CN106456709A - 用于治疗伸展过度的肉毒杆菌毒素 - Google Patents
用于治疗伸展过度的肉毒杆菌毒素 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106456709A CN106456709A CN201580029898.8A CN201580029898A CN106456709A CN 106456709 A CN106456709 A CN 106456709A CN 201580029898 A CN201580029898 A CN 201580029898A CN 106456709 A CN106456709 A CN 106456709A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- toxin
- botulin toxin
- paratonia
- dementia
- type
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
- A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
- C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及用于治疗伸展过度的肉毒杆菌毒素。特别地,本发明涉及通过将肉毒杆菌毒素局部给药至患者的肌肉来治疗伸展过度。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗伸展过度的肉毒杆菌毒素(botulinum toxin)。特别地,本发明涉及通过将肉毒杆菌毒素局部给药至患者的肌肉来治疗伸展过度。
背景技术
痴呆通常被认为仅仅是一种认知损伤疾病,然而,其经常伴有明显的运动性残疾,这在某种程度上归因于“伸展过度”——一种肌张力增高的形式。这首先由Dupre在1910年观察到(Dupre,E.,Rev.Neurol.1910;20:54-56),并将其描述为“在认知损伤的情况下肌肉无法放松”。伸展过度通过在被动移动肢体时提高反射性肌肉抵抗而发挥作用,但其严重性可根据松弛程度而变动。在晚期痴呆中,张力增高也可在静止状态下存在并使肌肉保持长时间的缩短状态从而导致姿势固定(挛缩)。据估计,伸展过度存在于5%患有轻度认知损伤的那些人和100%患有晚期痴呆的那些人中(参见例如:Hobbelen et al.,Int.Psychoger.2008,20:840-852;Franssen et al.,Arch.Neurol.1993,50:1029-1039;Souren et al.,J.Geriatr.Psychiatry Neurol.1997,10:93-98;和Hobbelen et al.,BMCGeriatr.2007,7:30)。
姿势固定的部分后果包括难以洗漱、穿衣、进食以及难以向完全依赖他人的人提供常规护理从而增加护理者负担量。挛缩经常导致皮肤破损、感染和活动疼痛,从而降低生活的舒适性和质量。一旦挛缩发展,药物治疗通常是无效的。然而,如果发现伸展过度并进行治疗,则可以避免或延缓挛缩。
肉毒杆菌毒素、特别是肉毒杆菌毒素A型已广泛用于处理张力亢进状态例如肌张力障碍,如头部(cranial)肌张力障碍(如眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍)、颈部肌张力障碍(如痉挛性斜颈)和喉部肌张力障碍(如痉挛性发音障碍);以及痉挛状态(如卒中后痉挛状态)。肉毒杆菌毒素是由细菌肉毒梭状芽胞杆菌(Clostridium botulinum)产生的外毒素,其特定地与突触前胆碱能神经末梢结合,并以剂量依赖性的方式抑制神经递质乙酰胆碱的释放(Kao et al.,Science 1976,193:1256-1258)。这引起局部麻痹,从而使受张力亢进状态(例如肌张力障碍)和痉挛状态影响的肌肉松弛。注射肉毒杆菌通常耐受性良好,副作用最小,并且有效期为约3个月,其中峰值效应出现在约4至6周后。
目前,对于伸展过度的主要疗法为被动运动疗法(PMT),其旨在降低高的肌张力并保持受影响关节的活动范围。然而,对于这种被广泛采用的疗法的有益效果普遍存在质疑。经观察,虚弱老年患者在治疗期间经常表现出不适症状,他们容易受伤,并且无法主动利用已恢复的灵活性。事实上,与对照相比,对PMT的试点研究甚至显示出PMT组中的肌张力增高,表明其可能与肌纤维损伤有关(Hobbelenet al.,Nederlands Tijdschrift voorFysiotherapie 2003,113:132-137)。为了评估PMT在患有伸展过度的痴呆患者中的有效性,此后进行的多中心随机对照试验表明,与对照相比,PMT对于肌张力没有有益效果,反而显示出使关节和肢体僵硬恶化的趋势。因此,不推荐将PMT作为重度伸展过度的干预手段(Hobbelen et al.,Int.Psychogeriatr.2012,24:834-844)。
因此,目前没有对于患有伸展过度的患者可用的有效治疗——这种治疗能够使其日常生活活动(ADL)更容易,并且能够延缓或预防无法活动的不适和后果。
发明内容
本公开涉及一种用于治疗伸展过度的肉毒杆菌毒素。在一些实施方案中,例如,伸展过度为张力亢进的一种形式,所述张力亢进不同于并且可区别于帕金森氏病僵硬和痉挛状态。
本文中阐述了其他实施方案,特别是关于给药剂量和方式的实施方案。
通过参照以下对本发明的详细描述、实施例和附图,可以更充分地理解本公开。
附图说明
图1为示意性地示出单中心的、双盲的、安慰剂对照的交叉试验的研究设计流程图,所述交叉试验具有两个处理周期,每个周期16周。
图2为示出采用incobotulinumtoxinA(■)和安慰剂(▲)治疗的受试者的护理者负担量表(CBS)的平均分数作为时间的函数的曲线图。A:CBS总分数。B:穿衣的CBS分项分数。C:清洗(左和右)腋下的CBS分项分数。D:清洗(左和右)手掌的CBS分项分数。
图3为示出采用incobotulinumtoxinA(■)和安慰剂(▲)治疗后的被动活动范围(PROM)——通过关节角度增大表示——作为时间的函数的曲线图。A:肩外展的PROM。B:(左和右)肘伸展的PROM。C:(左和右)手指伸展的PROM。
具体实施方式
本发明基于以下令人惊讶的发现:肉毒杆菌毒素治疗对于减轻患者、特别是患有晚期痴呆的认知损伤的老年人的伸展过度提供了安全且有效的治疗选择。具体而言,发现给予肉毒杆菌毒素(例如通过肌内注射)能够增加活动范围并减少非自愿姿势。这使日常生活活动(ADL)更容易并减少了患者的不适。特别是,出乎意料地发现,该毒素治疗对护理者负担量表(CBS)产生了显著的改善,因而可减少患有伸展过度性强直的人的护理者负担量。
在一些实施方案中,待治疗的个体通常为同时患有认知损伤(痴呆)和伸展过度的个体,特别是患有晚期痴呆和伸展过度的老年虚弱个体。在一些实施方案中,根据本发明治疗的患有伸展过度的患者的认知损伤可能由下述疾病导致:阿尔茨海默氏病(AD)、血管性痴呆(VaD)、路易氏体(Lewy Bodies)痴呆(DLB)、额颞叶痴呆(FTD)、皮层下血管性痴呆(SVD)或未另行说明(NOS)的混合型痴呆。在一些实施方案中,在本发明中待治疗的伸展过度可以由PAI(伸展过度评估仪器)分数≥3来表征或定义。
