯化(硅胶60-120目, 0-15% EtOAc/PE)，得到5-氟-6-甲氧基吡啶甲醛(6.0g, 89%)，为白色固体。
4-氟-6-甲氧基吡啶甲醛
步骤1: 5-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶
将乙酸钠(3.54g, 43.23mmol)，EtOAc (25mL)和2-甲氧基-4-氟吡啶(5.0g)在圆底烧瓶中混合。在0℃经20 min将Br2 (1.52 mL, 0.058mol)滴加至该溶液。将RM在50℃搅拌18 h。将总RM冷却和将水加入至RM。滴加Aq. NaOH至pH- 8。分离有机层和水层用EtOAc萃取(250mL x 3)。有机萃取物用水(300mL), 盐水(200mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过CC纯化(0-5% EtOAc/PE)，得到期需产物(2.82g, 35%)，为液体。
步骤2: 4-氟-6-甲氧基烟酸甲酯
将TEA (17.9mL, 0.1323mol)加入至钢制反应釜中的5-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶(8g, 0.044 mol), BINAP (2.74g, 4.41mmol)和二氯(1,1’-双(dppf)钯(II) DCM 复合物(3.60g, 4.41 mmol)/MeOH (100mL)混合物，添加CO气体(120psi)和在120℃加热20 h。将反应块冷却至RT，在真空下抽空过量气体和经硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩。通过CC (0-5% EtOAc/PE)纯化残余物后，得到4-氟-6-甲氧基烟酸甲酯(4.08g, 56 %)，为白色固体。
步骤3: (4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
在-20℃将LiAlH4 (0.985g, 25.9mmol)分批加入至4-氟-6-甲氧基烟酸甲酯(4g,43.24mmol)/无水THF (60mL)的搅拌溶液和在-20℃至-15℃搅拌2h。RM用饱和Na2SO4溶液(50mL)缓慢淬灭。将沉淀的盐通过硅藻土过滤和过滤块用EtOAc (3x250mL)洗涤。滤液在减压下浓缩，得到粗品(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(3.0g, 粗品, 88%)，为液体。
步骤4: 4-氟-6-甲氧基吡啶甲醛
在0℃将DMP (12.1g, 28.32mmol)分批加入至(4-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(3g, 19.10mmol)/DCM(50mL)搅拌溶液和在RT搅拌16h。将RM通过硅藻土过滤和用DCM洗涤(3x50mL)。滤液用aq.NaHCO3 (200mL), 水(100mL), 盐水(150mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)、过滤, 在减压下浓缩，得到粗品反应产物。 将粗产物通过CC纯化(0-15% EtOAc/PE)，得到4-氟-6-甲氧基吡啶甲醛 (1.6g, 55%)，为白色固体。
4-氟-6-甲氧基吡啶甲醛
步骤1: (5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲醇
在0℃将NaBH4 (18.24g, 480.0mmol)分批加入至5-溴-3-氯吡啶甲酸甲酯(20g,80.0mmol)在无水THF (200mL)和MeOH (200ml)中的搅拌溶液和在RT搅拌6 h。RM用水(500mL)缓慢淬灭和用EtOAc萃取(3x200mL)。有机层用盐水洗涤(300mL)，然后干燥(Na2SO4)、过滤和真空蒸发溶剂，得到(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲醇(16g,粗品)，为稠液体。将粗品用于下一步骤。
步骤2: 5-溴-3-氯吡啶甲醛
在0℃将DMP (45.83g, 102.10mmol)分批加入至(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲醇(16g, 72.07mmol)/DCM(320mL)搅拌溶液和在RT搅拌16h。将RM通过硅藻土过滤和用DCM洗涤(3x100mL)。滤液用Aq.NaHCO3 (200mL), 水(200mL), 盐水(250mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)、过滤, 在减压下浓缩，得到粗品。粗品通过CC纯化(0-5% EtOAc/PE)，得到5-溴-3-氯吡啶甲醛 (10g, 66%)，为浅黄色固体。
3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲醛
步骤1: 3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯
将乙酸钠(15.3g, 186.9mmol)加入至高压釜中的2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(40g, 186.9mmol), Pd(OAc)2 (5.4g, 24.2mmol)和Pd(dppf)Cl2 DCM复合物(13.4g, 24.2mmol)在EtOH (400mL)中的混合物。高压釜填充有CO气体(220psi)和在90℃搅拌6 h。将反应块冷却至RT，在真空下抽空过量气体和将反应块通过硅藻土过滤床。其用EtOAc洗涤和将澄清滤液在减压下浓缩。残余物通过CC纯化(0-5% EtOAc/PE)和将纯级分在低于40℃浓缩，得到3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯 (40g, 85%)，为白色固体。
步骤2: (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇
在0℃将NaBH4 (12g, 31.6mmol)分批加入至3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯(40g, 15.8mmol)/MeOH (200ml)搅拌溶液和在RT搅拌4 h。RM缓慢用水(500mL)淬灭和有机产物用EtOAc萃取(3x200mL)。有机层用盐水(300mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥、过滤和在真空下蒸发溶剂，得到粗产物。粗品通过CC纯化(0-15% EtOAc/PE)和将纯级分在低于40℃浓缩，得到(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(20g, 60%)，为稠液体。
步骤3: (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇
在0℃将DMP (60.2g, 142.10mmol)分批加入至(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇 (15g, 71.0mmol)/DCM(100mL)搅拌溶液和在RT搅拌3 h。将RM通过硅藻土过滤床和用DCM洗涤(3x100mL)。澄清滤液用aq. NaHCO3 (200mL), 水(200mL), 盐水(250mL)洗涤, 经无水Na2SO4干燥、过滤，在减压下浓缩，得到粗产物。粗品通过CC纯化(0-5% EtOAc/PE)，得到(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(8g, 57%)，为液体。
5-溴-3-(三氟甲基) 吡啶甲醛
步骤1: 5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在0℃将N-溴琥珀酰亚胺(20.83g, 117.28 mmol)分批加入至3-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (19g, 117.28 mmol)/MeCN (380 mL)搅拌溶液。将RM在RT搅拌4h。 RM用aq. NaHCO3溶液(pH~8)猝灭和然后过滤。固体用水洗涤 (200 mL),和将产物用EtOAc溶解(300 mL)。有机层经无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下浓缩溶剂，得到5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(25g, 88%)，为固体。
步骤2: 2,5-二溴-3-(三氟甲基)吡啶
在-15℃将Br2 (8.60 mL, 166.6 mmol)滴加至5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(25g,104.1 mmol)和47% HBr的水(100 mL)搅拌溶液。在相同温度经3h向RM滴加aq.亚硝酸钠溶液(19.4g, 281.24 mmol在50 mL水中)。将RM在RT搅拌4h。将RM冷却至-15℃和用3NKOH溶液(pH~9)碱化和然后过滤。固体用水洗涤(300 mL)和将固体溶于DCM (300 mL)。有机层经无水Na2SO4干燥、过滤和在减压下浓缩溶剂，得到2,5-二溴-3-(三氟甲基)吡啶(20g,63%)，为固体。
步骤3: 5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲醛
在-78℃将1.6M nBuLi/己烷 (4.1 mL, 6.57 mmol)滴加至2,5-二溴-3-(三氟甲基)吡啶(18g, 29.60 mmol)/DCM(180 mL)搅拌溶液。将RM在相同温度搅拌20 min。在-78℃向RM滴加N-甲酰基吗啉(5.38 mL, 53.28 mmol)。将RM在-78℃搅拌1h。在-78℃ RM用aq.NH4Cl溶液猝灭和有机化合物用DCM萃取(3x100 mL)；有机层用盐水洗涤和经无水Na2O4干燥、过滤和在减压下浓缩溶剂，得到5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲醛(7.5g, 50%)，为固体。
5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲醛
步骤1: 5-溴-3-甲氧基吡啶甲腈
在0℃向5-溴-2-氰基-3-硝基吡啶(5 g, 0.021 mol)/MeOH (50 mL)搅拌溶液加入0.5M甲醇钠(40 mL)和将RM加热至回流和搅拌8 hr。在反应完全后，将混合物在减压下浓缩，得到粗品5-溴-3-甲氧基吡啶甲腈。粗品通过CC纯化(0-15% EtOAc/PE)和在低于45℃浓缩，得到5-溴-3-甲氧基吡啶甲腈 (3.4 g, 70%)，为固体。
步骤2: 5-溴-3-甲氧基吡啶甲酸盐酸盐
在0℃将5-溴-3-甲氧基吡啶甲腈 (7 g, 0.033 mol)溶于12N HCl (10 mL)。将RM加热至回流和搅拌8 hr。在反应完全后，将RM在减压下浓缩，得到粗品5-溴-3-甲氧基吡啶甲酸盐酸盐，其直接用于下一步骤。(7.8 g, 97%)，为固体。
步骤3: 甲基 5-溴-3-甲氧基吡啶甲酸酯
将5-溴-3-甲氧基吡啶甲酸盐酸盐(8 g, 0.034 mol)溶于MeOH (80 mL)，冷却至0℃然后添加硫酰氯(24 mL 0.347 mol)。将RM加热至回流和搅拌8 h。在反应完全后，将RM在减压下浓缩。将RM倾倒在冰-水上和用碳酸氢钠中和，并用EtOAc萃取(3x200 mL)。有机层用盐水(300 mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤和在真空下蒸发溶剂，得到粗品5-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯。残余物通过CC纯化(0-15% EtOAc/PE)和在低于45℃浓缩，得到5-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(6 g, 81%)，为稠液体。
步骤4: (5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇
在0℃将NaBH4 (3.26 g, 0.085 mol)分批加入至5-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯61-19-4 (7 g, 0.028 mol)的EtOH (100 mL)搅拌溶液和在RT搅拌4 h。RM用水(500 mL)缓慢淬灭和用EtOAc萃取(3x200 mL)。有机层用盐水洗涤(300 mL)，然后干燥(Na2SO4)、过滤和在真空下蒸发溶剂，得到粗品(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇。残余物通过CC纯化(0-15%EtOAc/PE)和在低于40℃浓缩，得到(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(5.8 g, 92%)，为稠液体。
步骤5: 5-溴-3-甲氧基吡啶甲醛
在0℃将DMP (14.5 g, 0.034 mol)分批加入至61-19-5 (5 g, 0.022 mol)/DCM(50 mL)搅拌溶液和在RT搅拌3 h。将RM通过硅藻土过滤和用DCM洗涤(3x100mL)。滤液用aq.NaHCO3 (100 mL), 水(100 mL), 盐水(150 mL)洗涤,干燥(Na2SO4)、过滤, 在减压下浓缩，得到粗品。粗品通过CC(0-5% EtOAc/PE)纯化，得到2,5-二溴-3-(三氟甲基)吡啶(2.6 g,53%)，为固体。
3-溴-5-氯吡啶甲醛
步骤1: 3-溴-5-氯吡啶甲醛
在-78℃将n-Buli (46.0ml, 73.71 mmol)滴加至2,3-二溴-5-氯吡啶(20g,73.71 mmol)/DCM(200ml)搅拌溶液和搅拌30min。在-78℃向RM加入DMF (6.9ml,88.45mmol)和搅拌30 min。RM用饱和水性NH4Cl 溶液缓慢淬灭(100mL)和有机产物用EtOAc萃取(3x100mL)。有机层用盐水洗涤(200mL)，然后经无水Na2SO4干燥、过滤和真空蒸发溶剂，得到粗产物。粗产物通过CC纯化(0-5% EtOAc/PE)，得到3-溴-5-氯吡啶甲醛(3.4g, 26%)，为稠液体。
3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醛
步骤1: 3-氯-5-羟基吡啶甲酸乙酯
将乙酸钠(4.0g, 49.38mmol)加入至在高压釜中5,6-二氯吡啶-3-醇 (8g,49.38mmol), Pd(OAc)2 (1.43g, 6.41mmol)和Pd(dppf)Cl2 DCM复合物(5.23g, 6.41mmol)在EtOH (100mL)中的混合物。高压釜填充有CO气体(220psi)和在90℃搅拌6 h。将反应块冷却至RT在真空下抽空过量气体和将反应块通过硅藻土过滤床。其用EtOAc洗涤和将澄清滤液在减压下浓缩。残余物通过CC纯化(0-40% EtOAc/PE)和浓缩纯的级分，得到3-氯-5-羟基吡啶甲酸乙酯(9.2g, 93%)，为白色固体。
步骤2: 3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸乙酯
在RT向3-氯-5-羟基吡啶甲酸乙酯 (9.2g, 45.77mmol)/无水DMF (100mL)搅拌溶液加入K2CO3 (18.9g, 137.31mmol)。将RM加热至90℃和用氟利昂气体吹扫2h。RM用水稀释(250mL)和有机产物用EtOAc萃取(250mL x 2)。有机萃取物用水 (2X150mL), 盐水(100mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)和在减压下浓缩，得到化合物3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸乙酯(9.0g,粗品)，为黄色液体。将粗品原样用于下一步骤。
步骤3: (3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇
在0℃将NaBH4 (5.42g, 143.43mmol)分批加入至3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸乙酯 (9.0g, 35.85mmol)的MeOH (100ml)搅拌溶液和在RT搅拌4 h。RM用水(200mL)缓慢淬灭和有机产物用EtOAc萃取(3x200mL)。有机层用盐水洗涤(300mL), 然后经无水Na2SO4干燥、过滤和在真空下蒸发溶剂，得到粗产物。粗品通过CC纯化(0-15% EtOAc/PE)和在低于40℃浓缩纯的级分，得到(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(7.0g, 92%(对于两个步骤)，为稠液体。
步骤4: 3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醛
在0℃将DMP (21.6g, 50.97mmol)分批加入至(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇 (7.0g, 33.98mmol)/DCM(100mL)搅拌溶液和在RT搅拌16 h。将RM通过硅藻土过滤床和用DCM洗涤(3x100mL)。澄清滤液用aq. NaHCO3 (200mL), 水(200mL), 盐水(250mL)洗涤, 经无水Na2SO4干燥、过滤, 在减压下浓缩，得到粗产物。粗品通过CC纯化(0-5% EtOAc/PE)，得到3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醛 (5.8g, 85%)，为液体。
3-氯-5-(二氟甲基)吡啶甲醛
步骤1: 5,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺
在0℃将EDC∙HCl (24.92g, 130.2mmol), HOBt (17.95g, 130,2mmol)依次加入至5,6-二氯烟酸 (12.5g, 130.2mmol), TEA (27mL, 130.2mmol)/DCM(250mL)搅拌溶液和在相同温度搅拌30 min。向RM加入N,O-二甲基羟基胺∙HCl (12.7g, 130.2 mmol)和缓慢温热至RT。将RM在RT搅拌17h和用水淬灭(100mL), 有机产物用DCM萃取(2X50mL)。有机层用盐水洗涤(2x50mL), 然后干燥(无水Na2SO4)、过滤和在真空下蒸发溶剂，得到5,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺 (9.3g, 60%)，为稠的液体。
步骤2: 5,6-二氯吡啶甲醛
在-78℃将2M LiAlH4/THF (19.2mL, 38.29mmol)溶液加入至5,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺 (22g, 76.59mol)/THF (360mL)溶液和在相同温度搅拌30 min。RM用饱和Na2SO4溶液猝灭和将盐通过硅藻土过滤床，用EtOAc洗涤。将滤液干燥(无水Na2SO4)、过滤和在真空下蒸发溶剂，得到粗品，为稠液体。粗品通过CC纯化(0-5% EtOAc/PE)，得到12g(75%) 5,6-二氯吡啶甲醛，为液体。
步骤3: 2,3-二氯-5-(二氟甲基)吡啶
在-78℃将DAST (32.8mL, 38.29 mmol)加入至5,6-二氯吡啶甲醛 (11g,62.59mol)/DCM(110mL)溶液和搅拌30min和缓慢温热至RT和搅拌17h.。将RM小心用饱和NaHCO3溶液淬灭和有机产物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤(2x100mL), 然后干燥(无水Na2SO4)、过滤和在真空下蒸发溶剂，得到粗品，其通过CC纯化(0-10% EtOAc/PE)，得到10g(81%) 2,3-二氯-5-(二氟甲基)吡啶。
步骤4: 3-氯-5-(二氟甲基)吡啶甲酸乙酯
将CH3COONa (4.2g, 51.10mmol)加入至在钢制反应釜2,3-二氯-5-(二氟甲基)吡啶(10 g,51.10mmol), Pd(OAc)2 (1.5g, 6.6mmol)和PdCl2(dppf) DCM复合物(3.6g,6.6mmol)在EtOH (100mL)中的混合物，添加CO气体(220psi)和在90℃加热6-8h。将反应块冷却至RT，在真空下抽空过量气体和在减压下浓缩RM。残余物通过CC纯化(0-10% EtOAc/PE)，得到10g (80%) 3-氯-5-(二氟甲基) 吡啶甲酸乙酯，为稠液体。
步骤5: (3-氯-5-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲醇
在0℃将NaBH4 (2.41g, 63.90mmol)缓慢加入至3-氯-5-(二氟甲基)-吡啶甲酸乙酯(10g,42.6mmol)溶液和缓慢温热至RT和搅拌4h。将RM蒸发和残余物用水猝灭(200mL)和有机产物用EtOAc萃取(2x100mL)。有机层用盐水洗涤(2x100mL)，然后干燥(无水Na2SO4)、过滤和在真空下蒸发溶剂，得到7g (86%) (3-氯-5-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲醇，为稠液体。
步骤6: 3-氯-5-(二氟甲基)吡啶甲醛
在0℃将DMP (7g, 72.60mmol)缓慢加入至(3-氯-5-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(7g, 36.30mmol)溶液和缓慢温热至RT和搅拌17h。将RM通过硅藻土过滤床和用DCM洗涤。滤液用饱和NaHCO3 (2X100mL)，盐水(2x100mL)洗涤，然后干燥(无水Na2SO4)、过滤和在真空下蒸发溶剂，得到粗品。粗品通过CC纯化(60-10% EtOAc/PE)，得到7g (86%) 3-氯-5-(二氟甲基)吡啶甲醛，为油状物。
以下化合物(实施例49-55)自上述醛制备或自市售可得的醛制备或自本申请中描述的中间体制备，类似于5-氯-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例48)。
2,4-二甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例49)
将2,4-二甲氧基-5-(4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.8g, 4.176mmol)/THF (40mL)溶液冷却至-78℃和滴加t-BuOK (1M 溶液/THF (8.5mL,8.35 mmol)。将总反应块在-78℃搅拌30min，然后加入MeI (0.7mL, 10.44mmol)和将所得混合物温热至RT和搅拌16h。反应块用EtOAc稀释(150mL)和用水(50mL)和盐水(100mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过柱纯化(0-20% EtOAc/PE)，得到2,4-二甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(1.1g, 61% LCMS 90%&8%).异构体通过制备型HPLC (反相)分离，得到顺式(0.7g,39%)和反式(30mg)，为白色固体。
反式-rac 2,4-二甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-247
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.22-8.23 (2H), 8.08 (1H), 8.00-8.02(1H), 7.97 (1H), 6.4 (1H), 5.25-5.27 (1H), 4.11-4.15 (1H), 3.97-4.00 (1H),3.92 (3H), 3.82 (3H), 2.29-2.31 (1H), 2.16-2.19 (1H), 1.85-1.90 (1H), 1.55-1.59 (1H), 1.14 (3H).
顺式-rac 2,4-二甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.20-8.22 (1H), 8.17-8.18 (1H), 8.05(1H), 7.94-7.97 (1H), 7.91 (1H), 6.37 (1H), 4.63-4.66 (1H), 4.01-4.04 (1H),3.82 (3H), 3.77 (3H), 3.65-3.70 (1H), 2.07-2.13 (1H), 1.89-1.93 (1H), 1.70-1.73 (1H), 1.44-1.47 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分2,4-二甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡 喃-2-基]-吡啶
对顺式-rac 2,4-二甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralcel OD-H柱, MeOH, 30%)，得到顺式-EN1SC-245和顺式-EN2 SC-246。
[顺式-EN1] SC-245 -分析型手性 SFC: Chiralcel OD-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 30%, 3g/min, 保留时间2.09; ee >95%
[顺式-EN2] SC-246 -分析型手性 SFC: Chiralcel OD-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 30%, 3g/min, 保留时间2.77; ee >95%。
2-甲氧基-4-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例50)
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.20-8.22 (2H), 8.08 (1H), 8.03 (1H),7.94-7.97 (1H), 6.62 (1H), 4.64-4.66 (1H), 4.02-4.05 (1H), 3.82 (3H), 3.70-3.74 (1H), 2.23 (3H), 2.10-2.15 (1H), 2.01-2.07 (1H), 1.65-1.68 (1H), 1.48-1.52 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分2-甲氧基-4-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢- 吡喃-2-基]-吡啶
对顺式-rac 2-甲氧基-4-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak AD-H柱, MeOH, 15%)，得到顺式-EN1 SC-248和顺式-EN2 SC-249。
[顺式-EN1] SC-248 -分析型手性 SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 10%, 3g/min, 保留时间2.66; ee >95%
[顺式-EN2] SC-249 -分析型手性 SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 10%, 3g/min, 保留时间3.42; ee >95%
[反式]-rac 2-甲氧基-4-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-252
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.22-8.24 (2H), 8.10 (2H), 7.97-8.00(1H), 6.64 (1H), 5.18-5.20 (1H), 4.17-4.22 (1H), 3.97-4.01 (1H), 3.81 (3H),2.28-2.35 (4H), 2.14-2.18 (1H), 1.84-1.90 (1H), 1.75-1.79 (1H), 1.16 (3H)。
2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-4-醇 (实施例51)
在RT将硫代甲醇钠(0.4g,5.39mmol)加入至2,4-二甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶 (1.2g, 2.69mmol)/无水DMF(15mL)溶液和在110℃对反应进行微波辐照90min。将RM倾入冷水和用稀HCl溶液酸化直至pH-7.0。固体沉淀。将固体过滤，用水洗涤和干燥真空，得到2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-4-醇 (0.75g, 68%)，为白色固体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.21-8.22 (1H), 8.16-8.18 (1H), 8.05(1H), 7.94-7.97 (1H), 7.87 (1H), 6.13 (1H), 4.62-4.64 (1H), 4.02-4.06 (1H),3.77 (3H), 3.66-3.70 (1H), 2.10-2.15 (1H), 1.87-1.92 (1H), 1.73-1.75 (1H),1.44-1.47 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-吡啶-4-醇
对顺式-rac 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-4-醇进行制备型手性-SFC (Chiralcel OX-H柱, MeOH, 35%)，得到顺式-EN1SC-250和顺式-EN2 SC-251.
