CN106456310A - 镍钛氧化物涂覆的制品 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及包括至少一种基材和在至少一种基材上形成的至少一种多孔涂层的制品。基材可以是医疗设备,例如,镍钛合金支架。多孔涂层可以包括纳米管状涂层。纳米管状涂层可以包括镍、钛和氧的复合物。当该多孔涂层被用于心血管疾病的治疗中时,其可以改善再内皮化和/或减少再狭窄。
Description
相关申请的交叉引用
本申请基于2014年6月24日提交的名称为“镍钛氧化物涂覆的制品”的美国临时专利申请62/016,455,并要求其优先权。该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开内容涉及包括至少一种基材和在至少一种基材上形成的至少一种多孔涂层的制品。本公开内容具体地涉及医疗制品。本公开内容还涉及包括镍、钛和氧的化合物的多孔涂层。本公开内容进一步涉及包括管状结构的多孔涂层。
背景技术
心脏病对患者造成巨大负担并且估计在美国仅2010年花费超过$3160亿,其中大部分被花费在冠心病上。大量的接受经皮穿刺冠状动脉成形术的这些患者继续遭受再发的局部缺血。在治疗的六个月内,30%至60%的血管成形术患者遭受再狭窄。裸金属支架(BMS)由于弹性回缩帮助预防早期突然关闭,并一般地改善患者恢复结果。然而,仍然报道支架内再狭窄(ISR)率在大约20%至30%。
BMS移植后的ISR主要归因于新生内膜增生(neointimal hyperplasia),其为血管平滑肌细胞(VSMC)响应支架期间引起的损伤的结果。这些细胞通过迁移进入血管腔响应移植,在血管腔,它们过量增殖并分泌大量的细胞外基质(ECM)蛋白,由此使动脉再变窄。释放减少VSMC的增殖和迁移的药物的药物洗脱支架(DES)的创新已经成功地将ISR率降低至10%以下。然而,DES中的抗增殖药物是非特异性的并且还影响内皮细胞(EC),导致延迟的愈合和迟发性支架内血栓(late stent thrombosis)的比率的增加。具体而言,已知诸如Paclitaxel和Rapamycin的药物通过降低内皮细胞的功能、增殖和迁移来增加血栓形成的风险。
最近的研究已经显示了经由阳极化过程产生的二氧化钛基材上的直立纳米管状涂层具有以“促愈合(pro-healing)”的方式调节EC和VSMC的潜力。当在这些纳米管涂覆的基材上培养时,已经显示了VSMC在与炎症相关的基因的增殖、能动性和表达中降低,同时已经显示了EC在***素——对于VSMC是抗血栓形成和抗增殖剂——的增殖、能动性和分泌中增加。
背景技术的以上概述基于下面的出版物:Roger等人的“Heart Disease andStroke Statistics.2012Update:A Report from the American Heart Association”Circulation 2012,125,e2–e220;Rajagopal“Coronary Restenosis:A Review ofMechanisms and Management”Am.J.Med.2003,115,547–553;Lüscher等人的“Drug-Eluting Stent and Coronary Thrombosis:Biological Mechanisms and ClinicalImplications”Circulation 2007,115,1051–1058;Khan等人的“Drug Eluting Stents:Developments and Current Status”J.Control.Release 2012;Mani等人的“CoronaryStents:A Materials Perspective.Biomaterials”2007,28,1689–1710;Regan等人的“Molecular Mechanisms of Decreased Smooth Muscle Differentiation MarkerExpression after Vascular Injury”J.Clin.Invest.2000,106,1139–1147;Joner等人的“Pathology of Drug-Eluting Stents in Humans:Delayed Healing and LateThrombotic Risk”J.Am.Coll.Cardiol.2006,48,193–202;Finn等人的“VascularResponses to Drug Eluting Stents:Importance of Delayed Healing.Arterioscler”Thromb.Vasc.Biol.2007,27,1500–1510;Daemen等人的“Early and Late Coronary StentThrombosis of Sirolimus-Eluting and Paclitaxel-Eluting Stents in RoutineClinical Practice:Data from a Large Two-Institutional Cohort Study”Lancet2007,369,667–678;Wenaweser等人的“Incidence and Correlates of Drug-ElutingStent Thrombosis in Routine Clinical Practice.4-Year Results from a Large 2-Institutional Cohort Study”J.Am.Coll.Cardiol.2008,52,1134–1140;McFadden等人的“Late Thrombosis in Drug-Eluting Coronary Stents after Discontinuation ofAntiplatelet Therapy”Lancet 2004,364,1519–1521;Steffel“Rapamycin,but Not FK-506,Increases Endothelial Tissue Factor Expression:Implications for Drug-Eluting Stent Design”Circulation 2005,112,2002–2011;Steffel等人的“BiologicalEffects of Drug-Eluting Stents in the Coronary Circulation”Herz 2007,32,268–273;Peng等人的“The Effect of TiO2Nanotubes on Endothelial Function and SmoothMuscle Proliferation”Biomaterials 2009,30,1268–1272;Peng等人的“Whole GenomeExpression Analysis Reveals Differential Effects of TiO2Nanotubes on VascularCells”Nano Lett.2010,10,143–148;Duerig等人的“An Overview of Nitinol MedicalApplications”Mater.Sci.Eng.1999,275,149–160;和Jin等人的美国专利US 8,414,908的“Composition Comprising Nanostructures for Cell,Tissue,and Artificial OrganGrowth,and Methods for Making and Using Same”公开。这些出版物的每个的全部内容通过引入并入本文。
38纳米(nm)外直径的NiO-TiO2纳米管的阵列的制备在Kim等人的出版物“Microstructure and Pseudocapacitive Properties of Electrodes Constructed ofOriented NiO-TiO2Nanotube Arrays”Nano Lett.2010,10,4099–4104中公开。混合微米/纳米结构的NiTi表面的合成和表征在Huan等人的出版物“Synthesis andCharacterization of Hybrid Micro/Nano-structured NiTi Surfaces by aCombination of Etching and Anodizing”Nanotechnology,2014,25(5),055602(9页)中公开。NiTi形状记忆合金的耐腐蚀性和生物相容性在Pourmahdavi等人的出版物“Effectsof Anodic Oxidation in Ethylene Glycol Based Electrolyte on the CorrosionResistance and Biocompatibility of NiTi Shape Memory Alloys”Adv.Mat.Res.2014,829,431-435中公开。这些出版物的每个的全部内容通过引用并入本文。