在一些实施方案中,对在伸展过度的治疗中所使用的肉毒杆菌毒素没有特别限制,并且所使用的肉毒杆菌毒素涵盖所有已知的血清型(即A型、B型、C型、D型、E型、F型和G型)以及其毒素复合物(即神经毒素多肽与另外的所谓“非毒性”蛋白质的复合物)或毒害神经的组分(即无任何“非毒性”或“复合”蛋白质的神经毒素(“150kDa”)多肽)的亚型。
第一方面,本发明涉及一种用于治疗伸展过度的肉毒杆菌毒素。如本发明上下文中所使用的,术语“治疗”宽泛地涉及用于减缓、延迟发作或降低疾病、病症或病状或其症状的严重性或发病率的任何方法。
如本文中所使用的,术语“伸展过度”通常是指在被动活动过程中具有非自愿的可变抵抗的张力亢进形式。例如,试图移动患有伸展过度的人的肢体通常导致其非自愿地抵抗这种移动(也称作“非自主抗拒(Gegenhalten)”)。抵抗的程度通常根据移动的速度而变化(例如对慢速移动的抵抗较低而对快速移动的抵抗较高),而伸展过度的程度通常与所施加的力的量成比例。此外,对被动运动的抵抗通常存在于任何方向上,并且通常无折刀样现象。
此外,应指出,在本发明中,术语“伸展过度”意指一种明确的状态、症状或疾病,其不同于其他神经退行性病症并且与其他神经退行性病症没有重叠。特别地,伸展过度不同于痉挛状态和帕金森氏病(Parkinsonian)(也称作“铅管样”)强直。在本发明的上下文中,术语“痉挛状态”可被定义为运动失常,其特征在于紧张性牵张反射由过强的腱反射而引起的速度依赖性增强,而术语帕金森氏病强直可被定义为对肢体被动运动的抵抗,其中无论缓慢或快速地移动肢体,抵抗程度都是恒定的(如同使铅管弯曲)。
因此,在本发明的框架内,伸展过度可通过例如观察到缺乏过强的深部腱反射和/或缺乏折刀样反应而与痉挛状态区别开。而且,伸展过度与帕金森氏病强直的区别可在于,例如,帕金森氏病强直的抵抗量不随移动速度而变化。因此,本文中所使用的肉毒杆菌毒素通常用于治疗与痉挛状态和帕金森氏病强直无关的伸展过度,或用于给予患有伸展过度但不患有痉挛状态和帕金森氏病强直的患者。
伸展过度发展的潜在原因是未知的。然而,通常认为其潜在的病理学与痉挛状态和帕金森氏病强直的病理学不同。伸展过度是一种非依赖性的(或单独的)病状,其本身——特别是在晚期——造成在患有痴呆的人中所观察到的机能灵活性下降。
在本发明的上下文中,待治疗的伸展过度不限于特定的阶段或严重性。如上文所指出的,伸展过度通常在认知损伤(例如痴呆)的情况下观察到,并且其严重性通常随痴呆症的进展而提高。换言之,伸展过度的特性通常随痴呆病的进展而变化。尽管伸展过度通过在被动移动肢体时提高肌肉反射性抵抗而发挥作用,但在晚期痴呆中,张力增高也可在静止状态下存在并使肌肉保持长时间的缩短状态而导致姿势固定(挛缩)。
例如,在退行性痴呆的早期阶段,自发性协助(也称作“顺从动作(Mitgehen)”)更为普遍,而在该疾病的晚期阶段,自发性抵抗更为普遍。可以预期的是,本发明处理了所有这些不同阶段或不同严重程度的伸展过度。然而,本发明的肉毒杆菌毒素治疗对于治疗患有中度至重度痴呆的患者特别有用,特别是患有中度至重度痴呆的老年人和/或患有晚期痴呆以及患有影响提供护理能力和/或造成患者痛苦的非自愿姿势的伸展过度的患者(例如老年患者)。
在一些实施方案中,本发明的肉毒杆菌毒素治疗对使用伸展过度评估仪器(PAI)被诊断为后期的伸展过度进行处理。具体而言,待治疗的伸展过度优选已被诊断为PAI分数≥3,更优选≥4。在严重性相当于PAI≥3或≥4的个体中,伸展过度通常导致非自愿姿势而妨碍护理、损害舒适性和/或增加护理者负担量。
PAI是用于诊断伸展过度并将其与帕金森氏病强直和卒中后痉挛状态相区分的可靠的评估工具(Hobbelen et al.,Int.Psychogeriatr.2008,20:840-852)。当符合以下标准时被诊断为伸展过度:1)存在非自愿的可变抵抗;2)抵抗程度根据移动速度而变化(例如慢速移动的抵抗低且快速移动的抵抗高);3)对被动移动的抵抗可沿任何方向进行;4)无折刀样现象;5)在一个肢体的两个移动方向上或两个不同肢体上感受到抵抗。
在本发明的一些实施方案中,在本文中待治疗的伸展过度可以是影响上肢和/或下肢、尤其是腿和/或臂的伸展过度。在一些实施方案中,例如,其中被选中用于给予肉毒杆菌毒素的受伸展过度影响的上肢肌肉可以选自肱二头肌、肱桡肌、胸大肌、指浅屈肌、指深屈肌、拇长屈肌、三头肌、蚓状肌、尺侧腕屈肌和拇对掌肌。在一些实施方案中,例如,上肢肌肉引起姿势问题。
在一些实施方案中,例如,其中被选中用于给予肉毒杆菌毒素的受伸展过度影响的下肢肌肉,可以选自腱肌、四头肌、长收肌、大收肌、腓肠肌、趾长屈肌、胫骨后肌、足拇长屈肌、趾长伸肌、足拇长伸肌、胫骨前肌、趾短屈肌、指伸肌和髂腰肌。
根据本发明,本发明中待治疗的患者(目标患者或患者群)通常为患有作为认知损伤(即痴呆)并发症的伸展过度的个体。如本文中所使用的,术语“痴呆”通常涉及严重到足以妨碍正常的日常生活活动的任何心智能力的缺失。在本发明中,“痴呆”可以根据诊断统计手册IV-TR标准(Diagnostic and statistical manual of mental disorders:DSM IV,第4版,Washington D.C.:美国精神病学会,1994)来诊断。尽管在患有轻度痴呆(即痴呆早期)的患者中也观察到伸展过度,在一些实施方案中,本发明旨在治疗如下患者的伸展过度:患有中度至重度痴呆的患者,特别是患有重度或晚期痴呆的伸展过度患者,更特别是承受影响提供护理能力和/或造成患者痛苦的非自愿姿势的患有痴呆和伸展过度的患者。
本发明含义中的“痴呆”也可以采用Reisberg的全面衰退量表(GlobalDeterioration Scale)(GDS)来诊断(Reisberg et al.,Am.J.Psych.1982,139:1136-1139),其中痴呆可由GDS分数≤6来表征。然而,在本发明中,GDS表更常用于对痴呆的严重性进行评估或分级(7分表)。GDS对痴呆的认知退化进行评定,即从正常认知(1级)到非常严重的认知衰退(7级)。在本文中,GDS分数为3和4被视为轻度痴呆,GDS分数为5被视为中度痴呆,GDS分数为6或7被视为重度痴呆。
在一些实施方案中,本发明涉及肉毒杆菌毒素在治疗罹患痴呆(根据GDS的严重性为3级或4级或更高级,优选5级或更高级,更优选6级或7级)的患者的伸展过度中的用途。当出现妨碍提供护理并引起无法活动的不适或其他后果的非自愿姿势时,这通常与该非自愿姿势有关。
根据本发明通过肉毒杆菌毒素治疗来处理的目标患者或目标患者群也可以由简短精神状态检查(Mini-Mental State Examination)(MMSE)测试来表征(Folstein etal.,J.Psych.Res.1975,12:189-198)。该测试用于筛选认知损伤(MMSE分数范围为0至30)。根据本发明,患有伸展过度并采用肉毒杆菌毒素治疗的患者的MMSE分数可以为24至28(即非常轻度的痴呆),优选MMSE分数为19至23(即轻度痴呆),更优选MMSE分数为14至18(即中度至-重度),并且最优选MMSE分数为13或更低或10或更低(即重度痴呆)。