[顺式-EN1] SC-250 -分析型手性 SFC: Chiralcel OX-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 30%, 3g/min, 保留时间1.19; ee >95%
[顺式-EN2] SC-251 -分析型手性 SFC: Chiralcel OX-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 30%, 3g/min, 保留时间1.46; ee >95%。
[顺式-EN1] -4-(二氟-甲氧基)-2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例52)
在RT将K2CO3(0.32g,2.32mmol)加入至 [顺式-EN1] SC-250 (0.5g, 1.16mmol)/无水DMF(10mL)的澄清溶液。将总反应块加热至90℃，和用氟利昂气体(CHF2Cl)吹扫30min。RM用水稀释(50mL)和用EtOAc萃取(50mL x 2)。有机萃取物用水(2X50mL), 盐水(100mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过CC纯化(0-20%EtOAc/PE)，得到[顺式-EN1] -2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-4-醇 (0.14g, 26%)，为白色固体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.18-8.22 (2H), 8.14 (1H), 8.06 (1H),7.94-7.96 (1H), 7.26-7.51 (1H), 6.58 (1H), 4.66-4.69 (1H), 4.05-4.08 (1H),3.87 (3H), 3.70-3.75 (1H), 2.10-2.16 (1H), 1.95-1.99 (1H), 1.70-1.73 (1H),1.48-1.51 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
[顺式-EN1] SC-253 -分析型手性 SFC: 直链淀粉 C-S-5µ (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 35%, 3g/min, 保留时间2.18; ee >95%。
[顺式-EN2] -4-(二氟-甲氧基)-2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例52)
在RT将K2CO3(0.32g,2.32mmol)加入至[顺式-EN2] SC-251 (0.5g, 1.16 mmol)/无水DMF (10mL)的澄清溶液。将总反应块加热至90℃，然后用氟利昂气体吹扫30 min。RM用水稀释(50mL)和用EtOAc萃取(50mL x 2)。有机萃取物用水(2X50mL)，盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。将粗化合物通过CC纯化(0-20% EtOAc/PE)，得到[顺式-EN2] -2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-4-醇 (0.16g, 29%)，为白色固体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.18-8.22 (2H), 8.14 (1H), 8.05 (1H),7.93-7.96 (1H), 7.26-7.51 (1H), 6.59 (1H), 4.66-4.69 (1H), 4.05-4.08 (1H),3.86 (3H), 3.70-3.75 (1H), 2.10-2.15 (1H), 1.95-1.99 (1H), 1.70-1.73 (1H),1.47-1.51 (4H).
[顺式-EN2] SC-254 -分析型手性 SFC: 直链淀粉 C-S-5µ (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 35%, 3g/min, 保留时间3.1; ee >95%。
3-氟-2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例53)
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.17-8.21 (2H), 8.06 (1H), 7.94-7.96(2H), 7.60-7.63 (1H), 4.58-4.60 (1H), 4.03-4.06 (1H), 3.93 (3H), 3.68-3.72(1H), 2.11-2.16 (1H), 1.92-1.96 (1H), 1.71-1.74 (1H), 1.47-1.50 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分3-氟-2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡 喃-2-基]-吡啶
对顺式-rac 3-氟-2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶进行制备型手性-SFC (LUX 直链淀粉-2柱, MeOH, 30%)，得到顺式-EN1SC-255和顺式-EN2 SC-256。
[顺式-EN1] SC-255 -分析型手性 SFC: Lux 直链淀粉-2 (250x4.6mm 5µ),iPrOH 20%, 3g/min, 保留时间3.52; ee >95%
[顺式-EN2] SC-256 -分析型手性 SFC: Lux 直链淀粉-2 (250x4.6mm 5µ),iPrOH 20%, 3g/min, Ret. ime 4.42; ee >95%。
4-氟-2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例54)
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.17-8.23 (3H), 8.07 (1H), 7.94-7.97(1H), 6.73-6.75 (1H), 4.70-4.73 (1H), 4.02-4.05 (1H), 3.87 (3H), 3.69-3.74(1H), 2.10-2.16 (2H), 1.65-1.68 (1H), 1.48-1.51 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分4-氟-2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡 喃-2-基]-吡啶
对顺式-rac 4-氟-2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak AD-H柱, 0.5% DEA/MeOH, 25%)，得到顺式-EN1 SC-257和顺式-EN2 SC-258。
[顺式-EN1] SC-257 -分析型手性 SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH, 25%, 3g/min, 保留时间2.56; ee >95%
[顺式-EN2] SC-258 -分析型手性 SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH, 25%, 3g/min, 保留时间3.2; ee >95%
[反式]-rac 4-氟-2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-259
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.22-8.25 (3H), 8.10 (1H), 7.97-8.00(1H), 6.75-6.77 (1H), 5.27-5.29 (1H), 4.18-4.22 (1H), 4.00-4.03 (1H), 3.87(3H), 2.18-2.26 (1H), 1.79-1.92 (2H), 1.18 (3H)。
2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-异烟腈 (实施例55)
步骤1: 2-甲氧基-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2- 基)吡啶-4-基三氟甲磺酸酯
在0℃将TEA (1.46mL,10.44mmol)加入至2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-4-醇(1.5g,3.48mmol)的二氯甲烷溶液，然后在相同温度缓慢逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.2mL,6.96 mmol)。在加入完成后，将反应温热至RT和在该温度搅拌5 h。混合物用水稀释(250mL)和用DCM萃取(150mLx 3)。有机萃取物用NaHCO3 (100mL), 水(100mL), 盐水(200mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到2-甲氧基-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-4-基三氟甲磺酸酯 (1.9g, 98%)，为深褐色固体。
步骤2: 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-异烟腈
将氰化锌(625mg,5.32mmol)加入至2-甲氧基-5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-4-基三氟甲磺酸酯 (2.0g, 3.55mmol)/无水DMF(20mL)的Ar吹扫的溶液，然后加入dppf (157mg, 0.28mmol)，锌粉(69mg, 1.06mmol) 和Pd2(dba)3 (97.5mg, 0.16m.mol)和将反应加热至120℃ 12h.。将混合物通过硅藻土过滤和用EtOAc洗涤。滤液用水稀释(50mL)和用EtOAc萃取(50mL x 3)。合并有机萃取物用水(100mL), 盐水(100mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗产物。粗化合物通过CC纯化(0-30% EtOAc/PE)，得到2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-异烟腈 (0.8g, 51%)，为白色固体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.36-8.37 (1H), 8.21-8.22 (1H), 8.09(1H), 7.94-7.97 (1H), 7.39 (1H), 4.74-4.76 (1H), 4.07-4.10 (1H), 3.91 (3H),3.73-3.78 (1H), 2.11-2.17 (2H), 1.78-1.81 (1H), 1.52-1.55 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-异烟腈
对顺式-rac 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-异烟腈进行制备型手性-SFC (Lux纤维素-2柱, MeOH, 20%)，得到顺式-EN1 SC-260和顺式-EN2 SC-261。
[顺式-EN1] SC-260 -分析型手性 SFC: Lux纤维素-2 (250x4.6mm 5µ), 0.5%DEA/MeOH 30%, 3g/min, 保留时间2.33; ee >95%
[顺式-EN2] SC-261 -分析型手性 SFC: Lux纤维素-2 (250x4.6mm 5µ), 0.5%DEA/MeOH 30%, 3g/min, 保留时间2.63; ee >95%。
3-甲基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例56)
步骤1: 5-溴-3-甲基吡啶甲醛
在Ar下在-78℃经20 min将BuLi (1.6 M在己烷中; 38mL, 60mmol)溶液加入至2,5-二溴-3-甲基吡啶(15.0 g, 60mmol)/无水DCM (150mL)。将RM在-78℃搅拌30 min，然后缓慢加入无水DMF (5.7mL, 72mmol)。将RM缓慢温热至0℃和将RM保持在0℃ 20min。在反应完全后，RM用饱和NH4Cl猝灭和用DCM萃取。有机层用水洗涤，接着用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过CC纯化(0-5% EtOAc/PE)，得到5-溴-3甲基吡啶甲醛 (3.0g, 28%)，为浅黄色固体。
步骤2: 2-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
在0℃将甲磺酸(20mL, 303mmol)加入至5-溴-3甲基吡啶甲醛 (2.8g, 0.018mol)和3-丁烯-1-醇(4.6mL, 45.45mmol)/DCM(120mL)溶液，在0℃搅拌1h。混合物用水稀释和通过使用sat. NaHCO3溶液碱化至pH-8.0。混合物用DCM (300mL)萃取和用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到粗品2-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(6.5g,62%)，为褐色固体。将粗物质直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤3: 5-溴-3-甲基-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
将3-三氟甲基苯硫酚(4.5mL, 34.38mmol)加入至2-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (6.0g, 17.19mmol)和K2CO3 (4.8g, 34.38 mmol)/DMF(120mL)混悬液和将RM在50℃加热5h和然后在RT搅拌16h. 在反应完全后，混合物用水稀释(300mL)和用EtOAc萃取(250mL x 2)。有机萃取物用水(200mL), 盐水(200mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过CC纯化(硅胶 100-200目, 0-10%EtOAc/PE)，得到5-溴-3-甲基-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(6.0g, 81%)，为浅褐色粘性液体。
步骤4: 5-溴-3-甲基-2-(4-(3-(三氟甲基) 苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡 啶
将5-溴-3-甲基-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(6.0g,13.92 mmol)溶于MeOH (180mL)和加入过硫酸氢钾制剂(17.0g, 27.84mmol)水(150 mL)溶液。将总反应块在RT搅拌18h。反应块用水稀释(100mL)和用EtOAc萃取(3x100mL)。合并有机萃取物用水 (100mL), 盐水(100mL)洗涤, 经Na2SO4干燥和浓缩，得到粗品。粗化合物通过CC纯化(0-30% EtOAc/PE)，得到5-溴-3-甲基-2-(4-(3-(三氟甲基) 苯基磺酰基) 四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(3.5g, 55%)，为白色固体。
步骤5: 5-溴-3-甲基-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃- 2-基)吡啶
将5-溴-3-甲基-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基) 吡啶(3.5g, 7.55mmol)/THF (30mL)溶液冷却至-78℃和滴加t-BuOK (1M 溶液/THF) (15mL,15.11 mmol)。将总反应块在-78℃搅拌30 min，然后加入MeI (1.2mL, 18.89mmol)和将所得混合物温热至RT和搅拌16h。反应块用EtOAc稀释(150mL)和用水 (100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过CC纯化(0-20% EtOAc/PE)，得到5-溴-3-甲基-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.6g, 45%)，为白色固体。
步骤6: 3-甲基-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)- 5-(甲基硫代)吡啶
将Xantphos (126mg, 0.22mmol)接着Pd2(dba)3 (201mg, 0.22mmol)加入至5-溴-3-甲基-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.5g,3.14mmol)和DIPEA (1.2mL, 21.97mmol)的甲苯 (50 mL)脱气溶液和进一步脱气10 min。加入硫代甲醇钠 (1.1g, 6.28mmol)和进一步脱气5 min。在Ar下将所得混合物在120℃加热16 h。反应块通过硅藻土过滤床和用EtOAc (50 mL)洗涤过滤块。浓缩滤液，得到粗产物。粗产物通过CC纯化(0-30% EtOAc/PE)，得到3-甲基-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基硫代)吡啶(1.3g, 93%)，为米白色固体。
步骤7: 3-甲基-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)- 5-(甲基磺酰基)吡啶
将3-甲基-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基硫代)吡啶(1.5g, 3.37mmol)溶于MeOH (45mL)和加入过硫酸氢钾制剂(4.1g,6.74mmol)的水(37.5mL)溶液和在RT搅拌18h。反应块用水稀释(50mL)和用EtOAc萃取(3x100mL)。有机萃取物用盐水洗涤(100mL)，经Na2SO4干燥和浓缩，得到粗品。粗化合物通过CC纯化(0-50% EtOAc/PE)，得到3-甲基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(1.0g, 63%)，为白色固体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.86 (1H), 8.23-8.24 (1H), 8.20-8.21(1H), 8.08 (1H), 7.97-8.00 (1H), 4.87-4.89 (1H), 3.98-4.01 (1H), 3.76-3.80(1H), 3.30 (3H), 2.60-2.64 (1H), 2.46 (3H), 2.10-2.15 (1H), 1.69-1.72 (1H),1.52 (3H), 1.45-1.48 (1H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分3-甲基-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2- 基)-5-(甲基磺酰基)吡啶
对顺式-rac 3-甲基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak，AS-H柱, MeOH, 35%)，得到顺式-EN1 SC-262和顺式-EN2 SC-263.
[顺式-EN1] SC-262 -分析型手性 SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 15%, 3g/min, 保留时间4.3; ee >95%
[顺式-EN2] SC-263 -分析型手性 SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 15%, 3g/min, 保留时间6.7; ee >95%
以下化合物(实施例35-45和57-60)自上述醛制备或自市售可得的醛制备或自本申请中描述的中间体制备，类似于3-甲基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例56)。
2-[4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-3-甲基磺酰基-5-(三氟甲基)-吡啶(实施例35)
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 9.32 (1H), 8.55 (1H), 8.02-8.05 (3H),7.86-7.89 (1H), 7.12-7.31 (1H), 5.40-5.42 (1H), 4.05-4.08 (1H), 3.74-3.79(1H), 3.43 (3H), 2.53-2.57 (1H), 2.13-2.18 (1H), 1.83-1.86 (1H), 1.46-1.50(4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分2-[4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-3-甲 基磺酰基-5-(三氟甲基)-吡啶
对顺式-rac 2-[4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-3-甲基磺酰基-5-(三氟甲基)-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak OJ-H柱, MeOH,20%)，得到顺式-EN1 SC-212和顺式-EN2 SC-213。
[顺式-EN1] SC-212 -分析型手性 SFC: Chiralpak OJ-H (250x4.6mm 5µ),MeOH, 10%, 3g/min, 保留时间3.19; ee >95%
[顺式-EN2] SC-213 -分析型手性 SFC: Chiralpak OJ-H (250x4.6mm 5µ),MeOH, 10%, 3g/min, 保留时间4.93; ee >95%。
2-[4-甲基-4-[(3-甲基磺酰基-苯基)磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-甲基磺酰基-5-(三氟甲基)-吡啶
步骤1: 2-(4-甲基-4-((3-(甲基硫代)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲 基硫代)-5-(三氟甲基)吡啶
在Ar下将3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶(2.1g, 4.2mmol)和NaSMe (1.51g, 16.80mmol)的吡啶(30mL)溶液在60℃加热16h。将RM用水稀释(20mL)和有机产物用EtOAc萃取(3x50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤和在真空下蒸发溶剂，得到粗品，其通过CC纯化(0-15%EtOAc/PE作为洗脱液)，得到粗品2-(4-甲基-4-((3-(甲基硫代)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)-5-(三氟甲基)吡啶(1.7g)。粗品通过SFC使用下述条件纯化和蒸发级分，得到2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)-5-(三氟甲基)吡啶(500mg, 23%)，为白色固体和900mg2-(4-甲基-4-((3-(甲基硫代)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)-5-(三氟甲基)吡啶，为白色固体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.70 (1H), 8.00 (1H), 7.67-7.69 (1H),7.59-7.64 (3H), 4.81-4.83 (1H), 3.98-4.01 (1H), 3.69-3.74 (1H), 2.56 (6H),2.07-2.12 (1H), 1.69-1.72 (1H), 1.45-1.50 (4H).
步骤2: 2-[4-甲基-4-[(3-甲基磺酰基-苯基)磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-甲基 磺酰基-5-(三氟甲基)-吡啶
将2-(4-甲基-4-((3-(甲基硫代)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)-5-(三氟甲基)吡啶(200mg, 0.41mmol) 溶于CH3CN (20mL)-THF (20mL)和加入过硫酸氢钾制剂(1.3g, 2.09mmol)的水(5mL)溶液。将RM在40℃搅拌16 h。将RM在真空下浓缩，残余物用水稀释(50mL)和有机产物用DCM萃取(3x50mL)。合并有机萃取物用盐水洗涤(2x50mL)，经无水Na2SO4干燥和浓缩，得到粗产物。粗化合物通过CC纯化(硅胶 60-120目,0-50% EtOAc/PE)，得到2-[4-甲基-4-[(3-甲基磺酰基-苯基)磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-甲基磺酰基-5-(三氟甲基)-吡啶(135mg)，为固体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 9.32 (1H), 8.56 (1H), 8.37-8.39 (1H),8.28 (1H), 8.21-8.22 (1H), 7.99-8.02 (1H), 5.42-5.44 (1H), 4.06-4.09 (1H),3.75-3.80 (1H), 3.44 (3H), 2.54-2.56 (1H), 2.13-2.19 (1H), 1.87-1.92 (1H),1.48-1.52 (4H)。
3-氯-2-[4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶(实施例36)
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 9.0-9.02 (1H), 8.46-8.47 (1H) 8.25-8.27 (1H), 8.07-8.09 1(H), 7.93 (1H), 5.03-5.06 (1H), 4.02-4.05 (1H), 3.74-3.79 (1H), 3.38 (3H) 2.52-2.57 (1H), 2.14-2.20 (1H), 1.75-1.79 1(H), 1.48-1.52 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分3-氯-2-[4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃- 2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶
对顺式-rac 3-氯-2-[4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak IC柱, MeOH, 50%)，得到顺式-EN1 SC-214和顺式-EN2 SC-215。
[顺式-EN1] SC-214 -分析型手性 SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), MeOH,40%, 3g/min, 保留时间2.02; ee >95%
[顺式-EN2] SC-215 -分析型手性 SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), MeOH,40%, 3g/min, 保留时间4.33; ee >95%。
3-氯-2-[4-[[3-(二氟-甲基)-5-氟-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶(实施例37)
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 9.02-9.03 (1H), 8.46-8.47 (1H), 7.95-7.97 (1H), 7.89-7.91 (2H), 7.12-7.31 (1H), 5.04-5.06 (1H), 4.02-4.05 (1H),3.75-3.79 (1H), 3.39 (3H), 2.52-2.57 (1H), 2.13-2.19 (1H), 1.74-1.77 (1H),1.48-1.52 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分3-氯-2-[4-[[3-(二氟-甲基)-5-氟-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃- 2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶
对顺式-rac 3-氯-2-[4-[[3-(二氟-甲基)-5-氟-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak，AS-H柱, MeOH, 30%)，得到顺式-EN1 SC-216和顺式-EN2 SC-217。
[顺式-EN1] SC-216 -分析型手性 SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ),MeOH, 20%, 3g/min, 保留时间3.15; ee >95%
[顺式-EN2] SC-217 -分析型手性 SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ),MeOH, 20%, 3g/min, 保留时间3.7; ee >95%。
3-氯-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例38)
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 9.00-9.01 (1H), 8.45 (1H), 7.90-7.92(1H), 7.85-7.87 (2H), 7.76-7.77 (1H), 5.01-5.04 (1H), 4.01-4.04 (1H), 3.74-3.79 (1H), 3.38 (3H), 2.47-2.52 (1H), 2.10-2.15 (1H), 1.69-1.72 (1H), 147-1.50 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分3-氯-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺酰 基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶
对顺式-rac 3-氯-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak，AS-H柱, MeOH, 35%)，得到顺式-EN1 SC-218和顺式-EN2 SC-219。
[顺式-EN1] SC-218 -分析型手性 SFC: Lux纤维素-2 (250x4.6mm 5µ), 0.5%DEA/MeOH, 35%, 3g/min, 保留时间4.49; ee >95%
[顺式-EN2] SC-219 -分析型手性 SFC: Lux纤维素-2 (250x4.6mm 5µ), 0.5%DEA/MeOH, 35%, 3g/min, 保留时间5.12; ee >95%。
3-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶(实施例39)
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 9.32 (1H), 8.56 (1H), 7.89-7.92 (1H),7.84-7.87 (2H), 7.77 (1H), 5.40-5.42 (1H), 4.06-4.08 (1H), 3.75-3.79 (1H),3.42 (3H), 2.50-2.54 (1H), 2.11-2.18 (1H), 1.83-1.86 (1H), 1.47-1.51 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分3-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶
对顺式-rac 3-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak IE柱, 0.5%DEA/MeOH, 25%)，得到顺式-EN1 SC-220和顺式-EN2 SC-221。
[顺式-EN1] SC-220 -分析型手性 SFC: Chiralpak IE (250x4.6mm 5µ), 0.5%DEA/MeOH, 25%, 3g/min, 保留时间1.62; ee >95%
[顺式-EN2] SC-221 -分析型手性 SFC: Chiralpak IE (250x4.6mm 5µ), 0.5%DEA/MeOH, 25%, 3g/min, 保留时间1.95; ee >95%。
5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基)-吡啶(实施例40)
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 9.35 (1H), 8.60-8.61 (1H), 8.22-8.24(1H), 8.18-8.20 (1H), 8.07 (1H), 7.96-7.97 (1H), 4.90-4.92 (1H), 4.03-4.06(1H), 3.73-3.76 (1H), 3.44 (3H), 2.57-2.61 (1H), 2.14-2.20 (1H),1.72-1.75(1H), 1.47-1.50 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡 喃-2-基]-3-(三氟甲基)-吡啶
对顺式-rac 5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基)-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak AD-H柱, MeOH, 35%)，得到顺式-EN1 SC-222和顺式-EN2 SC-223。
[顺式-EN1] SC-222 -分析型手性 SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ),MeOH, 30%, 3g/min, 保留时间1.61; ee >95%
[顺式-EN2] SC-223 -分析型手性 SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ),MeOH, 30%, 3g/min, 保留时间2.08; ee >95%。
3-甲氧基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例41)
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.62 (1H), 8.21-8.23 (1H), 8.17-8.18(1H), 8.05 (1H), 7.95-7.98 (1H), 7.86 (1H), 4.98-5.00 (1H), 3.97-4.00 (1H),3.93 (3H), 3.68-3.72 (1H), 3.34 (3H), 2.50-2.54 (1H), 2.09-2.14 (1H), 1.57-1.60 (1H), 1.45-1.49 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分3-甲氧基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]- 四氢-吡喃-2-基]-吡啶
对顺式-rac 3-甲氧基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak IC柱, MeOH, 40%)，得到顺式-EN1 SC-224和顺式-EN2 SC-225。
[顺式-EN1] SC-224 -分析型手性 SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), MeOH,40%, 4g/min, 保留时间2.86; ee >95%
[顺式-EN2] SC-225 -分析型手性 SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), MeOH,40%, 4g/min, 保留时间9.47; ee >95%。
5-氯-3-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例42)
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.97 (1H), 8.35-8.36 (1H), 8.22-8.24(1H), 8.18-8.20 (1H), 8.07 (1H), 7.96-7.99 (1H), 5.33-5.35 (1H), 4.03-4.06(1H), 3.71-3.75 (1H), 3.39 (3H), 2.55-2.59 (1H), 1.13-2.18 (1H), 1.79-1.82(1H), 1.46-1.49 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分5-氯-3-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-吡啶
对顺式-rac 5-氯-3-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak IC柱, 0.5% DEA/MeOH, 30%)，得到顺式-EN1 SC-226和顺式-EN2 SC-227。
[顺式-EN1] SC-226 -分析型手性 SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 0.5%DEA/MeOH, 30%, 3g/min, 保留时间3.45; ee >95%
[顺式-EN2] SC-227 -分析型手性 SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 0.5%DEA/MeOH, 30%, 3g/min, 保留时间5.01; ee >95%。
3-(甲基亚硫酰基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶(实施例43)
手性拆分2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲 基硫代)-5-(三氟甲基)吡啶
对[顺式-rac] 2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)-5-(三氟甲基)吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak-AD-H柱, 0.5% DEA/MeOH, 40%))，得到[顺式-EN1]- 2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)-5-(三氟甲基)吡啶和[顺式-EN2]- 2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)-5-(三氟甲基)吡啶。
将[顺式-EN1]- 2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)-5-(三氟甲基)吡啶(900mg, 1.80 mmol)溶于MeOH (36mL)，加入水(10mL)和过碘酸钠(770mg, 3.60mmol)。将RM在RT搅拌47h。将RM在真空下浓缩；所得残余物用水稀释(10mL)和有机产物用DCM 萃取(3x20mL)。合并有机萃取物用盐水洗涤(2x25mL)，干燥(无水Na2SO4)和浓缩，得到粗产物。粗化合物通过CC纯化(0-30% EtOAc/PE)，得到差向异构体混合物[Epi-Mix1] 3-(甲基亚硫酰基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶(750mg, 80%)，为固体。
纯化[Epi-Mix1]-3-(甲基亚硫酰基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰 基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶
对[Epi-Mix1]-3-(甲基亚硫酰基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶进行制备型HPLC (X-bridge C18, 10mM乙酸铵/MeCN))，得到[EN1] SC-229和[EN2] SC-230。
[EN1] SC-229 - 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 3 g/min, RT,0.5% DEA/MeOH, 15%, 保留时间1.91; ee >95; [α]25 589 (c = 1.0, CHCl3) = +97.4°;NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式; 1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 9.04 (1H), 8.64(1H), 8.18-8.22 (2H, 8.08 (1H), 7.93-7.96 (1H), 4.96-4.98 (1H), 4.10-4.13(1H), 3.73-3.78 (1H), 3.07 (3H), 2.28-2.32 (1H), 2.17-2.22 (1H), 1.85-1.89(1H), 1.50-1.54 (4H).