发明内容
本公开内容涉及包括至少一种基材和在至少一种基材上形成的至少一种多孔涂层的制品。本公开内容具体地涉及医疗制品。本公开内容还涉及包括镍、钛和氧的复合物的多孔涂层。本公开内容进一步涉及包括管状结构的多孔涂层。
制品可以包括至少一种涂层,涂层包括镍、钛和氧的复合物。至少一种涂层可以包括镍的氧化物和钛的氧化物。至少一种涂层还可以包括NiO和TiO2的混合物。
制品还可以包括基材和涂层,基材包括至少一个表面,涂层包括镍、钛和氧的复合物,其中涂层可以形成在基材的至少表面上,并且其中涂层可以是多孔涂层。
涂层可以是多孔涂层。多孔涂层的平均孔径可以在1纳米至1,000纳米的范围内。多孔涂层的平均孔径还可以在60纳米至200纳米的范围内。
多孔涂层还可以包括至少一种纳米管。纳米管状涂层中的纳米管的平均外直径可以在1nm至1,000nm的范围内。纳米管的平均外直径还可以在5nm至200nm的范围内。纳米管的平均外直径可以在60nm至200nm的范围内。纳米管的平均内直径可以为纳米管的平均外直径的至多95%。纳米管的平均内直径还可以为纳米管的平均外直径的至多90%。纳米管的平均内直径还可以为纳米管的平均外直径的至多80%。纳米管的平均横向间隔可以在1纳米至1,000纳米的范围内。纳米管的平均横向间隔可以在5纳米至500纳米的范围内。纳米管的平均横向间隔可以在10纳米至200纳米的范围内。纳米管可以包括至少1纳米管/微米2的纳米管阵列。纳米管还可以包括至少10纳米管/微米2的纳米管阵列。纳米管还可以包括至少100纳米管/微米2的纳米管阵列。纳米管还可以包括至少1,000纳米管/微米2的纳米管阵列。
至少一种纳米管可以包括镍、钛和氧的复合物。至少一种纳米管还可以包括镍的氧化物和钛的氧化物。至少一种纳米管还可以包括NiO和TiO2的混合物。
制品可以包括至少一种基材和至少一种涂层,其中基材具有至少一个表面,并且其中涂层可以在基材的至少一个表面上。
基材包括金属。金属可以包括不锈钢、钴和铬的合金、镍和钛的合金、或其混合物。金属还可以包括镍和钛的合金。金属可以包括镍钛合金(Nitinol)。
制品可以包括至少一种基材和至少一种多孔涂层,其中基材可以具有至少一个表面,其中涂层可以在基材的至少一个表面上,其中至少一种基材可以包括至少一种金属,并且其中至少一种涂层可以包括镍、钛和氧的复合物。
制品可以包括至少一种基材和至少一种涂层,其中基材可以具有至少一个表面,其中涂层可以在基材的至少一个表面上,其中至少一种基材可以包括至少一种金属,至少一种金属包括镍和钛的合金,并且其中至少一种涂层可以包括镍、钛和氧的复合物。
制品可以包括至少一种基材和至少一种涂层,其中基材可以具有至少一个表面,其中涂层可以在基材的至少一个表面上,其中至少一种基材可以包括至少一种金属,至少一种金属包括镍和钛的合金,并且其中至少一种涂层可以包括至少一种纳米管,至少一种纳米管包括镍、钛和氧的复合物。
制品可以包括医疗设备。医疗设备可以是任意医疗设备。医疗设备的实例可以是帮助内皮愈合和/或减少再狭窄的医疗设备。例如,医疗设备可以是移植物、导管、栓塞保护过滤器(栓塞捕获设备(embolus capturing devices))和瓣膜。例如,制品或基材可以包括支架。
制备制品的方法可以包括:提供至少一种基材,其中至少一种基材包括至少一种金属,至少一种金属包括镍和钛的合金,其中至少一种金属可以为至少一种基材的至少0.1重量百分比,并且其中至少一种基材具有至少一个表面;形成包括至少一种基材的至少一个阳极;提供至少一个阴极;将至少一个阳极的至少一部分和至少一个阴极的至少一部分浸没在电解质溶液中;在至少一个阳极和至少一个阴极之间施加电能持续足以在至少一种基材的至少一个表面上形成涂层的周期,其中涂层包括镍、钛和氧的复合物,并由此制备制品。
方法可以包括将基材表面处和/或靠近基材表面的氧水平降低至能量色散X射线光谱仪的检出限以下,其中在提供至少一种基材的步骤之前进行降低氧化物层的量。
方法可以包括测试由此形成的制品以离体测定迁移至制品的表面、在制品的表面上扩展或增殖的原代人主动脉内皮细胞的数目和/或形态,和由此获得制品的再内皮化潜力的测试结果。
方法可以包括在提供至少一种基材的步骤之前测试基材,其中测试可以包括离体测定迁移至基材的表面、在基材的表面上扩展或增殖的原代人主动脉内皮细胞的数目和/或形态,和由此获得基材的再内皮化潜力的测试结果。
方法可以包括将制品的再内皮化潜力的测试结果与基材的再内皮化潜力的测试结果进行比较,和决定是否在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法可以包括将制品的再内皮化潜力的测试结果与基材的再内皮化潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目高于基材的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目则在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法可以包括将制品的再内皮化潜力的测试结果与基材的再内皮化潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目比基材的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目高至少10%则在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法可以包括将制品的再内皮化潜力的测试结果与基材的再内皮化潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目比基材的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目高至少50%则在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法可以包括将制品的再内皮化潜力的测试结果与基材的再内皮化潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目比基材的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目高至少100%则在医疗设备的制造中使用由此形成制品。
方法可以包括测试由此形成的制品以离体测定迁移至制品的表面、在制品的表面上扩展或增殖的人主动脉平滑肌细胞的数目和/或形态,和由此获得制品的再狭窄减少潜力的测试结果。
方法可以包括在提供至少一种基材的步骤之前测试基材,其中测试可以包括离体测定迁移至基材的表面、在基材的表面上扩展或增殖的原代人主动脉平滑肌细胞的数目和/或形态,和由此获得基材的再狭窄减少潜力的测试结果。
方法可以包括将制品的再狭窄减少潜力的测试结果与基材的再狭窄减少潜力的测试结果进行比较,和决定是否在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法可以包括将制品的再狭窄减少潜力的测试结果与基材的再狭窄减少潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的人主动脉平滑肌细胞的数目低于基材的迁移的人主动脉平滑肌细胞的数目则在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法可以包括将制品的再狭窄减少潜力的测试结果与基材的再狭窄减少潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的人主动脉平滑肌细胞的数目比基材的迁移的人主动脉平滑肌细胞的数目低至少10%则在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法可以包括将制品的再狭窄减少潜力的测试结果与基材的再狭窄减少潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的人主动脉平滑肌细胞的数目比基材的迁移的人主动脉平滑肌细胞的数目低至少50%则在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
在至少一个阳极和至少一个阴极之间施加电能的步骤可以包括施加基本上恒定的电压。基本上恒定的电压可以在1伏特至1,000伏特的范围内。基本上恒定的电压可以在10伏特至100伏特的范围内。基本上恒定的电压可以是大约85伏特。基本上恒定的电压可以是大约70伏特。
在至少一个阳极和至少一个阴极之间施加电能的步骤可以包括施加基本上恒定的电流。基本上恒定的电流可以在1毫微微安至100千安培的范围内。
周期可以在0.1分钟至1,000分钟的范围内。周期可以在1分钟至100分钟的范围内。周期可以是大约4分钟。
电解质溶液可以包括氟化铵、乙二醇和水的复合物。
方法可以包括保持电解质溶液在基本上恒定的温度。基本上恒定的温度可以在电解质溶液的凝固点以上并且在电解质溶液的沸点以下。基本上恒定的温度可以在10℃至50℃的范围内。