虽然伸展过度见于所有类型的痴呆中,但在一些实施方案中,本发明涉及肉毒杆菌毒素,其用于治疗因下述疾病而患有认知损伤的患者的伸展过度:阿尔茨海默氏病(AD)、血管性痴呆(VaD)、路易体氏痴呆(DLB)、额颞叶痴呆(FTD)、皮层下血管性痴呆(SVD)或未另行说明(NOS)的混合型痴呆。
在一些实施方案中,将肉毒杆菌毒素用于治疗罹患阿尔茨海默氏病的患者的伸展过度。如本领域技术人员所知,根据国家神经和沟通障碍和卒中研究所/阿尔茨海默氏病和相关病症协会(National Institute of Neurological and Communicative Disordersand Stroke/the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Associations)(NINCDS-ADRDA)的标准,所述阿尔茨海默氏病可被诊断性地评估为“疑似阿尔茨海默氏病”。
所述阿尔茨海默氏病的严重性可在中度至重度的范围内,其依据标准化简短精神状态检查(MMSE;0-30分度)表对应于14或更低的分数,并且在一些实施方案中为重度阿尔茨海默病(其由MMSE分数小于10来表征)。所述额颞叶痴呆(FTD)可根据Neary et al.(Neurology 1998,51:1546-1554)中记载的共识标准来诊断,皮层下血管性痴呆(SVD)可根据NINDS-AIREN(Erkinjuntti et al.,J.Neural.Transm.Suppl.2000,59:23-30)的修改标准来诊断。
根据本发明,对所使用的肉毒杆菌毒素没有特别限制,并且所使用的头毒杆菌毒素意指任何形式和类型的肉毒杆菌毒素。特别地,所述肉毒杆菌毒素可选自肉毒杆菌毒素A型、B型、C1型、D型、E型、F型、G型或其混合物。并且,如本文中所使用的,术语“肉毒杆菌毒素”意在包括肉毒杆菌毒素复合物(“毒素复合物”)和肉毒杆菌毒素(或肉毒杆菌毒素复合物)的“毒害神经的组分”。
如本文中所使用的,术语“(肉毒杆菌)毒素复合物”是指包含约150kDa毒害神经的组分和另外的肉毒梭状芽胞杆菌的非毒性蛋白质(包括血凝素蛋白和非血凝素蛋白)的高分子量复合物。与之相比,如本文中所使用的,术语“毒害神经的组分”是指无任何相关的非毒性蛋白质的毒素复合物的毒害神经的多肽(“150kDa”多肽)。肉毒杆菌毒素血清型A复合物可作为例如(Allergan,Inc.)或(Ipsen,Ltd.)而市售购得。纯的毒害神经的组分可在例如商品名(Merz Pharmaceuticals GmbH)下市售购得。
此外,预期本发明还涵盖肉毒杆菌毒素的同种型、同系物、直系同源物和旁系同源物,与野生型肉毒杆菌毒素(例如野生型肉毒杆菌毒素A)相比,所述同种型、同系物、直系同源物和旁系同源物显示出至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%和最高达60%、最高达70%、最高达80%、最高达90%、最高达100%的序列一致性。可通过任何适于得出可靠结果的算法计算序列一致性,例如采用FASTA算法(W.R.Pearson和D.J.LipmanPNAS(1988)85:2444-2448)来计算。可通过比较两种多肽或两种结构域(例如两种LC结构域)或其片段来计算序列一致性。
改性和重组的肉毒杆菌毒素也在本发明的范围内。对于合适的突变体,参见WO2006/027207、WO 2009/015840、WO 2006/114308、WO 2007/104567、WO 2010/022979、WO2011/000929和WO 2013/068476,其全部通过引用方式纳入本文中。然而,本发明还涉及例如通过例如聚乙二醇化、糖基化、硫酸酯化、磷酸化或其他任何改性方式,对特别是一种或多种表面或溶剂暴露的氨基酸进行化学改性而获得的肉毒杆菌毒素。适用于本发明的改性的、重组的、同种型、同系物、直系同源物、旁系同源物和突变体具有生物活性,即能够移位至神经元中并劈开SNARE复合物(例如SNAP25)的蛋白质,以发挥其肌肉麻痹效应。
生物活性可以例如通过SNAP-25蛋白酶试验、LD50试验、HDA试验、基于细胞的试验等来测试。例如,在本发明的范围内,任何LC(长链)结构域——其在SNAP-25试验中显示出大于10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%及最高达100%的相应的野生型LC结构域的蛋白水解活性——被认为是“生物活性的”或“表现出蛋白水解活性”。合适的SNAP25试验包括“GFP-SNAP25荧光释放试验”(WO/2006/020748)或“改进的SNAP25内肽酶免疫试验”(Jones et al.,J.Immunol.Methods 2008,329:92-101)。基于细胞的试验包括WO2009/114748或WO 2013/049508中所公开的方法。
另一方面,本发明涉及一种治疗患者伸展过度的方法,该方法包括将治疗有效量的肉毒杆菌毒素局部给药至患者的肌肉。该另一方面与本发明的第一方面紧密相关,因此,以上关于本发明的第一方面(特别是关于伸展过度)所给出的全部论述、定义和说明也适用于该另一方面。同样地,以下关于本发明的另一方面(特别是关于给药方式或方案)所给出的全部论述、定义和说明也适用于该第一方面。
如本文中所使用的,术语“治疗有效量”是指足以产生有益的或所期望的治疗结果的肉毒杆菌毒素的量。肉毒杆菌毒素的给药量或剂量取决于给药方式;疾病类型;患者的体重、年龄、性别和健康状态,以及选择何种肌肉用于注射取决于何种姿势引起的问题。不同的肌肉根据其大小通常需要不同的剂量。在一些实施方案中,合适的剂量范围可以为10至700U、优选50至500U且更优选100至350U的肉毒杆菌毒素。如本文中所使用的,一个“单位”或“U”为腹膜内注射后杀死50%的特定小鼠种群的肉毒杆菌毒素的量,即小鼠腹膜内注射LD50(Schantz和Kauter,1978)。术语“单位”或“U”与术语“MU”或“小鼠单位”可互换。
根据需要,可以单次或多次给药。在一些实施方案中,如果使用肉毒杆菌毒素的(纯的)毒害神经的组分,则给药可能更加频繁,例如每隔4、6、8、10或12周。治疗有效量可以在一次或多次给药、应用或剂量中给予,并不意欲局限于特定的制剂或给药途径。
在本发明中,肉毒杆菌毒素通常通过局部注入患者的肌肉中来给药。如本文中所使用的,术语“患者”通常涉及罹患伸展过度的人。在本文中,“患者”与“受试者”或“个体”可互换使用,并且还意在与具有或患有或罹患伸展过度的“人”具有相同的含义。肌肉可以选自但并不限于:肱二头肌、肱桡肌、胸大肌、指浅屈肌、指深屈肌、拇长屈肌、三头肌、蚓状肌、尺侧腕屈肌和拇对掌肌。给药并不限于任何特定的给药方案、方式、形式、剂量和间隔。通常,肉毒杆菌毒素通过局部肌内注射来给药。
在一些实施方案中,肉毒杆菌毒素以液体组合物的形式例如通过局部注射来给药。除肉毒杆菌毒素外,该液体组合物还包含至少一种药学上可接受的载体。如本文中所使用的,术语“包含”意在涵盖开放式术语“包括”和封闭式术语“(由)......组成”。如本文中所使用的,术语“药学上可接受的”是指适于与哺乳动物、尤其是人类的组织接触的那些化合物或物质。如本文中所使用的,术语“载体”涉及在适于预期目的(例如肌内注射)的组合物中所需要的、要求的或期望的稀释剂或媒介物。通常,载体为水或生理上可接受的缓冲溶液。
