CN106380409A - 一种左旋沙丁胺醇及其盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可以在工业上廉价且有效地制备左旋沙丁胺醇的方法。本方法采用以保护的4‑羟基‑3‑羟甲基苯乙酮为原料,与溴反应生成酰基或烷基保护的4‑羟基‑3‑羟甲基溴代苯乙酮，并在(1R,2S)‑(+)‑茚醇为催化剂存在条件下，用硼烷对上述结构式中羰基进行手性还原，得到R构型的酰基或烷基保护的4‑羟基‑3‑羟甲基α溴代苯乙醇，再与叔丁胺反应生成酰基或烷基保护的4‑羟基‑3‑羟甲基苯基氨基乙醇，最后脱去酰基保护基，得左旋沙丁胺醇游离碱，后者可与酸成盐，成品光学纯度达99.9％，无需其他手性拆分方式进行纯化。

Description

一种左旋沙丁胺醇及其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备左旋沙丁胺及其盐的方法，应用本方法制备左旋沙丁胺醇操作简便，原料易得，所得产物光学纯度符合药用要求。
背景技术
左旋沙丁胺醇(Leverbuterol)化学名为(R)-α-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羟基-1,3-苯二甲醇(1,3-Benzenedimethanol,a1-[[(1,1-dimethylethyl)amino]methyl]-4-hydroxy)，CA登记号为：34391-04-3，其化学结构式如下：
左旋沙丁胺醇由美国Sepracor公司开发,是肾上腺素能β2-受体激动剂,临床用于治疗支气管哮喘,比外消旋体具有更好的支气管扩张效果，用量少，不良反应小。而右旋沙丁胺醇能显著地增加乙酰甲胆碱的灵敏程度,从而可收缩支气管平滑肌,使支气管分泌增加(徐良葵，林庆华，张蜀；新手性药物左旋沙丁胺醇研究进展，2008,6(1)：85-88),产生与左旋沙丁胺醇完全相反的药理作用。左旋沙丁胺醇气雾剂于1999年在美国上市,商品名Xopenex。
左旋沙丁胺醇的合成文献报道有多种方法，最多的一种方法是利用消旋体沙丁胺醇进行拆分制备光学异构体,如用光学纯的萘普生和酒石酸衍生物拆分。这些拆分方法步骤复杂,拆分剂非常昂贵,成本高,而且分离得到左旋沙丁胺醇收率很低(小于50％)(徐良葵，林庆华，张蜀；新手性药物左旋沙丁胺醇研究进展，2008,6(1)：85-88)；第二种方法是不对称催化法，具体路线是溴乙酰氯和水杨醛经傅－克(Friedel-Crafts)酰基化反应，反应生成5-[[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙酰基]-2-羟基苯甲醛盐酸盐，再经手性铑配合物催化的不对称氢转移反应协同还原得到左旋沙丁胺醇(何炜，张邦乐等，左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成；中国药物化学杂志，2006,16(4)：222)。该路线用到三氯化铝、溴乙酰氯、叠氮酸、三苯基磷、三氯化铑、[Rh(COD)Cl2]等毒性很大的物质。[Rh(COD)Cl2]的制备要求较高，9-氨基(脱氧)-表辛可宁成本较高；第三种方法使用手性氧氮杂硼烷催化剂在硼烷的作用下,将前体α-亚胺酮或α-胺基酮进行手性还原得到左旋沙丁胺醇(Hong y p GAO Y et al,Assymmetrical reduction of ketoimines with oxazaboralidine catalysis:A novel,practical approach to chiral arylethanolamines,Tetrahedron letter,1994,35(31):5551-5554)。该方法需要专门制备催化剂，且其前体亚胺保存不易，不易大量生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种方便快捷，成本低廉，操作简便，原料相对易得，适于大规模生产的左旋沙丁胺醇的制备方法。本发明采用保护的4-羟基-3-羟甲基苯乙酮(式I)或(式VII)为原料,在Luis酸催化下，与溴反应生成保护的4-羟基-3-羟甲基溴代苯乙酮(式II)或(式VIII)；(式II)或(式VIII)在(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚醇[(1R,2S)-(+)-cis-1-Amino-2-indanol]为催化剂存在条件下，用硼烷对上述结构式中羰基进行手性还原，将其中的羰基选择性的还原成R构型的保护的4-羟基-3-羟甲基α溴代苯乙醇(式III)或(式IX)，产物对映体过量(ee)值大于92％，操作简单，收率高，解决了制备左旋沙丁胺醇的关键技术难点。(式III)或(式IX)在溶剂中或直接与叔丁胺反应生成保护的4-羟基-3-羟甲基苯基氨基乙醇(式IV)或(式X)；(式IV)或(式X)通过碱水解脱去酰基保护基，通过酸水解或氢化及还原方法脱去羟基上的烷基保护基，得左旋沙丁胺醇游离碱(式V)，后者可与酸成盐，成品光学纯度达99.9％，无需其他手性拆分方式进行纯化。本发明路线短，无需专门制备催化剂，反应收率高，适于大规模生产。
本发明合成路线如下：
或
式中R1和R2可以相同或不同，分别选自Aoc(乙酰基)、HCO、Bzl(苄基)、Z(苄氧羰基)、But(叔丁基)、Thp(四氢吡喃基)、Tms(三甲硅基)、2Nb(2-硝基苄基)等；R3，R4可以相同或不同，分别选自Ph、CH3-、H、CH3CH2-或CH3CH2CH2-。
本发明具体包括如下步骤:
(1)以式Ⅰ或式Ⅶ化合物为原料，在有机溶剂中与溴反应生成II或Ⅷ。反应中使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、***、丙酮等的一种或多种混合物，优选***、乙酸乙酯、二氯甲烷的一种或多种混合物；反应时间为1-6小时，优选3-4小时；反应温度为0-50℃，优选15-20℃。
(2)II或Ⅷ在(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚醇存在下，在有机溶剂中用硼烷还原，生成R构型的醇III或Ⅸ。反应中使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、二氧六环或***的一种或多种混合物，优选四氢呋喃、二氧六环、***中的一种或多种混合物；硼烷与(1R,2S)-(+)-茚醇的摩尔比为1：0.008-0.055，优选1：0.05-0.1；反应温度为0-50℃，优选0-40℃；反应时间3-10小时，优选3-4小时。
(3)III或Ⅸ与叔丁胺反应，生成中间体IV或Ⅹ。反应中所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇或乙醇等的一种或多种混合物，也可不用溶剂。反应温度为50-130℃,优选110-130℃；反应时间3-6小时，优选3-4小时；III或Ⅸ与叔丁胺的摩尔比为1:4-8。
(4)IV或Ⅹ在酸和/或碱存在下，脱去保护基，或经碱脱去其中一个保护基，然后氢化脱去另一个保护基，得到左旋沙丁胺醇游离碱，再与酸成盐得到终产物左旋沙丁胺醇盐。反应中所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或水的一种或多种混合物，优选甲醇或乙醇；酸为50％TFA溶液、4M HCl二氧六环溶液、5-20％盐酸、盐酸异丙醇溶液、硫酸或枸橼酸，优选5-20％盐酸；碱为氢氧化钠或氢氧化钾；氢化催化剂为Pd-C。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行更具体地说明，但本发明不被下述实施例所限定。
实施例一
步骤一：4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基溴代苯乙酮的制备
取4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基苯乙酮100.50g(401.87mmol)置于3L三口瓶中，加入2000mL***搅拌30min，内温25℃滴加溴68克(425mmol)，2小时滴毕，再反应30min，有大量固体产物，TLC分析，原料少许未反应完全。滤除固体，用无水***洗两次，固体用混合溶剂2000mL(***V/二氯甲烷V：1/1)溶解，用3％碳酸氢钠水溶液洗(1000mL×3次)，有机层用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(20℃)抽尽溶剂，得固体。用无水乙醇重结晶，晾干得产物113.5克，收率86.11％。
展开剂：二氯甲烷5mL/乙酸乙酯1mL，紫外光254nm显色，主斑点Rf为0.45。
步骤二：(R)-1-【(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基)苯基】-2-溴乙醇的制备
取(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚醇1.44g(9.65mmol)置于2L三口烧瓶中加入THF(钠干燥)145mL，20-25℃搅拌。同时滴加含4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基溴代苯乙酮72.72g(221.71mmol)的THF溶液1100mL和硼烷二甲硫醚14.54ml(145.4mmol)的THF溶液364mL，3小时滴毕。保持20-25℃反应30min。TLC分析，反应完全。外用冰浴冷却(＜10℃)滴加甲醇145.4ml，滴毕后保持冰浴(＜10℃)搅拌10分钟。水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入300mL乙酸乙酯室温搅拌下加入300mL，有气泡产生，室温搅拌5min，移入分液漏斗中，分出有机层，水层再用乙酸乙酯(150mL×3次)提取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得粗品。粗品柱层析得油状粘稠物62.9g，收率85.67％。
1NMR(δppm):(CD3Cl)7.21(m,2H),6.91(d,1H),5.20(s,2H),4.92(d,2H),3.86-3.79(m,1H),3.66-3.52(m,1H),2.1(s,6H),2.2(Br,1H)
HPLC分析(手性柱)，95.831％(R-构型)，2.694％(S-构型)。
步骤三：(R)-1-【(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇的制备
取中间体(R)-1-【(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基)苯基】-2-溴乙醇62.2g(187.82mmol)置于250ml压力反应器中，加入叔丁胺150.2ml(1429.30mmol)，油浴100-110℃反应3h，TLC分析，中间体反应完全。水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入乙酸乙酯400mL和水400mL搅拌，加入碳酸氢钠28.10克调节水层pH8-9，移入分液漏斗中分出有机层，水层再用乙酸乙酯(200mL×3次)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得油状物60.16g。
取上述油状物加入异丙醇160mL搅拌溶解，冰浴冷却到0-8℃。另取盐酸异丙醇(16.8％)32.52mL用异丙醇51mL稀释后滴加，10min滴毕，保持0-8℃搅拌30min，大量白色固体生成，抽滤，并用少量异丙醇洗涤，产物60℃鼓风干燥2小时，得结晶产物38.08g，反应收率为62.70％
1HNMR(δppm)(CDCl3):7.22(m,2H),6.90(d,1H),5.21(s,2H),5.09(s,2H),3.87-3.20(m,1H),3.54-3.42(m,1H),3.28(m,1H),2.08(s,6H),1.07(s,9H)
步骤四：(R)-1-【(4-羟基基-3-羟甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐的制备(左旋沙丁胺醇盐酸盐)