上面公开的特征和/或实施方式的任意组合在本发明的范围内。
通过浏览下面的说明性实施方式的详细描述、附随的附图和权利要求,这些以及其他元件、步骤、特征、目的、益处和优势现在将变得清楚。
附图说明
附图公开了说明性实施方式。它们没有陈述所有的实施方式。可以另外或代替地使用其他实施方式。清楚或非必须的细节可以被省略以节约空间或为了更有效的说明。相反,可以实践一些实施方式而没有公开的全部细节。当相同的数字出现在不同的附图中时,其旨在指相同或相似的元件或步骤。
专利或申请文件包含至少一个以彩色制成的附图。具有彩色附图(一幅或多幅)的本专利或专利申请公开的副本在请求和支付必要费用后由官方提供。
图1:示意地显示基材上纳米管状阵列的横截面视图的图。
图2:示例性基材的扫描电子显微镜(SEM)图像。基材是从Alfa Aesar购买的镍钛合金箔。图像上的白色比例尺条为大约500纳米(nm)。
图3:在镍钛合金箔上形成的示例性镍-钛-氧化物涂层的SEM图像。图像上的白色比例尺条为(A)大约5微米(μm)和(B)大约500nm。镍钛合金箔从Alfa Aesar购买。
图4:在镍钛合金箔上形成的示例性镍-钛-氧化物涂层的SEM图像。图像上的白色比例尺条为大约500nm。镍钛合金箔从Alfa Aesar购买。
图5:在镍钛合金箔上形成的示例性镍-钛-氧化物涂层的SEM图像。图像下的比例尺条为大约1μm。镍钛合金箔从NDC购买。在大约30伏特(V)下进行电解大约15分钟(min)。电解质包括大约1.48克(g)的NH4F、大约490毫升(ml)的乙二醇、和大约8.35ml的水。
图6:在镍钛合金箔上形成的示例性镍-钛-氧化物涂层的SEM图像。图像下的比例尺条为大约2μm。镍钛合金箔从NDC购买。在大约50V下进行电解大约10min。电解质包括大约1.48g的NH4F、大约490ml的乙二醇、和大约8.35ml的水。
图7:在镍钛合金箔上形成的示例性镍-钛-氧化物涂层的SEM图像。图像下的比例尺条为大约1μm。镍钛合金箔从NDC购买。在大约70V下进行电解大约5min。电解质包括大约1.48g的NH4F、大约490ml的乙二醇、和大约8.35ml的水。
图8:在镍钛合金箔上形成的示例性镍-钛-氧化物涂层的SEM图像。图像下的比例尺条为大约200nm。镍钛合金箔从NDC购买。在大约80V下进行电解大约4min。电解质包括大约1.48g的NH4F、大约490ml的乙二醇、和大约8.35ml的水。
图9:在镍钛合金箔上形成的示例性镍-钛-氧化物涂层的SEM图像。图像下的比例尺条为大约100nm。镍钛合金箔从Alfa Aesar购买。在大约50V下进行电解大约9min。电解质包括大约1.50g的NH4F、大约490ml的乙二醇、和大约10ml的水。
图10:在镍钛合金箔上形成的示例性镍-钛-氧化物涂层的SEM图像。图像下的比例尺条为大约100nm。镍钛合金箔从Alfa Aesar购买。在大约70V下进行电解大约5min。电解质包括大约1.45g的NH4F、大约490ml的乙二醇、和大约10ml的水。
图11:在镍钛合金箔上形成的示例性镍-钛-氧化物涂层的SEM图像。图像下的比例尺条为大约100nm。镍钛合金箔从Alfa Aesar购买。在大约80V下进行电解大约4min。电解质包括大约1.45g的NH4F、大约490ml的乙二醇、和大约10ml的水。
图12:在镍钛合金箔上形成的示例性镍-钛-氧化物涂层的SEM图像。图像下的比例尺条为大约100nm。镍钛合金箔从Alfa Aesar购买。在大约50V下进行电解大约12min。电解质包括大约1.45g的NH4F、大约490ml的乙二醇、和大约10ml的水。
图13:从Alfa Aesar购买的示例性镍钛合金箔的表面的能量色散X射线光谱(EDS)。在图2中显示了该箔的SEM图像。
图14:在从Alfa Aesar购买的裸镍钛合金箔上形成的示例性镍-钛-氧化物涂层的表面的EDS。在图3中显示了该涂层的SEM图像。
图15:从由Alfa Aesar购买的裸镍钛合金箔(即对照1、2和3)和图3中所示包括纳米管状结构的制品(即纳米管1、2和3)的各三个样品释放的累积的镍离子。
图16:静脉镍污染的安全限和从由Alfa Aesar购买的裸镍钛合金箔(即对照1、2和3)和包括纳米管状结构的制品(即纳米管1、2和3)的各三个样品释放的累积的镍离子。在图15中详细显示了从制品和对照释放的积累的镍离子。
图17:示意地描述用于测定在裸镍钛合金箔(即对照),和包括镍-钛-氧化物涂层的制品的表面上迁移的人主动脉内皮细胞(HAEC)的数目的示例性方法的图。
图18:裸镍钛合金箔(即对照),和包括镍-钛-氧化物涂层的制品(即纳米管)上迁移的HAEC的数目。*对于图上每个条N=5,p<0.001。
图19:经过大约7天的培养(A)包括钛-镍-氧化物涂层的制品(即纳米管)的表面上,和(B)裸镍钛合金箔(即对照)的表面上HAEC的荧光显微镜图像。记录每个样品的三张图像以进行细胞形态的定性分析。F-肌动蛋白的FITC-次毒蕈环肽染色显示为红色,而细胞核的DAPI染色显示为蓝色。白色比例尺条为大约50μm。
图20:包括钛-镍-氧化物涂层的制品(即纳米管)的表面上和裸镍钛合金箔(即对照)的表面上的HAEC:(A)HAEC扩展由归一化为经过大约7天的对照的平均细胞表面积的平均细胞表面积表示,和(B)HAEC生长表示为经过大约1天、大约4天、和大约7天的培养每cm2的HAEC数目。*对于图上每个条N=5,p<0.01。
图21:经过大约7天的培养(A)包括钛-镍-氧化物涂层的制品(即纳米管)的表面上,和(B)裸镍钛合金箔(即对照)的表面上的人主动脉平滑肌细胞(HASMC)的荧光显微镜图像。记录每个样品的三张图像以进行细胞形态的定性分析。F-肌动蛋白的FITC-次毒蕈环肽染色显示为红色,而细胞核的DAPI染色显示为蓝色。白色比例尺条为大约50μm。
图22:包括钛-镍-氧化物涂层的制品(即纳米管)的表面上和裸镍钛合金箔(即对照)的表面上的HASMC:HASMC生长表示为经过大约1天、大约4天、和大约7天的培养每cm2的HASMC数目。*对于图上每个条N=5,p<0.01。
图23:相对于管家基因GAPDH,镍-钛-氧化物涂层对HASMC中胶原1(Col1)、胶原3(Col3)和基质金属蛋白酶(Metalloproteinase)2(MMP2)基因的mRNA表达水平的影响。与裸镍钛合金箔(即对照)相比,当在包括钛-镍-氧化物涂层的制品(即纳米管)上培养时,Col 1和MMP 2的相对mRNA表达水平显著地降低。#对于图上每个条N=5,p<0.05。
图24:经过大约1天的培养,包括钛-镍-氧化物涂层的制品(即纳米管)的表面上:(A)大约110nm内直径的纳米管、(B)大约90nm内直径的纳米管和(C)大约70nm内直径的管;和(D)裸镍钛合金箔(即对照)的表面上的HASMC的荧光显微镜图像。
图25:包括镍-钛-氧化物涂层的制品的表面上——制品包括大约110nm内直径的纳米管(“110”)、大约90nm内直径的纳米管(“90”)、大约70nm内直径的管(“70”);和裸镍钛合金箔(即对照)的表面上的HASMC。HASMC粘合和生长表示为经过大约1天和7天的培养每cm2的HASMC数目。对于*图上每个条N=5,p<0.05。
图26:经过大约1天和7天的培养之间HASMC数目的差。包括镍-钛-氧化物涂层的制品的表面上——制品包括大约110nm内直径的纳米管(“110”)、大约90nm内直径的纳米管(“90”)、大约70nm内直径的管(“70”);和裸镍钛合金箔(即对照)的表面上的HASMC。HASMC生长表示为每cm2的HASMC数目。*对于图上每个条N=5,p<0.05。
图27:包括镍-钛-氧化物涂层的制品的表面上——制品包括大约110nm内直径的纳米管(“110”)、大约90nm内直径的纳米管(“90”)、大约70nm内直径的管(“70”);和裸镍钛合金箔(即对照)的表面上的HAEC。HAEC粘合表示为经过大约1天的培养每cm2的HAEC数目。*对于图上每个条N=5,p<0.05。
具体实施方式
现在讨论说明性实施方式。可以另外或代替地使用其他实施方式。显而易见或非必须的细节可以被省略以节约空间或为了更有效的陈述。相反,可以在没有公开的全部细节的情况下实践一些实施方式。
本公开内容涉及包括至少一种基材和在至少一种基材上形成的至少一种多孔涂层的制品。本公开内容具体地涉及医疗制品。本公开内容还涉及包括镍、钛和氧的复合物的多孔涂层。本公开内容进一步涉及包括管状结构的多孔涂层。
下面的出版物的全部内容通过引用并入本文:Lee等人的“Nitinol-BasedNanotubular Coatings for the Modulation of Human Vascular Cell Function”NanoLett.,2014,14(9),pp 5021–5028。
制品可以包括至少一种涂层,该至少一种涂层包括镍、钛和氧的复合物(“镍-钛-氧化物”)。镍-钛-氧化物的复合物可以包括包含镍、钛和氧的任意复合物。例如,镍-钛-氧化物的复合物可以包括镍的氧化物和钛的氧化物的任意混合物。镍的氧化物可以是镍的任意氧化物,例如,NiO、Ni2O3、NiO2或其混合物。钛的氧化物可以是钛的任意氧化物,例如,TiO、TiO2、Ti2O3或其混合物。镍-钛-氧化物的复合物还可以包括NiO-TiO2。
涂层可以是多孔涂层。涂层的平均孔径可以在1纳米(nm)至1,000纳米的范围内。涂层的平均孔径还可以在60纳米至200纳米的范围内。
多孔涂层可以包括至少一种纳米管。因此,多孔涂层可以包括纳米管的阵列。包括纳米管状结构的这样的多孔涂层下文中称为“纳米管状”涂层。在图1示意地显示在基材上形成的包括管的这样的涂层的实例。纳米管的水平截面(103)的平面可以平行于基材(104)的水平表面。
纳米管可以不需要是具有完美圆形横截面的完美的中空圆柱体。纳米管横截面可以是非圆形的。例如,它可以是卵圆形的。或者,它可以是不规则横截面形状。
纳米管(100)具有内直径(101)和外直径(102)。纳米管的外直径或内直径可以被测量,例如,通过使用显微镜技术。例如,对于具有椭圆形横截面的纳米管,椭圆形的长轴可以是该纳米管的内直径。或者,在另一个实例中,对于具有圆形横截面的纳米管,圆形的直径可以是是该纳米管的内直径。还可以通过测量最大Feret直径(即最大卡尺直径)限定纳米管的外直径或内直径。Feret直径可以定义为限制物体的横截面形状的两条平行的切线之间的距离。例如,对于具有不规则横截面的管,最大Feret直径可以被用于限定纳米管的内直径。纳米管的外直径可以被类似地限定。
纳米管状涂层中纳米管的平均外直径可以在1nm至1,000nm的范围内。平均纳米管外直径还可以在5nm至200nm的范围内。平均纳米管外直径还可以在60nm至200nm的范围内。平均纳米管外直径可以是大约110nm。平均纳米管外直径可以是大约90nm。纳米管的平均内直径可以为平均纳米管外直径的至多95%。平均纳米管内直径可以为平均纳米管外直径的至多90%。平均纳米管内直径可以为平均纳米管外直径的至多80%。平均纳米管内直径还可以在1nm至1,000nm的范围内。平均纳米管内直径还可以在5nm至200nm的范围内。平均纳米管内直径可以在60nm至200nm的范围内。平均纳米管内直径可以是大约70nm、大约72nm、大约90nm、大约100nm或大约110nm。
当与包括基本上彼此接触的纳米管的制品的表面比较时,对于组织细胞——像内皮细胞——抓住包括离散的纳米管的制品的表面可能更容易。也就是,在包括在管之间具有横向间隔(106)的纳米管阵列(105)的制品的表面上的细胞组织的迁移、扩展和增殖潜力可以比管之间没有横向间隔的制品的表面上的细胞组织的迁移、扩展和增殖更高。纳米管之间的横向间隔是纳米管的外表面之间的距离。平均横向纳米管间隔可以在1nm至1,000nm的范围内。平均横向纳米管间隔还可以在5nm至500nm的范围内。平均纳米管横向间隔还可以在10nm至200nm的范围内。平均纳米管横向间隔可以是85nm。管之间的平均距离可以是85纳米。管之间的平均距离可以是63纳米。
在某些实施方式中,制造纳米管使得它们与基材的表面成基本上正交关系。例如,纳米管的横向侧和基材的表面之间的角度将是大约75°至大约110°,包括大约80°、85°、90°、95°、100°和105°。如此,纳米管关于基材的表面一般地在垂直方向上。
纳米管的阵列可以包括至少1个纳米管/微米2(纳米管/μm2)、至少10个纳米管/μm2、至少100个纳米管/μm2、或至少1,000个纳米管/μm2。
至少一种纳米管可以包括镍、钛和氧的复合物(或“镍-钛-氧化物”)。镍-钛-氧化物复合物可以包括包含镍、钛和氧的任意复合物。例如,镍-钛-氧化物的复合物可以包括镍的氧化物和钛的氧化物的任意混合物。镍的氧化物可以是镍的任意氧化物,例如,NiO、Ni2O3、NiO2或其混合物。钛的氧化物可以是钛的任意氧化物,例如,TiO、TiO2、Ti2O3或其混合物。镍-钛-氧化物复合物还可以包括NiO-TiO2的混合物。
制品可以进一步包括至少一种基材。基材具有至少一个表面。涂层(形成)在基材的至少一个表面上。基材可以包括金属。金属可以包括不锈钢、钴和铬的合金、镍和钛的合金或其混合物。金属还可以包括镍和钛的合金。金属还可以包括镍钛合金。
制品可以用于多种工业领域。例如,制品可以被用作化学催化剂或用于超级电容器的制造中。制品还可以被用在医疗设备的制造中。例如,制品可以包括医疗设备。支架可以是基材。支架可以是适合治疗患有健康问题的任意血管的任意支架。例如,支架可以被用于打开堵塞的心脏动脉。
医疗设备(例如,支架)可以是基材。基材可以包括金属。金属可以包括不锈钢、钴和铬的合金、镍和钛的合金、或其混合物。金属还可以包括镍和钛的合金。金属还可以包括镍钛合金。
包括医疗设备(如支架)和包括镍、钛和氧的复合物的多孔涂层的制品可以相对于裸金属支架具有优势。例如,当包括支架和多孔涂层的制品被植入血管中时,与裸金属支架相比,其可以提供增加再内皮化和/或减少再狭窄的条件。由此,当使用本发明中公开的包括医疗设备和多孔涂层的制品用于治疗时,由医疗设备的移植引起的创伤可以更好和更快地愈合。
以上实施方式、特征和实例的任意组合是可能的并且由此在本发明的范围内。例如,制品可以包括至少一种基材和至少一种多孔涂层,其中基材具有至少一个表面,其中涂层可以在基材的至少一个表面上,其中至少一种基材可以包括至少一种金属,并且其中至少一种涂层可以包括镍、钛和氧的复合物。在另一个实例中,制品可以包括至少一种基材和至少一种涂层,其中基材具有至少一个表面,其中涂层可以在基材的至少一个表面上,其中至少一种基材可以包括至少一种金属,至少一种金属包括镍和钛的合金,并且其中至少一种涂层可以包括镍、钛和氧的复合物。在又另一个实例中,制品可以包括至少一种基材和至少一种涂层,其中基材具有至少一个表面,其中涂层可以在基材的至少一个表面上,其中至少一种基材可以包括至少一种金属,至少一种金属包括镍和钛的合金,其中至少一种涂层可以包括至少一种纳米管,至少一种纳米管包括镍、钛和氧的复合物。
制品可以通过任意适合的方法来制备。例如,制品可以通过使用电解方法来制备。制备制品的方法可以包括提供至少一种基材,其中至少一种基材可以具有至少一个表面;形成包括至少一种基材的至少一个阳极;提供至少一个阴极;将至少一个阳极的至少一部分和至少一个阴极的至少一部分浸没在电解质溶液中;在至少一个阳极和至少一个阴极之间施加电能持续足以在至少一种基材的至少一个表面上形成涂层的周期;和由此制备制品。
在该方法中,至少一种基材可以包括至少一种金属,至少一种金属包括镍和钛的合金,其中至少一种金属为至少一种基材的至少0.1重量百分比。金属可以包括不锈钢、钴和铬的合金、镍和钛的合金、或其混合物。金属还可以包括镍和钛的合金。金属还可以包括镍钛合金。
在该方法中,涂层可以包括可以被能量色散X射线光谱仪检测的氧水平。涂层可以包括镍、钛和氧的复合物(或“镍-钛-氧化物”)。镍-钛-氧化物的复合物可以包括包含镍、钛和氧的任意复合物。例如,镍-钛-氧化物的复合物可以包括镍的氧化物和钛的氧化物的任意混合物。镍的氧化物可以是镍的任意氧化物,例如,NiO、Ni2O3、NiO2或其混合物。钛的氧化物可以是钛的任意氧化物,例如,TiO、TiO2、Ti2O3或其混合物。镍-钛-氧化物的复合物还可以包括NiO-TiO2。
在该方法中,涂层可以是多孔涂层。涂层的平均孔径可以在1纳米(nm)至1,000nm的范围内。涂层的平均孔径还可以在60nm至200nm的范围内。多孔涂层可以包括至少一种纳米管。因此,多孔涂层可以包括纳米管的阵列。纳米管状涂层中纳米管的平均外直径可以在1nm至1,000nm的范围内。平均纳米管外直径还可以在5nm至200nm的范围内。平均纳米管外直径还可以在60nm至200nm的范围内。平均纳米管外直径可以是大约110纳米。平均纳米管外直径可以是大约90纳米。纳米管的平均内直径可以为平均纳米管外直径的至多95%。平均纳米管内直径可以为平均纳米管外直径的至多90%。平均纳米管内直径可以为平均纳米管外直径的至多80%。平均纳米管内直径可以为大约90纳米。平均纳米管内直径可以为大约72纳米。平均横向纳米管间隔可以在1nm至1,000nm的范围内。平均横向纳米管间隔还可以在5nm至500nm的范围内。平均纳米管横向间隔还可以在10nm至200nm的范围内。平均纳米管横向间隔可以为85nm。管之间的平均距离可以是85纳米。管之间的平均距离可以是63纳米。纳米管的阵列可以包括至少1个纳米管/微米2(纳米管/μm2)、至少10个纳米管/μm2、至少100个纳米管/μm2或至少1,000个纳米管/μm2。
方法包括将基材表面处和/或靠近基材表面的氧水平降低至能量色散X射线光谱仪的检出限以下,其中在提供至少一种基材的步骤之前进行降低氧化物层的量。
方法可以进一步包括测试由此制备的制品以测定制品的再内皮化潜力。测试可以包括离体测定迁移至制品的表面、在制品的表面上扩展或增殖的原代人主动脉内皮细胞的数目和/或形态,和由此获得制品的再内皮化潜力的测试结果。
方法可以进一步包括在提供至少一种基材的步骤之前测试基材,其中可以进行测试以测定基材的再内皮化潜力。测试可以包括离体测定迁移至基材的表面、在基材的表面上扩展或增殖的原代人主动脉内皮细胞的数目和/或形态,和由此获得基材的再内皮化潜力的测试结果。
方法可以进一步包括将制品的再内皮化潜力的测试结果与基材的再内皮化潜力的测试结果进行比较,和决定是否在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法可以进一步包括将制品的再内皮化潜力的测试结果与基材的再内皮化潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目高于基材的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目则在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法可以进一步包括将制品的再内皮化潜力的测试结果与基材的再内皮化潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目比基材的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目高至少10%则在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法可以进一步包括将制品的再内皮化潜力的测试结果与基材的再内皮化潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目比基材的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目高至少50%则在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法可以进一步包括将制品的再内皮化潜力的测试结果与基材的再内皮化潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目比基材的迁移的原代人主动脉内皮细胞的数目高至少100%则在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法可以包括测试由此形成的制品以离体测定迁移至制品的表面、在制品的表面上扩展或增殖的人主动脉平滑肌细胞的数目和/或形态,和由此获得制品的再狭窄减少潜力的测试结果。
方法还可以包括在提供至少一种基材的步骤之前测试基材,其中测试包括离体测定迁移至基材的表面、在基材的表面上扩展或增殖的原代人主动脉平滑肌细胞的数目和/或形态,和由此获得基材的再狭窄减少潜力的测试结果。
方法还可以包括将制品的再狭窄减少潜力的测试结果与基材的再狭窄减少潜力的测试结果进行比较,和决定是否在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法还可以包括将制品的再狭窄减少潜力的测试结果与基材的再狭窄减少潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的人主动脉平滑肌细胞的数目低于基材的迁移的人主动脉平滑肌细胞的数目则在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法可以包括将制品的再狭窄减少潜力的测试结果与基材的再狭窄减少潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的人主动脉平滑肌细胞的数目比基材的迁移的人主动脉平滑肌细胞的数目低至少10%则在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
方法还可以包括将制品的再狭窄减少潜力的测试结果与基材的再狭窄减少潜力的测试结果进行比较,和如果制品的迁移的人主动脉平滑肌细胞的数目比基材的迁移的人主动脉平滑肌细胞的数目低至少50%则在医疗设备的制造中使用由此形成的制品。
在该方法中,在至少一个阳极和至少一个阴极之间施加电能的步骤可以包括施加基本上恒定的电压。基本上恒定的电压可以在10伏特至100伏特的范围内。基本上恒定的电压可以是大约85伏特。基本上恒定的电压可以是大约70伏特。
在该方法中,在至少一个阳极和至少一个阴极之间施加电能的步骤可以包括施加基本上恒定的电流。基本上恒定的电流可以在1毫微微安至100千安培的范围内。
在该方法中,周期可以在0.1分钟至1,000分钟的范围内。周期可以在1分钟至100分钟的范围内。周期可以是大约4分钟。
在该方法中,电解质溶液可以包括氟化铵、乙二醇和水的复合物。
方法可以进一步包括保持电解质溶液在基本上恒定的温度。基本上恒定的温度可以在电解质溶液的凝固点以上并且在电解质溶液的沸点以下。基本上恒定的温度可以在10℃至50℃的范围内。
以上制备制品的方法的实施方式、特征和实例的任意组合是可能的并且由此在本发明的范围内。
实施例1–10利用镍-钛-氧化物涂层涂覆镍钛合金表面
在这些实施例中,镍钛合金箔(“裸镍钛合金箔”)被用作基材。通过使用上面公开的电解方法利用包括镍-钛-氧化物复合物的涂层来涂覆这些箔。这些实施例的细节如下。
裸镍钛合金箔从两家不同的公司购买:(a)Nitinol Devices&Components,Inc.(NDC,Fremont,CA)提供的大约0.37mm厚的包括大约55.85重量%的镍、大约44.15重量%的钛的镍钛合金箔,并被制造商标记为“轻氧化物表面”(分类号11871),和(b)Alfa Aesar(Ward Hill,MA)提供的大约0.38mm厚的包括大约55.75重量%的镍、大约44.25重量%的钛的镍钛合金箔,并被制造商标记为“超弹性、酸洗的表面”(分类号44954)。通过使用扫描电子显微镜(SEM)检查电解前的裸镍钛合金箔的表面,扫描电子显微镜由Carl ZeissMicroscopy,LLC(Peabody,MA)制造,其型号名称为Ultra 55FE-SEM。裸镍钛合金箔,即电解前未涂覆的箔具有相当光滑的表面,没有独特的表面形态(topographical)特征,如图2中所示。
将每个镍钛合金箔切割为大约1厘米(cm)乘大约1cm的片的样品并使用超声发生器利用稀释的micro-90溶液(International Products Corporation,BurlingtonTownship,NJ)、丙酮和乙醇顺序清洗。将清洗的箔在氮气中干燥并放入包括特氟龙(Teflon)容器的阳极化装置中。将裸镍钛合金箔连接至电极以形成工作电极(即阳极)。将铂箔连接至电极以形成对电极(即阴极)。铂箔——从Alfa Aesar购买——为大约0.1毫米(mm)厚,大约1.5cm宽和大约3长,并且为大约99.99重量%纯。阳极和阴极之间的距离为大约7cm。特氟龙容器填充有电解质溶液,其将阳极的至少一部分和阴极的至少一部分浸没入电解质溶液中。电解质溶液包括氟化铵(NH4F)、乙二醇和水。NH4F和乙二醇从Sigma-AldrichCo.(St.Louis,MO)购买。水从EMD Millipore(Billerica,MA)购买。在基本上恒定的电压下进行阳极化(即电解)持续一段时间。改变电解质溶液中NH4F的浓度、电压和/或阳极化周期以在不同电解条件下制备样品。在电解完成之后,利用Millipore的水和乙醇充分地冲洗基材。由此制备制品,其每个包括裸镍钛合金箔(即基材)和包括钛、镍和氧的涂层。
在实施例1中,在下面的电解条件下,利用从Alfa Aesar购买的镍钛合金箔获得包括纳米管的涂层:电解质溶液包括大约1.48克(g)的NH4F、大约490毫升(ml)的乙二醇和大约8.35ml的水;和阳极化电压和持续时间分别为大约85伏特(V)和大约4分钟(min)。该涂层的SEM图像在图3中显示。涂层相当的均匀和连续,图3A和包括纳米管,图3B。这些纳米管的平均外直径为大约110nm±40nm(在大约130nm至大约70nm的范围内变化)。这些纳米管的平均内直径为大约90.6nm±11.1nm。这些纳米管的平均长度为大约753nm±113nm。纳米管之间的横向间隔为大约86nm±36nm(在大约30nm至大约170nm的范围内变化)。这些纳米管包括50±1个纳米管每平方微米(纳米管/μm2)的阵列。
在实施例2中,在下面的电解条件下,利用从Alfa Aesar购买的镍钛合金箔获得包括纳米管状结构的涂层:电解质溶液包括大约1.48克(g)的NH4F、大约490毫升(ml)的乙二醇和大约8.35ml的水;和阳极化电压和持续时间分别为大约70V和大约4min。涂层包括纳米管,其具有大约90nm±15nm(在大约69nm至大约110nm的范围内变化)的平均外直径,如图4中所示。这些纳米管的平均内直径为大约72.3nm±15.3nm。纳米管之间的横向间隔为大约63nm±40nm(在大约11nm至大约1500nm的范围内变化)。这些纳米管包括1,600±80个纳米管/μm2的阵列。
在实施例3-10中,在多种电解条件下获得八种包括多孔镍-钛-氧化物涂层的制品,如图5-12中所示。这些涂层中一些具有在大约20至大约100nm的范围内的平均孔径。例如,在图8中,涂层具有在60nm至100nm的范围内的相当均匀的孔。
通过能量色散X射线光谱仪(EDS)(Oxford Instruments,X-Max,80mm2检测面积)分析从Alfa Aesar购买的镍钛合金箔(即对照或基材)和实施例1中制备的制品的表面。在图13中显示了裸镍钛合金箔的EDS。该分析测定了镍钛合金箔包括大约58.89重量%的镍和大约41.11重量%的钛。靠近该箔的表面的表面和/或层基本上没有氧。即,从Alfa Aesar购买的裸镍钛合金箔的氧水平在EDS的检出限以下。如图14中所示,在实施例1中制备的制品的EDS指示图3中所示的纳米管状结构包括大约36.45重量%的镍、大约32.14重量%的钛和大约31.41重量%的氧。基于该元素分析的计算显示了这些纳米管状结构可以包括NiO和TiO2。
实施例11从制品和基材浸提镍离子
在该实施例中,测定从实施例1中制备的制品和从Alfa Aesar购买的镍钛合金箔浸提镍离子。将制品和基材的大约1cm×大约1cm样品浸没在组织培养板中并放置在标准组织培养条件(大约37℃、大约5%的CO2和大约95%的湿度)下的恒温箱中,组织培养板在标准24-孔组织培养板中包含大约1ml的磷缓冲盐水(PBS)溶液。在特定时间点取回大约1ml的PBS样品并以新制的PBS溶液替换。然后使用镍检测试剂盒(Nickel Assay Kit)(Sigma-Aldrich,分类号MAK027)按照制造商说明书测试这些PBS样品。
图15中显示的结果指示了包括纳米管状涂层的制品的镍释放率比裸镍钛合金箔(即对照)的镍释放率更高。包括纳米管状涂层的制品的平均每日释放率为大约37.6±8.2纳克(ng)/样品,而对照镍钛合金基材的平均每日释放率为8.8±5.0ng/样品。
在大约45天的终点,从包括纳米管状涂层的制品释放的积累的镍达到高达大约2.5微克(μg),而对于相同的周期从裸镍钛合金箔释放的积累的镍小于大约0.8μg。然而,对于大约70kg的人,这些释放率比大约45天后大约1,575μg(或大约35μg/天)的静脉镍杂质限低得多,如图16中所示。对于静脉镍污染限,参见Sunderman,F.J.“Potential Toxicityfrom Nickel Contamination of Intravenous Fluids”Ann.Clin.Lab.Sci.,1983,13,1–4。该出版物的全部内容通过引入并入本文。
这些结果指示了包括镍钛合金基材和包括镍、钛和氧的复合物的纳米管状涂层的医疗制品可以安全地在体内用作,例如,人心血管***中的移植物。
实施例12包括镍-钛-氧化物涂层的制品的表面上内皮细胞的迁移。
在该实施例中,通过定量涂层的表面上的原代人主动脉内皮细胞(HAEC)的迁移测定包括镍、钛和氧的复合物的涂层的制品的再内皮化潜力。
由于支架布置的过程引起内皮层的剥脱,再内皮化是预防再狭窄和血栓症的关键因素之一,例如,如下面出版物中所公开:Steffel等人的“Biological Effects of Drug-Eluting Stents in the Coronary Circulation”Herz 2007,32,268–273;Peng等人的“The Effect of TiO2Nanotubes on Endothelial Function and Smooth MuscleProliferation”Biomaterials 2009,30,1268–1272;Peng的“Whole Genome ExpressionAnalysis Reveals Differential Effects of TiO2Nanotubes on Vascular Cells”NanoLett.2010,10,143–148;和Chan等人的“In Vivo Prevention of Arterial Restenosiswith Paclitaxel-Encapsulated Targeted Lipid-Polymeric Nanoparticles”Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2011,108,19347–19352。这些出版物中每个的全部内容通过引用被并入本文。
在该实施例中,使用以与实施例1中描述相同的方式制备的制品。类似地研究从Alfa Aesar购买的裸镍钛合金箔(即对照或基材)的表面上HAEC的迁移潜力。在该实施例中使用的HAEC由Lonza(USA)制造。根据制造商的说明书保持和培育细胞并且用传代数3和7之间的细胞进行全部试验。
通过使用与Sprague等人的出版物“Human Aortic Endothelial Cell Migrationonto Stent Surfaces under Static and Flow Conditions”J.Vasc.Interv.Radiol.,1997,volume 8,pages 83–92中公开的方法类似的方法来测定内皮细胞迁移潜力。该出版物的全部内容通过引用并入本文。在该方法中,首先,将HAEC以12-孔组织培养板中大约4mg/ml(Fisher,USA)的浓度接种至鼠尾胶原凝胶上,并培养至融合,如图17A中示意性所示。然后,将裸镍钛合金箔的样品、包括涂层的制品的样品小心地放置在培养的细胞和凝胶的表面上,如图17B中所示,样品每个具有大约1cm×大约1cm的尺寸。当制品被放置时,制品的未涂覆的表面面向细胞和凝胶的表面。即,包括纳米管状结构的涂层面向上,即当制品被放置时,面向相反的方向。经过大约4天的培养,小心地移出样品,如图17C中所示,并转移至新制的24-孔组织培养板。使用CyQuant分析(Molecular Probes,USA)根据制造商的说明书定量每个样品表面上的内皮细胞的数目。包括镍-钛-氧化物涂层的制品上的HAEC的数目,32,594±4,197个细胞,显著地大于基材——裸镍钛合金箔(即对照)——上的HAEC的数目,10,470±1,884个细胞,如图18中所示。(N=5,配对T检验,p<0.001.)
这些结果暗示了由于内皮细胞迁移对于创伤愈合是关键部分,通过多孔镍-钛氧化物涂层支架的表面的修饰将帮助HAEC迁移至支架表面上并且与裸金属支架相比将提供内皮的更好和/或更快的愈合。内皮的恢复也将导致HASMC进入内膜的迁移和这些细胞的增殖的减少,最终提高血管的整体成活力。
实施例13包括镍-钛-氧化物涂层的制品的表面上内皮细胞的扩展和增殖。
在该实施例中,测定包括镍、钛和氧的复合物的涂层的制品的内皮细胞扩展和增殖潜力。这样的测试可以是测定制品的再内皮化潜力的另一类型的测试。
在该实施例中,使用以与实施例1中描述相同的方式制备的制品。还类似地研究从Alfa Aesar购买的裸镍钛合金箔(即对照或基材)的表面上HAEC的细胞扩展和增殖潜力。在该实施例中使用的HAEC由Lonza(USA)制造。根据制造商的说明书保持和培育细胞并且用传代数3和7之间的细胞进行全部试验。
在无菌条件下,在24孔组织培养板(VWR,USA)中,利用乙醇为样品灭菌并利用无菌PBS冲洗两次。以10,000个细胞/孔的细胞密度接种HAEC并在制造商的说明书下培养。在大约第1天、大约第4天和大约第7天,以无菌PBS冲洗样品并转移至新制的24-孔板。利用大约3.7%的低聚甲醛固定细胞并使用大约2.5%的牛血清白蛋白、大约0.1%的triton-X和PBS的溶液封闭。然后根据制造商的说明书(Millipore,USA),使用FITC-共轭的次毒蕈环肽对它们进行肌动蛋白染色和使用DAPI进行核染色。然后在Nikon C1si光谱共焦显微镜下成像这些样品。对于示例性图像,参见图19A和图19B。使用ImageJ,通过测量由肌动蛋白染色的平均表面积每细胞,量化这些基材上的细胞扩展(图20A),并将其归一化至对照。还利用ImageJ测定细胞数目,并且结果可见于图20B中。
如图20中所示,在裸镍钛合金箔上和包括纳米管状涂层的制品上培养的HAEC之间存在形态差异。在包括纳米管状涂层的制品上培养的HAEC似乎比在裸镍钛合金箔上培养的那些个体上更大且更扩展开。制品上的HAEC还展示了更延长和延伸的形态。这些结果指示了包括纳米管状涂层的制品的内皮细胞扩展和增殖潜力比裸镍钛合金箔的内皮细胞扩展和增殖潜力更好。
制品上培养的HAEC的相对细胞表面积比基材上培养的HAEC的相对细胞表面积大大约两倍半,如图20A中所示。因此,内皮细胞在制品的表面上比在基材的表面上更成功地扩展和增殖。
如图20B中所示,在培养中大约7天的过程期间,在纳米管状涂覆的镍钛合金上的HAEC的数目是类似的,而在培养中大约7天的过程期间对照上的HAEC的数目增加。这显示了在包括纳米管状涂层的制品上HAEC的增殖没有增加。这可能是因为在包括纳米管的制品上HAEC的扩展和增殖在大约1天内达到融合。
上面的结果暗示了在这些细胞的迁移之后,通过多孔镍-钛氧化物涂层支架的表面的修饰将帮助支架表面上HAEC的扩展和增殖,并且与裸金属支架相比将提供内皮的更好和/或更快的愈合。
实施例14通过包括镍-钛-氧化物涂层的制品的再狭窄的减少。
在该实施例中,通过量化涂层的表面上人主动脉平滑肌细胞(HASMC)的迁移、细胞扩展和增殖来测定包括镍、钛和氧的复合物的涂层的制品的再狭窄减少潜力。以与实施例1中描述相同的方式制备该实施例中使用的制品。也类似地研究基材——即从Alfa Aesar购买的裸镍钛合金箔(即对照)——的再狭窄减少潜力。
HASMC可以迁移通过血管壁,开始过量地增殖并释放细胞外基质(ECM)蛋白诸如胶原,导致再狭窄,如Rajagopal的出版物“Coronary Restenosis:A Review of Mechanismsand Management”Am.J.Med.2003,volume 115,pages547–553中所解释。该出版物的全部内容通过引用并入本文。在新生内膜增生中已经观察到血管平滑肌细胞增殖,如Rajagopal的出版物中,并且也在Lüscher等人的出版物“Drug-Eluting Stent and CoronaryThrombosis:Biological Mechanisms and Clinical Implications”Circulation 2007,115,1051–1058中所公开。这些出版物的每个的全部内容通过引用并入本文。
在该实施例中使用的HASMC由Lonza(USA)制造。根据制造商的说明书保持和培育细胞并且用传代数3和7之间的细胞进行全部试验。
以与实施例11和12中公开的对HAEC迁移、细胞扩展和增殖相同的方式测定制品和基材(即对照)上HASMC的迁移、扩展和增殖。简而言之,以24-孔组织培养板中大约10,000个细胞/孔的密度接种HASMC。在大约第1天、大约第4天和大约第7天,利用PBS冲洗样品,转移至新制的24孔组织培养板,并分别利用DAPI和FITC-次毒蕈环肽进行肌动蛋白和核染色。成像细胞并在ImageJ中计数。在图21-22中显示结果。
这些结果指示了包括纳米管状涂层的制品上的HASMC的数目低于裸镍钛合金箔(即对照)上的HASMC的数目,如图22中所显示。(对于图上每个条:N=5,配对T检验,p<0.01)。在大约第7天,在裸镍钛合金箔的表面上迁移的HASMC的数目显著高于包括纳米管状涂层的制品的表面上迁移的HASMC的数目。此外,在大约第7天,在裸镍钛合金箔上的HASMC已经开始达到融合,如图21B中的图像上所见。在融合的细胞群中,HASMC也开始在裸镍钛合金箔的表面上排列。相反,在包括纳米管状涂层的制品上的HASMC较少融合并且不如此排列,如图21A中所示。这些结果暗示了,例如,对于包括多孔镍-钛-氧化物涂层的支架,已经迁移至腔并接触多孔涂层的HASMC将表现较少增殖。包括这样的多孔涂层的支架可以预防或减少血管平滑肌细胞增殖,并由此为心血管治疗提供与裸金属支架相比更好的医疗方案。
实施例15包括镍-钛-氧化物的多孔涂层对相对mRNA表达水平的影响
再狭窄的另一个主要要素(component)是在损害部位活化的HASMC释放的ECM蛋白。在该实施例中,使用定量聚合酶链反应(PCR)方法,研究多孔涂层对两种主要ECM蛋白——胶原I(Col1)和胶原III(Col3)——的相对mRNA表达水平的影响。
已经显示了基质金属蛋白酶2(MMP2)的相对mRNA表达水平与HASMC的迁移相关,如在Pauly等人的出版物“Migration of Cultured Vascular Smooth Muscle Cellsthrough a Basement Membrane Barrier Requires Type IV Collagenase Activity andIs Inhibited by Cellular Differentiation”Circ.Res.1994,volume 75,pages 41–54中所公开。该出版物的全部内容通过引用并入本文。因此,在该实施例中,也研究了多孔涂层对MMP2的相对mRNA表达水平的影响。
以与实施例1中描述相同的方式制备该实施例中使用的包括纳米管状涂层的制品。也类似地研究了从Alfa Aesar购买的裸镍钛合金箔(即对照)。将HASMC以大约30,000个细胞/孔的接种密度接种在24孔组织培养板中的镍钛合金箔和包括纳米管状涂层的制品的大约1cm乘大约1cm的样品上。经过大约48小时,将样品转移至新制的24孔组织培养板并使用大约0.5%EDTA以从每个基材提升细胞。在暴露至EDTA大约6分钟之后,在抽吸溶液之前,将细胞悬浮液转移至Eppendorf管并离心。使用Qiagen RNeasy迷你试剂盒(Qiagen,USA)和TRIzol试剂(Ambion)根据制造商的说明书执行mRNA分离。使用Nano Drop ND-1000Spectrophotometer(Thermo Scientific,USA)测定mRNA浓度和纯度。使用iScriptcDNA Synthesis Kit(Bio-Rad,USA)来合成cDNA。然后,使用正向和反向引物和Fast SYBRGreen Master Mix(Applied Biosystems,USA)以放大Applied Biosystems Viia7实时聚合酶链反应***中感兴趣的cDNA。对每个基材执行三次生物研究(Biological)并归一化至GAPDH表达。
如图23中所示,使用GAPDH作为参比基因,与裸镍钛合金箔(即对照)相比,在包括纳米管状涂层的制品上的胶原I的mRNA表达水平被显著地下调。胶原是新生内膜的主要成分,如在Rajagopal的出版物中,并且在Nagler等人的出版物“Inhibition of CollagenSynthesis,Smooth Muscle Cell Proliferation,and Injury-Induced IntimalHyperplasia by Halofuginone”Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1997,volume 17,pages 194–202中所公开。这些出版物的全部内容通过引用并入本文。因此,这些结果指示了可以通过使用包括多孔镍-钛-氧化物涂层的制品下调胶原。因此,这些结果还暗示了,例如,使用包括多孔镍-钛-氧化物涂层的支架可以通过下调接触医疗制品的表面的HASMC中胶原I的mRNA表达水平直接影响新生内膜的形成而减少再狭窄。
此外,已知HASMC产生MMP-2以降解血管基底膜,从而迁移进入内膜,如Chen等人的出版物“PDGF-D Contributes to Neointimal Hyperplasia in Rat Model of VesselInjury”Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,volume 329,pages 976–983中所公开。该出版物的全部内容通过引用并入本文。因此,HASMC中MMP-2的mRNA表达水平的下调可以暗示表面上HASMC的迁移率减小。如果接触多孔表面的HASMC分泌较少MMP-2,那么包括这样的多孔镍-钛-氧化物表面的制品(如支架)可以减少其他HASMC行进进入内膜的迁移,由此减少再狭窄。
实施例16不同的纳米管直径对HASMC粘合和生长的影响
在该实施例中,公开了不同的纳米管直径对HASMC粘合和生长的影响。在镍钛合金基材上形成包括具有大约110nm、大约90nm或大约70nm的平均直径的纳米管的涂层。使用根据上面公开的方法制备的裸(即未涂覆)镍钛合金箔作为对照。镍钛合金箔从Alfa Aesar(MA,USA)获得。每个基材的大小为大约1cm×大约1cm。使用细胞培养的第四传代中的HASMC(Lonza,USA)。
在无菌条件下,在24孔组织培养板(VWR,U.S.A.)中,利用乙醇灭菌每个镍钛合金基材并利用无菌PBS冲洗两次。以大约10,000个细胞/孔的细胞密度接种HASMC并根据制造商的说明书培养。经过大约1天和大约7天的培养,在无菌PBS中冲洗镍钛合金基材并转移至新制的24孔板中。利用大约3.7%的低聚甲醛固定细胞并使用大约2.5%的牛血清白蛋白、大约0.1%的Triton-X和PBS的溶液封闭。然后根据制造商的说明书(Millipore,USA),使用FITC-共轭的次毒蕈环肽对它们进行肌动蛋白染色和使用DAPI进行核染色。然后在NikonC1si光谱共焦显微镜下成像这些样品(图24)。利用ImageJ计数获得的平均细胞数目,并显示在图25和图26中。
如图24中所见,对照镍钛合金基材的表面已经开始与HASMC融合。尽管在包括具有大约110nm(“110”)、大约90nm(“90”)和大约70nm(“70”)的平均内直径的纳米管的制品之间没有观察到细胞排列的主要差异,但是在对照基材上的HASMC说明了比任意其他实验组更大的细胞排列。在图25中,在第1天,当与110和90组比较时,对照镍钛合金基材上HASMC的数目显著增加(N=5,p<0.05,单尾t检验)。还能够观察到随纳米管直径减小HASMC数目增加的趋势。此外,当与110组比较时,70组中HASMC的数目显著增加(N=5,p<0.05,单尾t检验)。因此,HASMC可以说明随着纳米管的直径增加,对纳米管涂覆的镍钛合金基材细胞粘合变弱。细胞粘合是细胞和移植物之间相互作用的早期形式中的一种,并且对于减少再狭窄,减少HASMC对支架的粘合是期望的。
还在图25中,在第7天,当与110、90和70组比较时,观察到了在对照镍钛合金基材上HASMC的数目的显著增加(N=5,p<0.05,单尾t检验)。通过观察每种类型的基材上第7天和第1天之间HASMC数目的差异(图26)进一步分析数据。通过考虑在第1天粘附的HASMC的数目,可以分析在每种类型的基材上的HASMC的生长。如图26中所见,当与对照镍钛合金基材比较时,仅有110和70组说明了在减少HASMC的生长中的统计显著性。因此,这2个直径在减少支架中的再狭窄中可能更有效。
由于在植入支架的背景下对于内皮的愈合HAEC粘合是必须的,还研究了不同的纳米管直径对HAEC的粘合的影响。相同的实验组和基材被用于该实验。使用细胞培养的第4传代中的HAEC(Lonza(USA))。在制造商的条件下,以12,000个细胞/孔的密度接种HAEC并培养。在第1天,固定细胞,核染色,在共焦显微镜下成像并在ImageJ中计数(图27)。如在图27中可以观察到,粘附至基材的HAEC的数目不存在统计上显著的差异。这显示了当与对照比较时,我们的涂层不影响HAEC的细胞粘合。将图24至图27的数据放在一起,已经首次说明了通过改变我们的镍钛合金基纳米管状涂层上的纳米管直径,可以调节HASMC粘合,而不损失HAEC粘合。
上面实施例指示了可以制备包括多孔镍-钛-氧化物涂层的多种制品。可以通过电解方法制备这样的制品。可以通过改变阳极化条件——诸如电解电压、电解周期和电解质组成——影响这些涂层的多孔结构。还可以通过改变阳极化条件制备优良的多孔涂层,诸如包括管状结构的涂层。来自这些多孔涂层的镍释放率正好在生物安全限以下,指示了具有这样的多孔涂层的制品可以安全地用于医疗设备——诸如支架——的制造中。这些实施例还显示了可以通过减少HASMC的增殖、ECM产生和迁移来减少或预防再狭窄。此外,到目前已经说明了我们的纳米管状涂层经由HAEC至我们的纳米管涂覆的镍钛合金基材的细胞扩展和迁移的显著增加的“促愈合”性质,内皮植入支架后恢复中关键因素。
上面的产品、这样的产品的生产方法和这样的产品的应用方法的任意组合在本公开内容的范围内。
在本公开内容中,不定冠词“一种(a)”和短语“一种或多种(one or more)”和“至少一种(at least one)”是同义的,并且表示“至少一种(at least one)”。
已经讨论的元件、步骤、特征、目的、益处和优势仅仅是说明性的。它们和关于它们的讨论均非旨在以任何方式限制保护的范围。也考虑众多其他实施方式。这些包括具有少数的、额外的和/或不同元件、步骤、特征、目的、益处和/或优势的实施方式。这些还包括其中元件和/或步骤不同布置和/或排序的实施方式。
除非另有说明,在本说明书中陈述——包括在所附权利要求中的——所有测量、值、评级、位置、大小、尺寸和其他规格是近似的,不是精确的。它们旨在具有与它们涉及的功能和与它们涉及的领域内惯例的一致的合理的范围。
已经在本公开内容中引用的所有文章、专利、专利申请、和其他出版物通过引用被并入本文。
当用于权利要求中时,短语“用于……的装置”旨在并且应当被解释为包含已经被描述的相应的结构和材料和它们的等效形式。类似地,当在权利要求中使用时,短语“用于……的步骤”旨在并且应当被解释为包含已经描述的相应的动作和它们的等效形式。权利要求不含这些短语意思为权利要求非旨在并且不应被解释为限于这些相应的结构、材料或动作,或限于它们的等效形式。
保护范围仅仅受到所附权利要求的限制。除非其中具体含义已经被陈述,当鉴于本说明书和随后的审查历史解释时,该范围旨在并且应当被解释为与权利要求中使用的语言的普通含义具有一致的宽度,并且包括所有结构和功能上的等效形式。
关系术语,诸如“第一”和“第二”等可以仅被用于将一个实体或动作与另一个区分开,而非必要要求或暗示它们之间的任何实际的关系或顺序。当在说明书或权利要求中结合元素的列表使用时,术语“包括(comprises、comprising)”和其任意其他变体旨在指示列表不是非排他的,并且可以包含其他元素。类似地,前面是“一种(a或an)”的元素不排除——没有进一步约束——相同类型的额外的元素的存在。
没有一个权利要求旨在包括不满足专利法的101、102或103节的要求的主题,也不应以这样的方式解释它们。特此放弃这样的主题的任何非意欲的覆盖。除如仅在本段中叙述的,已经叙述或说明的任何内容不旨在或不应当被解释为引起向公众奉献任何元件、步骤、特征、目的、益处、优势或等效形式,不管其是否在权利要求中叙述。
提供摘要以助于读者快速得知技术内容的本质。应当理解,其将不被用于解释或限制权利要求的范围或含义。另外,前述具体实施方式中各种特征在各种实施方式中被分组在一起以使公开内容流畅。公开内容的该方法不应被解释为需要要求保护的实施方式比每个权利要求中明确叙述的需要更多特征。而是,如所附权利要求所反应,发明性主题在于少于单个公开的实施方式的全部特征。因此,所附权利要求在此并入具体实施方式,其中每个权利要求作为单独要求保护的主题代表其本身。
Claims (20)
1.一种制品,其包括:
基材,所述基材包括至少一个表面,和
涂层,所述涂层包括镍、钛和氧的复合物,
其中所述涂层在所述基材的所述至少一个表面上形成,并且其中所述涂层是多孔涂层。
2.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述基材包括金属。
3.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述基材包括不锈钢、钴和铬的合金、镍和钛的合金或其混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述基材包括镍和钛的合金。
5.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述基材包括镍钛合金。
6.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述多孔涂层的平均孔径在1纳米至1,000纳米的范围内。
7.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述多孔涂层的平均孔径在60纳米至200纳米的范围内。
8.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述多孔涂层包括至少一种纳米管,并且其中所述纳米管的平均内直径在1nm至1,000nm的范围内。
9.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述多孔涂层包括至少一种纳米管,并且其中所述纳米管的平均内直径在5nm至200nm的范围内。
10.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述多孔涂层包括至少一种纳米管,并且其中所述纳米管的平均内直径在60nm至200nm的范围内。
11.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述多孔涂层包括至少1个纳米管/微米2的纳米管阵列。
12.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述多孔涂层包括至少10个纳米管/微米2的纳米管阵列。
13.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述多孔涂层包括至少100个纳米管/微米2的纳米管阵列。
14.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述多孔涂层包括至少1,000个纳米管/微米2的纳米管阵列。
15.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述制品包括医疗设备。
16.根据前述权利要求中任一项所述的制品,其中所述制品包括支架。
17.一种制备制品的方法,其包括:
提供至少一种基材,其中所述至少一种基材包括至少一种金属,其中所述金属包括镍和钛的合金,其中所述金属为所述至少一种基材的至少0.1重量百分比,并且其中所述至少一种基材具有至少一个表面;
形成包括所述至少一种基材的至少一个阳极;
提供至少一个阴极;
将所述至少一个阳极的至少一部分和所述至少一个阴极的至少一部分浸没在电解质溶液中;
在所述至少一个阳极和所述至少一个阴极之间施加电能持续足以在所述至少一种基材的所述至少一个表面上形成涂层的周期,其中所述涂层包括镍、钛和氧的复合物,和由此制备制品。
18.根据权利要求17所述的方法,其中通过将所述基材表面处和/或靠近所述基材表面的氧水平降低至能量色散X射线光谱仪的检出限以下来提供所述至少一种基材。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的方法,其中施加电能包括以0.1分钟至100分钟的范围的周期施加基本上恒定的电压,其中所述基本上恒定的电压在1伏特至100伏特的范围内。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的方法,其中所述电解质溶液包括氟化铵、乙二醇和水。
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