另外,所述组合物可包含多种其他物质,例如稳定性蛋白(如白蛋白、明胶)、糖、碳水化合物聚合物、多元醇(如丙三醇、山梨糖醇)、氨基酸、维生素(如维生素C)、锌、镁、麻醉剂(例如局部麻醉剂如利多卡因)、表面活性剂和张力改性剂等。
在一些实施方案中,所述组合物包含(纯的)毒害神经的组分和一种或多种上文提及的可选的物质或组分,其中该组合物不包含肉毒杆菌毒素复合物的任何其他的蛋白质组分。
现在,将通过下列非限制性实施例来进一步说明本发明。
实施例
下面示出的研究证明肉毒杆菌毒素治疗能够减轻患有认知损害(痴呆)的老年患者的非自愿姿势和护理者负担量。特别地,发现该毒素治疗在护理者负担量表(CBS)(该研究的主要疗效指标)方面产生了显著的改进,并且增大了围绕关节的活动的范围(被动活动范围;PROM)。
总体而言,所得结果表明,对由于与痴呆有关的伸展过度而需要全程护理的老年人给予内毒杆菌毒素提供了一种具有下述效果的有前景的治疗策略:有效且安全地改善了患者的生活质量并降低了护理者负担量,并且减轻了无法活动的后果,例如皮肤破损、感染且特别是褥疮。
方法
受试者
所述研究于2011年1月开始并于2013年3月结束。如果受试者满足下述条件则其对于研究而言是合格的:患有因阿尔茨海默氏病(AD)、血管性痴呆(VaD)、额颞叶痴呆(FTD)或未另行说明(NOS)的混合型痴呆造成的重度认知损伤,根据伸展过度评估仪器(PAI)的分数>3(Hobbelen et al.,Int.Psychoger.2008,20:840-852)并因此在臂部患有妨碍提供护理的伸展过度性强直。排除标准包括:不同的张力增大的病因学(例如显示出强直或肌张力障碍的帕金森综合征),已知的卒中或其他局部神经缺损,受影响肢体的固定性挛缩(临床上评估为在被动活动方位方面无灵活性),或在此前6个月内注射过肉毒杆菌毒素。该研究经位于Baycrest老年人护理中心的伦理审查委员会批准。所有受试者已签署由他们的授权书(POA)提供的知情同意书。
研究设计
该研究为单中心的、随机的、双盲的、安慰剂对照的交叉试验,具有两个治疗周期,每个周期16周(总共32周)(参见图1)。在0周和16周进行基线评估和注射后,在注射后于2、6和12周进行评估。由于这是一种交叉设计,因此每个受试者均接受治疗顺序为随机分配的活性药物和安慰剂两者。
被选中用于注射的肌肉和剂量基于造成残疾的姿势特征(即屈肘、肩外展、屈指等的幅度)和被选中用于注射的肌肉大小。随机分配受试者接受最高达300U的用0.9%盐水稀释至100U/ml浓度的incobotulinumtoxinA(Merz Pharmaceuticals GmbH;商业批号150070和154617)或安慰剂(0.9%盐水)。给予至各处肌肉的剂量与痉挛状态研究中所采用的剂量一致。安慰剂和活性药物在包装和外观上相同。肌肉内的注射部位根据运动终点的体表标志来确定,如在神经解剖学的标准教科书(Delagi et al.,Anatomic Guidesfor the Elecromyographer.Springfield,Illinois:Charles C.Thomas,1980)中所指出的。采用肌电描记术证实了肌肉活性的提高。
疗效指标
主要疗效指标为护理者负担量表(CBS),次要疗效指标包括:被动活动范围(PROM)、总体评估量表(GAS)、视觉模拟量表(VAS)和晚期痴呆的疼痛评估(PAINAD)。
主要疗效
护理者负担量表(CBS)
在基线处和2、6、12、16、18、22、28和32周时,使用护理者负担量表(CBS)来评定护理者负担量,所述护理者负担量表为处理清洗手掌、剪指甲、穿衣和清洗腋下的功能表。其采用从0(无困难)至4(无法完成任务)的5分李克特式(Likert)表,然后将每个项目的分数汇总得到总的CBS分数(0-16)(Bhakta et al.,J.Neurol.,Neurosurg.和Psych.2000,69:217-221)。
由于剪指甲并非该群体每日晨间护理的固定部分,因此将其从评估中略去。每项评估在每个评估周里进行两次,并对两天的分数取平均值。
次要疗效指标
被动活动范围(PROM)(关节角度测量)
考虑到伸展过度的变化特性,采用修订的Ashworth量表(MAS)(Brashear et al.,New Engl.J.Med.2002,347:395-400;Waardenberg et al.,Nederlands Tijdschriftvoor Fysiotherapie 1999,102:30-35)——用于因痉挛状态(一种静态存在)而引起的张力增大的验证表——是不合适的。因此,使用反映活动范围的关节角度测量作为伸展过度严重性的替代测量方法。
总体评估量表(GAS)和视觉模拟量表(VAS)
每次随访时,使用总体评估量表(GAS),由护理者对治疗的整体响应进行评估。与在先治疗状态相比,该表估算整体功能状态在总体上的改善或恶化,因此不包括基线测量。其从-4=症状恶化非常明显至0=无变化至+4=病状和症状完全消失进行分级(AshfordS.和Turner-Stokes L.,Physiother.Res.Int.2006,11:24-34)。
视觉模拟量表(VAS)(Waltz C.和Lenz E.,Measurement in Nursing Research,第2版,Philadelphia:F.A.Davis,1991)体现护理者对于护理容易程度的看法,其由专业护理者完成。VAS由100mm的直线构成,其具有标定点0“向用户提供护理非常困难”和100“向用户提供护理非常容易”;分数表示在直线上的0与护理者所作标记之间所测量的距离。
晚期痴呆的疼痛评估(PAINAD)
使用晚期痴呆疼痛评估(PAINAD)仪器(Warden et al.,JAMDA 2003,4:9-15)来评估治疗是否减轻了患者在进行晨间护理时的疼痛。PAINAD表由5个项目(呼吸、负面发声、面部表情、身体语言和可安抚性)组成,根据0-2分表记分,然后相加得到总分数。该分数取每周评估两天的平均值。研究人员记录PAINAD分数,同时观察由专业护理者实施的晨间护理。
安全性
研究者在每次评估时对不良事件进行评估。严重的不良事件被定义为致命的、威胁生命的、致残的或需要住院治疗的事件。不良事件为研究受试者的护理者所记录的任何事件。
统计分析
在该研究中,先验性地选择10名受试者,其提供70-80%的统计功效以检测在不同标准偏差假设(SD 0.5、1、1.5或2)下、在基线与6周之间以5分李克特式表在0.5-1.5分之间的平均变化。这使得即便在样本量相对小的情况下,也能够检测经治疗后临床上有意义的测量变化。
虽然通常使用方差分析(ANOVA)来分析交叉试验数据,但在该研究中,采用混合建模技术以便于利用对研究受试者在干预和控制期间所采集的全部可用信息。通过引入患者特异性的随机效果(即随机截距),混合模型也用于处理患者内部以及患者之间在伸展过度严重性、注射剂量、注射何种肌肉以及护理者差异性方面的研究间的差异性。与其他研究一致,对注射后6周的治疗效果进行评估。
