CN106390113B - 一种结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种结核杆菌PGL‑tb1寡糖缀合物及其制备方法与应用，本发明所述的结核杆菌PGL‑tb1寡糖缀合物中，寡糖的化学结构是明确且单一的，而非混合物，可以通过化学方法大量合成，通过设计连接体与载体偶联，制备抗原，能够解决卡介苗免疫保护力低和不稳定的问题，对某些免疫力低下的特殊人群同样会产生较好的免疫效果。

Description

一种结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物及其制备方法与应用，属于结核疫苗研制技术领域。
背景技术
结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染引起的慢性传染病。全世界大概有1/3的人感染MTB，其中5％～10％的感染者发展为TB患者，每年大约有200万结核病患者死亡。结核病化学治疗已是比较完善的治疗控制结核病的有效方法。但是，随着原发及获得性耐多药结核病以及广泛耐药结核病的增多，目前的结核病化学治疗面临着各种挑战。化疗虽然能改善患者的病情，延长生命，却给患者带来痛苦大、毒副作用强及严重不良反应等缺点。至今，卡介苗(BCG)仍是预防结核病唯一可用疫苗，但其免疫保护效果不稳定，保护率从0到80％。对于有免疫缺陷的患者，接种卡介苗有可能导致结核的感染(Lancet Infect.Dis.2004：584)。目前，越来越多的国家面临多重耐药菌株感染、HIV合并感染，新型结核疫苗的研发迫在眉睫。
研究表明，结核分枝杆菌细胞壁上特殊的糖复合物在维持细胞壁结构和致病过程中发挥着极其重要的作用。酚糖脂(phenolic glycolipid，PGL)位于分枝杆菌细胞壁的最外层，主要由某些致病分枝杆菌所产生，其中结核分枝杆菌仅在某些临床分离株中含有酚糖脂。一般认为酚糖脂与分枝杆菌的毒力有关，结构保守(Infect Immun，2012，80:1381)。酚糖脂包含有一个由长链β二醇结构形成的脂质核心，该二醇结构在正常情况下与多甲基分枝的脂肪酸形成二酯。该脂质核心在ω末端与一个糖基化的芳香环核心相连。依菌株不同，PGL含有1～4个糖类残基，其中大部分为O-甲基化的脱氧糖。仅少量结核分枝杆菌的菌株可以合成PGL-tb，且这些菌株合成的PGL-tb糖类组分主要形式为2,3,4-三-O-甲基-L-吡喃岩藻糖基-α-(1-3)-L-吡喃鼠李糖基-α-(1-3)-2-O-甲基-L-吡喃鼠李糖。
动物实验表明，用可产生PGL的W-Beijing HN878临床分离株感染小鼠后，与不产生PGL的基因株相比，前者实验小鼠的中位生存期下降了90天，毒力较强(Infect Immun,2008,76:3027)，这种酚糖脂是结核杆菌的毒力因子之一。但是，由于这类天然糖抗原结构复杂性和不稳定性，以及从致病菌中直接分离纯化的困难，为此，大量合成这种寡糖分子对于在分子水平上研究其功能具有非常重要的意义。因此，可以根据PGL-tb1的结构特征，合成PGL-tb1中的糖基部分，并将其作为半抗原与载体偶联，制备糖缀合物疫苗。目前，只有荷兰格罗宁根大学的Minnaard小组于2012年首次报道了PGL-tb1酚糖脂的全合成(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51：11774)。以结核分枝杆菌PGL-tb1糖基部分为半抗原，与载体偶联制备寡糖缀合物疫苗，尚未见相关报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物及其制备方法与应用，其中的寡糖是结核杆菌细胞壁中酚糖脂的糖基部分。
本发明通过如下的技术方案来实现：
一种结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物，结构通式如下：
式(Ⅱ)
其中，寡糖是如下通式(Ⅰ)中的任一寡糖：
式(Ⅰ)
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，a是0到4中的任意一个整数，b是0到4中的任意一个整数，c是0到4中的任意一个整数，m是0到30中的任意一个整数，
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7选自-H和-CH3；
X选自：-CH2、-NH-、-O-、-C(O)-、-S-、或
连接体是寡糖与载体直接或间接连接后得到的结构部分；
n是载体连接的寡糖的数量，n是0到30中的任意一个整数；
载体选自：牛血清白蛋白(BSA)、人血清白蛋白(HSA)、血蓝蛋白(KLH)、破伤风毒素(TT)、白喉毒素无毒突变体(CRM197)和单磷酰化的脂质A(LipidA)之一。
根据本发明优选的，所述结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物的结构通式为如下之一：
