CN103764102B

CN103764102B - 牙齿再矿化洁牙剂

Info

Publication number: CN103764102B
Application number: CN201280043638.2A
Authority: CN
Inventors: Y.邓; Q.胡; L.李; R.唐
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever IP Holdings BV
Priority date: 2011-09-08
Filing date: 2012-08-17
Publication date: 2018-05-29
Anticipated expiration: 2032-08-17
Also published as: WO2013034421A2; EP2753292B1; CN103764102A; BR112014004760A2; BR112014004760B1; EP2753292A2; WO2013034421A3; BR112014004760B8

Abstract

公开了包含水不溶性和/或微溶性钙源和至少0.1重量%的具有1至3个羧酸基团的有机酸或其生理学可接受的盐或其组合的洁牙剂组合物，其中该洁牙剂组合物具有大于6.0的pH。所述钙源包含能与磷酸根离子反应原位生成磷酸钙的组分、具有5微米或更小的重均粒度的羟磷灰石和/或无定形硫酸钙、或它们的组合。在用于清洁牙齿时，所述组合物提供牙齿的改进的再矿化和/或美白。

Description

牙齿再矿化洁牙剂

发明技术领域

本发明涉及洁牙剂，如牙膏和漱口水。本发明特别涉及具有特定pH并包含水不溶性和/或微溶性钙源和有机酸的洁牙剂组合物。本发明还涉及这样的洁牙剂用于牙齿的再矿化和/或美白的用途。

发明背景

我们作为消费者享用的产品不幸地常常对我们的牙齿具有负面影响。酸性饮料和甜品例如会通过侵袭包覆和保护牙齿的牙釉质造成牙齿侵蚀。此外，烟草类产品以及饮料如咖啡和茶会沾污牙齿并由此导致笑容通常缺乏吸引力。

除我们食用的产品外，从牙釉质中溶解的牙齿羟磷灰石（HAP）和由唾液中天然存在的物质在牙齿上或牙齿中形成的HAP之间的天然平衡不断变换。这种变换会产生存在龋齿状况的缺乏吸引力的牙齿。但已经开发出致力于解决龋齿和/或美白的产品。传统产品通常包含过氧化物、粗磨料或两者。

作为WO 2007/066837 (LG HOUSEHOLD AND HEALTH CARE LTD)公开的国际专利申请公开了牙齿美白成分的液体输递体系。该美白剂可选自过氧化物、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐和金属亚氯酸盐。

这些类型的产品通常不合意，因为它们如果使用不当，会对牙齿和牙龈造成损伤。此外，这样的产品昂贵并对需要牙齿再矿化的低收入消费者缺乏吸引力。

还已开发出用作牙齿填充材料或以其它方式在牙齿中或牙齿周围固化的类似胶结剂的修复组合物。这样的组合物与牙齿保持长时间接触并据说有助于矿化和/或美白。

作为WO 2010/042754 (MED COLLEGE GEORGIA RES INST)公开的国际专利申请公开了用于矿化组织，特别是牙齿组织的体系、方法、组合物和药盒。该方法、组合物和药盒可用于增强该组织和防止其弱化。例如，该方法、组合物和药盒可用于治疗和填充由龋齿造成的牙齿中的龋洞。

作为JP 11-116421 A (LION CORP)公开的日本专利申请公开了能够容易并切实可行地除去污渍、美白牙齿并防止牙齿变得易碎的组合物，其包括自凝磷酸钙化合物、氟化合物、过氧化物和特定的酸。

遗憾地，这样的组合物仍需要使用强力氧化剂，如过氧化物和/或要求整个固体组合物与牙齿保持长时间接触。因此，这样的组合物不适用于消费者用洁牙剂清洁牙齿几分钟的日常例行程序。

本发明人因此认识到，需要开发出适合牙齿的美白和再矿化、同时在使用上温和和/或是广泛消费者能够负担的和/或在用作日常牙齿清洁或口腔清洗例行程序的一部分时有效的口腔护理产品。因此本发明涉及洁牙剂组合物以及牙齿再矿化和/或美白方法。