采用似然比(likelihood-ratio)检验来确定作为随机效果而对受试者进行治疗是否是必要的,并计算贝叶斯(Bayesian)信息标准以辅助确定模型拟合。利用ANOVA来评估治疗的有效性,其中考虑患者因素、顺序、治疗顺序相互作用、周期和治疗周期相互作用效果。为了说明伸展过度严重性的变化特性,进行两次测量(两天时间内),采用两次测量的平均值来评估疗效。这为评价测量方法的可靠性提供了机会,其通过计算同类内相关系数来进行。
结果
受试者
10名受试者参与该研究。受试者基线统计信息包括于表1中。随机分配受试者至各治疗顺序。两种治疗顺序分配在受试者的特征上无显著差异(参见表2)。肉毒杆菌毒素-安慰剂顺序中的一名受试者(受试者4)在研究的第10周期间死亡。对于该受试者的数据仅采集并计入至第6周。
表1.受试者统计数据
*AD=阿尔茨海默氏病
§FTD=额颞叶痴呆
毒素=incobotulinumtoxinA
表2.治疗分配的受试者特征
*incobotulinumtoxinA
剂量和注射
所注射的incobotulinumtoxinA的分布和剂量示于表3中。
表3.所注射的肌肉和剂量
主要疗效
护理者负担量
CBS分数的图解评价示出了在采用incobotulinumtoxinA注射后2至6周(峰值效应)期间平均总分数及分项分数的减少(改善)(参见图2)。对于包括CBS在内的多数疗效而言,评价注射后2至6周的治疗效果的混合效应回归模型验证了显著的incobotulinumtoxinA治疗效果(参见表4)。
表4.采用incobotulinumtoxinA治疗后2周和6周的CBS、PROM、PAINAS、GAS和VAS混合模型疗效
肉毒杆菌毒素使CBS总分数减少了1.11(p=0.02);使穿衣分项分数减少了0.36(p=0.004);使清洗左腋下和右腋下的分数减少了0.50(p=0.03)、0.41(p=0.03)。在清洗左手掌和右手掌方面减少了0.25(p=0.4)和0.05(p=0.8),但并未达到显著水平。与之相比,尽管在CBS的穿衣部分方面存在显著改善(p=0.01),但比较基线与6周效果的ANOVA并未发现治疗与安慰剂之间在CBS总分数(p=0.2)方面有显著差异。未检测到周期或顺序效应。如由贝叶斯信息标准方面的减小所证实的,受试者随机效应的纳入在不实质性损失简约性的情况下改善了模型拟合,这表明个体间在疾病和响应方面的差异性是解释肉毒杆菌毒素治疗效果的重要考量。
关于次要指标,对大多数关节而言,采用混合效果模型检测到了由关节角度增大来表示的被动活动范围(PROM)方面的显著改善(参见图3):左肘伸展和右肘伸展增大了27.67度(p<0.001)和22.07度(p<0.001),同时左手指伸展和右手指伸展增大了19.85度(p=0.02)和23.56度(p=0.02)。左肩外展和右肩外展同样可见到11.92度(p<0.001)和8.58度(p=0.001)的改善。对于GAS、VAS或PAINAD未发现显著的治疗效果。
可靠性
基于同类内相关系数(ICC)的评估,该研究中所采用的所有指标均显示为是可靠的。对于评估的第1天和第2天之间的总分数和穿衣部分分数两项均具有几乎完美的再现性的CBS而言,ICC较高。清洗分数、关节角度测量、GAS、VAS和PAINAD也呈现良好的可靠性(参见表5)。
表5.基于ICC评估的可靠性
安全性
研究参与者中的护理者未报告不良效果。一名受试者(受试者4)在第一组注射(治疗臂部)10周后死亡。该受试者死于自然原因。这被认为与肉毒杆菌毒素注射无关。
总之,以上给出的结果表明,在患有因伸展过度造成的肌张力增高的认知损伤个体中,肉毒杆菌毒素A是一种安全的干预,其通过降低张力并增大受影响的肢体的移动范围而有意义地减少了护理者负担量。强的治疗效果在注射2周后即已呈现,并且保持较这种强的治疗效果直至6周。
影响护理者负担量的可能性是一项重要的卫生和卫生经济目标。在患有晚期认知损伤以及各方面护理均完全依赖护理者的人中,护理者负担量已被证实是一项与健康有关的生活质量的强的预测指标(Dowding et al.,Drugs&Aging 2006,23:693-721)。
有人担心,该群体中诸如吞咽障碍或呼吸困难的已知风险会有所提高,然而我们在该研究中并未发现不良事件。试验期间唯一的死亡例发生于一个88岁的个体,并且仔细调查后显示该死亡与肉毒杆菌毒素疗法之间并没有关系。
综上所述,本研究表明,患有伸展过度性强直的患者受益于肉毒杆菌毒素的给药,其通过保持活动范围而有助于提供护理。在上述随机的、双盲的、安慰剂对照的试验中,发现了对于护理者负担量在临床和统计上的显著效果,并且预期肉毒杆菌毒素的使用还可通过延迟或预防挛缩而提供后续的益处。因此,伸展过度的肉毒杆菌毒素疗法在依赖性认知损伤的个体及其护理者中具有改善与健康有关的生活质量的可能性。考虑到痴呆引起的逐渐增加的经济和社会负担,以上结果是有前景的。
Claims (10)
1.一种用于治疗伸展过度的肉毒杆菌毒素。
2.用于权利要求1所述的用途的肉毒杆菌毒素,其中所述伸展过度已被诊断为PAI(伸展过度评估仪器)分数≥3。
3.用于权利要求1或2所述的用途的肉毒杆菌毒素,其中所述伸展过度影响上肢和/或下肢。
4.用于权利要求1至3中任一项所述的用途的肉毒杆菌毒素,其中所述伸展过度与由下述疾病造成的认知损害有关:阿尔茨海默氏病(AD)、血管性痴呆(VaD)、路易氏体痴呆(DLB)、额颞叶痴呆(FTD)、皮层下血管性痴呆(SVD)或未另行说明(NOS)的混合型痴呆。
5.用于权利要求1至4中任一项所述的用途的肉毒杆菌毒素,其中所述肉毒杆菌毒素通过肌内注射来局部给药。
6.用于权利要求1至5中任一项所述的用途的肉毒杆菌毒素,其中所述肉毒杆菌毒素的给药量为约10至700单位。
7.用于权利要求1至6中任一项所述的用途的肉毒杆菌毒素,其中所述肉毒杆菌毒素选自肉毒杆菌毒素A型、B型、C1型、D型、E型、F型、G型及其混合物。
8.用于权利要求7所述的用途的肉毒杆菌毒素,其中所述肉毒杆菌毒素为肉毒杆菌毒素A型。
9.用于权利要求1至8中任一项所述的用途的肉毒杆菌毒素,其中所述肉毒杆菌毒素为肉毒杆菌毒素复合物或肉毒杆菌毒素复合物的毒害神经的组分。
10.一种治疗患者伸展过度的方法,该方法包括将治疗有效量的肉毒杆菌毒素局部给药至患者的肌肉。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14001978.7 | 2014-06-06 | ||
EP14001978.7A EP2952205B1 (en) | 2014-06-06 | 2014-06-06 | Botulinum toxin for use in the treatment of paratonia |
PCT/CA2015/000363 WO2015184528A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-06-05 | Botulinum toxin for use in the treatment of paratonia |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106456709A true CN106456709A (zh) | 2017-02-22 |
Family