式中，j1是0到10中的任意一个整数，j2是0到10中的任意一个整数，j3是0到10中的任意一个整数，n是0到30中的任意一个整数。
根据本发明优选的，所述载体选自：牛血清白蛋白、人血清白蛋白、血蓝蛋白、破伤风毒素、白喉毒素无毒突变体和单磷酰化的脂质A之一。
本发明进一步优选的，所述结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物的结构通式如下：
本发明进一步优选的，所述结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物的结构通式如下：
本发明进一步优选的，所述结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物的结构通式如下：
本发明进一步优选的，所述结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物的结构通式如下：
另外，本发明涉及所述结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物的制备方法，具体技术路线如下：
将合成的带有保护基的三糖与氯己炔通过Sonogashira偶联反应进行连接，然后用叠氮基团取代氯原子，之后进行一步催化氢化反应，此步将脱去苄基保护基，同时将化合物中的炔基还原，叠氮基还原成氨基。根据载体的性质，选择连接体，将产物与连接体进行偶联，即寡糖的活化，最后，将活化的寡糖连接到载体上，分离纯化后得到PGL-tb1寡糖缀合物，。
上述制备方法，只表示制备本发明的式(Ⅱ)化合物的方法之一例子。本发明化合物的制备方法并不仅限于这些方法，在本说明书的实施例中，由于更具体地说明了本发明化合物的制备方法，所以，本领域的人员，根据上述说明和具体实施例的说明，根据需要，对此加以适当的修改，就能制造出PGL-tb1寡糖缀合物。
上述结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物在制备结核疫苗中的应用。
本发明所述的结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物中，寡糖的化学结构是明确且单一的，而非混合物，可以通过化学方法大量合成，通过设计连接体与载体偶联，制备抗原，能够解决卡介苗免疫保护力低和不稳定的问题，对某些免疫力低下的特殊人群同样会产生较好的免疫效果，而且能够避免抗结核化学药品大量使用带来的细菌耐药性问题。
附图说明
图1是化合物A3的1HNMR谱图；
图2是A3-CRM197寡糖缀合物的SDS-PAGE图；
图3是A3-CRM197寡糖缀合物的特异性二免抗体滴度图；
图4是A3-CRM197寡糖缀合物的特异性三免抗体滴度图.
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例作进一步详细描述，但本发明所保护范围不限于此。
一种结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物，结构通式如下：
式(Ⅱ)
其中，寡糖是如下通式(Ⅰ)中的任一寡糖：
式(Ⅰ)
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，a是0到4中的任意一个整数，b是0到4中的任意一个整数，c是0到4中的任意一个整数，m是0到30中的任意一个整数，
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7选自-H和-CH3；
X选自：-CH2、-NH-、-O-、-C(O)-、-S-、或之一；
连接体是寡糖与载体直接或间接连接后得到的结构部分；
n是载体连接的寡糖的数量，n是0到30中的任意一个整数；
载体选自：牛血清白蛋白(BSA)、人血清白蛋白(HSA)、血蓝蛋白(KLH)、破伤风毒素(TT)、白喉毒素无毒突变体(CRM197)和单磷酰化的脂质A(LipidA)之一。
根据本发明优选的，所述结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物的结构通式为如下之一：
式中，j1是0到10中的任意一个整数，j2是0到10中的任意一个整数，j3是0到10中的任意一个整数，n是0到30中的任意一个整数。
所述载体选自：牛血清白蛋白、人血清白蛋白、血蓝蛋白、破伤风毒素、白喉毒素无毒突变体和单磷酰化的脂质A之一。
上述结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物通用的合成方法，步骤如下：
⑴寡糖与连接体的反应
取三苯基磷(0.07个当量)、碘化亚铜(0.14个当量)和双三苯基磷二氯化钯(0.07个当量)溶于三乙胺中，在40℃条件下搅拌反应15分钟，配置成催化剂，备用。取制备好的寡糖底物和6-氯己炔(10个当量)溶于三乙胺中，然后加入已配置好的催化剂。在40℃条件下搅拌反应2小时。经TLC检测显示反应完成，向反应液中加入乙酸乙酯，用2mol/L盐酸溶液萃取，然后，有机相继续用饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得到目标产物(所用的洗脱液为石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA))。
⑵叠氮化反应
将原料(1个当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入叠氮钠(10个当量)、四丁基碘化铵(TBAI)(1个当量)，在60℃油浴条件下搅拌过夜反应，经TLC检测显示反应完成。向反应液中加水，二氯甲烷萃取，之后有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，合并有机相，继续用饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，经减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得到目标产物(所用的洗脱液为石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA))。
⑶催化氢化
取原料溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶液(乙酸乙酯：乙醇＝4：1)，在氮气保护下加入催化量氢氧化钯碳(Pd(OH)2/C)，滴加稀盐酸，向反应瓶中通入氢气，置换出氮气，反应液在氢化反应釜中，搅拌24小时，反应结束后，经TLC检测显示反应完成，反应液通过硅藻土抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，产物经Sephadex LH20柱子进一步纯化，冷冻干燥，得到目标产物(所用的洗脱液为二氯甲烷(DCE)/甲醇(MeOH))。
⑷寡糖缀合物的合成
寡糖的活化：将寡糖溶于乙醇(EtOH)和水(H2O)的混合液中(EtOH：H2O＝1:1)，加入方酸二乙酯(5个当量)，之后每5分钟滴加饱和碳酸钠溶液，直至反应液pH＝8，室温下搅拌反应1.5小时。经TLC检测显示反应完成，硅胶柱层析分离纯化(所用的洗脱液为二氯甲烷(DCE)/甲醇(MeOH))。产物用水溶解后，使用Sephadex LH20柱子进行进一步纯化，之后冷冻干燥，得到目标产物。
寡糖蛋白缀合物的合成：按照20：1的摩尔比取活化的寡糖和蛋白(寡糖：蛋白＝20：1)溶于缓冲溶液(Na2B4O70.07mol/L，KHCO30.035mol/L，pH9.0)中，室温静置72小时。之后，用超滤的方法除去小分子物质，超滤完毕后将蛋白水溶液冻干，得到寡糖-蛋白缀合物。
实施例1
(2,3,4-三-O-甲基-α-L-岩藻糖基)-(1→3)-α-L-鼠李糖基-(1→3)-(1-(6-(4-羟基苯基)-己胺基)-2-O-甲基-α-L-鼠李糖)-CRM197缀合物的合成(PGL-tb1-CRM197)的合成
⑴2,3,4-三-O-甲基-α-L-岩藻糖基-(1→3)-2,4-二-O-苄基-α-L-鼠李糖基-(1→3)-1-(1-氯-6-(4-羟基苯基)-5-己炔)-2-O-甲基-4-苄基-α-L-鼠李糖的(A1)合成
称取9.9mg三苯基磷(39μmol)，14.4mg碘化亚铜(75μmol)和26.4mg双三苯基磷二氯化钯(39μmol)溶于重蒸的三乙胺(18mL)中，在40℃条件下搅拌反应15分钟，配置成催化剂，备用。以2,3,4-三-O-甲基-α-L-岩藻糖基-(1→3)-2,4-二-O-苄基-α-L-鼠李糖基-(1→3)-1-对碘苯基-2-O-甲基-4-苄基-α-L-鼠李糖(1.5g,0.51mmol，参照Angew.Chem.Int.Ed.2012,51：11774的合成方法)和6-氯己炔0.6mL(5.08mmol)溶于6.09mL三乙胺中，然后，加入催化剂12.19mL，在40℃条件下搅拌反应2小时。反应结束后，以PE:EA(2:1)为展开剂，经TLC检测显示反应完成，Rf＝4.3。向反应液中加入乙酸乙酯(80mL)，用盐酸溶液(2mol/L，2×30mL)萃取，然后，有机相用用饱和食盐水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE:EA从10:1-1:2)，最后得浅黄色油状液体430mg(0.44mmol)，产率87％。
⑵2,3,4-三-O-甲基-α-L-岩藻糖基-(1→3)-2,4-二-O-苄基-α-L-鼠李糖-(1→3)-1-(1-叠氮-6-(4-羟基苯基)-5-己炔)-2-O-甲基-4-苄基-α-L-鼠李糖(A2)的合成
取430mg(0.44mmol)化合物A1，按照实施例1中通用合成方法B进行叠氮化反应，将A1溶于DMF中，加入287.4mg(4.44mmol)叠氮钠，163.2mg(0.44mmol)四丁基碘化铵(TBAI)，在60℃油浴条件下搅拌过夜反应，反应结束后，以PE：EA(2：1)为展开剂，经TLC检测显示反应完成，Rf＝5.3。向反应液中加水，二氯甲烷萃取，之后有机相用饱和NaHCO3水溶液萃取，水洗，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗，无水硫酸钠干燥，经减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(PE：EA 10:1-1:4)，最后得浅黄色油状液体357mg。产率82.4％。
⑶2,3,4-三-O-甲基-α-L-岩藻糖基-(1→3)-α-L-鼠李糖基-(1→3)-1-对苯己氨基-2-O-甲基-α-L-鼠李糖(A3)的合成
按照通用方法中的步骤⑶催化氢化进行催化氢化，称取A2150mg，溶于EtOAc-EtOH＝4:1(V/V)的溶剂中，加入477.5mg Pd(OH)2/C，滴加0.1mL(2mol/L)稀盐酸，之后放入氢化反应釜中，反应24h，反应结束后，以DCM-MeOH(7:1)为展开剂，经TLC检测显示反应完成，Rf＝3.7。反应液通过抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化DCM-MeOH(25:1～1:1)，得到无色油状液体，产物经Sephadex LH20进一步纯化，冷冻干燥，得到白色固体64mg，产率60.8％。1H NMR(400MHz,D2O)，见说明书附图1,δ(ppm)：7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),5.72(s,1H),5.42(d,J＝3.6Hz,1H),5.10(s,1H),4.21–4.09(m,3H),3.96–3.44(m,22H),2.98(t,2H),2.62(t,2H),1.64(m,4H),1.45-1.32(m,8H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H).质谱：HRMS(ESI+):m/z：计算值：C34H57NO13Na[M+Na]+,710.3728，实测值：710.3722。
⑷PGL-tb1-CRM197糖缀合物的合成(A3-CRM197)
按通用合成方法步骤⑷的方法合成A3-CRM197缀合物，取716mg CRM197粉末(5％CRM197，95％蔗糖)溶于4mL缓冲溶液(Na2B4O70.07mol/L，KHCO30.035mol/L，pH9.0)中，然后加入10mg化合物A3与方酸二乙酯的结合物，室温静置72小时。之后，将反应液加入到15mL超滤离心管(截留分子量30KDa)中，4000转/分钟，离心30分钟，然后加去离子水，再次离心，如此重复7次。冷冻干燥，得到样品31.4mg。质谱：MALDI-TOF-MS(m/z)60277
A3-CRM197缀合物的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，见附图2，结果表征揭示，与未缀合的CRM197的载体蛋白相比，A3-CRM197缀合物向更高质量的期望位移和条带展宽。
实施例3
2,3,4-三-O-甲基-α-L-岩藻糖基-(1→3)-α-L-鼠李糖基-(1→3)-1-对苯己氨基-2-O-甲基-α-L-鼠李糖-BSA糖缀合物的合成
取A3(5mg)，BSA(20mg)按通用合成方法步骤⑷的方法合成A3-BSA缀合物(23mg)。质谱：MALDI-TOF-MS(m/z)66415
实施例4
寡糖缀合物A3-CRM197的免疫原性抗体滴度测定
实施例1中制备的寡糖缀合物A3-CRM197在小鼠(NIH小鼠，雌性，SPF级)体内进行免疫试验。采用腹部皮下注射的方式，以寡糖用量计算，分为三个剂量组：0.5μg，2.0μg，5.0μg，分别在第1、14、28天进行免疫。本实验共设7个组，每组10只，具体如表1所示。
表1实验动物分组
第2至4组在第二次免疫两周后采集全血，第5至7组在最后一次免疫两周后采集全血。制备抗血清研究其免疫原性，用相应寡糖的BSA缀合物作为固定抗原，以酶联免疫法(ELISA)检测多糖特异性抗体的滴度，二免和三免的结果分别如图2和图3所示。
经过免疫后，小鼠血清中IgG抗体滴度水平显著增高，免疫应答强烈，而且显示出剂量依赖性，说明缀合物诱导产生的免疫响应主要是IgG型，属于T细胞参与的免疫应答，此应答能够使宿主细胞产生免疫记忆，促进抗体成熟。动物实验结果说明缀合物A3-CRM197是一种非常有潜力的结核疫苗。

Claims (2)

1.一种结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物，其特征在于：结构式如下：
n是1。
2.权利要求1所述结核杆菌PGL-tb1寡糖缀合物在制备结核疫苗中的应用。
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