试验和定义

洁牙剂

对本发明而言，“洁牙剂”是指用于清洁牙齿或口腔中的其它表面的膏、粉、液体、胶质或其它制品。

牙膏

对本发明而言，“牙膏”是指与牙刷一起使用的膏状或凝胶状洁牙剂。尤其优选的是适合通过刷大约2分钟来清洁牙齿的牙膏。

漱口水

对本发明而言，“漱口水”是指用于冲洗口腔的液体洁牙剂。尤其优选的是适合通过在吐出前漱洗和/或含漱大约半分钟来冲洗口腔的漱口水。

溶解度

本文所用的“可溶”和“不溶”是指材料源（例如钙盐）在25℃和大气压下在水中的溶解度。“可溶”是指溶解在水中产生浓度为至少0.1摩尔/升的溶液的源。“不溶”是指溶解在水中产生浓度小于0.001摩尔/升的溶液的源。“微溶”因此是指溶解在水中产生浓度大于0.001摩尔/升和小于0.1摩尔/升的溶液的源。

粒度

本文所用的“粒度”是指直径并作为重均粒度报道。在粒子不是完美球形的情况中，“直径”意在表示在任何维度中可测得的最长长度。可以例如通过动态光散射（DLS）测量粒度。

再矿化和美白

本文所用的“再矿化”是指在牙齿上原位（即在口腔中）生成羟磷灰石（HAP）（包括在牙齿上10纳米至20微米，优选75纳米至10微米，最优选150纳米至5微米厚的层，包括其中包含的所有范围）以降低牙齿敏感、龋齿的可能性、再生牙釉质和/或因生成这样的新HAP而变白以改善牙齿外观。新HAP，包括其层，通常覆盖用本发明的洁牙剂组合物清洁的牙齿表面的至少30%，优选至少45%，最优选48至100%，包括其中包含的所有范围。“美白”还可包括通过钙基盐和其它乳浊剂暂时粘合到牙齿表面上而物理美白牙齿。

pH

在提到组合物的pH时，这是指在25℃下将1重量份该组合物均匀分散和/或溶解在20重量份纯净水中时测得的pH。特别通过手动混合1克洁牙剂与20毫升水30秒、然后立即用试纸或pH计测试pH来测量pH。

氧化美白化合物

本文所用的“氧化美白化合物”是指过氧化物、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐和金属亚氯酸盐中的一种或多种。

基本不含

本文所用的“基本不含”是指占洁牙剂组合物总重量的小于1.5重量%，优选小于1.0重量%，更优选小于0.75重量%，再更优选小于0.5重量%，最优选0.0至0.1重量%，包括其中包含的所有范围。

粘度

牙膏的粘度是在室温（25℃）下用布鲁克菲尔德粘度计，心轴No. 4在5 rpm速度下获取的值。除非另行规定，值以厘泊（cP = mPa.s）为单位。

杂项

除了在实施例中或在另行明示之处外，本说明书中指示材料量或反应条件、材料的物理性质和/或用途的所有数值可任选被理解为用词语“大约”修饰。

除非另行规定，所有量按最终洁牙剂组合物的重量计。

应该指出，在规定值的任何范围时，任何特定上限值可以与任何特定下限值结合。

为避免疑问，词语“包含”意在表示“包括”但不一定“由...构成”或“由...组成”。换言之，所列步骤或选项不需要是穷举的。

如本文中存在的本发明的公开应被认为涵盖如互相多重从属的权利要求中存在的所有实施方案，尽管事实上可能发现没有多重从属性或冗余性的权利要求。

当相对于本发明的一个特定方面（例如本发明的组合物）公开一特征时，这样的公开还应被认为准用于本发明的任何其它方面（例如本发明的方法）。

发明概述

本发明提供了一种洁牙剂组合物，其包含：

(a) 水不溶性和/或微溶性钙源，其中所述钙源包含

i. 能与磷酸根离子反应原位生成磷酸钙的组分，

ii. 具有5微米或更小的重均粒度的羟磷灰石(HAP)和/或无定形磷酸钙(ACP)，或

iii. 两者；和

(b) 至少0.1重量%的具有1至3个羧酸基团的有机酸或其生理学可接受的盐或其组合；

其中所述洁牙剂组合物具有大于6.0的pH。

该组合物被发现在正常用作洁牙剂且没有任何特殊程序或仪器时令人惊讶地有效再矿化牙齿组织，如牙釉质和/或牙本质。因此本发明的另一方面涉及使用该组合物再矿化和/或美白个体牙齿的方法和用途。