ID=50932948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580029898.8A Pending CN106456709A (zh) | 2014-06-06 | 2015-06-05 | 用于治疗伸展过度的肉毒杆菌毒素 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10098932B2 (zh) |
EP (1) | EP2952205B1 (zh) |
JP (1) | JP6608915B2 (zh) |
KR (1) | KR20170007859A (zh) |
CN (1) | CN106456709A (zh) |
AU (1) | AU2015271668B2 (zh) |
BR (1) | BR112016028402A2 (zh) |
CA (1) | CA2948915C (zh) |
ES (1) | ES2642916T3 (zh) |
HK (1) | HK1218627A1 (zh) |
HR (1) | HRP20171406T1 (zh) |
IL (1) | IL249152B (zh) |
PL (1) | PL2952205T3 (zh) |
RU (1) | RU2700939C2 (zh) |
WO (1) | WO2015184528A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112739320A (zh) * | 2018-09-28 | 2021-04-30 | 益普生生物制药有限公司 | 肉毒杆菌神经毒素血清型e的治疗和美容用途 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102088104B1 (ko) | 2018-06-29 | 2020-03-11 | 호서대학교 산학협력단 | 개망초 꽃 에센셜 오일을 포함하는 신경 근육 관련 질환 예방 및 치료용 조성물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090324647A1 (en) * | 2005-10-11 | 2009-12-31 | Borodic Gary E | Albumin-Free Botulinum Toxin Based Pharmaceutical Compositions Containing a Hyaluronidase and Methods of Use |
WO2010013494A1 (ja) * | 2008-07-31 | 2010-02-04 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 軸索輸送されないボツリヌス神経毒素製剤を含有する医薬組成物およびその利用 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7374896B2 (en) | 2001-08-28 | 2008-05-20 | Allergan, Inc. | GFP-SNAP25 fluorescence release assay for botulinum neurotoxin protease activity |
JP2005154407A (ja) * | 2003-06-20 | 2005-06-16 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 筋緊張亢進性疾患の治療剤 |
DE102004043009A1 (de) | 2004-09-06 | 2006-03-23 | Toxogen Gmbh | Transportprotein zum Einbringen chemischer Verbindungen in Nervenzellen |
DE102005019302A1 (de) | 2005-04-26 | 2006-11-16 | Toxogen Gmbh | Carrier zum Targeting von Nervenzellen |
EP1834962A1 (de) | 2006-03-15 | 2007-09-19 | Biotecon Therapeutics GmbH | PEGyliertes mutiertes Clostridium botulinum Toxin |
UA18308U (en) * | 2006-03-27 | 2006-11-15 | Serhii Valeriiovych Vlasenko | Method for correcting pathological neuro-orthopedic syndromes in patients with infantile cerebral paralysis |
ES2322882B1 (es) * | 2006-10-25 | 2010-04-22 | Lipotec Sa | Peptidos inhibidores de la exocitosis neuronal. |
FR2907680B1 (fr) * | 2006-10-27 | 2012-12-28 | Scras | Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur induite par au moins un agent anti-cancereux |
WO2009015840A2 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Polypeptide for targeting of neural cells |
CA2715033C (en) | 2008-03-14 | 2014-11-25 | Allergan, Inc. | Immuno-based botulinum toxin serotype a activity assays |
JP5746624B2 (ja) | 2008-08-29 | 2015-07-08 | メルツ・ファルマ・ゲーエムベーハー・ウント・コ・カーゲーアーアー | 変化した持続性を有するクロストリジウム性神経毒 |
DK3332805T3 (da) * | 2008-12-31 | 2022-05-16 | Revance Therapeutics Inc | Injicerbare botulinumtoksinformuleringer |
EP2246065A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-03 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Intrastriatal botulinum toxin therapy |
AU2010267963B2 (en) | 2009-07-02 | 2015-09-24 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neurotoxins exhibiting shortened biological activity |