[EN2] SC-230 - 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 3 g/min, RT,0.5% DEA/MeOH, 15%, 保留时间7.92; ee >95%; [α]25 589 (c = 1.0, CHCl3) = -63.6°;1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 9.10-9.11 (1H), 8.61 (1H), 8.20-8.24 (1H),8.08 (1H), 7.97-8.00 (1H), 4.93-4.95 (1H), 4.03-4.06 (1H), 3.75-3.79 (1H),2.82 (3H), 2.42-2.46 (1H), 2.07-2.12 (2H), 1.47-1.49 (4H).
将[顺式-EN2]- 2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)-5-(三氟甲基)吡啶(850mg, 1.75mmol)溶于MeOH (36mL), 水(10mL)和过碘酸钠(750mg, 3.50mmol)。将总反应块在RT搅拌47h。将RM在真空下浓缩，残余物用水稀释(10mL)和用DCM萃取(3x20mL)。合并有机萃取物用盐水洗涤(2x25mL)，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到粗品。粗化合物通过CC纯化(0-30% EtOAc/PE)，得到[Epi-Mix2]-3-(甲基亚硫酰基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶(750mg, 80%)，为固体。
纯化[Epi-Mix2]-3-(甲基亚硫酰基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰 基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶
对[Epi-Mix2]-3-(甲基亚硫酰基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶进行制备型HPLC (X-bridge C18, 10mM 乙酸铵/MeCN))，得到[EN3] SC-231和[EN4] SC-228。
[EN3] SC-231 - 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 3 g/min,RT, 0.5% DEA/MeOH, 15%, 保留时间4.24; ee >95; [α]25 589 (c = 1.0, CHCl3) = -137,7°; NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式; 1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 9.04 (1H),8.64 (1H), 8.18-8.22 (2H, 8.08 (1H), 7.93-7.96 (1H), 4.96-4.98 (1H), 4.10-4.13 (1H), 3.73-3.78 (1H), 3.07 (3H), 2.28-2.32 (1H), 2.17-2.22 (1H), 1.85-1.89 (1H), 1.50-1.54 (4H).
[EN4] SC-228 - 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 3 g/min, RT,0.5% DEA/MeOH, 15%, 保留时间2.3; ee >95%; [α]25 589 (c = 1.0, CHCl3) = +61.0°;1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 9.10-9.11 (1H), 8.61 (1H), 8.20-8.24 (1H),8.08 (1H), 7.97-8.00 (1H), 4.93-4.95 (1H), 4.03-4.06 (1H), 3.75-3.79 (1H),2.82 (3H), 2.42-2.46 (1H), 2.07-2.12 (2H), 1.47-1.49 (4H)。
3-氯-5-(甲基亚硫酰基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例44)
手性拆分3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2- 基)-5-(甲基亚硫酰基)吡啶
对[顺式-rac] 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基亚硫酰基)吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralcel-OD-H柱, MeOH, 40%))，得到[顺式-EN1]- 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基亚硫酰基)吡啶和[顺式-EN2]- 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基亚硫酰基)吡啶。
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
将高碘酸钠(0.45g, 2.15mmol)加入至[顺式-EN1]-3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基亚硫酰基)吡啶(0.5g, 1.07mmol)/MeOH (50mL)，水(10mL)搅拌溶液和在RT搅拌24h。将RM在减压下浓缩以除去MeOH。水层用水稀释(100mL)，用DCM萃取(3x50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，干燥(Na2SO4)、过滤和在真空下蒸发溶剂，得到粗品，其通过CC纯化(5%MeOH/ 二氯甲烷)，得到[Epi-Mix1]- 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基亚硫酰基)吡啶(0.35g, 68%)，为米白色固体。
手性拆分[Epi-Mix1]- 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢- 2H-吡喃-2-基)-5-(甲基亚硫酰基)吡啶
对[Epi-Mix1]- 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基亚硫酰基)吡啶进行制备型手性SFC (Chiralcel OD-H, MeOH, 25%)，得到[EN1] SC-232和[EN2] SC-233。
[EN1] SC-232 -分析型SFC: Chiralcel OD-H (250x4.6mm 5µ), 3 g/min, RT,0.5% DEA/MeOH, 40%, 保留时间3.28; ee >95; [α]25 589 (c = 1.0, CHCl3) = -80.0°;1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.80 (1H), 8.18-8.23 (3H), 8.07 (1H), 7.96-7.98 (1H), 4.98-5.00 (1H), 4.00-4.03 (1H), 3.72-3.77 (1H), 2.90 (3H), 2.53-2.60 (1H), 2.11-2.16 (1H), 1.69-1.72 (1H), 1.45-1.50 (4H).
[EN2] SC-233 - 分析型SFC: Chiralcel OD-H (250x4.6mm 5µ), 3 g/min, RT,0.5% DEA/MeOH, 40%, 保留时间3.65; ee >95%; [α]25 589 (c = 1.0, CHCl3) = -23.6°;1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.79 (1H), 8.18-8.23 (3H), 8.07 (1H), 7.96-7.99 (1H), 4.98-5.00 (1H), 4.00-4.03 (1H), 3.72-3.77 (1H), 2.90 (3H), 2.56-2.60 (1H), 2.10-2.16 (1H), 1.69-1.72 (1H), 1.46-1.50 (4H).
将高碘酸钠(0.45g, 2.15mmol)加入至搅拌溶液[顺式-EN2]- 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基亚硫酰基)吡啶(0.5 g,1.07 mmol)/MeOH (50mL)，水(10mL)和在RT搅拌24h。将RM在减压下浓缩以除去MeOH。水层用水稀释(100 mL)，用DCM萃取(3x50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，干燥(Na2SO4)、过滤和在真空下蒸发溶剂，得到粗品，其通过CC纯化，(5%MeOH/DCM)，得到[Epi-Mix2]- 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基亚硫酰基)吡啶(0.39g, 76%)，为米白色固体。
手性拆分[Epi-Mix2]- 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基亚硫酰基)吡啶
对[Epi-Mix2]- 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基亚硫酰基)吡啶进行制备型手性SFC (Chiralcel OD-H, MeOH, 45%)，得到[EN3] SC-234和[EN4] SC-235。
[EN3] SC-234 - 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 3 g/min,RT, 0.5% DEA/MeOH, 15%, 保留时间4.08; ee >95; [α]25 589 (c = 1.0, CHCl3) = +104°; 1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.80 (1H), 8.18-8.23 (3H), 8.07 (1H),7.96-7.98 (1H), 4.98-5.00 (1H), 4.00-4.03 (1H), 3.71-3.76 (1H), 2.86 (3H),2.53-2.60 (1H), 2.11-2.16 (1H), 1.69-1.72 (1H), 1.45-1.52 (4H).
[EN4] SC-235 - 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 3 g/min, RT,0.5% DEA/MeOH, 15%, 保留时间5.23; ee >95%; [α]25 589 (c = 1.0, CHCl3) = +18.0°;1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.80 (1H), 8.18-8.23 (3H), 8.07 (1H), 7.96-7.99 (1H), 4.98-5.00 (1H), 4.00-4.03 (1H), 3.72-3.77 (1H), 2.90 (3H), 2.56-2.60 (1H), 2.10-2.15 (1H), 1.69-1.71 (1H), 1.46-1.50 (4H)。
3-氯-5-(二氟-甲基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例45)
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.76-8.77 (1H), 8.18-8.23 (3H), 8.07(1H), 7.92-7.98 (1H), 7.06-7.26 (1H), 4.98-5.00 (1H), 4.00-4.09 (1H), 3.72-3.77 (1H), 3.41 (3H), 2.55-2.60 (1H), 2.11-2.16 (1H), 1.68-1.71 (1H), 1.46-1.50 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分3-氯-5-(二氟-甲基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-吡啶
对顺式-rac 3-氯-5-(二氟-甲基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak IC柱, 0.5% DEA/MeOH, 40%)，得到顺式-EN1 SC-236和顺式-EN2 SC-237。
[顺式-EN1] SC-236 -分析型手性 SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), MeOH,40%, 3g/min, 保留时间1.73; ee >95%
[顺式-EN2] SC-237 -分析型手性 SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), MeOH,40%, 3g/min, 保留时间4.43; ee >95%。
3-氯-2-[4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶(实施例57)
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 9.01 (1H), 8.45 (1H), 8.02-8.05 (3H),7.86-7.88 (1H), 7.12-.7.31 (1H), 5.02-5.04 (1H), 4.01-4.04 (1H), 3.74-3.78(1H), 3.39 (3H), 2.49-2.53 (1H), 2.06-2.15 (1H), 1.70-1.73 (1H), 1.41-1.56(4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分3-氯-2-[4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2- 基]-5-甲基磺酰基-吡啶
对顺式-rac 3-氯-2-[4-[[3-(二氟-甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶进行制备型手性-SFC (Lux纤维素-2柱, MeOH, 45%)，得到顺式-EN1 SC-264和顺式-EN2 SC-265.
[顺式-EN1] SC-264 -分析型手性 SFC: Lux纤维素-2 (250x4.6mm 5µ), 0.5%DEA/MeOH, 40%, 3g/min, 保留时间5.7; ee >95%
[顺式-EN2] SC-265 -分析型手性 SFC: Lux纤维素-2 (250x4.6mm 5µ), 0.5%DEA/MeOH, 40%, 3g/min, 保留时间7.02; ee >95%。
5-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基磺酰基)吡啶(实施例58)
步骤1: 2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲 基磺酰基)吡啶-3-醇
在Ar下将3-氯-5-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(3.7g, 7.60mmol)和NaSMe (0.64g, 9.12mmol)的吡啶(50mL)溶液在60℃加热12 h。将RM用水稀释(20mL)和有机产物用EtOAc萃取(3x50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤和在真空下蒸发溶剂，得到粗品。对粗产物进行SFC，得到1.2 g 5-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)吡啶和3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基硫代)吡啶的混合物。将混合物直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤2: 5-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H- 吡喃-2-基)-3-(甲基磺酰基)吡啶
将5-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)吡啶和3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基硫代)吡啶(1.2g, 2.41mmol)混合物溶于MeOH (42mL)和加入过硫酸氢钾制剂(3.0g, 4.82mmol)的水(30mL)溶液。将RM在RT搅拌16 h。在真空下浓缩MeOH ；残余物用水稀释(150mL)和有机产物用EtOAc萃取(3x50mL)。合并有机萃取物用水, 盐水(100mL)洗涤, 经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩溶剂，得到粗产物。粗化合物通过CC纯化(0-30% EtOAc/PE)，得到5-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基磺酰基)吡啶(0.4g, 31%)，为白色固体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.82 (1H), 8.23-8.24 (1H), 8.19-8.20(1H), 8.10 (1H), 8.07 (1H), 7.96-7.99 (1H), 5.33-5.36 (1H), 4.03-4.06 (1H),3.71-3.75 (1H), 3.34 (3H), 2.59-2.63 (1H), 2.13-2.18 (1H), 1.77-1.80 (1H),1.47-1.50 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分5-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H- 吡喃-2-基)-3-(甲基磺酰基)吡啶
对顺式-rac 5-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基磺酰基)吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralcel OJ-H柱, MeOH,20%)，得到顺式-EN1 SC-266和顺式-EN2 SC-267。
[顺式-EN1] SC-266 -分析型手性 SFC: Chiralcel OJ-H (250x4.6mm 5µ),MeOH, 20%, 3g/min, 保留时间1.97; ee >95%
[顺式-EN2] SC-267 -分析型手性 SFC: Chiralcel OJ-H (250x4.6mm 5µ),MeOH, 20%, 3g/min, 保留时间2.64; ee >95%。
3-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶(实施例59)
步骤1: 2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲 基磺酰基)吡啶-3-醇
在RT在将硫代甲醇钠 (0.283g, 4.04mmol)加入至微波管中3-甲氧基-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶(0.500 g,1.01 mmol)/无水DMF(4mL)的澄清溶液和在120℃对反应块进行微波辐照90min。将反应块倾入冷水和用稀HCl溶液酸化直至pH-7.0。沉淀出固体产物，将其过滤，用水洗涤和真空干燥2h，得到2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-醇 (0.290g, 60%)，为浅黄色固体。
步骤2: 3-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H- 吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶
在RT向2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-醇 (0.700 g, 1.46mmol)/无水DMF (10mL)搅拌溶液加入K2CO3(0.403g, 2.92 mmol)。将RM加热至90℃和用氟利昂气体(CF2ClH)吹扫30min。将RM用水稀释(50mL)和有机产物用EtOAc萃取(50mL x 2). 有机萃取物用水(2X50mL), 盐水(100mL)洗涤, 干燥(无水Na2SO4)和在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过CC纯化(0-30%EtOAc/PE)，得到外消旋物3-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶(0.360g, 50%)，为白色固体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.96 (1H), 8.22-8.24 (1H), 8.18-8.20(1H), 8.13 (1H), 8.07 (1H), 7.96-7.98 (1H), 7.23-7.46 (1H), 4.95-4.98 (1H),4.01-4.04 (1H), 3.71-3.76 (1H), 3.39 (3H),2.50-2.52 (1H), 2.11-2.16 (1H),1.66-1.69 (1H), 1.47-1.53 (4H).
NOE: C-2 质子 & 甲基 = 顺式
手性拆分3-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H- 吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶
对顺式-rac 3-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶进行制备型手性-SFC (Chiralpak IC柱, MeOH,40%)，得到顺式-EN1 SC-268和顺式-EN2 SC-269。
[顺式-EN1] SC-268 -分析型手性 SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), MeOH,40%, 4g/min, 保留时间1.48; ee >95%
[顺式-EN2] SC-269 -分析型手性 SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), MeOH,40%, 4g/min, 保留时间2.49; ee >95%。
[顺式-EN1] -3-环丙基-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶(实施例60)
将[顺式-EN1] -3-氯-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶(0.25g, 0.50 mmol), K3PO4 (0.26 mL, 1.25mmol)和20%三环己基膦/甲苯(0.49 mL, 0.35 mmol)/甲苯(18 mL)/水(2mL)溶液脱气10 min。向RM加入环丙基硼酸(98mg, 1.15mmol)和再次脱气10 min。加入催化的Pd(OAc)2 (23mg, 0.035mmol)和进一步脱气5 min。在Ar下将所得混合物加热至回流16 h。将反应块通过硅藻土过滤和滤液用水稀释(50mL)和有机产物用EtOAc萃取(3x50mL)。合并有机萃取物用盐水洗涤(200mL)，干燥(无水Na2SO4)和浓缩，得到粗品。粗产物通过CC纯化(0-35% EtOAc/PE)，得到[顺式-EN1] -3-环丙基-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶(170mg, 68%)，为液体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.82-8.84 (1H), 8.19-8.24 (2H), 8.08(1H), 7.97-7.99 (1H), 7.79 (1H), 5.13-5.16 (1H), 4.00-4.04 (1H), 3.77-3.82(1H), 3.31 (3H), 2.62-2.67 (1H), 2.26-2.31 (1H), 2.13-2.18 (1H), 1-70-1.73(1H), 1.49-1.53 (4H), 1.00-1.07 (2H), 0.86-0.91 (1H), 0.72-0.76 (1H).
[顺式-EN1] SC-270 -分析型手性 SFC: Chiralcel OH-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 10%, 3g/min, 保留时间5.05; ee >95%。
[顺式-EN2] -3-环丙基-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶(实施例60)
将[顺式-EN2]-3-氯-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶(0.25g, 0.50mmol), K3PO4 (0.26 mL, 1.25mmol)和20%三环己基膦/甲苯 (0.49 mL, 0.35mmol)/甲苯(18 mL)/水(2mL)溶液脱气10 min。向RM加入环丙基硼酸(98mg, 1.15mmol)和再次脱气10 min。加入催化的Pd(OAc)2 (23mg, 0.035mmol)和进一步脱气5 min。在Ar下将所得混合物加热至回流16h。将反应块通过硅藻土过滤和滤液用水稀释(50mL)和有机产物用EtOAc萃取(3x50mL)。合并有机萃取物用盐水洗涤(200 mL),干燥(无水Na2SO4)和浓缩，得到粗品。粗产物通过CC纯化(0-35% EtOAc/PE)，得到[顺式-EN2] -3-环丙基-2-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶(180mg, 72%)，为液体。
1H-NMR (600 MHz, [d6]-DMSO): δ = 8.83-8.84 (1H), 8.19-8.24 (2H), 8.08(1H), 7.97-7.99 (1H), 7.79 (1H), 5.13-5.16 (1H), 4.01-4.04 (1H), 3.78-3.82(1H), 3.31 (3H), 2.62-2.67 (1H), 2.26-2.31 (1H), 2.13-2.18 (1H), 1-70-1.73(1H), 1.48-1.53 (4H), 1.01-1.07 (2H), 0.86-0.91 (1H), 0.72-0.76 (1H).
[顺式-EN2] SC-271 -分析型手性 SFC: Chiralcel OH-H (250x4.6mm 5µ),0.5% DEA/MeOH 10%, 3g/min, 保留时间5.6; ee >95%。
合成苯硫酚
3-(二氟甲基)苯硫醇
步骤1: 1-(二氟甲基)-3-碘代苯
在0℃经10 min时间将DAST (27mL, 172.41mmol)加入至3-碘代苯甲醛 (10g,43.10mmol)/DCM(150mL)溶液。将RM温热至RT和搅拌19 h。将RM 小心淬灭到冰水和用DCM萃取(2x150mL)。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液, 水(100mL), 盐水(100mL)洗涤, 经Na2SO4干燥和浓缩，得到粗品。粗化合物通过CC纯化(0-5% EtOAc/PE)，得到9.0g (82.5%) 1-(二氟甲基)-3-碘代苯，为黄色油状物。
步骤2: 1,2-双(3-(二氟甲基)苯基)二硫烷
将硫粉(3.8g, 118.11mmol)加入至1-(二氟甲基)-3-碘代苯 (10g, 39.37mmol),碘化铜(I)(750mg, 3.93mmol)和K2CO3(16.29g,118.11m.mol)/DMF (100mL)混悬液和在90℃搅拌9h。将RM冷却至RT和过滤，用EtOAc (100mL)洗涤过滤块。滤液用水(100mL), 盐水(100mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)和浓缩，得到8g 1,2-双(3-(二氟甲基)苯基)二硫烷粗品。粗品原样用于下一步骤，无需纯化。
步骤3: 3-(二氟甲基)苯硫醇
将三苯基膦(17.36g, 66.03mmol)加入至61-1-B (7g, 22.01mmol)/甲苯 (70mL)溶液，加入5mL浓HCl和在700C-800C搅拌12h。将RM冷却至RT和用于下一步骤，无需分离。
3-(二氟甲基)苯硫醇
步骤1: 1-溴-3-(二氟甲基)-5-氟苯
在-78℃经10 min时间将DAST (39mL, 295.56mmol)加入至3-溴-5-氟苯甲醛 (15g, 73.89 mmol)/DCM(150mL)溶液。将RM温热至RT和搅拌19h，将RM小心淬灭到冰水中和用DCM萃取(2x250mL)。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液，水(150mL)，盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩，得到粗品。粗化合物通过CC纯化(0-5% EtOAc/PE)，得到10.0g (60.6%)1-溴-3-(二氟甲基)-5-氟苯，为低沸点的浅黄色油状物。
步骤2: (3-(二氟甲基)-5-氟苯基)(4-甲氧基苄基)硫烷
向DIPEA(15.2mL, 85.20mmol)/1,4-二噁烷(100mL)的Ar吹扫的溶液加入Pd2(dba)3 (1.17g, 1.27mmol), Xantphos(1.7g, 2.98mmol),(4-甲氧基苯基)甲硫醇(6.7mL, 46.86mmol)和1-溴-3-(二氟甲基)-5-氟苯(9.5g, 42.60mmol)。将反应加热至90℃ 2 h。将RM冷却至RT和过滤，用EtOAc (100mL)洗涤过滤块。滤液用水(100mL)，盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过CC纯化(0-5% EtOAc/PE)，得到9.0g (74%)(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)(4-甲氧基苄基)硫烷，为浅黄色油状物。
步骤3: 3-(二氟甲基)-5-氟苯硫醇
在RT将三氟乙酸 (36.0mL)加入至(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)(4-甲氧基苄基)硫烷(9.0g, 33.08mmol)/茴香醚(18.0mL)澄清溶液。将反应加热至80℃ 1 h, 然后将RM冷却至RT和用冰水淬灭和用EtOAc萃取(2X 150mL)。合并的有机层用5N NaOH溶液洗涤(3×300mL)。合并水层用2N HCl溶液酸化直至 pH=2.0和用二氯甲烷萃取(2×200mL)，合并有机层用水(100mL)，饱和NaHCO3 (100mmL)接着盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到5.0g (86.2%) 3-(二氟甲基)-5-氟苯硫醇，为无色油状物。
合成实施例61至77 (SC-330至SC-356):
实施例SC-330, SC-331, SC-336至SC-338, SC-353和SC-354的通用反应图解
二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-2-基]-胺 (实施例61)
步骤5: 二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-吡啶-2-基]-胺
在闭式容器中在100℃将2M HNMe2/THF (969 µL, 1.94 mmol)和[顺式-rac] 2-溴-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-337 (300 mg,0.646 mmol) [参见步骤4实施例64]混悬液搅拌过周末。将RM浓缩和加入sat. aq. Na2CO3和EtOAc (75 mL)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 9:1至0:1)，得到[顺式-rac] 二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-2-基]-胺 (125 mg, 45%)。该反应在相同规模上重复和得到额外[顺式-rac] 二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-2-基]-胺 (45 mg, 16%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-2-基]-胺: δ 8.14 (s, 1H), 8.08 – 7.99 (m,2H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8,2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 4.17– 4.08 (m, 1H), 3.70 (td, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.08 (s, 6H), 2.34 (td, J =12.8, 5.4 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.65 (dt, J = 13.0, 2.2 Hz,1H), 1.61 – 1.48 (m, 5H + H2O).