附图简述

通过附图图解本发明的某些实施方案，其中：

图1是孵育前的酸蚀原生牙釉质表面的SEM图像；

图2是在含有硅酸钙粒子的模拟体液(SBF)中孵育后的牙釉质表面的SEM图像；

图3是在含有硅酸钙粒子和100 mM谷氨酸的SBF中孵育后的牙釉质表面的SEM图像；

图4是用含有硅酸钙粒子的无水牙膏刷2周后的釉质块的横截面的SEM图像；

图5是用与图4中的样品相同但另外含有1%谷氨酸的无水牙膏刷2周后的釉质块的横截面的SEM图像；

图6是用与图4中的样品相同但另外含有2%谷氨酸的无水牙膏刷2周后的釉质块的横截面的SEM图像；

图7是用与图4中的样品相同但另外含有1%甘氨酸的无水牙膏刷2周后的釉质块的横截面的SEM图像；

图8是用与图4中的样品相同但另外含有1%柠檬酸的无水牙膏刷2周后的釉质块的横截面的SEM图像；

图9是用含有硅酸钙粒子的含水牙膏刷4周后的釉质块的横截面的SEM图像；

图10是用与图9中的样品相同但另外含有1%甘氨酸的含水牙膏刷4周后的釉质块的横截面的SEM图像；及

图11是用与图9中的样品相同但另外含有2%谷氨酸的含水牙膏刷4周后的釉质块的横截面的SEM图像。

详述

本发明的组合物包含水不溶性和/或微溶性钙源。水不溶性和/或微溶性钙源的使用能实现清洁过程中该源与使用者的牙齿之间的显著接触时间。

本发明的钙源可以以磷酸钙形式提供。但是，羟磷灰石(HAP)以外的磷酸钙结晶形式可能不是用于形成HAP的合适前体。另一方面，无定形磷酸钙(ACP)在作为小粒子使用时被发现是用于形成HAP的优异前体。此外，只要HAP本身以小粒子形式提供，这些已被发现能够原位组装成类似牙釉质的结晶棒。因此如果本发明的钙源是磷酸钙，那么其以具有5微米或更小的重均粒度的HAP和/或ACP（在本文中也被称作“微粉化HAP/ACP”）的形式提供。HAP和/或ACP的粒度优选小于2微米，更优选小于1微米，再更优选小于0.5微米，最优选为0.01至0.1微米。

尽管本发明的钙源在以磷酸钙形式存在时是具有上文规定的粒度的HAP和/或ACP，这不排除存在其它磷酸钙盐和/或更大的HAP或ACP粒子。但是，优选地，该组合物中至少50重量%的磷酸钙由微粉化HAP/ACP构成。微粉化HAP/ACP更优选构成该组合物中的磷酸钙总量的至少75%，再更优选至少85%，该量最优选为90至100%。

另外或或者，该钙源包含能与磷酸根离子反应原位生成磷酸钙的组分。可用于本发明的钙源的类型的示例性实例包括例如氧化钙、硅酸钙、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、藻酸钙、生物活性玻璃、它们的混合物等。在一个优选实施方案中，钙源是硅酸钙和/或生物活性玻璃。在一个更优选的实施方案中，所用硅酸钙是CaSiO₃，由此其可以以Microcal ET为名商购自PQ, Huber, Weifang Hongyuan Chemical Co., Ltd.。

在又一优选实施方案中，钙源是如作为WO 2008/015117 (Unilever)公开的国际专利申请中所述的以复合材料氧化钙-二氧化硅(CaO-SiO₂)形式存在的不溶硅酸钙。

在使用硅酸钙复合材料时，钙/硅比(Ca:Si)可以为1:10至3:1。Ca:Si比优选为1:5至2:1，更优选1:3至2:1，最优选大约1:2至2:1。硅酸钙可包含硅酸单钙、硅酸二钙或硅酸三钙，由此钙硅比(Ca:Si)应被理解为是原子比。

用于本发明的钙源可以是结晶或无定形状态，其优选是无定形状态。在通常优选的实施方案中，钙源是介孔状态，即该源是具有直径1纳米至50微米的孔隙的材料。介孔硅酸钙(MCS)通常是优选的。

可例如通过将钙盐、二氧化硅前体如硅酸盐和结构导向剂混合产生适合煅烧的固体来制造可用于本发明的MCS。在作为WO 2008/015117公开并全文经此引用并入本文的上述国际申请中描述了可用于制造适用于本发明的MCS的方法的更详细描述。

可用作本发明中的钙源的生物活性玻璃包括钙和任选的磷酸根离子。例如在WO2010/041073 (BIOFILM LTD)、WO 2009/158564 (NOVAMIN TECHNOLOGY INC)、WO 99/13852(UNIV MARYLAND)、WO 2005/063185 (NOVAMIN TECHNOLOGY INC), WO 96/10985 (BIOXIDOY)和/或WO 97/27148 (UNIV MARYLAND)中描述了合适的生物活性玻璃，所有这些国际专利申请全文经此引用并入本文。