SI2761065T1 (en) | 2011-09-29 | 2018-02-28 | Cellsnap, Llc | Ingredients and procedures for toxicity testing |
CN103974973A (zh) | 2011-11-09 | 2014-08-06 | 莫茨制药有限及两合公司 | 显示出缩短的生物学活性的神经毒素 |
-
2014
- 2014-06-06 ES ES14001978.7T patent/ES2642916T3/es active Active
- 2014-06-06 EP EP14001978.7A patent/EP2952205B1/en active Active
- 2014-06-06 PL PL14001978T patent/PL2952205T3/pl unknown
-
2015
- 2015-06-05 JP JP2017516010A patent/JP6608915B2/ja active Active
- 2015-06-05 CA CA2948915A patent/CA2948915C/en active Active
- 2015-06-05 RU RU2016152150A patent/RU2700939C2/ru active
- 2015-06-05 CN CN201580029898.8A patent/CN106456709A/zh active Pending
- 2015-06-05 KR KR1020177000344A patent/KR20170007859A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-06-05 WO PCT/CA2015/000363 patent/WO2015184528A1/en active Application Filing
- 2015-06-05 AU AU2015271668A patent/AU2015271668B2/en active Active
- 2015-06-05 US US15/316,324 patent/US10098932B2/en active Active
- 2015-06-05 BR BR112016028402A patent/BR112016028402A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-06-08 HK HK16106637.8A patent/HK1218627A1/zh unknown
- 2016-11-23 IL IL249152A patent/IL249152B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-09-18 HR HRP20171406TT patent/HRP20171406T1/hr unknown
-
2018
- 2018-09-07 US US16/124,920 patent/US20190000937A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090324647A1 (en) * | 2005-10-11 | 2009-12-31 | Borodic Gary E | Albumin-Free Botulinum Toxin Based Pharmaceutical Compositions Containing a Hyaluronidase and Methods of Use |
WO2010013494A1 (ja) * | 2008-07-31 | 2010-02-04 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 軸索輸送されないボツリヌス神経毒素製剤を含有する医薬組成物およびその利用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
GALIT KLEINER-FISMAN: ""A Randomized, Placebo Controlled Pilot Trial of Botulinum Toxin for Paratonic Rigidity in People with Advanced Cognitive Impairment"", 《PLOS ONE》 * |
JOHANNES S. M. HOBBELEN: ""Diagnosing paratonia in the demented elderly: reliability and validity of the Paratonia Assessment Instrument (PAI)"", 《INTERNATIONAL PSYCHOGERIATRICS》 * |
JOHANNES S. M. HOBBELEN: ""Paratonia:A Delphi Procedure for Consensus Definition"", 《JOURNAL OF GERIATRIC PHYSICAL THERAPY》 * |
齐向东等: "《微创美容外科学 第一版》", 28 February 2013, 浙江科学技术出版社 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112739320A (zh) * | 2018-09-28 | 2021-04-30 | 益普生生物制药有限公司 | 肉毒杆菌神经毒素血清型e的治疗和美容用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170143808A1 (en) | 2017-05-25 |
PL2952205T3 (pl) | 2018-01-31 |
US20190000937A1 (en) | 2019-01-03 |
RU2700939C2 (ru) | 2019-09-24 |
KR20170007859A (ko) | 2017-01-20 |
US10098932B2 (en) | 2018-10-16 |
RU2016152150A (ru) | 2018-07-09 |
HK1218627A1 (zh) | 2017-03-03 |
WO2015184528A1 (en) | 2015-12-10 |
JP2017516865A (ja) | 2017-06-22 |
IL249152A0 (en) | 2017-01-31 |
EP2952205B1 (en) | 2017-08-09 |
RU2016152150A3 (zh) | 2019-03-06 |
CA2948915C (en) | 2021-01-26 |
CA2948915A1 (en) | 2015-12-10 |
AU2015271668B2 (en) | 2020-06-25 |
JP6608915B2 (ja) | 2019-11-20 |