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与a[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
手性拆分[顺式-rac] 二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-吡啶-2-基]-胺
对[顺式-rac] 二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-2-基]-胺 (170 mg, 0.397 mmol)进行制备型手性-LC (IC-柱, 庚烷/EtOH, 70:30)。将产物溶于MeOH和缓慢通过空气蒸发，形成晶体，其用戊烷洗涤(2x)和在滤器上干燥2 h，得到[顺式-EN1] SC-330 (62 mg, 36%)和[顺式-EN2] SC-331 (73 mg,42%)。
[顺式-EN1] SC-330 –分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 70/30, 保留时间9.739; ee >95%
[顺式-EN2] SC-331 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 70/30, 保留时间20.471; ee >95%。
2,6-二甲基-3-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例63)
参见实施例15步骤3。顺式/反式混合物 (1:4)。
2-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例64)和2-溴-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例65)
步骤1: 2-(6-溴吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
向6-溴吡啶甲醛 (5.32 g, 28.6 mmol)/DCM(30 mL)的冰-冷却溶液滴加MsOH(18.6 mL, 286 mmol)，接着滴加3-丁烯-1-醇 (2.46 mL, 28.6 mmol)。将反应在0 ℃搅拌2 h和然后用sat. aq. Na2CO3和H2O (1/1, v/v)碱化。RM用DCM萃取，干燥(Na2SO4)和浓缩。自EtOAc/庚烷结晶，得到第一批期需产物(4.787 g)。将母液浓缩和所得残余物自EtOAc/庚烷结晶，得到第二批期需产物 (2.575 g)。合并所有晶体，得到2-(6-溴吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(7.362 g, 77%)。
步骤2: 2-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
将Cs2CO3 (6.92 g, 21.2 mmol), 3-(三氟甲基)苯硫醇(3.39 mL, 25.5 mmol)和2-(6-溴吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(7.14 g, 21.2 mmol)的无水MeCN (70mL)混合物在40℃搅拌过夜。让RM冷却至RT，经硅藻土过滤和用MeCN洗脱。将滤液浓缩和对其进行快速色谱(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 97:3至7:3)，得到5.0 g不纯的标题化合物，其原样用于下一步骤。
步骤3: 2-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
将过硫酸氢钾制剂(12.56 g, min. 35.4 mmol)加入粗品2-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(4.93 g, max. 11.8 mmol)/MeCN (40 mL)和H2O(40 mL)混悬液。将RM在RT搅拌过夜和然后稍微浓缩。加入EtOAc (300 mL)和加入sat.aq. NaHCO3和sat. aq. Na2CO3 (1/1, v/v)直至呈碱性。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 85:15 → 1:1)，得到期需化合物(4.56 g, 46% (对于残余溶剂校正)经2个步骤)。
步骤4: 2-溴-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡 啶
将1.7M KOt-Bu/THF (6.63 mL, 11.3 mmol)溶液滴加至2-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(4.23 g, 8.92 mmol (对于残余溶剂校正))在无水THF (40 mL)和无水DMF (20 mL)中的溶液和同时用丙酮/干冰浴冷却和将RM搅拌15min。向冷却溶液滴加MeI (1.76 mL, 28.2 mmol)和将RM搅拌1.5 h。除去冷却浴和加入冰-冷H2O (150 mL)。将所得混合物搅拌15 min和过滤。残余物用H2O洗涤和在滤器上干燥30min。自MeOH结晶，得到期需的[顺式-rac] 2-溴-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-337 (2.52 g, 61%)。
步骤5: 5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲 基硫代)吡啶
向NaSMe (453 mg, 6.46 mmol)的吡啶(5.2 mL)混悬液加入[顺式-rac] 2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶SC-337 (750 mg,1.62 mmol)和将RM在60℃搅拌过夜。让RM冷却至RT，倾入冰-水(50 mL)和用EtOAc萃取(100mL)。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。自MeOH结晶，得到第一批标题化合物(443mg)。将母液浓缩和该残余物自MeOH结晶，得到第二批标题化合物(127 mg)。合并晶体，得到[顺式-rac] 5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲基硫代)吡啶(570 mg, 82%)。
步骤6: 2-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃- 2-基]-吡啶
将过硫酸氢钾制剂(742 mg, min. 2.09 mmol)加入至[顺式-rac] 5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(甲基硫代)吡啶(300 mg, 0.695mmol)/MeCN (3 mL), THF (1.5 mL)和H2O (1.5 mL)溶液和在RT将所得RM搅拌过夜和然后稍微浓缩。加入H2O和将所得沉淀滤出，用H2O洗涤(2x)和在滤器上干燥过夜。通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 9:1 → 0:1)，得到[顺式-rac] 2-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(187 mg, 58%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 2-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶: δ 8.64 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.76 (t, J =7.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 1H), 4.12(q, J = 7.0 Hz, 0.2H, EtOAc), 3.73 (td, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H),2.39 (td, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.05 (s, 0.3H,EtOAc), 1.81 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.59-1.56 (m, 3H + H2O),1.26 (t, J = 7.1 Hz, 0.3H, EtOAc).
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
手性拆分[顺式-rac] 2-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰 基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶
对[顺式-rac] 2-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(187 mg, 0.403 mmol)进行制备型手性-LC (IC-柱, 庚烷/EtOH,70:30)。将产物溶于MeOH和缓慢通过空气蒸发，形成晶体，其用MeOH洗涤(2x)和在滤器上干燥2 h，得到[顺式-EN1] SC-336 (62 mg, 33%)和[顺式-EN2] SC-338 (60 mg, 32%)。
[顺式-EN1] SC-336 –分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 70/30, 保留时间38.834; ee >95%
[顺式-EN2] SC-338 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 70/30, 保留时间44.234; ee >95%。
2-异丙氧基-5-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例67)
参见实施例9步骤3。顺式/反式混合物 (1:9)。
[反式-rac] 2-甲基-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例69)
参见实施例15步骤3。
2-(三氟甲基)-5-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例70)
参见实施例14步骤3。顺式/反式混合物 (3:7)。
实施例62, 71至75 (SC-332至SC-334, SC-343至SC-348至SC-352)的通用反应图 解:
2-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪(实施例62)
步骤4: 2-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-吡嗪
制备2-环丙基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪(步骤3, 实施例18) (3.00 g, 7.27 mmol)/无水THF(35 mL)溶液，将温度降至-78℃，滴加1 M KOtBu/THF (21.82 mL, 21.82 mmol)和将RM搅拌10 min。滴加EtI (2.91 mL, 36.4mmol)，接着在-78℃搅拌RM 1 h。将烧瓶置于冷却浴。随后，将温度保持在-78℃数小时，接着缓慢升温至RT和在RT搅拌过夜。将RM与aq. 1 M KHSO4 (200 mL), H2O (50 mL)和EtOAc(250 mL)合并，得到两相***。分离各层，水层用EtOAc萃取(50 mL)。合并的有机层用aq. 1M Na2S2O3 (2x50 mL)，饱和水性NaHCO3 (50 mL)洗涤和干燥(盐水和Na2SO4)，接着浓缩。将残余物溶于DCM (5 mL)，加入i-PrOH (50 mL)接着浓缩。残余物用于自热i-PrOH的几个结晶循环。滤出晶体，用i-PrOH洗涤和通过抽吸干燥，得到[顺式-rac] 2-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪(1.01 g, 31%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 2-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪: δ 8.45 (m, 1H), 8.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H),8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.3, 2.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz,1H), 3.72 (td, J = 12.3, 2.0 Hz, 1H), 2.28 – 1.99 (m, 6H), 1.83 – 1.74 (m,1H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.11 – 1.02 (m, 4H).
将来自上述结晶循环的滤液浓缩，溶于DCM (0.5 mL)和用于快速色谱 (二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 95:5至9:1)。将产物溶于MeCN (5 mL)和浓缩。将残余物溶于MeCN(2 mL)，加入H2O (2 mL)接着冷冻干燥，得到[反式-rac] 2-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪 SC-333 (45 mg, 1%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[反式-rac] 2-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪 SC-333:δ 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.4 Hz,1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 12.2, 2.7Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.17 (d,J = 15.1 Hz, 1H), 2.12 – 1.90 (m, 3H), 1.67 – 1.54 (m, 6H +H2O), 1.53 – 1.43(m, 1H), 1.25 (s, 0.1H (杂质)), 1.23 – 1.17 (m, 0.2H (杂质)), 1.13 – 1.03 (m,4H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
手性拆分[顺式-rac] 2-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-吡嗪
对[顺式-rac] 2-环丙基-5-[4-乙基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪 (500 mg, 1.135 mmol)进行制备型手性-HPLC (IC-柱, 庚烷/EtOH, 85:15)。将两种产物产物溶于EtOAc (20 mL)，接着浓缩。将残余物溶于DCM (4 mL)，接着加入二氧化硅(1 g)和浓缩。将残余物引入到二氧化硅塞上(3 g)和用庚烷洗脱(30 mL)，丢弃滤器。随后，用EtOAc (30 mL)洗脱，得到两种滤液，将其浓缩。将产物溶于MeCN (5 mL)和浓缩。将残余物溶于MeCN (2 mL)，加入H2O (2 mL)接着冷冻干燥，得到206 mg (41%)[顺式-EN1] SC-332和204 mg (40%)[顺式-EN2] SC-334。
[顺式-EN1] SC-332 –分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 80/20, 保留时间10.706; ee >95%
[顺式-EN2] SC-334 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 80/20, 保留时间17.743; ee >95%。
1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (实施例71)
步骤1: 2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
使用NaCl/冰浴将1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醛 (2 g, 10.67 mmol,纯度95%)和丁-3-烯-1-醇 (0.936 mL, 10.88 mmol)/DCM(25 mL)溶液冷却至-16℃。以缓慢速率MsOH (6.93 mL, 107 mmol)加入，保持温度低于-10℃。将混合物在-16℃搅拌30min。将RM缓慢倾出到Na2CO3 (5.77 g, 54.4 mmol) 的H2O (100 mL)冷却溶液。加入EtOAc/i-Pr2O (1/1, v/v, 150 mL)和将混合物剧烈搅拌30 min。分离各层和有机层用饱和水性NaHCO3 (2x50 mL)和盐水(2x50 mL)洗涤然后在Na2SO4上干燥和真空浓缩。产物使用快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/ EtOAc, 1:1至0:1)，得到无色油状物。产物用Et2O研磨，得到期需产物 (1.67 g, 47%)，为白色固体。将母液在真空下浓缩，得到另一批期需产物(1.08 g, 30%)，为无色油状物；总收率为2.75 g (78%)。
步骤2: 1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃- 2-基)-1H-吡唑
通过真空和Ar交替5次，间隔1分钟，将2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(2.75 g, 8.38 mmol)/无水DMF (60 mL)溶液脱气。加入Cs2CO3 (6.82 g, 20.94 mmol)和3-(三氟甲基)苯硫醇(2.78 mL, 20.94 mmol)和将脱气程序重复3次。将混合物在Ar下在80℃在预-热油浴中搅拌2 h。终止加热和将混合物在RT搅拌16 h。将RM倾出到饱和水性NaHCO3 (50 mL)和产物用EtOAc/i-Pr2O萃取(1/1, v/v, 2x125mL)。合并有机层用饱和水性NaHCO3 (2x50 mL)和盐水(2x50 mL)洗涤然后在Na2SO4上干燥和真空浓缩。产物使用快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 9:1 → 6:4)，得到期需产物(2.95 g, 85%)。
步骤3: 1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡 喃-2-基)-1H-吡唑
向1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑 (2.85 g, 6.94 mmol)/MeOH (110 mL)溶液加入过硫酸氢钾制剂(6.40 g,min. 18 mmol)的H2O (80 mL)溶液和将所得白色混悬液在RT搅拌2 h。在真空下蒸馏除去MeOH和残余物用sat. aq. NaHCO3碱化。产物用i-Pr2O/EtOAc萃取(1/1, v/v, 250 mL)。有机层用饱和水性NaHCO3 (2x50 mL)和盐水(2x50 mL)洗涤然后在Na2SO4上干燥和真空浓缩。产物使用快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 9:1至1:1, 然后用EtOAc冲洗)，得到期需产物(1.4 g, 45%)，为无色油状物。亦获得一个不纯批次(1.47 g)，将其溶于MeOH(70 mL)，冷却冰浴和加入过硫酸氢钾制剂(229 mg, min. 0.644 mmol)的H2O (15 mL)溶液，得到白色混悬液。将混合物在RT搅拌3 h.。加入更多过硫酸氢钾制剂(500 mg, min.1.40 mmol)和继续搅拌16 h。真空除去MeOH 和将残余物倾出到饱和水性NaHCO3 (50 mL)。产物用EtOAc萃取(2x50 mL)。合并有机层用饱和水性NaHCO3 (2x25 mL)和盐水(2x25 mL)洗涤然后在Na2SO4上干燥和真空浓缩，得到另一批次期需产物(1.33 g, 43%)，为蜡状固体；总收率为2.73 g (89%)。
步骤4: 1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]- 3-(三氟甲基)-1H-吡唑
在Ar下在-78℃以逐滴方式向1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑 (2.72 g, 6.15 mmol)/无水THF (40 mL)溶液加入1.7 M KOtBu/THF (7.96 mL, 13.53 mmol)，保持温度低于-70℃。将混合物在-78℃搅拌10min。滴加MeI (1.531 mL, 24.59 mmol)，保持温度低于-70℃。将混合物在-78℃搅拌1h。除去冷却浴和加入sat. aq. NaHCO3 (50 mL)同时保持冷却。让混合物解冻和加入H2O (50mL)和EtOAc (100 mL)。分离各层和水层用EtOAc萃取(50 mL)。合并有机层用饱和水性NaHCO3 (2x25 mL), aq. 1M Na2S2O3 (2x25 mL)和盐水(2x25 mL)洗涤然后在Na2SO4上干燥和真空浓缩。将产物溶于DCM和在RT保持16 h。滤出固体和空气干燥，得到[顺式-rac] 1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.65 g, 58%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑: δ 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (s,1H), 4.52 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.70 (td, J = 12.4, 2.1 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.34(td, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.58 – 1.51 (m, 4.5H +H2O).
在用戊烷研磨和真空干燥后，浓缩母液和使用快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/ EtOAc, 9:1至1:1)，得到[反式-rac] 1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 SC-344 (197 mg, 7%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[反式-rac] 1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 SC-344: δ 8.14 (s, 1H), 8.07(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 5.35 (dd, J = 11.9, 2.1 Hz, 1H), 4.44 (td, J = 12.7, 2.3 Hz, 1H),4.08 - 3.96 (m, 4H), 2.62 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 15.4 Hz, 1H),1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.29 (s, 3H).
亦获得另一批次[顺式-rac] 1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (340 mg, 12%)。
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
手性拆分[顺式-rac] 1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
对[顺式-rac] 1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (500 mg, 1.096 mmol)进行制备型手性LC (IC-柱, 庚烷/EtOH, 95:5)，得到112 mg (22%)[顺式-EN1] SC-343和132 mg (26%)[顺式-EN2] SC-345。
[顺式-EN1] SC-343 –分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/iPrOH 95/5, 保留时间12.420; ee >95%
[顺式-EN2] SC-345 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/iPrOH 95/5, 保留时间15.937; ee >95%。
2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例72)
步骤1: 2-(6-环丙基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
向6-环丙基吡啶甲醛 (0.98 g, 6.66 mmol)和丁-3-烯-1-醇 (0.573 mL, 6.66mmol)/DCM(10 mL)冷却(0 ℃)溶液加入MsOH (4.32 mL, 66.6 mmol)和将RM在RT搅拌72h。将RM与以相同方式自20 mg (0.14 mmol) 6-环丙基吡啶甲醛制备的RM合并。合并RM用DCM稀释(50 mL)和使用sat. aq. NaHCO3 (~100 mL)碱化直至呈碱性。水相用DCM萃取(50mL)和合并有机层经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下除去和产物使用快速色谱纯化(二氧化硅,梯度DCM/(10% MeOH/DCM), 1:0至1:1)，得到2.6 g (‘129%’)期需产物。
步骤2: 2-环丙基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
在N2下将K2CO3 (2.417 g, 17.49 mmol)加入至2-(6-yclo丙基吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(2.6 g, max. 6.66 mmol)和3-(三氟甲基)苯硫醇(2.325 mL,17.49 mmol)/MeCN (80 mL)溶液。将RM在50 ℃搅拌18 h。加入更多3-(三氟甲基)苯硫醇(2.325 mL, 17.49 mmol)和K2CO3 (2.417 g, 17.49 mmol)和将RM在50℃搅拌5 h。将RM在减压下浓缩和残余物在DCM (50 mL)和H2O (50 mL)之间分配。水相用DCM萃取(2 x 50mL)。合并有机层经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，得到褐色油状物。将产物涂布到二氧化硅上和使用快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/i-Pr2O, 1:0 至0:1)，得到纯和不纯批次的期需产物。不纯批次进一步使用快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/ 丙酮, 1:0至7:3)。将两个批次合并，得到标题化合物(1.03 g, 40%经两个步骤)。
步骤3: 2-环丙基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
将过硫酸氢钾制剂(1.57 g, min. 4.4 mmol)的H2O (20 mL)溶液滴加至2-环丙基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(970 mg, 2.56 mmol)/MeOH (25 mL)冷却(0℃)溶液。将浅黄色混悬液在RT搅拌2 h。加入更多过硫酸氢钾制剂(236 mg, min. 0.66 mmol)和将RM在RT搅拌18 h。将RM 与以相同方式自61 mg (0.16mmol) 2-环丙基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶制备的RM合并，和在减压下除去溶剂(H2O除外)。残余物在H2O (50 mL),饱和水性NaHCO3 (50 mL)和EtOAc (100 mL)之间分配。水相用EtOAc萃取(50 mL)。合并有机层用盐水洗涤和经Na2SO4干燥。将溶剂在减压下除去。产物使用快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 1:0至1:1)和用庚烷共蒸发(50 mL)，得到0.95 g (85%)期需产物。
步骤4: 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-吡啶
在N2下通过注射器将1.7 M KOtBu/THF (1.930 mL, 3.28 mmol)滴加至2-环丙基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(900 mg, 2.187 mmol)/无水THF (15 mL)冷却(-78℃, 丙酮/干冰)溶液，得到橙色溶液。在-78℃搅拌30 min后，通过注射器滴加MeI (0.684 mL, 10.94 mmol)和将RM搅拌30 min。将RM用半饱和水性NH4Cl(10 mL)猝灭和与以相同方式自50 mg (0.12 mmol) 2-环丙基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶制备的RM合并。将RM在饱和水性NaHCO3 (50 mL)和EtOAc (50 mL).之间分配。水层用EtOAc萃取(50 mL)和合并有机层用 aq. 1 M Na2S2O3 (50 mL), 盐水(50 mL)洗涤, 干燥(Na2SO4)和蒸发至干。产物使用快速色谱纯化 (二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 1:0至1:1)，得到0.82 g (83%)[顺式-rac] 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶和94 mg (10%)[反式-rac] 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-347。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶: δ 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H),8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H),7.53 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.5,2.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.70 (td, J = 12.4, 2.1 Hz, 1H), 2.36 (td,J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.03 (p, J = 6.4 Hz, 1H),1.75 - 1.50 (m, 5H), 1.30 - 1.23 (m, 0.3H (庚烷)), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 4H),0.88 (t, J = 6.8 Hz, 0.1H (庚烷)).
[反式-rac] 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-347使用MeCN/H2O (3/1, v/v, 2 mL)冻干以除去残余溶剂。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[反式-rac] 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-347: δ 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 -8.06 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz,1H), 4.41 (td, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m,1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.84 (ddd, J = 15.4, 12.7, 5.7Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 15.3, 11.8 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 4H).