通常，本发明的洁牙剂组合物包含0.1至60重量%的钙源，更优选0.2至50%，该洁牙剂组合物再更优选包含至少0.3重量%，再更优选至少0.5%或甚至至少1%的量的钙源。在最优选的实施方案中，该洁牙剂组合物包含至少5重量%，任选10至40重量%的量的钙源。

当该洁牙剂是牙膏或粉末时，较高量的钙源是优选的。这是因为牙膏通常在每次用户使用时仅少量（例如大约2毫升）施加。此外，牙膏通常不透明并因此允许掺入高量的不溶性或微溶性钙源而不影响消费者期望的外观。因此在一个实施方案中，该洁牙剂是牙膏或粉末并包含至少5重量%，更优选至少7重量%，最优选10至40重量%的量的钙源。

当洁牙剂是漱口水时，较低量的钙源是优选的。这是因为漱口水通常在每次用户使用时以比牙膏大的体积（例如大约20毫升）使用。此外，漱口水通常透明，因此掺入高量的不溶性或微溶性钙源会不利地影响消费者期望的外观。因此在一个实施方案中，该洁牙剂是漱口水并包含至少0.2重量%，更优选至少0.5重量%，最优选1至10重量%的量的钙源。

该钙源优选具有5微米或更小的重均粒度，本发明中所用的钙源的优选10至100重量%，尤其25至100重量%，最尤其70至100重量%具有0.1至1.5微米的粒度。

适用于本发明的钙盐的其它实例可商购获得并通常由Cole-Parmer、Great LakesCalcium和Fujian Sannong Calcium Carbonate Co., Ltd.之类的供应商出售。

本发明人已经令人惊讶地发现，某些有机酸和它们的盐，即具有1至3个羧酸基团的有机酸，增强在牙齿表面上生成类似牙釉质的HAP晶体。不希望受制于理论，但本发明人相信，本发明的钙源能在牙齿表面上形成HAP的纳米粒子，并且有机酸促进并调节吸附的纳米粒子聚集和结晶成具有原生牙釉质的形状和取向的晶体。我们进一步相信，该有机酸的羧酸基团是与HAP纳米粒子相互作用所需的关键基序（motif）。因此该有机酸优选具有至少2个羧酸基团。但是，太多羧酸基团可能导致该有机酸螯合钙离子并由此抑制HAP形成和/或聚集。因此该有机酸具有不多于3个羧酸基团。

该洁牙剂组合物包含至少0.1重量%的具有1至3个羧酸基团的有机酸或其生理学可接受的盐或其混合物。该组合物优选包含0.2至20重量%，更优选0.5至10%，最优选1至5%的量的有机酸或其生理学可接受的盐或其混合物。

该有机酸可以例如是酸性氨基酸、中性氨基酸或其混合物。合适的氨基酸因此包括谷氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、丙氨酸、亮氨酸或其混合物。更优选的是谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸或其混合物。再更优选的是酸性氨基酸，尤其是谷氨酸、天冬氨酸或其混合物，最优选的是谷氨酸。

其它优选的酸是可用于替代氨基酸或与其组合的非氨基酸。合适的有机酸因此包括甲酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸或其混合物。最优选的是柠檬酸。

该有机酸的合适的生理学可接受的盐包括其中抗衡离子选自Na⁺、K⁺、NH₄ ⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Al³⁺、Zn²⁺及其组合的那些。该抗衡离子优选不是钙，因为这可能影响有机酸与HAP相互作用的能力。因此该抗衡离子更优选选自Na⁺、K⁺、NH₄ ⁺、Mg²⁺、Al³⁺、Zn²⁺及其组合。再更优选的是具有一价离子的盐，因为这些往往极其可溶于水。因此该抗衡离子最优选选自Na⁺、K⁺、NH₄ ⁺及其组合。

应该指出，在本公开中提到有机酸时，也在没有明确规定时，这还包括其相应的生理学可接受的盐。

本发明的最优选的有机酸是高度水溶性的。摩尔质量小于500 g mol^-1的有机酸特别优选。摩尔质量更优选为70至250 g mol^-1。在规定摩尔质量时，这些不包括任何抗衡离子或水合水的质量。

本发明的组合物被发现能在该组合物本身中不包括磷酸盐源的情况下原位再矿化牙齿。不希望受制于理论，但本发明人相信，这是因为本发明的组合物中的钙源与唾液中的磷酸根离子反应。

因此在一个实施方案中该组合物可以基本不含磷酸盐源。当该组合物是单相含水组合物（即包含按该组合物的重量计多于1.5%水，优选多于5%水，更优选多于10%水，最优选20至90%水）时，这尤其优选。在单相含水制剂中同时存在钙和磷酸盐源导致钙与磷酸盐的过早反应和产品的不稳定性。