IL249152B (en) | 2019-02-28 |
ES2642916T3 (es) | 2017-11-20 |
HRP20171406T1 (hr) | 2017-12-15 |
AU2015271668A1 (en) | 2017-02-02 |
BR112016028402A2 (pt) | 2017-10-31 |
EP2952205A1 (en) | 2015-12-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Elovic et al. | Repeated treatments with botulinum toxin type a produce sustained decreases in the limitations associated with focal upper-limb poststroke spasticity for caregivers and patients | |
Childers et al. | Dose-dependent response to intramuscular botulinum toxin type A for upper-limb spasticity in patients after a stroke | |
Pascual et al. | Risk factors for amblyopia in the vision in preschoolers study | |
Hama et al. | Depression or apathy and functional recovery after stroke | |
Brashear et al. | Botulinum toxin type B in upper-limb poststroke spasticity: a double-blind, placebo-controlled trial | |
Olvey et al. | Contemporary pharmacologic treatments for spasticity of the upper limb after stroke: a systematic review | |
Arpaia et al. | Risk of deep venous thrombosis (DVT) in bedridden or wheelchair-bound multiple sclerosis patients: a prospective study | |
CA2702437A1 (en) | Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis | |
AU2009201770A1 (en) | Methods of treating nerve entrapment syndromes | |
US20200383894A1 (en) | Treatment of moderate to very severe glabellar lines and lateral canthal lines | |
Kerzoncuf et al. | Poststroke postural sway improved by botulinum toxin: a multicenter randomized double-blind controlled trial | |
CN106456709A (zh) | 用于治疗伸展过度的肉毒杆菌毒素 | |
JP2022521237A (ja) | 振戦治療のためのボツリヌス神経毒素の新規用途 | |
Ghroubi et al. | Efficacy of botulinum toxin A for the treatment of hemiparesis in adults with chronic upper limb spasticity | |
Abate et al. | To evaluate the outcomes of PRP treatment in Achilles tendinopathy: An intriguing methodological problem | |
Wong et al. | Open-label study of botulinum toxin for upper limb spasticity in cerebral palsy | |
JP2014531470A (ja) | アミノピリジンを使用する脳卒中関連性の感覚運動障害を処置する方法 | |
Roden et al. | An experimental protocol for a double-blind placebo-controlled evaluation of the effectiveness of oral naltrexone in management of adolescent eating disorders | |
Ruiz-de-León-Hernández et al. | Botulinum toxin A for patients with orofacial dystonia: prospective, observational, single-centre study | |
Mehanna et al. | Botulinum Neurotoxins as a Therapeutic | |
Molho et al. | Role of botulinum toxin in the treatment of cervical dystonia | |
Hanson | Use of chemodenervation in dystonic conditions | |
강성민 | Efficacy and Safety of Clostridium botulinum toxin type A (NABOTA®) in treatment of post-stroke upper extremity spasticity: multi-center, phase IV clinical trial | |
Baricich | Clinical and instrumental evaluation of Botulinum Toxin type A safety profile in post stroke spasticity rehabilitation treatment | |
Reece | Resistance Training Related Changes in Motor Unit Action Potential Amplitudes as an Indicator of Fiber Type Specific Hypertrophy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170222 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |