CN106420628A - 氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂及其制备方法，采用与粘合剂和水溶性载体的结合方式，制得的颗粒剂极易溶于水但是在储存过程中不易发生吸潮、结块的现象；采用一步制粒方法工序简单，生产过程安全可靠，产品性状规整。本发明适用于氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂的制备。

Description

氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种水溶性颗粒剂及其制备方法，具体涉及一种氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂及其制备方法。

背景技术

氟苯尼考（florfenicol）是一种新型酰胺醇类动物专用抗菌药，上世纪八十年代后期由美国Schering-Plough公司成功研制，其抗菌谱广、杀菌作用强、疗效显著，尤其是无氯霉素类抗菌药潜在的致再生障碍性贫血作用，是治疗多杀巴氏杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌、大肠杆菌及伤寒沙门氏菌引起的各种感染的首选药物。

我国已批准氟苯尼考用于猪、牛、鸡、鱼等动物的细菌性感染，其剂型有预混剂、粉剂、可溶性粉剂、溶液和注射液。但是，氟苯尼考在水中几乎不溶，极大地限制了该药的临床应用。据报道，提高氟苯尼考水溶性的方法有两类：一是物理方法，二是化学方法；物理方法主要是制成包合物或固体分散体，但是此类方法溶解速度慢、溶出度小，未从根本上解决难溶于水的问题；化学方法是将氟苯尼考制成前药（氟苯尼考琥珀酸钠），在体内经代谢释放出原药而发挥药效，彻底解决了氟苯尼考不溶于水的难题。

中国发明专利CN103880719A、CN101993399A、CN103739527A等已报道了氟苯尼考琥珀酸钠的化学合成工艺；秦光成、王自然、符华林等分别对氟苯尼考琥珀酸钠的抗菌活性、药效学、药动学进行试验研究，结果表明其在体内能够迅速转化为原药而发挥其抗菌活性，起效快、维持血药浓度时间较长，具有较好的临床应用价值。

目前，氟苯尼考琥珀酸钠的给药剂型已报道的只有可溶性粉剂。中国发明专利CN103768025A公开了“一种氟苯尼考琥珀酸钠可溶性粉及其制备方法和应用”，在配方中增加了稳定剂、聚乙二醇和矫味剂，提高了氟苯尼考琥珀酸钠的稳定性和生物利用度，便于临床给药，但是，由于氟苯尼考琥珀酸钠本身引湿性较强，其可溶性粉剂在储存过程中易吸潮、结块，严重影响了该药的推广和临床使用。

因此，研究一种防止氟苯尼考琥珀酸钠在储存过程中吸潮现象，更便于储存运输及临床推广的新剂型，具有重要的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题，是提供一种氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂及其制备方法，采用与粘合剂和水溶性载体的结合方式，制得的颗粒剂极易溶于水但是在储存过程中不易发生吸潮、结块的现象；采用一步制粒方法工序简单，生产过程安全可靠，产品性状规整。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

一种氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂，制成其有效成分的原料以重量份数计包括：

氟苯尼考琥珀酸钠 10～50份，粘合剂 2～5份，水溶性载体 45～88份。

作为本发明的一种限定，所述的粘合剂为聚维酮K30、倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精、木糖醇、羟丙基甲基纤维素、欧巴代中的一种、两种或两种以上的组合。

作为本发明的另一种限定，所述的水溶性载体为麦芽糊精、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖中的一种、两种或两种以上的组合。

由于氟苯尼考琥珀酸钠与水溶性载体自身的粘性均较小，需加入适当的粘合剂以借助其粘性将药物与载体充分结合、成粒。粘合剂的用量至关重要，本发明中其用量低于2份会导致颗粒度不均匀、粉尘量大、颗粒疏松；若粘合剂用量高于5份，则制粒过程中易于粘结成块、颗粒过硬而影响崩解溶出速度。

本发明的水溶性颗粒剂制备过程中水溶性载体的筛选尤为关键，对药物赋型、溶解性、稳定性以及药物释放速度至关重要。结合临床应用实际情况，主药氟苯尼考琥珀酸钠的含量不宜低于10%，故水溶性载体所占用量不宜多于88份。根据氟苯尼考水溶性颗粒剂的稳定性考察结果，表明主药含量不高于50份、水溶性载体不少于45份时稳定性较佳，否则易产生板结现象。

本发明还提供了上述氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂的制备方法，按照以下步骤顺序进行：

（1）称量：分别称取氟苯尼考琥珀酸钠、粘合剂与水溶性载体；

（2）粘合剂溶液的配制：将粘合剂与其质量比为1：3～5倍的纯净水混合，室温搅拌至粘合剂全部溶解至澄清溶液；

（3）混合：将已称取的氟苯尼考琥珀酸钠与水溶性载体加至流化床的料仓内，开启引风机与鼓风机，室温下物料混合15分钟；

（4）升温：进风温度控制在110～120℃，出风温度控制在50～60℃；

（5）喷雾制粒：粘合剂溶液采用顶喷进料，适时调节进料速度以维持出风温度在50-60℃；

（6）干燥：粘合剂进料完毕后，维持出风温度50-60℃，0.5～1.5h；

（7）震荡过筛，收集成品，最终制得氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒。

由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的技术进步在于：

本发明所述的氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂稳定性良好，贮藏过程中不易发生吸潮、结块儿等现象，极大地提高了产品的稳定性；其颗粒剂还极易溶解于水，即可通过饮水给药也可混饲拌料给药。并且，在给药过程中无氟苯尼考琥珀酸钠可溶性粉的扬尘现象，避免了药物污染、降低了对从业人员的身体伤害。本发明所提供的氟苯尼考水溶性颗粒剂具有缓释效果，有效血药浓度持久，其释药过程为骨架溶蚀和扩散的协同作用，生物利用度高。本发明所提供的制备方法所制备的氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂的流化床一步制粒方法工序简单，生产过程安全可靠，产品性状规整，符合药物生产质量管理规范要求，可广泛应用于工业生产。本发明所制得的氟苯尼考琥珀酸水溶性颗粒剂，生产过程中在密闭容器内一步成形、安全可靠、色泽一致、粒径均匀，适宜工业化生产。

本发明适用于氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂的制备。

本发明下面将结合具体实施例作进一步详细说明。

具体实施方式

实施例1 一种氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂及其制备方法

一种氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂，制成其有效成分的原料包括：

氟苯尼考琥珀酸钠 30g，聚维酮K30 4g，麦芽糊精 50g。

上述氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂的制备方法，按照以下步骤顺序进行：

（1）称量：分别称取氟苯尼考琥珀酸钠、粘合剂与水溶性载体；

（2）粘合剂溶液的配制：将粘合剂与其质量比为1：3倍的纯净水混合，室温搅拌至粘合剂全部溶解至澄清溶液；

（3）混合：将已称取的氟苯尼考琥珀酸钠与水溶性载体加至流化床的料仓内，开启引风机与鼓风机，室温下物料混合15分钟；

（4）升温：进风温度控制在110℃，出风温度控制在50℃；

（5）喷雾制粒：粘合剂溶液采用顶喷进料，适时调节进料速度以维持出风温度在50-60℃；

（6）干燥：粘合剂进料完毕后，维持出风温度50℃，0.5h；

（7）震荡过筛，收集成品，最终制得氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒。

将上述氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒与同等含量的氟苯尼考琥珀酸钠可溶性粉（30%氟苯尼考琥珀酸钠+70%无水葡萄糖）进行加速试验（在40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月），试验结果见下表：

试验结果表明：本发明的氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂外观性状无变化，最大单个杂质与总杂质仅仅增加0.15%与0.28%；而氟苯尼考琥珀酸钠可溶性粉剂外观性状则由白色粉末变为淡黄色块儿状，最大单个杂质与总杂质分别增加2.77%与5.11%。本发明的氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂的稳定性显著优于其可溶性粉剂。

另外，对本发明制备的水溶性颗粒剂进行了体外释放度研究，结果表明：与普通氟苯尼考琥珀酸钠颗粒剂相比，该颗粒剂达到最高血药浓度的时间较长，最高血药浓度比普通颗粒剂血药浓度低，具有缓释效果，其释药过程为骨架溶蚀和扩散的协同作用。

实施例2-8 氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂及其制备方法

实施例2-8分别为一种氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂及其制备方法，其与实施例1的原料与制备方法相似，不同之处仅在于其中所涉及的用量及技术参数的不同，如下表所示：

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限定，任何熟悉本

专业的技术人员可能利用上述技术内容作为启示加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是，凡是未脱离本发明技术构思，依据本发明的技术实质对以上实施例所作出的简单修改，等同变化与改型，仍属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (4)

1.一种氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂，其特征在于制成其有效成分的原料以重量份数计包括：

氟苯尼考琥珀酸钠 10～50份，粘合剂 2～5份，水溶性载体 45～88份。

2.根据权利要求1所述的氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂，其特征在于：所述的粘合剂为聚维酮K30、倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精、木糖醇、羟丙基甲基纤维素、欧巴代中的一种、两种或两种以上的组合。

3.根据权利要求1所述的氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂，其特征在于：所述的水溶性载体为麦芽糊精、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖中的一种、两种或两种以上的组合。

4.一种如权利要求1-3中任一项所述的氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒剂的制备方法，其特征在于它按照以下步骤顺序进行：

（1）称量：分别称取氟苯尼考琥珀酸钠、粘合剂与水溶性载体；

（2）粘合剂溶液的配制：将粘合剂与其质量比为1：3～5倍的纯净水混合，室温搅拌至粘合剂全部溶解至澄清溶液；

（3）混合：将已称取的氟苯尼考琥珀酸钠与水溶性载体加至流化床的料仓内，开启引风机与鼓风机，室温下物料混合15分钟；

（4）升温：进风温度控制在110～120℃，出风温度控制在50～60℃；

（5）喷雾制粒：粘合剂溶液采用顶喷进料，适时调节进料速度以维持出风温度在50-60℃；

（6）干燥：粘合剂进料完毕后，维持出风温度50-60℃，0.5～1.5h；

（7）震荡过筛，收集成品，最终制得氟苯尼考琥珀酸钠水溶性颗粒。