对于某些组合物，尤其是无水组合物（即基本不含水的组合物）或双相含水组合物，优选在该组合物中配混磷酸盐源以助于磷酸钙的原位生成。

可用于本发明的磷酸盐源仅限于其可用在适用于口腔的组合物中的程度。适用于本发明的磷酸盐源的类型的示例性实例包括磷酸单钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、焦磷酸钠、焦磷酸四钠、六偏磷酸钠、磷酸单钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、它们的混合物等。该磷酸盐源优选是水溶性的。

通常，该磷酸盐源占该洁牙剂组合物的0.5至15重量%，更优选2至12重量%，最优选4至9重量%，以该洁牙剂组合物的总重量计且包括其中包含的所有范围。在一个最优选的实施方案中，所用磷酸盐源是磷酸三钠和磷酸二氢单钠，磷酸三钠与磷酸二氢单钠的重量比为1:4至4:1，优选1:3至3:1，最优选1:2至2:1，包括其中包含的所有比率。

该洁牙剂组合物具有大于6.0的pH。如果该组合物的pH太低，其可能降低口腔中的pH以致阻碍磷酸钙的原位生成。此外，钙源在具有太低pH的组合物中的稳定性可能受损。因此pH优选为7.0至11.0，更优选8.0至10.5，最优选8.5至10.0。

令人惊讶地，本发明人还已经发现，氟化物源的存在可更进一步改进有机酸促进新形成的磷灰石晶体的生长取向的效力。因此在一个优选实施方案中，该洁牙剂组合物包含氟化物源。合适的氟化物源包括氟化钠、氟化亚锡、单氟磷酸钠、氟化锌铵、氟化锡铵、氟化钙、氟化钴铵或其混合物。该组合物优选包含该洁牙剂组合物的至少0.001重量%，优选0.01至12重量%，最优选0.1至5重量%的量的氟化物源，以该洁牙剂组合物的总重量计且包括其中包含的所有范围。

本发明的组合物是洁牙剂。洁牙剂通常包含至少表面活性剂、增稠剂、润湿剂或其组合。

该洁牙剂组合物优选包含表面活性剂。该组合物优选包含该组合物的至少0.01重量%的表面活性剂，更优选至少0.1%，最优选0.5至7%。合适的表面活性剂包括阴离子表面活性剂，如钠、镁、铵或乙醇胺的下列盐：C₈至C₁₈烷基硫酸盐（例如十二烷基硫酸钠）、C₈至C₁₈烷基磺基丁二酸盐（例如二辛基磺基丁二酸钠）、C₈至C₁₈烷基磺基乙酸盐（如十二烷基磺基乙酸钠）、C₈至C₁₈烷基肌氨酸盐（如十二烷基肌氨酸钠）、C₈至C₁₈烷基磷酸盐（其可任选包含最多10个氧化乙烯和/或氧化丙烯单元）和硫酸化甘油单酯。其它合适的表面活性剂包括非离子表面活性剂，如任选聚乙氧基化脂肪酸山梨糖醇酐酯、乙氧基化脂肪酸、聚乙二醇的酯、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯的乙氧基化物，和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段聚合物。其它合适的表面活性剂包括两性表面活性剂，如甜菜碱类(betaines)或磺基甜菜碱类(sulfobetaines)。也可以使用任何上述材料的混合物。该表面活性剂更优选包含或是阴离子表面活性剂。优选的阴离子表面活性剂是十二烷基硫酸钠和/或十二烷基苯磺酸钠。该表面活性剂最优选是十二烷基硫酸钠。

增稠剂也可用于本发明并仅限于其可添加到适用于口腔的组合物中的程度。可用于本发明的增稠剂的类型的示例性实例包括羧甲基纤维素钠（SCMC）、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、黄蓍胶、***树胶、刺梧桐树胶、藻酸钠、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、鹿角菜(Irish moss)、淀粉、改性淀粉、二氧化硅基增稠剂，包括二氧化硅气凝胶、硅酸镁铝（即Veegum）、卡波姆（交联丙烯酸酯）及其混合物。

通常，羧甲基纤维素钠和/或卡波姆是优选的。在使用卡波姆时，需要分子量为至少700,000的那些，优选分子量为至少1,200,000的那些，最优选需要分子量为至少大约2,500,000的那些。在此也可以使用卡波姆的混合物。

在尤其优选的实施方案中，卡波姆是Synthalen PNC、Synthalen KP或其混合物。其已被描述为是高分子量和交联的聚丙烯酸并通过CAS号9063-87-0识别。这些类型的材料可商购自Sigma之类的供应商。

在另一尤其优选的实施方案中，所用的羧甲基纤维素钠（SCMC）是SCMC 9H。其已被描述为是具有键合到吡喃葡萄糖骨架单体的羟基上的羧甲基的纤维素衍生物的钠盐并通过CAS号9004-32-4识别。其可获自Alfa Chem之类的供应商。

增稠剂通常占该洁牙剂组合物的0.01至大约10重量%，优选0.1至8重量%，最优选1.5至6重量%，以该组合物的总重量计且包括其中包含的所有范围。

当本发明的洁牙剂组合物是牙膏或凝胶时，其通常具有大约50,000至180,000厘泊，优选60,000至170,000厘泊，最优选65,000至165,000厘泊的粘度。

优选在本发明的口腔护理组合物中使用合适的润湿剂，它们包括例如甘油、山梨糖醇、丙二醇、二丙二醇、双甘油、三醋精、矿物油、聚乙二醇（优选PEG-400）、链烷二醇，如丁二醇和己二醇、乙醇、戊二醇或其混合物。甘油、聚乙二醇、山梨糖醇或其混合物是优选的润湿剂。

该润湿剂可以以洁牙剂组合物的10至90重量%存在。该载体润湿剂优选占洁牙剂组合物的25至80重量%，最优选45至70重量%，以该组合物的总重量计且包括其中包含的所有范围。

本文所述的洁牙剂组合物可包含本领域中常见的任选成分。这些成分包括抗微生物剂、抗炎剂、防龋剂、菌斑缓冲剂、维生素、植物提取物、脱敏剂、防牙垢剂、生物分子、香料、蛋白质材料、防腐剂、乳浊剂（尤其是二氧化钛）、着色剂、pH-调节剂、甜味剂、微粒磨料、聚合化合物、缓冲该组合物的pH和离子强度的缓冲剂和盐、及其混合物。这样的成分通常和总共占本文所述的洁牙剂组合物的小于20重量%，优选为该组合物的0.0至15重量%，最优选0.01至12重量%，包括其中包含的所有范围。

本发明的洁牙剂组合物可有效美白牙齿，即使不存在氧化美白化合物，在优选实施方案中，该组合物基本不含氧化美白化合物。

本发明的洁牙剂组合物可用于个体牙齿的再矿化和/或美白方法，包括使所述个体的一个或多个牙齿与该洁牙剂组合物接触的步骤。另外或或者，该组合物可用于制备用于个体牙齿的再矿化和/或美白（包括使个体的一个或多个牙齿与该洁牙剂组合物接触的步骤）的药剂的方法。

该组合物通常要被包装。在牙膏或凝胶形式中，该组合物可包装在常规塑料层压材料、金属管或单隔室分配器中。其可通过任何物理工具，如牙刷、指尖施加到牙齿表面上或通过涂施器直接施加到敏感区。在液体漱口水形式中，该组合物可包装在瓶子、小袋或其它方便的容器中。

该组合物甚至在用于个体的日常口腔卫生例行程序时也有效。例如，该组合物可以刷到牙齿上和/或在个体口腔内冲洗。该组合物可以例如与牙齿接触1秒至20小时。更优选10秒至10小时，再更优选30秒至1小时，最优选1分钟至5分钟。该组合物可以每天使用，例如由个体每天使用一次、两次或三次。

实施例

实施例1

此实施例证实谷氨酸与羟磷灰石(HAP)纳米粒子一起对牙釉质再矿化的作用。

实验部分

所有试剂为分析级并且不经进一步提纯而使用。在实验中使用三重蒸馏的无CO₂水。所有溶液在使用前经0.22 μm Millipore膜过滤。

在该研究中使用取下的无龋的人第三磨牙。在除去它们的齿根和牙髓后将它们储存在百里酚溶液中并使用慢速金刚石锯垂直于牙冠切片。各样品的表面使用碳化硅纸抛光以除去菌斑和色素，并在37wt%磷酸中蚀刻10秒。然后将这些试样用去离子水洗涤并在空气中干燥。

如Tao等人(J. Phys.Chem.B 2007, 111,13410-13418)中所述合成磷灰石纳米粒子（~20-30纳米）。然后制备该纳米粒子的0.1重量%水分散体以供进一步施用。