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
手性拆分[顺式-rac] 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-吡啶
对[顺式-rac] 2-环丙基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(300 mg, 0.705 mmol)进行制备型手性-LC (IC-柱, 庚烷/EtOH 9:1)。使用EtOH (5 mL)将产物转移至运输小瓶和用庚烷共蒸发(3x 2 mL)，得到135 mg (45%)[顺式-EN1] SC-346和135 mg (45%)[顺式-EN2] SC-348。
[顺式-EN1] SC-346 –分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 90/10, 保留时间16.511; ee >95%
[顺式-EN2] SC-348 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 90/10, 保留时间23.574; ee >95%。
2-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例74)和2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-6-(三氟甲基)-吡啶(实施例75)
步骤1: 2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
将6-(三氟甲基)吡啶甲醛 (5.26 g, 30.0 mmol)和丁-3-烯-1-醇 (2.58 mL,30.0 mmol)/DCM(50 mL)溶液冷却至0 ℃。滴加MsOH (19.51 mL, 300 mmol)和将RM在RT搅拌30 min。加入DCM (250 mL)接着小心加入饱和水性NaHCO3 (500 mL)。将有机层干燥(Na2SO4)和在减压下蒸发，得到9.13 g (93%)期需产物。
步骤2: 2-(三氟甲基)-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡 啶
2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (5.04 g, 15.49mmol)/无水MeCN (50 mL)溶液用N2冲洗30 min。加入K2CO3 (5.35 g, 38.7 mmol)，接着加入3-三氟甲基)苯硫醇 (5.25 mL, 38.7 mmol)。将RM在N2下在50℃搅拌过夜。混悬液经硅藻土过滤和残余物用EtOAc洗涤。合并滤液在减压下蒸发。将产物涂布到二氧化硅上和通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 1:0至3:1)，得到4.58 g (73%)纯标题化合物和1.58 g 不纯标题化合物。不纯批次进一步通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 1:0至4:1), 得到另外0.82 g (13%)纯的标题化合物。总收率: 5.40 g (86%)。
步骤3: 2-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]- 吡啶
将H2O (25 mL)加入至过硫酸氢钾制剂(11.56 g, 32.5 mmol)和将混合物在RT搅拌15 min。将所得混悬液加入至2-(三氟甲基)-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(5.30 g, 13.01 mmol)/MeOH (25 mL)溶液。将RM在RT搅拌过夜。加入更多MeOH (5 mL)，接着加入过硫酸氢钾制剂(2.313 g, 6.51 mmol)/H2O (5 mL)。继续在RT搅拌过夜。在减压下除去大部分MeOH。加入DCM (300 mL)和H2O (200 mL)。水层用DCM萃取(200 mL)。合并有机层，干燥(Na2SO4)和在减压下蒸发。产物通过快速色谱纯化(二氧化硅,梯度庚烷/EtOAc, 1:0至2:1)，得到5.37 g (94%)期需产物SC-350 (顺式/反式混合物 (1:4))。
步骤4: 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-6-(三氟 甲基)-吡啶
在Ar下进行该反应。在使用前将反应小瓶干燥(热***)。将2-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-350 (1.19 g, 2.71 mmol)/无水THF (15 mL)溶液冷却至-78℃, 滴加1 M LiHMDS/THF (4.06 mL, 4.06 mmol), 10 min后滴加MeI (0.339 mL, 5.42 mmol)和在-78℃继续搅拌6 h和让RM非常缓慢温热至RT过夜。加入半饱和水性NH4Cl (50 mL)和DCM (50 mL)。水层用DCM萃取(50 mL)。合并有机层用aq. 1 M Na2S2O3洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发至干。产物通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 9:1 至2:1)，得到0.79 g (64%)[顺式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-6-(三氟甲基)-吡啶SC-351和156 mg (13%)[反式-rac]2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-6-(三氟甲基)-吡啶SC-352。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-6-(三氟甲基)-吡啶SC-351: δ 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 – 7.69 (m,2H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J =12.1, 4.3 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 12.9, 5.5Hz, 1H), 2.15 – 2.03 (m, 2H), 1.64 – 1.52 (m, 7.6H + H2O).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-6-(三氟甲基)-吡啶SC-352: δ 8.24 – 8.20 (m, 2H), 7.97 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H),4.47 (td, J = 12.2, 2.6 Hz, 1H), 4.15 – 4.04 (m, 1.1H + EtOAc), 2.67 – 2.47(m, 2H), 2.05 (s, 0.1H (EtOAc)), 1.85 (ddd, J = 15.3, 12.5, 5.7 Hz, 1H), 1.66(dd, J = 15.4, 11.4 Hz, 1H), 1.28-1.25 (m, 0.4H (杂质)), 1.23 (s, 3H), 0.88(t, J = 6.7 Hz, 0.1H (EtOAc)).
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例76)
步骤5: 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-吡啶
将[顺式-rac] 2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶SC-337 (300 mg, 0.646 mmol) [参见步骤4, 实施例64]加入至5.4 M NaOMe在MeOH (239 µL, 1.29 mmol)和吡啶(1.05 mL)中的溶液。将RM在60 ℃搅拌经过周末，让其冷却至RT和倾入冰-水(50 mL)。在加入EtOAc (75 mL)后，分离有机层。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。自MeOH结晶，得到标题化合物(154 mg)。将母液浓缩和结晶(MeOH)该残余物，得到额外 标题化合物(18 mg)。合并晶体，得到总量172 mg (64%)[顺式-rac] 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶: δ 8.14 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.95(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz,1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J =12.0, 4.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (td, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 5.4 Hz, 0.1H (MeOH)), 2.36 (td, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 12.3Hz, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 5.3H + H2O).
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
手性拆分[顺式-rac] 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-吡啶
对[顺式-rac] 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(170 mg, 0.409 mmol)进行制备型手性-LC (IC-柱, 庚烷/EtOH, 90:10)。将产物溶于MeOH和缓慢通过空气蒸发，形成晶体，其用MeOH洗涤(2x)和在滤器上干燥for2h，得到[顺式-EN1] SC-353 (61 mg, 35%)和[顺式-EN2] SC-354 (56 mg, 33%)。
[顺式-EN1] SC-353 –分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 90/10, 保留时间12.878; ee >95%
[顺式-EN2] SC-354 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 70/30, 保留时间17.389; ee >95%。
实施例68和77 (SC-340, SC-355 & 356)的通用反应图解
3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶(实施例68)和3-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶(实施例77)
步骤1: 2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
向3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲醛(4.64 g, 22.1 mmol)和MsOH (14.4 mL, 221mmol)/DCM(25 mL)溶液加入3-丁烯-1-醇 (1.91 mL, 22.1 mmol)。将RM在40℃搅拌过夜。让RM冷却至RT，用饱和水性Na2CO3淬灭,用DCM萃取和浓缩。残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 97:3 至3:7)，得到标题化合物(5.27 g, 66%)。
步骤2: 3-氯-5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2- 基)吡啶
通过用N2对Cs2CO3 (4.77 g, 14.7 mmol)和2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯 (5.27 g, 14.8 mmol)/无水MeCN (50 mL)混悬液鼓泡5 min和加入3-三氟甲基)苯硫醇(2.34 mL, 17.6 mmol)。将RM在40℃搅拌过夜。让RM达到RT，经硅藻土过滤，用MeCN洗脱和浓缩。将残余物溶于EtOAc (400 mL)，用饱和水性Na2CO3, 盐水洗涤, 干燥(Na2SO4)和浓缩。残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/EtOAc, 97:3至70:30)，得到期需产物(4.97 g, 77%)。
步骤3: 3-氯-5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃- 2-基)吡啶
将过硫酸氢钾制剂(9.60 g, 27.0 mmol)加入至3-氯-5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(4.97 g, 11.3 mmol)在MeCN (30 mL)和H2O (30.0 mL)中的乳状混悬液。将RM在RT搅拌过夜和稍微浓缩。将EtOAc (250 mL)和饱和水性NaHCO3和sat. aq. Na2CO3 (1/1, v/v)溶液加入至RM。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩和用Et2O(两次)共蒸发，得到期需产物 (4.84 g, 91%)。
步骤4: 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)- 5-(三氟甲基)吡啶
将1M LiHMDS/THF (15 mL, 15 mmol)溶液滴加至a3-氯-5-(三氟甲基)-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(4.11 g, 8.67 mmol)/无水THF(50 mL)溶液同时用丙酮/干冰浴冷却。将RM在-78 ℃ 搅拌15 min和滴加MeI (1.1 mL, 18mmol)。让RM非常缓慢温热至RT过夜。将RM倾入冰-水和搅拌15 min。沉淀过滤和用H2O洗涤(2x)。将残余物溶于DCM和有机层用相分离器分离和浓缩。残余物自MeOH结晶，得到[顺式-rac] 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶SC-340 (实施例68, 1.623 g, 35%)。
步骤5: 2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲 基硫代)-5-(三氟甲基)吡啶
将[顺式-rac] 3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶SC-340 (750 mg, 1.41 mmol)加入至MeSNa (431 mg, 6.15mmol)的吡啶(5 mL)混悬液。将RM在60℃搅拌过夜和然后让其达到RT。将RM倾入冰-水(50mL)和用EtOAc萃取(75 mL)。有机层用盐水洗涤, 干燥(Na2SO4)和浓缩。残余物自MeOH结晶，得到期需产物(609 mg, 80%)。
步骤6: 3-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃- 2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶
将过硫酸氢钾制剂(641 mg, 1.80 mmol)加入至2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)-5-(三氟甲基)吡啶(300 mg, 0.559mmol)在MeCN (3 mL), THF (1.5 mL)和H2O (1.5 mL)中的溶液和将所得RM在40℃搅拌过夜和然后稍微浓缩。向RM加入H2O和将所得沉淀过滤，用H2O洗涤(2x)和在滤器上干燥过夜。通过快速色谱纯化(二氧化硅, 梯度庚烷/ EtOAc, 9:1 至0:1)，得到[顺式-rac] 3-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶(207 mg, 70%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)[顺式-rac] 3-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶: δ 9.06 (s, 1H), 8.61 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 11.3, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J =11.3, 4.9 Hz, 1H), 3.86 (td, J = 12.5, 2.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.83 - 2.73(m, 1H), 2.38 (td, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 2.05 (s, 0.1H (杂质)), 1.96 (d, J =13.3 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 0.2H(脂肪族杂质).
相对立体化学通过比较1H-NMR中的中心环信号与[顺式-rac]和[反式-rac] 2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶的光谱而指定。
手性拆分[顺式-rac] 3-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰 基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶
对[顺式-rac] 3-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶(202 mg, 0.380 mmol)进行制备型手性-LC (IC-柱,庚烷/EtOH, 80:20)。将产物溶于MeOH和缓慢通过空气蒸发，形成晶体，其用MeOH洗涤(2x)和在滤器上干燥2h，得到[顺式-EN1] SC-355 (68 mg, 34%)和[顺式-EN2] SC-356 (73mg, 36%)。
[顺式-EN1] SC-355 –分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 80/20, 保留时间9.705; ee >95% / 比旋 -0.26° (c0.78; DCM).
相对立体化学通过2D-NMR确认。对于芳香砜观察到NOE，具有H1ax en H5ax，对于Me-基团亦观察到NOE，具有H4ax. Ent1。
[顺式-EN2] SC-356 -分析型手性 HPLC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 1ml/min, 35℃, 庚烷/EtOH 80/20, 保留时间15.643; ee >95% / 比旋 +1.34° (c0.82; DCM)。
合成实施例78至96 (SC-400至SC-454):
SC-400至SC-454的顺式/反式指定
在甲基化步骤后使用CC或制备型-HPLC分离顺式外消旋物[顺式-rac]和反式外消旋物[反式-rac]化合物。顺式外消旋物[顺式-rac]与反式外消旋物[反式-rac]的指定通过NOE研究进行。在一些情况下，在该阶段(在甲基化步骤后)仅顺式外消旋物[顺式-rac]化合物由NOE研究指定。在这些情况下，反式外消旋物[反式-rac]化合物通过对最终反式外消旋物[反式-rac]靶分子的NOE研究确认。相对于形成反式外消旋物[反式-rac]异构体(通常产率<10%)，偏爱形成顺式外消旋物[顺式-rac]异构体。
5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-吡咯烷-1-基-吡啶(实施例78)
步骤1: 2-(6-氯吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
在0℃向6-氯吡啶甲醛 (8 g, 56.7 mmol, 1 eq)/DCM(80 ml)溶液加入甲磺酸(36.7ml, 567 mmol,10 eq)和将RM搅拌10 min。然后加入3-丁烯-1-醇 (4.0g, 56.7mmol, 1 eq)和将RM在RT搅拌2 h。将RM用冰-水(100 ml)猝灭和使用sat. NaHCO3 溶液碱化至pH=10。水层用DCM萃取(2x 250 ml)。合并有机层用盐水洗涤(100 ml), 干燥(Na2SO4)和浓缩，得到期需产物 (12 g, 72%)。
步骤2: 2-氯-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
向3-(三氟甲基)苯硫醇 (8.8 g, 49.48 mmol, 1.2 eq)/DMF (150 ml)溶液加入K2CO3 (17.06 g, 123.6 mmol, 3 eq)和2-(6-氯吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯/DMF (12 g, 41.23 mmol, 1eq)和将RM加热至50℃和搅拌18 h。在反应完全后，混合物用EtOAc稀释(2x 250 ml),用水(2x 250 ml)和盐水洗涤(200 ml), 干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到粗化合物，其通过CC纯化(硅胶; 15-20% EtOAc/PE)，得到期需产物(10 g, 65%)。
步骤3: 2-氯-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
在RT将过硫酸氢钾制剂(49.38 g, 80.42 mmol, 3 eq)/水(50 ml,)加入至2-氯-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(10 g, 26.80 mmol, 1 eq)的EtOH (100 mL)溶液和将RM搅拌14 h。在反应完全后，在减压下蒸馏除去EtOH。残余物用水稀释(100 ml)和用EtOAc萃取(2x 250 ml)。有机层用盐水洗涤(200 ml), 干燥(Na2SO4)和浓缩，得到粗化合物，其通过快速色谱纯化，得到期需产物(7.5 g, 71%)。
步骤4: 2-氯-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基) 吡啶
将2-氯-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(7.5 g,18.5 mmol, 1 eq)/THF (150 ml)溶液冷却至-78℃和滴加KOtBu (1M 溶液/THF), (37.0ml, 37.0 mmol, 2 eq)。将混合物搅拌30 min，然后加入MeI (1.7 ml, 27.75 mmol, 1.5eq)和让所得RM温热至RT和搅拌14 h。将RM用冷水猝灭(200 ml)和用EtOAc萃取(2x 250ml)。合并有机层用盐水洗涤(200 ml)，干燥(Na2SO4)和浓缩。残余物通过CC纯化(硅胶;EtOAc – PE)，得到[顺式rac] 2-氯-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(3.5 g, 46%) [TLC体系: EtOAc/ PE; 4:6; Rf: 0.50]。
步骤5:5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-吡咯 烷-1-基-吡啶
向[顺式rac] 2-氯-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(2 g, 4.7 mmol, 1 eq)和K2CO3 (1.94 g, 14.1 mmol, 3 eq)/DMF (30 ml)溶液加入吡咯烷(0.67 g, 9.5 mmol, 2 eq)。将所得混合物加热至100℃ 24 h。将RM通过硅藻土过滤和浓缩滤液，得到粗产物，其通过快速色谱纯化，得到[顺式rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-吡咯烷-1-基-吡啶(0.5 g, 24%)[TLC体系: EtOAc -100%; Rf: 0.4]。
手性拆分[顺式rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-2-吡咯烷-1-基-吡啶
对[顺式rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-吡咯烷-1-基-吡啶进行手性制备型-SFC 纯化，得到102 mg[顺式-EN1] SC-400和105 mg[顺式-EN2] SC-401。制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralcel OJ-H (250 X 30)mm; CO2:70%; 共溶剂: 30% MeOH; 总流速: 100g/min; 背压: 100巴; UV: 253 nm.
[顺式-EN1] SC-400 – 分析型SFC: Chiralcel OJ-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间1.94 min / 比旋 -10.3° (c0.77; DCM)
[顺式-EN2] SC-401 – 分析型SFC: Chiralcel OJ-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间2.40 min / 比旋 +10.2° (c0.78; DCM)
[反式rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-吡 咯烷-1-基-吡啶
自[反式rac] 2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(参见步骤4 实施例80)开始，类似于步骤5，制备相应[反式rac]异构体，得到[反式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-吡咯烷-1-基-吡啶SC-406 (40 mg) [TLC体系: EtOAc - 100%; Rf: 0.4]。
5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(1H-[1,2,4]***-1-基)-吡啶(实施例79)
步骤5: 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(1H- [1,2,4]***-1-基)-吡啶
将密封管中的[顺式rac] 2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(参见步骤4, 实施例80) (0.95 g, 2.04 mmol, 1 eq), Cs2CO3(1.78 g, 4.08 mmol, 2 eq)/DMSO (15 ml), CuI (193 mg, 1.02 mmol, 0. 5 eq)和1,2,4-***(423mg, 6.142 mmol, 3 eq)的混合物加热至120 oC 14 h。将RM通过硅藻土过滤和浓缩滤液，得到粗产物，其通过快速色谱纯化，得到[顺式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(1H-[1,2,4]***-1-基)-吡啶(0.5 g, 37%)[TLC体系: EtOAc - PE; 4:6; Rf: 0.2]。
手性拆分[顺式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃- 2-基]-2-(1H-[1,2,4]***-1-基)-吡啶
对[顺式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(1H-[1,2,4]***-1-基)-吡啶进行手性制备型-SFC纯化，得到114 mg[顺式-EN1] SC-402和99 mg[顺式-EN2] SC-403. 制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralpak，AS-H (250 X 30)mm; CO2: 50%; 共溶剂: 50% MeOH; 总流速: 60 g/min; 背压: 100巴; UV: 238 nm.
[顺式-EN1] SC-402 – 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 30%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间2.69 min
[顺式-EN2] SC-403 – 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 30%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间4.73 min
[反式rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2- (1H-[1,2,4]***-1-基)-吡啶
自[反式rac] 2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(参见步骤4, 实施例80)开始，类似于步骤5，制备相应[反式rac]异构体，得到[反式-rac] 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-2-(1H-[1,2,4]***-1-基)-吡啶SC-407 (40 mg) [TLC体系: EtOAc - PE; 3:6; Rf: 0.2]。
2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例80)
步骤1: 2-(6-溴吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
在0℃向6-溴吡啶甲醛 (10 g, 53.763 mmol, 1.0 eq)/DCM(100 ml)搅拌溶液滴加甲磺酸( 34.87 ml, 537.63 mmol, 10 eq )，接着滴加3-丁烯-1-醇(4.6 ml, 53.763,1 eq)。让RM温热至RT和搅拌4 h。反应进程通过TLC监测。用aq. NaHCO3将RM中和至pH 7和用DCM萃取(2× 300 ml)。有机层用盐水溶液洗涤(100 ml)), 干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，得到期需产物(16 g, 88%)。
步骤2: 2-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
在0℃向3-三氟甲基苯硫酚(15.9 g, 89.285 mmol, 2.0 eq)/DMF (100 ml)搅拌溶液加入K2CO3 (12.32 g, 89.285 mmol, 2.0 eq)，接着加入2-(6-溴吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(15 g, 44.642 mmol, 1 eq)。然后将RM加热至50℃和搅拌12 h。反应进程通过TLC监测。将RM用冰水(50 ml)猝灭和用Et2O稀释(200 ml)。其然后用水(3× 300ml)和盐水溶液(300 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。这得到残余物，其通过CC纯化(硅胶, 25% EtOAc/PE)，得到期需产物(16.7 g, 90%)。
步骤3: 2-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
在RT向2-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(16.7g, 40.047 mmol, 1.0 eq)在EtOH (300 ml)和水(200 ml)中的搅拌溶液加入过硫酸氢钾制剂(36.884 g, 120.14 mmol, 3.0 eq)和将混合物搅拌12 h。反应进程通过TLC监测。将RM用aq. NaHCO3碱化和用DCM萃取(300 ml)。有机层用水(300 ml)和盐水溶液(300 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，得到粗产物，其通过CC纯化(硅胶, 30% EtOAc/PE)，得到期需产物(15.7 g, 88%)。
步骤4: 2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基) 吡啶
在-78℃向2-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(16 g, 35.634 mmol, 1.0 eq)/THF (100 ml)搅拌溶液加入1 M KOtBu/THF (71 ml,71.26 mmol, 2.0 eq)接着加入MeI (3.3 ml, 53.451 mmol, 1.5 eq)。让RM缓慢温热至RT和然后搅拌12 h。反应进程通过TLC监测。将RM倾入冰-水和用EtOAc萃取(500 ml)。有机层用水(2 × 300 ml)和盐水溶液(300 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到[顺式rac] 2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(6.8 g, 41%)和[反式rac] 2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(205 mg)。
步骤5: 2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-吡啶
在0℃向[顺式rac] 2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1 g, 2.159 mmol, 1.0 eq)/DMF (20 ml)搅拌溶液加入NaH (0.259 g,6.477 mmol, 3.0 eq)。然后将混合物在RT搅拌30 min，接着加入2-甲氧基-乙醇。随后将混合物加热至90℃ 12 h。反应进程通过TLC监测。将RM冷却至RT和用冰-水淬灭。其然后用EtOAc稀释(300 ml)，用水(3 × 300 ml)和盐水溶液(300 ml)洗涤, 干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到[顺式rac] 2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(500 mg, 50%) [TLC体系:EtOAc - PE; 3:7; Rf: 0.35]。
手性拆分[顺式rac] 2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基] 磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶
对[顺式rac] 2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶吡啶进行手性制备型-SFC纯化，得到95 mg[顺式-EN1] SC-404和155 mg[顺式-EN2] SC-405。制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralcel OX-H (250 X 30)mm;CO2: 70%; 共溶剂: 30% MeOH; 总流速: 100g/min; 背压: 100巴; UV: 215 nm.
[顺式-EN1] SC-404 – 分析型SFC: Chiralcel OX-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 5g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间1.55 min
[顺式-EN2] SC-405 – 分析型SFC: Chiralcel OX-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 5g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间1.89 min
[反式rac] 2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]- 四氢-吡喃-2-基]-吡啶
自[反式rac] 2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(参见步骤4)开始，类似于步骤5，制备相应[反式rac]异构体，得到[反式-rac]2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-420 (30 mg) [TLC体系: EtOAc - PE; 3:7; Rf: 0.45]。
甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-2-基]-胺 (实施例81)
步骤5: 甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]- 吡啶-2-基]-胺
将密封管中[顺式rac] 2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(参见步骤4, 实施例80)(1.5 g, 4.319 mmol, 1 eq), K2CO3 (1.78g, 12.9 mmol, 3 eq)/DMF (20 ml), CuI (410mg, 2.15 mmol, 0.5eq)和甲基胺溶液/MeOH (10 mI, 21.59 mmol, 10 eq)的混合物加热至120℃ 24 h。将RM通过硅藻土过滤和浓缩滤液，得到粗产物，其通过快速色谱纯化，得到[顺式rac]甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-2-基]-胺 (0.5 g, 37%) [TLC体系:EtOAc - PE; 4:6; Rf: 0.2]。
手性拆分[顺式-rac]甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢- 吡喃-2-基]-吡啶-2-基]-胺
对[顺式-rac] 甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-2-基]-胺进行手性制备型-SFC纯化，得到106 mg[顺式-EN1] SC-408和97 mg[顺式-EN2] SC-409。制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralpak AD-H (250 X 21) mm; CO2:70%; 共溶剂: 30% MeOH; 总流速: 60 g/min; 背压: 100巴; UV: 245 nm.
[顺式-EN1] SC-408 – 分析型SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间3.22 min
[顺式-EN2] SC-409 – 分析型SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间3.95 min
[反式rac] 甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2- 基]-吡啶-2-基]-胺
自[反式rac] 2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(参见步骤4 实施例80)开始，类似于步骤5，制备相应[反式rac]异构体，得到[反式-rac] 甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶-2-基]-胺 SC-412 (50 mg) [TLC体系: EtOAc - PE; 4:6; Rf: 0.3]。
2-(二氟-甲氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例85)
类似于实施例78 (步骤1-4)进行步骤1-4，通过制备型HPLC纯化后，得到[顺式rac] 2-甲氧基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(6.1 g, 步骤4: 42%)和[反式rac] 2-甲氧基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(600 mg). [TLC体系: EtOAc-PE (3: 7); R f : 0.45]。
步骤5: 5-((4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶- 2-醇
将[顺式rac] 2-甲氧基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(3.5 g, 8.43 mmol, 1.0 eq)的HBr (47% aq)搅拌溶液加热至150℃ 2 h。反应进程通过TLC监测。将RM冷却至RT和用饱和NaHCO3溶液碱化至pH 8。混合物用EtOAc萃取(2x 200 ml)，收集的有机层经Na2SO4干燥、过滤和浓缩，得到粗产物。通过用Et2O研磨进行纯化，得到[顺式rac] 5-((4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-2-醇 (1.9 g, 56%)。
步骤6: 2-(二氟-甲氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡 喃-2-基]-吡啶
在RT向[顺式rac] 5-((4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-2-醇 (1.9 g, 4.738 mmol, 1.0 eq)/DMF (20 ml)搅拌溶液加入K2CO3 (1.3g, 9.47 mmol, 2.0 eq)。将混合物加热至90℃和用氟利昂气体吹扫2 h。反应进程通过TLC监测。将RM冷却至RT，用冰水淬灭和用Et2O(100 ml)稀释。有机层用水(3 × 300 ml)和盐水溶液(300 ml)洗涤, 干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，得到粗产物，其用研磨Et2O (10 ml)，得到[顺式rac] 2-(二氟-甲氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(1 g, 46%) [TLC体系: EtOAc-PE (3:7); R F : 0.35]。
手性拆分[顺式rac] 2-(二氟-甲氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰 基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶
对[顺式-rac] 2-(二氟-甲氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶进行手性制备型-SFC 纯化，得到135 mg[顺式-EN1] SC-418和195mg [顺式-EN2] SC-419。制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralcel OJ-H (250 X 21) mm;CO2: 85%; 共溶剂: 15% MeOH; 总流速: 60 g/min; 背压: 100巴; UV: 212 nm.
[顺式-EN1] SC-418 – 分析型SFC: Chiralcel OJ-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 15%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间2.12 min / 比旋 -20.1° (c0.85; DCM)
[顺式-EN2] SC-419 – 分析型SFC: Chiralcel OJ-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 15%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间2.63 min / 比旋 +21.3° (c0.81; DCM)
[反式rac] 2-(二氟-甲氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-吡啶
自[反式rac] 2-甲氧基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶开始，类似于步骤5&6，制备相应[反式rac]异构体，得到[反式-rac] 2-(二氟-甲氧基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-417(60 mg) [TLC体系: EtOAc - PE; 3:7; Rf: 0.45]。
原料6-甲氧基吡啶甲醛如下制备：
(A)在RT向6-甲氧基烟酸甲酯(14 g, 83.83 mmol, 1.0 eq)/THF (300 ml)搅拌溶液加入NaBH4 (47.7 g, 1.257 mol, 15 eq)，接着加入MeOH (300 ml)。将RM在RT 搅拌12 h。反应进程通过TLC监测。将RM用饱和NH4Cl (100 ml)猝灭,用水稀释(100 ml)和用EtOAc萃取(3 × 200 ml)。有机层用盐水溶液洗涤(100 ml), 干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，得到粗产物，在CC(硅胶, 40% EtOAc/PE后，得到(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇 (10 g, 86%)。
(B)在0℃向(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(9.3 g, 66.906 mmol, 1.0 eq)/DCM(300ml)搅拌溶液加入DMP (42.55 g, 100.35 mmol, 1.5 eq)。让混合物温热至RT和搅拌12 h。反应进程通过TLC监测。将RM用冰水(150 ml)猝灭和用DCM萃取(2x 200 ml)。有机层用盐水溶液洗涤(100 ml), 干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，得到粗产物，其通过CC纯化(硅胶, 25%EtOAc/PE)，得到6-甲氧基吡啶甲醛 (6 g, 61%)。
实施例82, 83, 84, 86, 87, 89 (SC-410, SC-411, SC-413至SC-416, SC-421 至SC-424, SC-427, SC-428 & SC-438)的通用反应图解
2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-嘧啶(实施例82)
类似于实施例78(步骤1-4)进行合成，得到[顺式rac] 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-嘧啶 [TLC体系: EtOAc - PE; 2:3;Rf: 0.26]。
手性拆分[顺式-rac] 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-嘧啶
对[顺式-rac] 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-嘧啶进行手性制备型-SFC纯化，得到[顺式-EN1] SC-410和[顺式-EN2] SC-411。制备型SFC条件:柱/尺寸: Lux-直链淀粉-2 (250 X 30) mm; CO2: 70%; 共溶剂: 30%MeOH; 总流速: 60 g/min; 背压: 100巴; UV: 210 nm.
[顺式-EN1] SC-410 – 分析型SFC: Lux-直链淀粉-2 (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间2.69 min
[顺式-EN2] SC-411 – 分析型SFC: Lux-直链淀粉-2 (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间4.36 min
如下制备原料2-甲氧基嘧啶-5-甲醛：
(A)在0℃向2-溴乙酸 (40 g, 289.55 mmol, 1 eq)/DMF (125 ml)溶液滴加POCl3 (106 ml)和将RM在105℃搅拌8 h。在0℃将RM用滴加的EtOH (160 ml)，接着THF(800ml)猝灭。将RM在0℃搅拌2 h。将沉淀的晶体滤出，用(20% EtOH-THF)洗涤和在真空干燥。
(B)在RT向甲基carbamimidate sulfate (10 g, 81.3 mmol, 1 eq)和来自步骤(A)的产物(41.30 g, 162.6 mmol, 2 eq)/iPrOAc (200 ml)溶液加入一份KHCO3 (24.39g, 243.9 mmol, 3 eq)的水(100 ml)溶液。将RM在RT搅拌48 h。其用水稀释(100 ml)和水层用EtOAc萃取(3x 100 ml)。有机层经干燥(Na2SO4)和浓缩，得到2-甲氧基嘧啶-5-甲醛(10g, 88%;经2步骤)。
二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-嘧啶-2-基]-胺 (实施例83)
类似于实施例78(步骤1-4)进行合成，得到[顺式rac] 二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-嘧啶-2-基]-胺[TLC体系: EtOAc - PE;1:1; Rf: 0.24]。
手性拆分[顺式-rac] 二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-嘧啶-2-基]-胺
对[顺式-rac] 二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-嘧啶-2-基]-胺进行手性制备型-SFC 纯化(Chiralpak AD-H)，得到[顺式-EN1]SC-413和[顺式-EN2] SC-414.
[顺式-EN1] SC-413 – 分析型SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间3.52 min
[顺式-EN2] SC-414 – 分析型SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间5.15 min
原料2-(二甲基氨基)嘧啶-5-甲醛如下制备：
(A) 在0℃向2-溴乙酸(40 g, 289.55 mmol, 1 eq)/DMF (125 ml)溶液滴加POCl3 (106 ml)和将RM在105℃搅拌8 h。在0℃将RM用滴加的EtOH (160 ml)，接着THF(800 ml)猝灭。将RM在0℃搅拌2 h。将沉淀的晶体滤出，用(20% EtOH-THF)洗涤和在真空干燥。
(B) 在RT向1,1-二甲基胍盐酸盐(10 g, 81.3 mmol, 1 eq)溶液和来自(A)(41.30 g, 162.6 mmol, 2 eq)的产物/i-PrOAc (200 ml)加入一份KHCO3 (24.39 g,243.9 mmol, 3 eq)的水(100 ml)溶液。将RM在RT搅拌48 h。将RM用水稀释(100 ml)，和水层用EtOAc萃取(3x 100 ml)，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到2-(二甲基氨基)嘧啶-5-甲醛(4.8g, 39%;经2个步骤)。
2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪(实施例84)
类似于实施例78 (步骤1-4)进行合成，得到[顺式rac] 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪 [TLC体系: EtOAc - PE; 4:6;Rf: 0.48]。
手性拆分[顺式rac] 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-吡嗪
对[顺式-rac] 2-甲氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪进行手性制备型-SFC纯化，得到110 mg[顺式-EN1] SC-415和70 mg [顺式-EN2] SC-416。制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralpak AD-H (250 X 30) mm; CO2: 75%; 共溶剂: 25% MeOH; 总流速: 60 g/min; 背压: 100巴; UV: 216 nm.
[顺式-EN1] SC-415 – 分析型SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 25%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间2.79 min
[顺式-EN2] SC-416 – 分析型SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 25%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间3.23 min
原料5-甲氧基吡嗪-2-甲醛如下制备：
(A) 向5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(3x 5 g, 28.98 mmol, 1 eq)/MeOH (50 ml)溶液加入NaOMe (4 g, 72.45 mmol, 2.5 eq)和将RM在60℃搅拌18 h。反应进程通过TLC监测。将RM用水稀释(300 ml)和用EtOAc萃取(3x 200 ml)。合并有机层用盐水溶液洗涤(200ml), 经Na2SO4干燥和浓缩，得到5-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(12 g, 82%)。
(B) 在0℃向5-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(5 g, 29.73 mmol, 1 eq)/THF (100ml)溶液分批加入NaBH4 (17 g, 446.03 mmol, 15 eq)，接着滴加MeOH (100 ml)。将RM在RT搅拌3 h。反应进程通过TLC监测。在0℃RM用饱和NH4Cl溶液猝灭。将溶剂蒸馏除去和残余物用EtOAc稀释(3x 100 ml)。有机层用水 (100 ml)和盐水(100 ml)洗涤, 经Na2SO4干燥和浓缩，得到(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇 (4.5 g, 54%)。
(C) 在RT向(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(2 g, 10.703 mmol, 1 eq)/CHCl3 (50ml)溶液加入MnO2 (9.3 g, 107.03mmol, 10 eq)。将RM回流18 h。反应进程通过TLC监测。将RM冷却至RT，通过硅藻土过滤和用DCM洗涤(200 ml)。浓缩滤液，得到5-甲氧基吡嗪-2-甲醛(1 g, 51%)。
二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪-2-基]-胺(实施例86)
类似于实施例78 (步骤1-4)进行合成，得到[顺式rac]二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪-2-基]-胺[TLC体系: EtOAc - PE;4:6; Rf: 0.38]。
手性拆分[顺式rac]二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢- 吡喃-2-基]-吡嗪-2-基]-胺
对[顺式-rac] 二甲基-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡嗪-2-基]-胺进行手性制备型-SFC纯化，得到120 mg[顺式-EN1] SC-421和92mg [顺式-EN2] SC-422. 制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralpak AD-H (250 X 30) mm;CO2: 60%; 共溶剂: 40%的0.5% DEA/MeOH; 总流速: 100 g/min; 背压: 100巴; UV: 254nm.
[顺式-EN1] SC-421 – 分析型SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间2.91 min
[顺式-EN2] SC-422 – 分析型SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ), 26℃, 3g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间3.75 min
原料5-(二甲基氨基)吡嗪-2-甲醛如下制备：
(A) 向5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(5 g, 28.98 mmol, 1 eq)/DMF (30 ml)溶液加入K2CO3 (12 g, 86.94 mmol, 3 eq )接着加入Me2NH.HCl。将RM混合物在60℃搅拌18 h。反应进程通过TLC监测。将RM用水稀释(200 ml)和用EtOAc萃取(2x200 ml)。合并有机层用水(2x150 ml)和盐水溶液(100 ml)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩，得到5-(二甲基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(3 g, 57%)。
(B) 类似于实施例84步骤(B)制备(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)甲醇。
(C) 类似于实施例84步骤(C)制备5-(二甲基氨基)吡嗪-2-甲醛。
5-甲氧基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-嘧啶(实施例87)
类似于实施例78 (步骤1-4)进行合成，得到[顺式rac] 5-甲氧基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-嘧啶 [TLC体系: EtOAc - PE; 1:1;Rf: 0.26]。
手性拆分 [顺式rac] 5-甲氧基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-嘧啶
对[顺式-rac] 5-甲氧基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-嘧啶进行手性制备型-SFC纯化，得到100 mg[顺式-EN1] SC-423和60 mg [顺式-EN2] SC-424。制备型SFC条件:柱/尺寸: LuxCellulose-2 (250 X 30) mm; CO2: 60%; 共溶剂: 40% MeOH; 总流速: 100 g/min; 背压: 100巴; UV: 217 nm.
[顺式-EN1] SC-423 – 分析型SFC: LuxCellulose-2 (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 30%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间2.97 min
[顺式-EN2] SC-424 – 分析型SFC: LuxCellulose-2 (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 30%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间5.28 min
原料5-甲氧基嘧啶-2-甲醛如下制备：
(A) 在100℃在CO气体气氛下将高压釜中2-氯-5-甲氧基嘧啶(10 g, 69.44mmol, 1 eq) MeOH-CH3CN 4:1 (160 ml - 40 ml), TEA (20 ml)和Pd(dppf)Cl2 DCM (6g, 7.34 mmol, 0.1 eq)的混合物搅拌18 h。将RM冷却至RT，通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤(100 ml)，和浓缩滤液。残余物通过CC纯化(硅胶; EtOAc – PE; 3:7)后，得到5-甲氧基嘧啶-2-甲酸甲酯(6 g, 52%)。
(B) 类似于实施例84步骤(B)制备(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲醇。
(C) 类似于实施例84步骤(C)制备5-甲氧基嘧啶-2-甲醛。将该产物的过滤CHCl3溶液用于下一步骤，无需进一步纯化。
3-氯-5-(二氟-甲氧基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例89)
类似于实施例78(步骤1-4)进行合成，通过快速色谱纯化(硅胶; 15-20% EtOAc/PE)后，得到[顺式rac] 3-氯-5-(二氟-甲氧基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(0.6 g, 步骤4: 20%) [TLC体系: EtOAc - PE; 3:7; Rf:0.4]和[反式rac] 3-氯-5-(二氟-甲氧基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶SC-438 (26 mg) [TLC体系: EtOAc - PE; 3:7; Rf: 0.5]。
手性拆分[顺式-rac] 3-氯-5-(二氟-甲氧基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯 基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶
对[顺式-rac] 3-氯-5-(二氟-甲氧基)-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶进行手性制备型-SFC纯化，得到[顺式-EN1] SC-427和[顺式-EN2] SC-428. 制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralpak，AS-H (250 X 30) mm; CO2: 85%;共溶剂: 15% MeOH; 总流速: 100 g/min; 背压: 100巴; UV: 212 nm.
[顺式-EN1] SC-410 – 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 15%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间1.92 min
[顺式-EN2] SC-411 – 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 15%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间2.35 min
原料3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醛如下制备：
(A)向5,6-二氯吡啶-3-醇(8.5 g, 52.14 mmol, 1 eq)的EtOH (60 ml)溶液加入Pd(dppf)Cl2 (4.25 g, 5.21 mmol, 0.1 eq), Pd(OAc)2 (1.16 g, 5.21 mmol, 0.1 eq)和CH3COONa (4.27 g, 52.14 mmol, 1 eq)。在90℃将RM在填充有CO气体(250 psi)的钢制反应釜中搅拌14 h。在完全后(通过TLC监测)，RM通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到粗产物，其通过CC纯化(硅胶, 30-40% EtOAc/PE)，得到3-氯-5-羟基吡啶甲酸乙酯(8.5 g, 81%)。
(B)向3-氯-5-羟基吡啶甲酸乙酯(7.5 g, 37.3 mmol, 1 eq)/DMF (70 ml)溶液加入K2CO3 (10.2 g, 74.6 mmol, 2 eq)。将混合物在90 ℃搅拌，然后将氟利昂气体鼓泡通过1 h。在完全后(通过TLC监测)，RM用冰-冷水稀释和用EtOAc萃取(3 X 100 ml)。有机层用水(100 ml)和盐水(100 ml)洗涤, 干燥(Na2SO4)和浓缩，得到粗产物，其通过CC纯化(硅胶,20-25% EtOAc/PE)，得到3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸乙酯(5.6 g, 62%)。
(C) 在0℃向3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸乙酯 (5.6 g, 22.3 mmol, 1 eq)/MeOH (50 ml)溶液加入NaBH4 (4.2 g, 11.5 mmol, 5 eq)和将RM在RT搅拌4 h。在完全后(通过TLC监测)，RM用冰-水猝灭(200 ml)，蒸馏除去MeOH和混合物用EtOAc萃取(3x 200ml)。合并有机层用盐水洗涤(300 ml), 干燥(Na2SO4)和浓缩，得到(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇 (4.3 g)。
(D) 在0℃向(3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇 (4.3 g, 20.57 mmol, 1eq)/DCM(50 ml)溶液加入DMP (13 g, 30.08 mmol, 1.5 eq)和将混合物在RT搅拌16 h。在完全后(通过TLC监测)，混合物通过硅藻土床过滤。滤液用水稀释(200 ml)和用EtOAc萃取(3 X 200 ml)。有机层用水(200 ml), sat NaHCO3 (200 ml)和盐水(200 ml)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下将溶剂蒸馏除去。粗产物通过CC纯化(硅胶, 15-20% EtOAc/PE)，得到3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醛 (3.1 g, 67%,经2步骤)。
实施例88, 93 – 99 (SC-425, SC-426, SC-435, SC-439至SC-450, SC-452至 SC-454)的通用反应图解
3-氯-5-环丙基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例88)
类似于实施例78(步骤1-4)进行步骤1-4，在用50%***/PE研磨后，得到[顺式rac]5-溴-3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(3 g,步骤4: 73%)。将滤液进一步通过制备型-HPLC纯化，得到[反式rac] 5-溴-3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(0.25 g). [TLC体系:EtOAc-PE (2:8); R f : 0.37]。
步骤5: 3-氯-5-环丙基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡 喃-2-基)吡啶
向[顺式rac] 5-溴-3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(2 g, 4.02 mmol, 1.0 eq)和环丙基硼酸(0.52 g, 6.03 mmol, 1.5 eq)在甲苯 (50 ml)和水(1 ml)中的搅拌溶液加入Cs2CO3 (2.61 g, 8.04 mmol, 2 eq)。混合物用Ar吹扫10 min，然后加入Pd(dppf)Cl2和其再次用Ar吹扫10 min。将RM加热至90 ℃ 12h。将混合物冷却至RT和通过硅藻土。浓缩滤液，得到粗产物，其通过CC纯化(硅胶)，得到[顺式rac] 3-氯-5-环丙基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(0.6 g, 33%) [TLC体系: EtOAc - PE, 3:7; R F : 0.12]。
手性拆分[顺式rac] 3-氯-5-环丙基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
对[顺式-rac] 3-氯-5-环丙基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶进行手性制备型-SFC纯化，得到160 mg[顺式-EN1] SC-425和175mg [顺式-EN2] SC-426。制备型SFC条件:柱/尺寸: Lux-纤维素-2 (250 X 30) mm; CO2:60%; 共溶剂: 40% MeOH; 总流速: 90 g/min; 背压: 100巴; UV: 220 nm.
[顺式-EN1] SC-425 – 分析型SFC: Lux-纤维素-2 (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间2.62 min
[顺式-EN2] SC-426 – 分析型SFC: Lux-纤维素-2 (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 40%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间3.77 min
[反式rac] 3-氯-5-环丙基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢- 2H-吡喃-2-基)吡啶
自[反式rac] 5-溴-3-氯-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶开始，类似于步骤5，制备相应[反式rac]异构体，得到[反式-rac] 3-氯-5-环丙基-2-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶SC-435 (45mg) [TLC体系: EtOAc - PE; 3:7; Rf: 0.45]。
原料5-溴-3-氯吡啶甲醛如下制备：
自5-溴-3-氯吡啶甲酸甲酯用2个步骤制备5-溴-3-氯吡啶甲醛。类似于对于制备6-甲氧基吡啶甲醛(实施例85的原料)描述的方法，进行合成。
3-氯-2-[4-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶(实施例93)
类似于实施例78进行步骤1-4(步骤1-4)，通过制备型-HPLC纯化后，得到[顺式rac] 5-溴-3-氯-2-(4-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(750 mg,步骤4: 14%). [TLC体系: EtOAc-PE (4:6); R f : 0.68]。
步骤5: 3-氯-2-(4-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基 硫代)吡啶
向[顺式rac] 5-溴-3-氯-2-(4-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(750 mg, 1.619 mmol,1 eq)和DIPEA (0.8 ml, 4.859 mmol,3 eq)/甲苯溶液(50ml)加入NaSMe (170 mg, 2.429 mmol,1.5 eq)。将混合物脱气10 min和加入Xantphos (66mg, 0.113 mmol, 0.07 eq), 接着加入Pd2(dba)3 (104 mg, 0.113 mmol, 0.07 eq)。将混合物再次脱气10 min。在Ar下将RM加热至110 o C 18 h。反应通过TLC监测，和在完全后，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到粗产物，其通过快速色谱纯化，得到[顺式rac] 3-氯-2-(4-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基硫代)吡啶(400 mg, 57%)。
步骤6:3-氯-2-[4-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰 基-吡啶
在RT将过硫酸氢钾制剂(1.7g, 2.784 mmol, 3 eq)/水(15 ml)加入至[顺式rac]3-氯-2-(4-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基硫代)吡啶(400mg, 0.928 mmol, 1 eq)的EtOH (25 ml)溶液和搅拌18 h。反应通过TLC监测。在减压下蒸馏除去EtOH和残余物用H2O稀释(50 ml)和用EtOAc萃取(2 X 50 ml)。有机层用aq NaHCO3(100 ml), 水(100 ml)和盐水(50 ml)洗涤, 干燥(Na2SO4)和浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱纯化，得到[顺式rac] 3-氯-2-[4-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶(300 mg, 70%) [TLC体系: EtOAc - PE; 7:3; RF: 0.48]。
手性拆分[顺式rac] 3-氯-2-[4-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2- 基]-5-甲基磺酰基-吡啶
对[顺式-rac] 3-氯-2-[4-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶进行手性制备型-SFC纯化，得到130 mg[顺式-EN1] SC-439和160 mg [顺式-EN2] SC-440。制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralcel OJ-H (250 X 30) mm; CO2: 70%;共溶剂: 30% MeOH; 总流速: 90 g/min; 背压: 100巴; UV: 217 nm。
[顺式-EN1] SC-439 – 分析型SFC: Chiralcel OJ-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 30% MeOH, 保留时间3.4 min
[顺式-EN2] SC-440 – 分析型SFC: Chiralcel OJ-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 30% MeOH, 保留时间4.2 min
原料5-溴-3-氯吡啶甲醛如下制备：
自5-溴-3-氯吡啶甲酸甲酯用2个步骤制备5-溴-3-氯吡啶甲醛。类似于对于制备6-甲氧基吡啶甲醛(实施例85的原料)描述的方法，进行合成。
3-甲基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例94)
类似于实施例95进行合成，得到[反式rac] 3-甲基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(105 mg) [TLC体系: EtOAc - PE;3:2; RF: 0.34]。
2-[4-[[3-(二氟-甲基)-5-氟-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-3-甲基-5-甲基磺酰基-吡啶(实施例95)
类似于实施例78 (步骤1-4)进行步骤1-4。后处理后的粗产物用50% Et2O – PE洗涤，过滤和在真空干燥，得到[顺式rac] 5-溴-2-(4-((3-(二氟甲基)-5-氟苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-3-甲基吡啶(1.3 g; 步骤4: 70%) [TLC体系: EtOAc – PE;3:7; Rf: 0.53]。将滤液浓缩和通过快速色谱纯化后，得到[反式rac] 5-溴-2-(4-((3-(二氟甲基)-5-氟苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-3-甲基吡啶(140 mg) [TLC体系: EtOAc – PE; 3:7; Rf: 0.54]。
类似于实施例93进行步骤5 & 6，得到[顺式rac] 2-[4-[[3-(二氟-甲基)-5-氟-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-3-甲基-5-甲基磺酰基-吡啶(700 mg, 70%)[TLC体系: EtOAc - PE; 6:4; RF: 0.38]。
手性拆分[顺式rac] 2-[4-[[3-(二氟-甲基)-5-氟-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢- 吡喃-2-基]-3-甲基-5-甲基磺酰基-吡啶
对[顺式-rac] 2-[4-[[3-(二氟-甲基)-5-氟-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-3-甲基-5-甲基磺酰基-吡啶进行手性制备型-SFC纯化，得到235 mg[顺式-EN1] SC-442和230 mg [顺式-EN2] SC-443。制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralpak，AS-H (250 X30) mm; CO2: 70%; 共溶剂: 30% MeOH; 总流速: 90 g/min; 背压: 100巴; UV: 213nm.
[顺式-EN1] SC-442 – 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 20% MeOH, 保留时间3.18 min
[顺式-EN2] SC-443 – 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 20% MeOH, 保留时间4.32 min
[反式rac] 2-[4-[[3-(二氟-甲基)-5-氟-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2- 基]-3-甲基-5-甲基磺酰基-吡啶
自[反式rac] 5-溴-2-(4-((3-(二氟甲基)-5-氟苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-3-甲基吡啶开始，类似于步骤5 & 6，制备相应[反式rac]异构体，得到[反式-rac] 2-[4-[[3-(二氟-甲基)-5-氟-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-3-甲基-5-甲基磺酰基-吡啶SC-448 (20 mg) [TLC体系: EtOAc - PE; 6:4; Rf: 0.41]。
原料5-溴-3-甲基吡啶甲醛如下制备：
在-78℃向2,5-二溴-3-甲基吡啶(30 g, 119.52 mmol, 1 eq)/DCM(300 ml)溶液滴加n-BuLi (2.5 M/THF, 47.8 ml, 119.52 mmol, 1 eq)。在30 min后，在相同温度加入DMF (11.1 ml, 143.42 mmol, 1.2 eq)。将RM在RT搅拌1.5 h。混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭(300 ml)和用DCM萃取(3x 300 ml)。合并有机层用盐水洗涤(300ml), 干燥(Na2SO4)和浓缩。通过快速色谱纯化，得到5-溴-3-甲基吡啶甲醛(9.5 g, 40%)。
原料3-(二氟甲基)-5-氟苯硫醇如下制备：
(A) 在-78℃向3-溴-5-氟苯甲醛 (15 g, 73.89 mmol, 1 eq)/DCM(150 ml)溶液滴加DAST (39 ml, 295.5 mmol 4 eq)和将混合物在RT搅拌16 h。在反应完全后，将混合物倾入冰-冷水和用sat. NaHCO3溶液碱化。然后混合物用DCM萃取(3 x 200 ml),用水(200ml)和盐水(200 ml)洗涤, 干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱纯化，得到1-溴-3-(二氟甲基)-5-氟苯 (10 g, 60%)。
(B) 向1-溴-3-(二氟甲基)-5-氟苯 (8.6 g, 38.56 mmol, 1 eq)和DIPEA(13.44 ml, 77.12 mmol, 2 eq)的1,4-二噁烷(150 ml)溶液加入PMB-SH (5.89 ml,42.42 mmol, 1.1 eq)。将混合物脱气10 min，和加入Xantphos (1.56 g, 2.69 mmol,0.07 eq)，接着加入Pd2(dba)3 (1.0 g, 1.15 mmol, 0.03 eq)。将混合物再次脱气10 min。将所得RM加热至90 oC和在Ar下搅拌2 h。将RM通过硅藻土过滤和滤液浓缩，得到粗产物，其在快速色谱后，得到1-溴-3-(二氟甲基)-5-氟苯 (10 g, 87%)。
(C) 在RT向1-溴-3-(二氟甲基)-5-氟苯 (10 g, 33.55 mmol, 1 eq)的茴香醚(10 ml)溶液加入TFA (20 ml)。将RM在80 ℃搅拌2 h。在反应完全后，混合物用水稀释(200ml)和用EtOAc萃取(3x 200 ml)。有机层用水(200 ml)和盐水(200 ml)洗涤, 干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到3-(二氟甲基)-5-氟苯硫醇 (3.3 g, 55%)。
2-[4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-3-甲基-5-甲基磺酰基-吡啶(实施例96)
类似于实施例78进行步骤1-4(步骤1-4)。后处理后的粗产物通过快速CC纯化(0-15% EtOAc/PE)，得到[顺式rac] 5-溴-2-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-3-甲基吡啶(800 mg; 步骤4: 82%)和[反式rac] 5-溴-2-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-3-甲基吡啶(400 mg). [TLC体系: EtOAc – PE; 2:3; Rf: 0.28]。
类似于实施例93进行步骤5 & 6，得到[顺式rac] 2-[4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-3-甲基-5-甲基磺酰基-吡啶(280 mg, 75%) [TLC体系: EtOAc - PE; 3:7; RF: 0.26]。
手性拆分[顺式rac] 2-[4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢- 吡喃-2-基]-3-甲基-5-甲基磺酰基-吡啶
对[顺式-rac] 2-[4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-3-甲基-5-甲基磺酰基-吡啶进行手性制备型-SFC纯化，得到100 mg[顺式-EN1] SC-444和112 mg [顺式-EN2] SC-445. 制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralpak，AS-H (250 X30) mm; CO2: 80%; 共溶剂: 20% MeOH; 总流速: 60 g/min; 背压: 100巴; UV: 213nm.
[顺式-EN1] SC-444 – 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 10% MeOH, 保留时间3.31 min
[顺式-EN2] SC-445 – 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 10% MeOH, 保留时间4.72 min
[反式rac] 2-[4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2- 基]-3-甲基-5-甲基磺酰基-吡啶
自[反式rac] 5-溴-2-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-3-甲基吡啶开始，类似于步骤5 & 6，制备相应[反式rac]异构体，得到[反式-rac] 2-[4-[[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-3-甲基-5-甲基磺酰基-吡啶SC-454 (28 mg) [TLC体系: EtOAc - PE; 3:7; Rf: 0.27]。
原料5-溴-3-甲基吡啶甲醛如下制备：
如上所述合成(参见实施例95)。
3-氯-2-[4-[(3-异丙基-苯基)磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶(实施例97)
类似于实施例93进行合成，得到[顺式rac] 3-氯-2-[4-[(3-异丙基-苯基)磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶(600 mg, 步骤6: 56%) [TLC体系:EtOAc - PE; 2:3; RF: 0.40]。
手性拆分[顺式rac] 3-氯-2-[4-[(3-异丙基-苯基)磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃- 2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶
对[顺式-rac] 3-氯-2-[4-[(3-异丙基-苯基)磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶进行手性制备型-SFC纯化，得到190 mg[顺式-EN1] SC-446和195mg [顺式-EN2] SC-447. 制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralpak AD-H (250 X 30) mm;CO2: 50%; 共溶剂: 50% MeOH; 总流速: 70 g/min; 背压: 100巴; UV: 216 nm.
[顺式-EN1] SC-446 – 分析型SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 4g/min, 100巴, 40% MeOH, 保留时间3.57 min
[顺式-EN2] SC-447 – 分析型SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 4g/min, 100巴, 40% MeOH, 保留时间4.48 min
3-甲基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(实施例98)
类似于实施例95进行合成，得到[顺式rac] 3-甲基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(690 mg, 步骤6: 65%) [TLC体系: EtOAc - PE; 2:3; RF: 0.20]。
手性拆分 [顺式rac] 3-甲基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧 基)-苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶
对[顺式-rac] 3-甲基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶进行手性制备型-SFC纯化，得到190 mg[顺式-EN1] SC-449和220 mg [顺式-EN2] SC-450. 制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralpak，AS-H (250 X21) mm; CO2: 50%; 共溶剂: 50% MeOH; 总流速: 60 g/min; 背压: 100巴; UV: 214nm.
[顺式-EN1] SC-449 – 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 30% MeOH, 保留时间2.06 min
[顺式-EN2] SC-450 – 分析型SFC: Chiralpak，AS-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 30% MeOH, 保留时间2.65 min
[反式rac] 3-甲基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺 酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶
类似于实施例95进行合成，得到[反式rac] 3-甲基-5-甲基磺酰基-2-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基氧基)-苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶(80 mg) [TLC体系: EtOAc -PE; 2:3; RF: 0.21]。
3-[[2-(3-氯-5-甲基磺酰基-吡啶-2-基)-4-甲基-四氢-吡喃-4-基]磺酰基]-苯甲腈(实施例99)
类似于实施例93进行合成，得到[顺式rac] 3-[[2-(3-氯-5-甲基磺酰基-吡啶-2-基)-4-甲基-四氢-吡喃-4-基]磺酰基]-苯甲腈(770 mg, 步骤6: 80%) [TLC体系: EtOAc- PE; 7:3; RF: 0.38]。
手性拆分 [顺式rac] 3-[[2-(3-氯-5-甲基磺酰基-吡啶-2-基)-4-甲基-四氢-吡 喃-4-基]磺酰基]-苯甲腈
对[顺式-rac] 3-[[2-(3-氯-5-甲基磺酰基-吡啶-2-基)-4-甲基-四氢-吡喃-4-基]磺酰基]-苯甲腈进行手性制备型-SFC 纯化，得到149 mg[顺式-EN1] SC-452和135 mg[顺式-EN2] SC-453. 制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralcel OJ-H (250 X 30) mm; CO2:60%; 共溶剂: 40% MeOH; 总流速: 60 g/min; 背压: 100巴; UV: 218 nm。
[顺式-EN1] SC-452 – 分析型SFC: Chiralcel OJ-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 30% MeOH, 保留时间3.84 min
[顺式-EN2] SC-453 – 分析型SFC: Chiralcel OJ-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 30% MeOH, 保留时间4.77 min
原料3-巯基苯甲腈如下制备：
向3-碘代苯甲腈 (20 g, 87.33 mmol, 1.0 eq)/DMF (300 ml)搅拌溶液依次加入K2CO3 (24 g, 174.66 mmol, 2.0 eq), CuI (1.65g, 8.73 mmol, 0.1 eq)和硫粉(8.38g, 261.9 mmol, 3.0 eq)。将所得RM加热至90℃和搅拌14 h。将RM冷却至0℃和用Ar冲洗。加入三苯基膦(13.1 g, 50.37 mmol, 1.5 eq)，接着加入浓HCl(1.5ml)。将RM加热至110℃和在该温度搅拌14 h。将3-巯基苯甲腈原样用于下一步骤反应，无需任何进一步纯化。
实施例92 (SC-436 & SC-437)的反应图解
3-氯-2-[4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶(实施例92)
步骤1: 2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
在0℃将甲磺酸(35.7 ml, 550.45 mmol, 10 eq)加入至5-溴-3-氯吡啶甲醛 (参见实施例88) (12 g, 55.04 mmol, 1 eq)/DCM(200 ml)溶液。加入丁-3-烯-1-醇 (4.5ml, 55.04 mmol, 1 eq)和将混合物在RT搅拌16 h。将RM用饱和Na2CO3溶液猝灭和用DCM萃取(3 X 150 ml)。有机层用水(150 ml)和盐水(150 ml)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下将溶剂蒸馏除去，得到期需产物(18 g)。
步骤2: 3-((2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)硫代)苯酚
向3-羟基苯硫酚 (4.46 ml, 43.47 mmol, 2 eq)/DMF (200 ml)溶液加入K2CO3(5.99 g, 43.47mmol 2 eq)和2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(8g, 21.73 mmol, 1 eq)。将RM加热至50 ℃ 6 h和然后在RT搅拌10 h。将RM用冷水稀释(300ml)和用EtOAc萃取(200 ml)。有机层用水(200 ml)和盐水(200 ml)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩。粗产物通过快速色谱纯化(硅胶; EtOAc-PE; 0:100 至15:85)，得到期需产物(5 g, 45%)。
步骤3: 5-溴-3-氯-2-(4-((3-(二氟甲氧基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡 啶
向3-((2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)硫代)苯酚(5.0 g, 12.53mmol, 1 eq)/DMF (150 ml)溶液加入K2CO3 (3.45 g, 25.06 mmol, 2 eq)和将RM加热至90℃。在相同温度混合物用氟利昂气体吹扫2 h。RM用冷水稀释和用EtOAc萃取(3 X 100 ml)。合并有机层用水(100 ml)和盐水(100 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱纯化(硅胶; EtOAc: PE; 0:100 至4:96)后，得到期需产物(1.3 g, 12%经3步骤)。
步骤4: 5-溴-3-氯-2-(4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基) 吡啶
在RT将过硫酸氢钾制剂(2.6 g, 8.68 mmol, 3 eq)/水(25 ml)加入至5-溴-3-氯-2-(4-((3-(二氟甲氧基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.3 g, 2.89 mmol, 1eq)/MeOH (50 ml)溶液和将混合物搅拌18 h。在减压下除去MeOH，和残余物用H2O稀释(50ml)和用EtOAc萃取(3 X 50 ml)。有机层用水(50 ml)和盐水(50 ml)洗涤, 干燥(Na2SO4)和浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱纯化(硅胶; EtOAc: PE; 0:100至17:83)后，得到期需产物(1.0 g, 71%)。
步骤5: 5-溴-3-氯-2-((2R,4S)-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-甲基四 氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
将5-溴-3-氯-2-(4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(1.0 g, 2.07 mmol, 1 eq)/THF(40 ml)溶液冷却至-78℃和滴加t-BuOK (1M/THF; 4.15ml, 4.15 mmol, 2 eq)。将混合物搅拌30 min，加入然后MeI (0.19 ml, 3.11 mmol, 1.5eq)和让所得混合物温热至RT和搅拌16 h。将RM用水猝灭(50 ml)和用EtOAc萃取(3x50ml)。合并有机层用水 (50 ml)和盐水(50 ml)洗涤, 干燥(Na2SO4)和浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶, EtOAc: PE, 0:100 至14:86)后，得到[顺式rac] 5-溴-3-氯-2-((2R,4S)-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(840 mg, 84%)[TLC体系: EtOAc – PE; 3:7; Rf: 0.51 ]。
步骤5: 3-氯-2-(4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2- 基)-5-(甲基硫代)吡啶
[顺式rac] 5-溴-3-氯-2-((2R,4S)-4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(950 mg, 1.91 mmol, 1 eq)和DIPEA (1 ml, 5.75 mmol, 3eq)/甲苯 (30 ml)溶液用NaSMe (201 mg, 2.87 mmol, 1.5 eq)处理。混合物用Ar脱气10min，和加入Xantphos (110 mg, 0.191 mmol, 0.1 eq), 接着加入Pd2(dba)3 (123 mg,0.131 mmol, 0.07 eq)。将RM再次脱气10 min。将所得混合物加热至100℃和搅拌18 h。将RM通过硅藻土过滤和浓缩滤液，得到粗产物，其通过快速色谱纯化(硅胶; EtOAc: PE; 0:100至18:82)后，得到[顺式rac] 3-氯-2-(4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基硫代)吡啶(600 mg, 67%)。
步骤6: 3-氯-2-[4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2- 基]-5-甲基磺酰基-吡啶
在RT将过硫酸氢钾制剂(1.19 g, 3.88 mmol, 3 eq)的水(10 ml)溶液加入至[顺式rac] 3-氯-2-(4-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(甲基硫代)吡啶(600 mg, 1.29 mmol, 1 eq)/MeOH (20 ml)溶液和将混合物搅拌18 h。在减压下蒸馏除去MeOH和残余物用H2O稀释(50 ml)和用EtOAc萃取(3 X 50 ml)。有机层用水(50 ml)和盐水(50 ml)洗涤, 干燥(Na2SO4)和浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱纯化(硅胶; EtOAc: PE; 0:100至28:72)，得到[顺式rac] 3-氯-2-[4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶(500 mg, 78%) [TLC体系:EtOAc - PE; 1:1; Rf: 0.38]。
手性拆分[顺式rac] 3-氯-2-[4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四 氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶
对[顺式-rac] 3-氯-2-[4-[[3-(二氟-甲氧基)-苯基]磺酰基]-4-甲基-四氢-吡喃-2-基]-5-甲基磺酰基-吡啶进行手性制备型-SFC纯化，得到180 mg[顺式-EN1] SC-436和160 mg [顺式-EN2] SC-437。制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralcel OJ-H (250 X 21)mm; CO2: 70%; 共溶剂: 30% MeOH; 总流速: 90 g/min; 背压: 100巴; UV: 215 nm.
[顺式-EN1] SC-436 – 第一次洗脱的对映体
[顺式-EN2] SC-437 –第二次洗脱的对映体。
实施例90- 91 (SC-429至SC-434)+新化合物的通用反应图解
1-甲基-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(实施例90)
步骤1: 3,5-二溴-1H-吡唑
在-78℃经30 min向3,4,5-三溴-1H-吡唑 (25 g, 82 mmol, 1.0 eq)/THF (300ml)溶液加入n-BuLi (2.5 M/己烷, 82.0 ml, 205 mmol, 2.5 eq)和将RM在该温度搅拌1h。在-78℃ RM通过滴加MeOH-THF (2:3; 150 ml)而淬灭，将混合物再搅拌2 h，让其逐渐温热至RT。将溶剂在减压下除去。残余物用Et2O稀释(600 ml)，用稀HCl(0.5N, 60 ml)和盐水(75 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下浓缩，得到期需产物(12.5 g, 67%)。
步骤2: 3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑
在0℃将3,5-二溴-1H-吡唑 (25 g, 111.60 mmol, 1.0 eq)/THF (150 ml)溶液加入NaH (60%; 13.30 g, 334.8 mmol, 3.0 eq)/THF (150 ml)混悬液。将混合物搅拌1h，然后加入MeI (18.0 ml, 279.0 mmol, 2.5 eq)。将RM在0℃搅拌3 h和然后让其达到RT，搅拌另外12 h。RM用冷水猝灭(500 ml)和用EtOAc萃取(3 x 200 ml)。合并有机层用水(2 x200 ml)和盐水溶液(200 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下浓缩，得到期需产物(15g, 57%)。
步骤3: 3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛
在-78 ℃ 3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑 (15 g, 62.5 mmol, 1.0 eq)/THF (300ml)搅拌溶液用iPrMgCl (2.0M, 56.5 ml, 112.5 mmol, 1.8 eq)处理。将混合物搅拌30min，和加入DMF (14.7 ml, 187.5 mmol, 3.0 eq)。让RM逐渐温热至RT，和搅拌5 h。将RM用aq. NH4Cl (300 ml)猝灭和用EtOAc萃取(3 x 150 ml)。合并有机层用水(2 x 150 ml)和盐水(150 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下浓缩，得到期需产物(11.0 g)。
步骤4: 2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
在0 ℃将3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛 (11.0 g, 58.5 mmol, 1.0 eq)/DCM(250 ml)搅拌溶液用MsOH (36.4 ml, 585.1 mmol, 10.0 eq)处理。将混合物搅拌10 min和加入丁-3-烯-1-醇 (4.8 ml, 58.5 mmol, 1.0 eq)。让RM温热至RT和搅拌18 h。将RM用饱和水性Na2CO3猝灭(150 ml)和用DCM萃取(2 x 200 ml)。合并有机层用水(2 x 150 ml)和盐水(150 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶;EtOAc-PE; 20:80至50:50)后，得到期需产物(13.5 g, 78%经2步骤)。
步骤5: 3-溴-1-甲基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)- 1H-吡唑
3-(三氟甲基)苯硫醇 (27.3 g, 199.70 mmol, 2.5 eq)/DMF搅拌溶液(250ml)用K2CO3 (33.0 g, 239.65 mmol, 3.0 eq)处理。将混合物在RT搅拌10 min和加入2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(37.0 g, 80.0 mmol, 1.0 eq)/DMF(150 ml)溶液。将所得RM加热至50℃，搅拌6 h，然后降至RT和搅拌另外10 h。将RM在减压下浓缩，和残余物用水稀释(500 ml)和用EtOAc萃取(3 x 200 ml)。合并有机层用水(2 x 200ml)和盐水(200 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下浓缩。粗产物通过快速色谱纯化(硅胶; EtOAc-PE; 10:90至20:80)后，得到期需产物(27.0 g, 80%)。
步骤6: 3-溴-1-甲基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)- 1H-吡唑
在RT将过硫酸氢钾制剂(49.33 g, 160.7mmol, 5.0 eq)/水(150 ml)加入至3-溴-1-甲基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑 (13.5 g,32.15 mmol, 1.0 eq)/MeOH (350 ml)溶液和搅拌18 h。在反应完全后，在减压下蒸馏除去MeOH。残余物通过加入饱和水性NaHCO3 (200 ml)而成碱性和用EtOAc萃取(3 x 150 ml)。有机层用水(2 x 150 ml)和盐水(100 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶; EtOAc - PE; 10:90至30:70)后，得到期需产物 (9.0 g, 71%)。
步骤7: 3-溴-1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡 喃-2-基)-1H-吡唑
将3-溴-1-甲基-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑 (18.0 g, 39.82 mmol, 1.0 eq)/THF (400 ml)溶液冷却至-78℃和滴加t-BuOK (1M/THF, 80.0 ml, 79.65 mmol, 2.0 eq)。将混合物搅拌30 min和加入MeI (6.45 ml, 99.60mmol, 2.5 eq)。让所得混合物温热至RT和搅拌18 h。将RM用饱和水性NH4Cl (200 ml)和水(200 ml)猝灭，和用EtOAc萃取(3 x 200 ml)。合并有机层用水(2 x 200 ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶; EtOAc –PE; 15:85至30:70)后，得到[顺式rac] 3-溴-1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑 (8.5 g, 45%) [TLC体系: EtOAc – PE; 1:1; Rf:0.50]和[反式rac] 3-溴-1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑 (1.0 g) [TLC体系: EtOAc – PE; 1:1; Rf: 0.60]。
步骤8: 1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2- 基)-3-(甲基硫代)-1H-吡唑
将[顺式rac] 3-溴-1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑 (100 mg, 0.214 mmol, 1.0 eq), DIPEA (1.15 ml, 0.642mmol, 3.0 eq)和硫代甲醇钠 (30 mg, 0.642 mmol, 3.0 eq)/甲苯(15 ml)的搅拌溶液脱气10 min，和加入Xantphos (14 mg, 0.0214 mmol, 0.1 eq)，接着加入Pd2(dba)3 (14 mg,0.15 mmol, 0.07 eq)。将混合物再次脱气5 min。将所得混合物加热至110℃和在Ar下搅拌16 h。将RM用水稀释(25 ml)和用EtOAc萃取(2 x20 ml)。合并有机萃取物用水(2 x 20 ml)和盐水(25 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶;EtOAc/PE; 50:50至60:40)后，得到[顺式rac]1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)-1H-吡唑 (60 mg, 64%)。在另一批次中，将[顺式rac] 3-溴-1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑 (1.5 g)转化为[顺式rac] 1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)-1H-吡唑 (900 mg; 64%)。
步骤9:1-甲基-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑
在RT将过硫酸氢钾制剂(3.20 g, 10.37 mmol, 5.0 eq)/水(20 ml)加入至[顺式rac] 1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(甲基硫代)-1H-吡唑 (900 mg, 2.07 mmol, 1.0 eq)/MeOH (60 ml)溶液和将混合物搅拌18 h。将RM在减压下浓缩，和通过加入饱和水性NaHCO3 (70 ml)使残余物呈碱性和用EtOAc萃取(3x 50 ml)。有机层用水(2 x 75 ml)和盐水(75 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶; EtOAc - PE; 60:70至70:30)后，得到[顺式rac] 1-甲基-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑 (700 mg, 72%) [TLC体系: EtOAc - PE; 1:1, Rf: 0.30]。
手性拆分[顺式rac] 1-甲基-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基] 磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑
对[顺式-rac] 1-甲基-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑进行手性制备型-SFC纯化，得到180 mg[顺式-EN1] SC-429和190 mg [顺式-EN2] SC-430。制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralpak AD-H (250 X 30)mm; CO2: 50%; 共溶剂: 450% MeOH; 总流速: 100 g/min; 背压: 100巴; UV: 214 nm.
[顺式-EN1] SC-429 – 分析型SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 4g/min, 100巴, 40% MeOH, 保留时间1.46 min
[顺式-EN2] SC-430 – 分析型SFC: Chiralcel OJ-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 30% MeOH, 保留时间3.65 min
[反式rac] 1-甲基-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]- 四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑
自[反式rac] 3-溴-1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑开始，类似于步骤8 & 9，制备相应[反式rac]异构体，得到[反式-rac] 1-甲基-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑 SC-433 (48 mg) [TLC体系: EtOAc - PE; 2:3; Rf: 0.40]。
3-环丙基-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑 (实施例91)
对于步骤1-7，参见实施例90。
步骤8: 3-环丙基-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡 喃-2-基]-1H-吡唑
向[顺式rac] 3-溴-1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑 (1.5 g, 3.21 mmol, 1.0 eq)和环丙基硼酸(830 mg, 9.63mmol, 3.0 eq)/甲苯 (100 ml)搅拌溶液加入Cs2CO3 (3.14 g, 9.63 mmol, 3.0 eq)。将混合物脱气15 min，和加入Pd(dppf)Cl2∙CH2Cl2 (176 mg, 0.193 mmol, 0.06 eq)。将其再次脱气10 min。将所得混合物加热至110℃和在Ar下搅拌16 h。RM用EtOAc稀释(60 ml)和过滤。滤液用水(60 ml)和盐水(60 ml)洗涤, 干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶; EtOAc/PE; 50:50至60:40)后，得到[顺式rac] 3-环丙基-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(600 mg, 43%) [TLC体系: EtOAc - PE; 1:1; Rf: 0.40]。
手性拆分[顺式rac] 3-环丙基-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰 基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑
对[顺式rac] 3-环丙基-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑进行手性制备型-SFC纯化，得到170 mg[顺式-EN1] SC-431和170mg [顺式-EN2] SC-432。制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralpak IC (250 X 30) mm; CO2:55%; 共溶剂: 45% MeOH; 总流速: 60 g/min; 背压: 100巴.
[顺式-EN1] SC-431 – 分析型SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 35%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间2.09 min
[顺式-EN2] SC-432 – 分析型SFC: Chiralpak IC (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 35%的0.5% DEA/MeOH, 保留时间3.03 min
[反式rac] 3-环丙基-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四 氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑
自[反式rac] 3-溴-1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑开始，类似于步骤8，制备相应[反式rac]异构体，得到[反式-rac]3-环丙基-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑 SC-434 (50 mg) [TLC体系: EtOAc - PE; 2:3; Rf: 0.40]。
制备实施例100至107 (SC-500至SC-508)的通用反应图解
2-溴-6-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
步骤1: 2-(6-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
类似于2-异丙氧基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-吡啶的合成进行第一步骤。
步骤2: 2-溴-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
在RT向2-(6-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(15 g, 44.77 mmol)/DMF (100 mL)搅拌溶液加入Cs2CO3 (14.5 g, 44.77 mmol), 3-(三氟甲基)苯硫醇 (6.8mL, 53.73 mmol)和在40℃搅拌16 h。RM用水稀释(30 mL),和萃取到EtOAc (2 x 50 mL)中，用水(2 x 20 mL)和盐水(30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在真空蒸发。粗品通过硅胶(100-200 目)CC纯化，使用5% EtOAc/PE作为洗脱液，得到产物(12 g, ~53%经2步骤)，为液体。
步骤3: 2-溴-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
向2-溴-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫代)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(12 g, 28.7mmol)的EtOH (200 mL)搅拌溶液加入过硫酸氢钾制剂(26.5 g, 86.33 mmol)/水(100 mL)和在RT搅拌16h。将RM在真空蒸发，用EtOAc萃取(2 X 50 mL),用盐水洗涤(30 mL), 经无水Na2SO4干燥和在真空蒸发。粗品通过硅胶 (100-200 目)CC纯化，使用10% EtOAc/PE作为洗脱液，得到化合物4 (12 g, ~93%)，为液体。
步骤4: 2-溴-6-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基) 吡啶
在-78℃在干燥气氛下向2-溴-6-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(5 g, 11.13 mmol)/THF (50 mL)搅拌溶液加入1M KOt-Bu (22.26 mL,22.26 mmol)，搅拌15 min然后加入MeI (1.7 mL, 27.82 mmol)。在加入后，让其缓慢升至RT，搅拌16h。将RM冷却至0℃，用冰水(20 mL)淬灭，和萃取到EtOAc (2 x 50 mL)中，经无水Na2SO4干燥和在真空蒸发。粗产物通过硅胶(100-200 目)CC纯化，使用20% EtOAc/PE作为洗脱液，得到产物(5.0 g, ~98%)，为白色固体。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)[顺式-rac] 2-溴-6-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶:δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H),7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.2, 2.4Hz, 1H), 4.10 – 4.03 (m, 1H), 3.78 – 3.68 (m, 1H), 2.13 – 2.08 (m, 1H), 1.95– 1.91 (m, 1H), 1.86 – 1.83 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47-1.43 (m, 1H)。
2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶
类似于2-溴-6-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶的合成进行步骤1-4。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)[顺式-rac] 2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶: δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m,2H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H),7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J =11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H),1.79-1.75 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48-1.47 (m, 1H)。
将2-溴-6-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(A)和2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(B)与胺偶合的通用程序
将胺(0.1 mmol), K3PO4 (0.02 g, 0.4 mmol), CuI (0.01 g, 0.05 mmol)在加盖的玻璃容器中混合。加入2-溴-6-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(A)或2-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶(B) (0.46 g, 0.1 mmol)和N,N`-二甲基乙二胺(0.2 mL, 1.8 mmol)和将混合物在120℃搅拌16 h。RM用水猝灭(3 mL)和萃取到DCM (3 x 3 mL)中。粗产物通过HPLC纯化。
1-乙基-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑 (实施例109)
类似于实施例90描述的方法进行合成，得到[顺式rac] 1-乙基-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑(800 mg, 步骤9:74%) [TLC体系: EtOAc - pet-***; 1:1; Rf: 0.30]。
手性拆分[顺式rac] 1-乙基-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基] 磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑
对[顺式rac] 1-乙基-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑进行手性制备型-SFC纯化，得到2000 mg[顺式-EN1] SC-509和205 mg [顺式-EN2] SC-510. 制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralcel OJ-H (250 X30) mm; CO2: 75%; 共溶剂: 25% MeOH; 总流速: 100 g/min; 背压: 100巴, UV: 216nm.
[顺式-EN1] SC-509– 分析型SFC: Chiralcel OJ-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 15%的MeOH, 保留时间2.83 min
[顺式-EN2] SC-510– 分析型SFC: Chiralcel OJ-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 3g/min, 100巴, 15%的MeOH, 保留时间3.85 min
[反式rac] 1-乙基-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]- 四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑
根据对于SC-433描述的方法制备[反式rac] 1-乙基-3-甲基磺酰基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑SC-511 (55 mg)。[TLC体系:EtOAc - pet-ether; 1:1; Rf: 0.35]。
3-(二氟-甲氧基)-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑 (实施例110)
对于步骤1-7，参见实施例90。
步骤8 & 9: 1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃- 2-基)-1H-吡唑-3-醇
将3-溴-1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑 (2 g, 4.282 mmol, 1.0 eq), 双-频哪醇合二硼(4.35 g, 17.13 mmol,4.0 eq)和KOAc (1.25 g, 12.85 mmol, 3.0 eq)/DMF (100 ml)搅拌溶液脱气15 min。加入PdCl2(dppf)2 CH2Cl2 (244mg, 0.30 mmol, 0.07 eq)和将其再次脱气10 min。将所得混合物加热至120℃和在Ar下搅拌36 h。将RM在减压下浓缩。残余物用水稀释(100 ml)和用EtOAc萃取(2 x 100 ml)。合并有机萃取物用水(2 x 100 ml)和盐水(100 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩。在10℃向溶于THF (100 ml)的粗产物(4.0 g)加入NaOH (1.55g, 38.91 mmol, 5.0 eq) /水(20 ml)。这接着滴加30%过氧化氢水溶液(4.5 ml,38.91mmol, 5.0 eq)。将RM在RT搅拌16 h。将RM用水稀释(100 ml)和用1N aq. HCl酸化至pH ~3-4。其用EtOAc萃取(3 x 100 ml)和合并有机层用水(2 x 100 ml)和盐水(100 ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶, MeOH-DCM;0:100至5:95)后，接着研磨和用Et2O (50 ml)过滤，得到[顺式rac] 1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-醇(850 mg, 49%;经2步骤)。
步骤10: 3-(二氟-甲氧基)-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰 基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑
向[顺式rac] 1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-醇 (1.7 g, 4.21 mmol, 1.0 eq)/DMF (80 ml)搅拌溶液加入K2CO3 (1.70 g, 12.62 mmol, 3.0 eq)。将RM加热至90℃和在该温度用氟利昂气体(气球压力)处理2 h时间。然后将RM在90℃搅拌另外4 h。将RM在减压下浓缩。残余物用水稀释(100ml)和用EtOAc萃取(3 x 75 ml)。合并有机层用水(2 x 75 ml)和盐水(75 ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶, EtOAc – PE; 40:60至60:40)后，得到[顺式rac] 3-(二氟-甲氧基)-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑 (550 mg, 28%) [TLC体系: EtOAc – PE; 7:3;Rf: 0.60]。
手性拆分[顺式rac] 3-(二氟-甲氧基)-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯 基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑
对[顺式rac] 3-(二氟-甲氧基)-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑进行手性制备型-SFC 纯化，得到170 mg[顺式-EN1] SC-512和175 mg [顺式-EN2] SC-513. 制备型SFC条件:柱/尺寸: Chiralpak AD-H (250 X30) mm; CO2: 50%; 共溶剂: 50% MeOH; 总流速: 90 g/min; 背压: 100巴, UV: 271nm.
[顺式-EN1] SC-512 – 分析型SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 5g/min, 100巴, 40%的MeOH, 保留时间1.31 min
[顺式-EN2] SC-513 – 分析型SFC: Chiralpak AD-H (250x4.6mm 5µ), 30℃, 5g/min, 100巴, 40%的MeOH, 保留时间5.52 min
[反式rac] 3-(二氟-甲氧基)-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰 基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑
自[反式rac] 3-溴-1-甲基-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑开始，类似于步骤8-10，制备相应[反式rac]异构体，得到[反式-rac] 3-(二氟-甲氧基)-1-甲基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-四氢-吡喃-2-基]-1H-吡唑 SC-514 (20 mg) [TLC体系: EtOAc – PE; 7:3; Rf: 0.65]。
分析数据：
LC/MS分析的材料和方法：硬件：偶联Agilent 1290 Infinity UHPLC-TOF***; LC-模块 ：MTP-处理器：Agilent, Model BenchCel 2R; Themostatic ControlAutoinjector: Agilent, Modell G4226A;柱温箱: Agilent, Model G1316C; DAD:Agilent, Model G4212A; ;二元泵: Agilent, Model G4220A; 飞行时间质谱仪: Agilent 6224; 离子源: 双重ESI;柱: Supplier: Waters; Type: Acquity UPLC HSS T31.8µm (Part No. 186003538); 尺寸: 2.1 x 50 mm;洗脱液:洗脱液 A: 水来自Millipore Ultrapure water System: Milli-Q Integral 3 + 0.1 %甲酸;洗脱液 B: 乙腈, Merck KGaA: LiChrosolv Hypergrade for LC-MS (1.00029.9010) + 0.1 % 甲酸;甲酸：Merck KGaA: Suprapure98-100% (1.11670.1000); LC-方法: 流速: 2.5 mL/min;运行时间: 1.2 min; 梯度: 开始2% B, 1 min 100% B, 1.09 min 100% B, 1.11 min 2%B, 1.2 min 2% B 停止;柱温度: 80℃; UV: 190-400 nm; MS-方法: 离子极性: 正;气体温度: 325 °C;气体流速: 10 mL/min。
下表总结了LC-MS的分析数据。
。
2. 测定法说明和生物学数据：
2.1 CaV2.2通道的荧光测定法，使用钾去极化诱导通道开放
人类CaV2.2通道在HEK293细胞中连同电压门控钙通道的α2-δ和β亚单位稳定表达。另外，内向整流钾通道（Kir2.3）在这些细胞中稳定表达以通过细胞外钾离子汇集增加细胞膜电位的控制。细胞外钾浓度的提高导致膜电位的去极化，从而调节CaV2.2通道的电压依赖性状态。为了制备，以每孔30.000细胞的细胞密度将细胞在100 µL培养基[500 mLDMEM/F-12加上Glutamax (Invitrogen 31331-093)加上5.5 mL MEM NEAA 100x(Invitrogen 11140-035)加上50 mL去补体的FBS (Invitrogen 10270-106)加上200 µg/mL遗传霉素(Invitrogen 10131-027)加上50 µg/mL潮霉素B (Invitrogen 10687-010)加上2 µg/mL杀稻瘟菌素(抗-bl5b Invivo-Gen)加上0.2 µg/mL嘌呤霉素(A 11138-03)]中接种在黑色聚-D-赖氨酸包被的96孔板(Becton Dickinson, Biocoat 4640)。板在37℃（5％CO2）孵育20至23小时。在实验当天，弃去培养基，并通过加入含有2 µM Fluo 4 (MolecularProbes; F-14201), 0.01%普朗尼克酸(Molecular Probes; P-6866)和2.5 mM丙磺舒(Molecular Probes; P36400)的100µL碱性测定缓冲液(10 mM HEPES, 1 mM KCl, 149 mMNaCl, 0.8 mM CaCl2, 1.7 mM MgCl2, 10 mM葡萄糖, 0.1% BSA. pH 7.4)向细胞加载Fluo4。将细胞在黑暗中在25℃孵育60分钟。然后弃去含有染料的缓冲液，加入100µL碱性（1mMKCl）或替代（30 mM KCl）测定缓冲液。替代测定缓冲液含有改变浓度的KCl（30 mM）和NaCl（120 mM）并使用以便促进灭活的通道状态。之后，加入具有或不具有测试化合物的25µL碱性或替代测定缓冲液，将细胞在25℃在黑暗中再孵育15分钟。荧光强度在FLIPR 3仪器(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)上测量，在480nm激发和在535nm发射。连续读取荧光30秒后，添加50 µL含有210 mM KCl的碱性测定缓冲液（NaCl省略），用于去极化。测定峰荧光信号强度，使用归一化到基线的峰信号幅度以测量试验化合物导致的通道抑制。
下表概括了根据本发明的例举化合物的抑制活性。
* %-Inhib (CaV2.2) @3µM @30mM KCl: “A”: %-抑制 > 95 %; “B”: %-抑制>75 % 直至 ≤ 95 %; “C”: %-抑制> 40 %直至 ≤ 75 %, “D”: %-抑制> 30 %直至 ≤ 40%。
2.2 钙通道活性的电生理学评估
膜片钳记录使用稳定表达人Cav2.2的HEK293细胞进行。将细胞在T150烧瓶铺板并在37℃，5％CO2下在加湿培养箱中生长至约50-60％汇合。记录之前将细胞维持在30℃达48小时。在实验当天，用TrypLE细胞剥离溶液（Invitrogen）收集细胞，该溶液用磷酸盐缓冲盐水稀释至25％并维持在50％细胞培养基，50％基于NaCl的外部盐水（以mM, 140 NaCl, 4KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 5葡萄糖, 10 HEPES, pH 7.4）中长达几个小时，然后进行实验。
使用Patchliner平面阵列技术（Nanion）在RT（21-23℃）记录电流。Patchliner是与全集成流体学异步操作的多孔全细胞全自动膜片钳装置。电容和串联电阻补偿被自动化并不采用对液体接界电势的改正。线上减去泄漏。使用由以下组成的细胞外盐水（mM）：145TEA-Cl, 10 BaCl2, 10 HEPES, 10葡萄糖，得到全细胞膜片钳记录。用NaOH将pH调节至7.35，和用蔗糖将渗透压浓度调节至310 mOsm。细胞内溶液由以下组成（mM）：50 CsCl, 60CsF, 10 NaCl, 20 EGTA, 5 BAPTA, 10 HEPES。在实验前，加入5 mM MgATP和0.3 NaGTP，用CsOH将pH调节至7.2和用蔗糖将渗透压浓度调节至290 mOsm。
电压脉冲方案用来评估化合物的抑制作用。细胞保持在保持电位-60mV和通道使用10ms测试脉冲激活至+30mV，每10秒激活（0.1Hz）。将增加浓度的化合物施加到单个细胞，每个测试浓度5分钟。在DMSO中制备化合物作为10mM储备溶液并进行随后1:3系列稀释。外部溶液中的1：1000最终稀释度导致0.1％的最终DMSO浓度。对于每个细胞，电流响应被归一化到二甲基亚砜溶媒对照，以产生浓度-响应曲线。当每个细胞实现多个剂量时，IC50值从Hill方程与数据的拟合计算。采用的Hill方程形式是：相对电流=（100 /（1+（IC50 /浓度）^斜率））。选择的前面所例举的化合物在这些条件下测试：若干化合物是有效的抑制剂(IC50 <5 µM)，或者甚至是非常有效的抑制剂(IC50 < 2 µM)。

Claims (14)

1.通式(II)的化合物，
(II), 其中
Y选自键和-C(R3)2-;
其中各个R3独立选自H;
L为-[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-,
其中 x为0, 1或2, y为0或1和z为0, 条件是x ≥ y;
各个R4独立选自H,
X选自O;
R1 选自H; C1-6-烷基;
R2 选自H;
Ar1代表苯基, 其中所述苯基被0个或1个或2个取代基R7取代,
Ar2选自吡啶基, 吡嗪基, 嘧啶基, 吡唑基, 噁唑基和噁二唑基, 其被0个或1个或2个取代基R8取代,
其中各个R7独立选自F; Cl; CN; C1-6-烷基; CF3; CF2H; OCF3; OCF2H; S(=O)-C1-6-烷基;S(=O)2-C1-6-烷基;
各个R8独立选自F; Cl; Br; CN; C1-6-烷基; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; OCF2H;OCFH2; O-C1-6-烷基; NH(C1-6-烷基); N(C1-6-烷基)2; S(=O)-C1-6-烷基; S(=O)2-C1-6-烷基; C3-10-环烷基; 3-7元杂环基; O-C3-10-环烷基; NH-C3-10-环烷基; NH-(3-7元杂环基);
其中在各种情况下所述C1-6-烷基可为分支的或非分支的; 未取代的或单或多取代的;和
其中在各种情况下所述C3-10-环烷基, 3-7元杂环基可为未取代的或单或多取代的;
任选呈单一立体异构体或立体异构体混合物形式, 呈游离化合物和/或其生理学可接受的盐形式。
2.权利要求1的化合物，特征在于所述化合物为通式(IIa)或(IIb)的化合物,
(IIa)或 (IIb),
其中各个Ar1, Ar2, R1, R2和L如权利要求1定义。
3.权利要求1或2的化合物，特征在于所述通式(II), (IIa)或(IIb)的化合物是一个非对映体。
4.权利要求3的化合物，特征在于所述通式(II), (IIa)或(IIb)的化合物是一个对映体。
5.权利要求1或2中任一项的化合物，特征在于
R1代表H, CH3, C2H5, CH2CH2CH3或CH(CH3)2。
6.权利要求1或2中任一项的化合物，特征在于Ar1代表苯基, 其被0个或1个或2个取代基R7取代，
其中各个R7独立选自F; Cl; CN; C1-6-烷基; CF3; CF2H; OCF3; OCF2H; S(=O)2-C1-6-烷基。
7.权利要求1或2中任一项的化合物，特征在于Ar1表示为子式SF-I
(SF-I)
其中
X为CH,
R10选自CF3; CF2H; OCF3和OCF2H;
和R11选自H; F; Cl; CN; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3; CH2CH(CH3)2; C(CH3)3; CF3; CF2H; OCF3; OCH3; OCH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)-CH3和S(=O)2-CH3。
8.权利要求1或2中任一项的化合物，特征在于L为键。
9.权利要求1或2中任一项的化合物，特征在于Ar2代表吡啶基, 吡嗪基, 嘧啶基, 噁唑基,和噁二唑基,各个被0个、1个或2个取代基R8取代,
其中各个R8独立选自F; Cl; CN; C1-6-烷基; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2;O-C1-6-烷基; S(=O)-C1-6-烷基; S(=O)2-C1-6-烷基; C3-10-环烷基; 3-7元杂环基;O-C3-10-环烷基。
10.权利要求1或2中任一项的化合物，特征在于Ar2选自吡啶基, 吡嗪基, 嘧啶基, 吡唑基, 噁唑基和噁二唑基,各个被0个、1个或2个取代基R8取代,
其中各个R8选自F; Cl; CN; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CF3; CF2H; CFH2;OCF3; OCF2H; OCFH2; OCH3; OCH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)CH3; S(=O)CH2CH3; S(=O)2CH3; S(=O)2CH2CH3; 环丙基和O-环丙基。
11.权利要求1或2中任一项的化合物，选自
任选呈单一立体异构体或立体异构体混合物形式, 呈游离化合物和/或其生理学可接受的盐形式。
12.包含至少一种权利要求1或2中任一项的化合物的药物组合物。
13.至少一种权利要求1或2中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防选自疼痛; 中风;情绪障碍; 癫痫;精神***症和神经变性病症的一种或多种病症。
14.至少一种权利要求1或2中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防疼痛，其选自急性疼痛和/或慢性疼痛和/或内脏疼痛和/或头痛疼痛和/或炎性疼痛和/或混合疼痛。
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