通过将NaCl、KCl、K₂HPO₄·3H₂O、MgCl₂·6H₂O、CaCl₂溶解到去离子水中，制备简化的模拟体液（SBF）。SBF的组成显示在表1中（值以mM给出）。该液体在37℃下在 pH=7.40±0.05下用NaOH和HCl缓冲。在液体制备过程中没有观察到沉淀。在使用时，SBF中的谷氨酸（Glu）浓度为100 mM。这些溶液的pH为7.40±0.05。所有溶液在水浴中在37℃下保持1小时。

表1

。

将3微升体积的上述磷灰石纳米粒子分散体小心滴加到牙釉质表面上，样品在空气中在25 ℃下干燥。用10毫升乙醇进一步洗涤牙釉质以轻微除去吸附粒子并在空气中在25℃下干燥。然后将这些样品在37℃下在SBF或含谷氨酸的SBF中浸泡72小时。在不存在HAP纳米粒子的情况下进行等效实验。

使用S-4800场发射扫描电子显微镜（HITACHI, Japan）在5 kV的加速电压下进行扫描电子显微术（SEM）。

通过X'PERT PRO X-射线衍射仪（PANalytical, Netherlands）用Cu K _α辐射以薄膜模式检查新形成的层的相和取向。

FTIR光谱（Nicolet, Nexus670, USA）用于结晶度和吸附的有机物类识别。

借助带有Berkovich尖端（尖端半径大约20纳米）的纳米压痕仪（Nanoindenter,XP, MTS, USA）进行机械性质测量。

结果

表2总结了来自各试验的结果。

表2

底物	浸泡介质	在浸泡后在SEM中是否可看见新层?	来自SEM & XRD的新层的结构取向	浸泡后的硬度(GPa)*
					牙釉质	SBF	是	无规	2.2±0.4
牙釉质 + HAP纳米粒子	SBF	是	无规	未测得
					牙釉质	SBF + Glu	否	--------	未测得
牙釉质 + HAP纳米粒子	SBF +Glu	是	类似牙釉质	4.7 ± 0.2

*原生牙釉质的硬度为4.2 ± 0.2 GPa。

从表2中的数据可以看出，在SBF中浸泡牙釉质72小时导致在牙釉质表面上形成新层，但沉积的晶体的结构是鳞片状的而非原生牙釉质的棒状晶体。此外，该鳞片状晶体具有差的机械性质。在SBF中包括谷氨酸实际上不导致在牙釉质表面上沉积新的结晶层。实际上，只有在HAP纳米粒子和谷氨酸都存在时才能在牙釉质表面上形成类似牙釉质的晶体。此外，这种新的类似牙釉质的层为0.5-1微米厚并且至少与原生牙釉质一样硬。

实施例2

此实施例证实谷氨酸与硅酸钙（CS）粒子一起对牙釉质再矿化的作用。

实验部分

釉质块在SBF中在37℃下孵育24小时。将CS以1毫克/毫升的量添加到SBF中。对于一些样品，也将100 mM谷氨酸添加到SBF中。其它条件与实施例1中描述的那些类似。

结果

图2和3显示用或未用CS孵育后牙釉质表面的形态的SEM图像。暴露的釉柱（图1）被新形成的磷酸钙粒子覆盖。对于未用CS孵育的样品（图2），沉积在牙釉质表面上的磷酸钙粒子小，呈球体状并无规分布在表面上。但是，对于用CS和100 mM Glu孵育的釉质块（图3），新形成的磷灰石的形态不同。这种层由棒状小粒子形成，紧密排列在表面上并类似于原生牙釉质表面形态。因此谷氨酸和硅酸钙可协作再矿化牙釉质。

实施例3

此实施例证实谷氨酸和氟化物与硅酸钙（CS）粒子一起对牙釉质再矿化的作用。

实验部分

用具有表3中所示组成的双相硅酸钙和磷酸盐牙膏刷拭釉质块。

表3

。

通过混合1.5克各相，制备3克牙膏。然后加入6克水并通过手动混合尽可能快地（在15秒内）与牙膏制浆。在制备后立即将该浆料在5秒内添加到釉质块中。然后将釉质块用手刷拭1分钟，接着在该浆料中孵育另外1分钟。

在刷拭后，从釉质块上快速除去该浆料。刷过的釉质块用蒸馏水洗涤2次，每次使用15毫升蒸馏水。在刷拭之间，冲洗过的牙齿样品在振动水浴中在2毫升SBF中在37℃下孵育。该SBF含有100 mM谷氨酸，含或不含0.01 mM氟化钠。

结果

在用含有谷氨酸的SBF孵育4天后，在牙釉质表面上形成类似牙釉质的磷灰石棒。对于用SBF和100 mM谷氨酸但不用氟化物孵育的釉质块，表面上新形成的磷灰石为无规排列的棒晶形式。对于用SBF中的谷氨酸和0.01 mM氟化物孵育的样品，在表面上形成的磷灰石棒更定向，且新层更有序。因此氨基酸和氟化物对磷灰石晶体（由CS新形成）的生长取向具有协同效应，这好于单独的氨基酸。

实施例4

此实施例证实含有硅酸钙和各种有机酸的牙膏对牙齿再矿化的作用。

实验部分

如表4中所示制备无水和含水单相牙膏制剂。

表4

组分(%w/w)	无水牙膏	含水牙膏
			甘油	至100	---
PEG 400	10.50	---
			香料	1.20	1.00
磷酸三钠	3.80	---
			硅酸钙	15.00	30.00
单氟磷酸钠	1.11	1.11
			甜味剂	0.20	0.20
有机酸	0, 1.00或2.00	0, 1.00或2.00
			磷酸单钠	3.20	---
PEG 3000	1.75	---
			色素	0.05	---
二氧化硅磨料	7.00	---
			十二烷基硫酸钠	2.00	2.20
山梨糖醇 (70%)	---	20.0
			水	---	至100
苯甲醇	---	0.50
			硝酸钾	---	0.50
增稠二氧化硅	---	1.00
			SCMC	---	0.30

在处理中，牙齿（牛牙釉质块）用稀释的牙膏（牙膏:水，3克:6克）手刷1分钟并在刷拭后在牙膏-水浆料中孵育1分钟。在随后的冲洗阶段过程中，各样品用去离子水冲洗两次（每次15毫升）。每天刷拭3次，持续四周，在刷拭之间将样品储存在SBF中。

受试有机酸是谷氨酸、甘氨酸和柠檬酸。所有牙膏具有大约9的pH，无论是否存在有机酸。

结果

图4至8显示用无水牙膏刷拭2周后的釉质块的代表性SEM图像。用白色箭头标示任何再矿化层的位置。用不含有机酸的牙膏刷拭的釉质块可见新层（图4）。但是，1%谷氨酸（图5）、甘氨酸（图7）或柠檬酸（图8）改进层厚度。在用含有谷氨酸的牙膏刷拭的样品中明显看出最佳覆盖和厚度。将牙膏的有机酸含量提高至2%提供甚至更好的再矿化（图6）。

图9至11显示用含水牙膏刷拭4周后的釉质块的代表性SEM图像。在用不含有机酸的牙膏刷拭的釉质块的表面上，沉积的粒子明显（图9）。用含有有机酸甘氨酸（图10）或谷氨酸（图11）的牙膏刷拭产生更厚的层。

Claims

1.洁牙剂组合物，其包含：

(a)0.1至50重量％的水不溶性和/或微溶性钙源，其中所述钙源包含能与磷酸根离子反应原位生成磷酸钙的组分，其中所述钙源是硅酸钙；

(b)至少0.1重量％的具有1至3个羧酸基团的有机酸或其生理学可接受的盐或其组合，其中所述有机酸是谷氨酸；和

(c)表面活性剂、增稠剂、润湿剂或其组合；

其中所述洁牙剂组合物具有大于6.0的pH。

2.如权利要求1中所述的洁牙剂组合物，其中所述组合物包含表面活性剂。

3.如权利要求1或2中所述的洁牙剂组合物，其中所述钙源是具有1:10至3:1的Ca:Si比的硅酸钙。

4.如权利要求1或2中所述的洁牙剂组合物，其中所述洁牙剂是牙膏或粉末并包含至少5重量％的量的所述钙源。

5.如权利要求1或2中所述的洁牙剂组合物，其中所述洁牙剂是漱口水并包含至少0.5重量％的量的所述钙源。

6.如权利要求1或2中所述的洁牙剂组合物，其中所述有机酸具有小于500g mol^-1的摩尔质量。

7.如权利要求1或2中所述的洁牙剂组合物，其中所述组合物包含0.2至20重量％的量的有机酸。

8.如权利要求1或2中所述的洁牙剂组合物，其中所述组合物包含磷酸盐源。

9.如权利要求8中所述的洁牙剂组合物，其中，所述磷酸盐源是磷酸单钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、焦磷酸钠、焦磷酸四钠、六偏磷酸钠、磷酸单钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾或其混合物。

10.如权利要求1或2中所述的洁牙剂组合物，其中pH为7.0至11.0。

11.个体牙齿的非治疗性再矿化和/或美白方法，包括使所述个体的一个或多个牙齿与如前述权利要求任一项中所述的洁牙剂组合物接触的步骤。