取中间体(R)-1-【(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇24.95克(77.15mmol)置于三口烧瓶中加入甲醇187mL搅拌溶解，再加入氢氧化钾22.07克(335mmol)，油浴75-80℃加热回流反应2小时，取样TLC分析，反应完全，水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入乙酸乙酯200mL和水200mL搅拌，移入分液漏斗中分出有机层，水层再用乙酸乙酯(100ml×3次)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得粗品20.22克。
取粗品20.22克加异丙醇88mL(4mL/g)溶解，滴加3mL浓盐酸成盐，冷却结晶得结晶产物，60℃鼓风干燥2小时得14.01g，结晶收率为69.29％。
HPLC分析(手性柱)，R构型产物99.554％，异构体0.226％。
TLC分析(展开剂：乙酸乙酯5.0mL/甲醇1.0mL/氨水0.045mL，紫外光254nm显色)，产物Rf值为：产物0.45。
1HNMR(δppm)(D2O)7.24-7.12(m,2H),6.90(d,1H),4.96-4.92(m,1H),4.78.(s,2H),3.25-3.16(m,2H),1.33(s,9H)。
旋光度：【α】20 D＝-36.4(c 1.0，H2O)(文献Buckingham J.Dictionary ofoforganic compounds[M].5thed,Vol.5.New York：Chapman and Hall,1982:4946中记载【α】20 D＝-32.2(c 1.0，H2O)
实施例二
步骤一：4-苄氧基-3-乙酰氧甲基溴代苯乙酮的制备
取4-苄氧基-3-乙酰氧甲基苯乙酮118.5g(397.21mmol)置于3L三口瓶中，加入2000mL二氯甲烷搅拌30min，内温20-25℃滴加溴68克(425mmol)，2小时滴毕，再反应30min，有大量固体产物，TLC分析，原料基本反应完全。滤除固体，用二氯甲烷洗两次，固体用混合溶剂2000mL(***V/二氯甲烷V：1/1)溶解，用3％碳酸氢钠水溶液洗(1000mL×3次)，有机层用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(20℃)抽尽溶剂，得固体。用无水乙醇重结晶，凉干得产物124.5克，收率83.09％。
展开剂：二氯甲烷5mL/乙酸乙酯1mL，紫外光254nm显色，主斑点Rf为0.50
步骤二：(R)-1-【(4-苄氧基-3-乙酰氧甲基)苯基】-2-溴乙醇的制备
取(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚醇0.360g(2.41mmol)置于2L三口烧瓶中加入THF145mL，20-25℃搅拌。20-25℃同时滴加含4-苄氧基-3-乙酰氧甲基溴代苯乙酮72.72g(192.77mmol)的THF溶液1200mL和硼烷二甲硫醚15.33mL(153.3mmol)的THF溶液364mL，3小时滴毕。保持20-25℃反应30min。TLC分析，反应完全。外用冰浴冷却(＜10℃)滴加甲醇145.4mL，滴毕后保持冰浴(＜10℃)搅拌10分钟。水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入300mL乙酸乙酯室温搅拌下加入300mL，有气泡产生，室温搅拌5min，移入分液漏斗中，分出有机层，水层再用乙酸乙酯(150mL×3次)提取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得粗品。粗品柱层析得油状粘稠物61.9g，收率84.67％。
1HNMR(δppm):(CD3Cl)7.43-7.33(5H),7.26-7.19(2H),6.90(d,1H),5.20(s,2H),4.92(t,1H),3.86-3.79(m,1H),3.66-3.52(m,1H),2.1(s,3H),2.2(Br,1H)
HPLC分析(手性柱)，95.831％(R-构型)，2.694％(S-构型)
步骤三：(R)-1-【(4-苄氧基-3-乙酰氧甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇
取中间体(R)-1-【(4-苄氧基-3-乙酰氧甲基)苯基】-2-溴乙醇60.21g(158.76mmol)置于250mL压力反应器中，加入叔丁胺70.2mL(668.03mmol),干燥四氢呋喃80mL，油浴110-120℃反应3h，TLC分析，中间体反应完全。水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入乙酸乙酯400mL和水400mL搅拌，加入碳酸氢钠40.10克调节水层PH8-9，移入分液漏斗中分出有机层，水层再用乙酸乙酯(200ml×3次)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，水泵减压\抽尽溶剂，得油状物60.16g。
取上述油状物加入异丙醇160ml搅拌溶解，另取盐酸异丙醇(16.8％)32.52mL用异丙醇51mL稀释后滴加，10min滴毕，保持10℃左右搅拌30min，大量白色固体生成，抽滤，并用少量异丙醇洗涤，产物60℃鼓风干燥2小时，得结晶产物38.8g，反应收率为65.79％
1HNMR(δppm)(CDCl3):7.43-7.33(5H),7.26-7.19(2H),6.90(d,1H),5.20(s,2H),5.09(s,2H),3.86-3.19(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.28(m,1H),2.1(s,3H),1.07(s,9H)
步骤四：(R)-1-【(4-苄氧基-3-羟甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇的制备
取中间体(R)-1-【(4-苄氧基-3-乙酰氧甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇24.95克(67.17mmol)置于三口烧瓶中加入甲醇187mL搅拌溶解，再加入氢氧化钠13.37克(334.25mmol)，油浴75-80℃加热回流反应2小时，取样TLC分析，反应完全，水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入乙酸乙酯200mL和水200mL搅拌，移入分液漏斗中分出有机层，水层再用乙酸乙酯(100mL×3次)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得粗品20.22克。
取粗品20.22克加入乙酸乙酯88ml(4ml/g)重结晶，得第一次结晶产物，60℃鼓风干燥2小时得14.01g，结晶收率为69.29％。
HPLC分析(手性柱)R构型产物99.554％)，0.446％。
TLC分析(展开剂：乙酸乙酯5.0ml/甲醇1.0ml/氨水0.045ml，紫外光254nm显色)，各点Rf值分别为：产物0.45,原料中间体0.55。
1HNMR(δppm)(CD3Cl)7.33-7.21(5H),7.25-7.12(H),6.90(d,1H),5.20(s,2H),5.03(s,2H),3.96-3.20(m,1H),3.55-3.42(m,1H),3.28(m,1H),2.0(s,1H),1.03(s,9H)
步骤五：(R)-1-【(4-羟基-3-羟甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇(左旋沙丁胺醇盐酸盐)的制备
取中间体(R)-1-【(4-苄氧基-3-羟甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇6.00克(18.21mmol)置于氢化反应器中，加入甲醇75ml搅拌溶解，再加入钯炭600mg，通氢气(压力0.43MPa)室温氢化反应过夜，取样TLC分析，原料反应完毕。水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得粗品5.23克。取粗品加入异丙醇20mL溶解，外用冰浴冷却到0-5℃滴加盐酸-异丙醇(≥16.8％)4.58mL，5min大量白色固体生成，20min后抽滤，并用少许异丙醇洗涤，得产物4.73克，收率94.18％。
产物用甲醇/异丙醇/乙酸乙酯/异丙醚混液结晶，得左旋沙丁胺醇盐酸盐，HPLC：13.704(99.631％)，15.653(0.206％)，其它杂质均小于0.1％。
分析结果：1HNMR(δppm)(D2O)：7.28-7.21(m,1H),7.25-7.12(m,1H),6.90(m,,1H),4.95-4.90(m,1H),4.72(s,2H),3.22-3.19(m,2H),1.33(s,9H)
旋光度：【α】20 D＝-36.5(c 1.0，H2O)
实施例三
步骤一：4-苄氧基-3-苄氧甲基溴代苯乙酮的制备
取4-苄氧基-3-苄氧甲基苯乙酮178.5g(515.27mmol)置于3L三口瓶中，加入2200ml二氯甲烷搅拌30min，内温20-25℃滴加溴88克(550mmol)，2小时滴毕，再反应30min，有大量固体产物，TLC分析，原料少许未反应完全。滤除固体，用二氯甲烷洗两次，固体用混合溶剂2000mL二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗(1000mL×3次)，有机层用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(20℃)抽尽溶剂，得固体。用无水乙醇重结晶，凉干得产物180.5克，收率82.36％。
步骤二：(R)-1-【(4-苄氧基-3-苄氧甲基)苯基】-2-溴乙醇的制备
取(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚醇0.360g(2.41mmol)置于3L三口烧瓶中加入THF145ml，20-25℃搅拌。加入硼烷二甲硫醚3.3mL(3.30mmol)搅拌20min，20-25℃同时滴加含4-苄氧基-3-苄氧甲基溴代苯乙酮130.72g(307.35mmol)的THF溶液和1250mL硼烷二甲硫醚24.54mL(245.40mmol)与THF370mL溶液，3小时滴毕。保持20-25℃氮气保护下反应30min。TLC分析，反应完全。外用冰浴冷却(＜10℃)滴加甲醇145.4ml，滴毕后保持冰浴(＜10℃)搅拌10分钟。水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入500ml乙酸乙酯室温搅拌，有气泡产生，室温搅拌5min，移入分液漏斗中，分出有机层，水层再用乙酸乙酯(150mL×3次)提取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得粗品。粗品柱层析得油状粘稠物113.1g，收率86.11％。
1HNMR(δppm):(CD3Cl)，7.52-7.38(5H),7.36-7.29(5H)，7.27-7.19(2H),6.88(d,1H),5.19(s,2H),5.10(s,2H),4.92(t,1H),3.86-3.79(m,1H),3.66-3.52(m,1H),2.18(Br,1H)
HPLC分析(手性柱)，96.831％(R-构型)，2.54％(S-构型)
步骤三：(R)-1-【(4-苄氧基-3-苄氧甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇
取中间体(R)-1-【(4-苄氧基-3-苄氧甲基)苯基】-2-溴乙醇87.4g(204.53mmol)置于500ml压力反应器中，加入叔丁胺160.2mL(1524.47mmol)，二氧六环100mL，油浴100-110℃反应3h，TLC分析，中间体反应完全。水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入乙酸乙酯500mL和水500mL搅拌，加入碳酸氢钠调节水层PH8-9，移入分液漏斗中分出有机层，水层再用乙酸乙酯(300mL×3次)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得油状物。
取上述油状物加入乙酸乙酯160ml搅拌溶解，冰浴冷却结晶，滤集白色固体并用少量乙酸乙酯洗涤，产物60℃鼓风干燥2小时，得结晶产物64.8g，反应收率为75.51％。
1HNMR(δppm):7.52-7.38(5H),7.36-7.29(5H)，7.27-7.19(2H),6.88(d,1H),5.19(s,2H),5.10(s,2H),4.92(t,1H),3.86-3.79(m,1H),3.66-3.52(m,1H),2.18(Br,1H)1.10(s,9H)
步骤四：(R)-1-【(4-羟基-3-羟甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇(左旋沙丁胺醇盐酸盐)的制备
取中间体(R)-1-【(4-苄氧基-3-苄氧甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇41.90克(99.87mmol)置于氢化反应器中，加入乙醇150mL搅拌溶解，再加入10％钯炭600mg，通氢气(压力0.43MPa)室温氢化反应过夜，取样TLC分析，原料反应完毕。水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得粗品29.23克。取粗品加入异丙醇120mL溶解，外用冰浴冷却到0-5℃滴加盐酸-异丙醇(≥16.8％)24.58mL，5min大量白色固体生成，20min后抽滤，并用少许异丙醇洗涤，得产物26.43克，收率95.96％。
产物用甲醇/异丙醇/乙酸乙酯/异丙醚混液结晶，得左旋沙丁胺醇盐酸盐。
HPLC：R-构型产物99.631％，S-构型产物0.206％，其它杂质均小于0.1％。
分析结果：1HNMR(δppm)(D2O)：7.28-7.21(m,1H),7.25-7.12(m,1H),6.90(m,,1H),4.95-4.90(m,1H),4.72(s,2H),3.22-3.19(m,2H),1.32(s,9H)
旋光度：【α】20 D＝-36.5(c 1.0，H2O)
实施例四
步骤一：4-苄氧羰氧基-3-甲酰氧基溴代苯乙酮的制备
取4-苄氧羰氧基-3-甲酰氧基苯乙酮125.2(381.60mmol)置于3L三口瓶中，加入2000mL二氯甲烷搅拌30min，内温20-25℃滴加溴68克(425mmol)，2小时滴毕，再反应30min，有大量固体产物，TLC分析，原料基本反应完全。滤除固体，用二氯甲烷洗两次，固体用混合溶剂2000mL(***V/二氯甲烷V：1/1)溶解，用3％碳酸氢钠水溶液洗(1000ml×3次)，有机层用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(20℃)抽尽溶剂，得固体。用无水乙醇重结晶，凉干得产物134.5克，收率86.56％。
步骤二：(R)-1-【(4-苄氧羰氧基-3-甲酰氧甲基)苯基】-2-溴乙醇的制备
取(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚醇0.360g(2.41mmol)置于2L三口烧瓶中加入THF145ml，20-25℃搅拌。通入N2，20-25℃同时滴加4-苄氧羰氧基-3-甲酰氧甲基溴代苯乙酮78.4g(192.53mmol)与THF400mL溶液和硼烷二甲硫醚14.68mL(146.80mmol)与THF364ml溶液，3小时滴毕。保持20-25℃反应30min。TLC分析，反应完全。外用冰浴冷却(＜10℃)滴加甲醇155.4ml，滴毕后保持冰浴(＜10℃)搅拌10分钟。水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入300mL乙酸乙酯室温搅拌下加入300mL，有气泡产生，室温搅拌5min，移入分液漏斗中，分出有机层，水层再用乙酸乙酯(150mL×3次)提取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得粗品。粗品柱层析得油状粘稠物65.3g，收率82.88％。
1HNMR(δppm):(CD3Cl)9.02(S,1H)，7.43-7.33(5H),7.24-7.17(2H),6.92(d,1H),5.22(s,2H),4.89(t,1H),3.86-3.79(m,1H),3.65-3.52(m,1H),2.1(Br,1H)
HPLC分析(手性柱)，96.831％(R-构型)，2.894％(S-构型)
步骤三：(R)-1-【(4-苄氧羰氧基-3-甲酰氧甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇
取中间体(R)-1-【(4-苄氧羰氧基-3-甲酰氧甲基)苯基】-2-溴乙醇63.21g(154.46mmol)置于250ml压力反应器中，加入叔丁胺80.2ml(763.19mmol),干燥四氢呋喃90mL，油浴120-130℃反应3h，TLC分析，中间体反应完全。水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入乙酸乙酯420mL和水400mL搅拌，加入碳酸氢钠50.10克调节水层PH8-9，移入分液漏斗中分出有机层，水层再用乙酸乙酯(200mL×3次)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得油状物。
取上述油状物加入异丙醇150mL搅拌溶解，另取盐酸异丙醇(16.8％)35.52mL用异丙醇51ml稀释后滴加，10min滴毕，保持10℃左右搅拌30min，大量白色固体生成，抽滤，并用少量异丙醇洗涤，产物60℃鼓风干燥2小时，得结晶产物44.94g，反应收率为72.47％。
1HNMR(δppm)(CDCl3):9.15(S,1H),7.44-7.33(5H),7.26-7.18(2H),6.91(d,1H),5.10(s,2H),5.02(s,2H),3.86-3.18(m,1H),3.54-3.52(m,1H),3.26(m,1H),1.07(s,9H)
步骤四：(R)-1-【(4-苄氧羰氧基-3-羟甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇的制备
取中间体(R)-1-【(4-苄氧羰氧基-3-甲酰氧甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇27.16(67.65mmol)克置于三口烧瓶中加入甲醇197ml搅拌溶解，再加入氢氧化钠13.37克(334.25mmol)，油浴75-80℃加热回流反应2小时，取样TLC分析，反应完全，水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入乙酸乙酯200ml和水200ml搅拌，移入分液漏斗中分出有机层，水层再用乙酸乙酯(100ml×3次)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得粗品24.22克。
取粗品24.22克加入乙酸乙酯78ml重结晶，得第一次结晶产物，60℃鼓风干燥2小时得20.01g，结晶收率为82.62％。
HPLC分析(手性柱)R构型产物99.454％)，0.436％(S构型)。
1HNMR(δppm)(CD3Cl)7.43-7.21(5H),7.23-7.10(H),6.91(d,1H),5.08(s,2H),5.01(s,2H),3.94-3.18(m,1H),3.55-3.42(m,1H),3.28(m,1H),2.0(s,1H),1.07(s,9H)
步骤五：(R)-1-【(4-羟基-3-羟甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇(左旋沙丁胺醇盐酸盐)的制备
取中间体(R)-1-【(4-苄氧羰氧基-3-羟甲基)苯基】-2-叔丁胺基乙醇18.00克(48.20mmol)置于氢化反应器中，加入甲醇85ml搅拌溶解，再加入钯炭900mg，通氢气(压力0.43MPa)室温氢化反应过夜，取样TLC分析，原料反应完毕。水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得粗品5.23克。取粗品加入异丙醇50ml溶解，外用冰浴冷却到0-5℃滴加盐酸-异丙醇(≥16.8％)15.58mL，5min大量白色固体生成，20min后抽滤，并用少许异丙醇洗涤，得产物11.73克，收率88.26％。
产物用甲醇/异丙醇/乙酸乙酯/异丙醚混液结晶，得左旋沙丁胺醇盐酸盐，HPLC：(手性柱)99.631％R构型)，0.206％(S构型)，其它杂质均小于0.1％。
分析结果：1HNMR(δppm)(D2O)：7.28-7.21(m,1H),7.25-7.12(m,1H),6.90(m,,1H),4.95-4.90(m,1H),4.72(s,2H),3.22-3.19(m,2H),1.33(s,9H)
旋光度：【α】20 D＝-36.6(c 1.0，H2O)
实施例五
步骤一：2-溴-1-[2，2-二甲基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙酮的制备
取1-[2，2-二甲基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙酮103.1g(499.90mmol)置于3L三口瓶中，加入1000mL无水***搅拌溶解，控制内温10-15℃滴加溴88克(550mmol)，2小时滴毕，再反应20min，TLC分析，原料少许未反应完全。反应混合溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(1000mL×3次)，有机层用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(20℃)抽尽溶剂，棕色油状物115.5克，收率81.03％。
展开剂：二氯甲烷3mL/乙酸乙酯1ml，紫外光254nm显色，主斑点Rf为0.45
步骤二：(R)-2-溴-1-[2，2-二甲基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙醇的制备
取(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚醇2.88g(19.30mmol)置于2L三口烧瓶中加入THF(钠干燥)145ml，20-25℃同时滴加2-溴-1-[2，2-二甲基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙酮114g(399.82mmol)与THF139ml溶液和硼烷二甲硫醚16.54ml(165.40mmol)与THF400mL溶液，3小时滴毕。保持20-25℃下反应30min。TLC分析，反应完全。外用冰浴冷却(＜10℃)滴加甲醇105.4mL，滴毕后保持冰浴(＜10℃)搅拌10分钟。水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入300mL乙酸乙酯室温搅拌下加入300mL，有气泡产生，室温搅拌5min，移入分液漏斗中，分出有机层，水层再用乙酸乙酯(150mL×3次)提取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得粗品。粗品柱层析得油状粘稠物87.39g，收率76.12％。
HPLC分析(手性柱)：R-构型产物97.31％，S-构型产物2.674％
1HNMR(δppm)(CDCl3)):7.03(t,2H),6.63(t,1H),4.90(m,1H),4.60(s,2H),3.9(m,2H),2.0(s,1H),1.63(s,6H)。
步骤三：2-叔丁胺基-1-[2，2-二甲基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙醇的制备
取中间体(R)-2-溴-1-[2，2-二甲基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙醇57.21g(199.23mmol)置于250mL压力反应器中，加入叔丁胺150.2mL(1429.31mmol)，油浴90-100℃反应3h，TLC分析，中间体反应完全。水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入乙酸乙酯400mL和水400mL搅拌，加入碳酸氢钠调节水层PH8-9，移入分液漏斗中分出有机层，水层再用乙酸乙酯(200mL×3次)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得油状物40.16g。收率72.15％。
1NMR(δppm)CDCl3)):7.01(t,2H),6.73(t,1H),4.87(m,1H),4.61(s,2H),3.9(m,2H),2.0(s,1H),2.08(s,1H)，1.63(s,6H),1.10(s,9H)。
步骤四：左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
取2-叔丁胺基-1-[2，2-二甲基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙醇30克(107.38mmol)溶于200mL异丙醇中，加入浓盐酸15mL加热搅拌2小时，冷却析出左旋沙丁胺醇盐酸盐26.5克，收率89.49％。
分析结果：1NMR(δppm)(D2O)：7.25-7.20(m,1H),7.23-7.12(m,1H),6.92(m,,1H),4.90-4.88(m,1H),4.72(s,2H),3.22-3.18(m,2H),1.31(s,9H)
旋光度：【α】20 D＝-36.6(c 1.0，H2O)
实施例六
步骤一：2-溴-1-[2-苯基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙酮的制备
取1-[2-苯基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙酮123.1g(484.11mmol)置于3L三口瓶中，加入1000mL无水***搅拌溶解，控制内温5-10℃滴加溴88克(550mmol)，2小时滴毕，再反应20min，TLC分析，原料基本反应完全。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗(1000mL×3次)，有机层用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(20℃)抽尽溶剂，得油状产物125.5克，收率77.81％。
步骤二：(R)-2-溴-1-[2，2-二甲基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙醇的制备
取(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚醇2.88g(19.30mmol)置于2L三口烧瓶中加入THF(钠干燥)145mL，20-25℃搅拌并通氮气保护。加入硼烷二甲硫醚4.4ml(44.0mmol)搅拌20min，20-25℃同时滴加2-溴-1-[2苯基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙酮96.6g(289.93mmol)与THF145ml溶液和硼烷二甲硫醚15.54ml(155.40mmol)与THF364ml溶液，3小时滴毕。保持20-25℃氮气保护下反应30min。TLC分析，反应完全。外用冰浴冷却(＜10℃)滴加甲醇155ml，滴毕后保持冰浴(＜10℃)搅拌10分钟。水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入300ml乙酸乙酯室温搅拌下加入300mL，有气泡产生，室温搅拌5min，移入分液漏斗中，分出有机层，水层再用乙酸乙酯(150ml×3次)提取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得粗品。粗品柱层析得油状粘稠物86.39g，收率88.89％。
HPLC分析(手性柱)，R-构型产物96.31％，S-构型产物2.54％。1HNMR(δppm)(CDCl3)):7.10(m,5H),7.03(t,2H),6.63(t,1H),5.10(S,1H),4.90(m,1H),4.60(s,2H),3.9(m,2H),2.0(s,1H)
步骤三：2-叔丁胺基-1-[2-苯基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙醇的制备
取中间体R)-2-溴-1-[2-苯基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙醇64.8g(193.32mmol)置于250ml压力反应器中，加入叔丁胺140.2ml(1334.15mmol)，油浴110-120℃反应3h，TLC分析，中间体反应完全。水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入乙酸乙酯500mL和水600mL搅拌，加入碳酸氢钠调节水层PH8-9，移入分液漏斗中分出有机层，水层再用乙酸乙酯(300mL×3次)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得油状物50.16g。收率79.25％。
1HNMR(δppm)CD3Cl)):7.09(m,5H),7.01(t,2H),6.73(t,1H),5.09(S,1H),4.87(m,1H),4.61(s,2H),3.9(m,2H),2.0(s,1H),2.08(s,1H)，1.10(s,9H)
步骤四：左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
取2-叔丁胺基-1-[2-苯基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙醇31.6g(96.51mmol)溶于200mL甲酸中，50-60℃加热搅拌，分批加入锌粉20g,反应2小时，TLC检测，原料反应完全，冷却，过滤，溶液减压除去甲酸，剩余物用乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液水洗三次，无水硫酸镁干燥，过滤除去溶剂，残留物用异丙醇溶解，外用冰浴冷却到0-5℃滴加盐酸-异丙醇(≥16.8％)14.58mL，5min大量白色固体生成，20min后抽滤，并用少许异丙醇洗涤，得产物左旋沙丁胺醇盐酸盐18.23克，收率68.50％。
分析结果：1HNMR(δppm)(D2O)：7.25-7.20(m,1H),7.23-7.12(m,1H),6.92(m,,1H),4.90-4.88(m,1H),4.74(s,2H),3.23-3.19(m,2H),1.34(s,9H)
旋光度：【α】20 D＝-36.4(c 1.0，H2O)
实施例七
步骤一：2-溴-1-[2-甲基-2-乙基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙酮的制备
取1-[2-甲基-2-乙基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙酮110.1g(572.81mmol)置于3L三口瓶中，加入1000mL无水***搅拌溶解，控制内温10-15℃滴加溴88克(550mmol)，2小时滴毕，再反应20min，TLC分析，原料少许未反应完全。反应混合溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(1000mL×3次)，有机层用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(20℃)抽尽溶剂，棕色油状物113.5克，收率73.09％。
展开剂：二氯甲烷3mL/乙酸乙酯1mL，紫外光254nm显色，主斑点Rf为0.55
步骤二：(R)-2-溴-1-[2-甲基-2-乙基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙醇的制备
取(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚醇2.88g(19.30mmol)置于2L三口烧瓶中加入THF(钠干燥)155mL，20-25℃同时滴加2-溴-1-[2-甲基-2-乙基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙酮108.44g(399.98mmol)的溶液THF450mL与含硼烷二甲硫醚34.86ml(348.6mmol)的THF溶液600mL，3小时滴毕。保持20-25℃下反应30min。TLC分析，反应完全。外用冰浴冷却(＜10℃)滴加甲醇105.4mL，滴毕后保持冰浴(＜10℃)搅拌10分钟。水泵减压(40℃，-0.095MPa)除去溶剂。加入300mL乙酸乙酯室温搅拌，有气泡产生，室温搅拌5min，移入分液漏斗中，分出有机层，水层再用乙酸乙酯(150ml×3次)提取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。
滤除干燥剂，水泵减压(40℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得粗品。粗品柱层析得油状粘稠物97.5g，收率89.25％。
HPLC分析(手性柱)：R-构型产物96.51％，S-构型产物3.274％
1HNMR(δppm)(CDCl3)):7.01(t,2H),6.59(t,1H),4.89(m,1H),4.60(s,2H),3.91(m,2H),2.0(s,1H),1.63(s,3H)，1.59(m,2H),1.21(t,3H)。
步骤三：2-叔丁胺基-1-[2-甲基-2-乙基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙醇的制备
取中间体(R)-2-溴-1-[2-甲基-2-乙基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙醇60.20g(220.42mmol)置于250mL压力反应器中，加入叔丁胺150.2mL(1429.31mmol)，油浴110-120℃反应3h，TLC分析，中间体反应完全。水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂。加入乙酸乙酯300mL和水300mL搅拌，加入碳酸氢钠调节水层PH8-9，移入分液漏斗中分出有机层，水层再用乙酸乙酯(200mL×3次)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，水泵减压(45℃，-0.095MPa)抽尽溶剂，得油状物45.36g。收率77.55％。
1NMR(δppm)CDCl3)):7.03(t,2H),6.73(t,1H),4.87(m,1H),4.61(s,2H),3.9(m,2H),2.0(s,1H),2.08(s,1H)，1.63(s,3H),1.53(m,2H),1.23(t,3H),1.10(s,9H)。
步骤四：左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
取2-叔丁胺基-1-[2-甲基-2-乙基-4-苯并(1，3)二氧杂环己-6-基]乙醇31克(116.83mmol)溶于200mδL异丙醇中，加入浓盐酸13mL加热搅拌2小时，冷却析出左旋沙丁胺醇盐酸盐21.76克。收率67.54％
分析结果：1NMR(δppm)(D2O)：7.25-7.20(m,1H),7.23-7.12(m,1H),6.92(m,,1H),4.90-4.88(m,1H),4.72(s,2H),3.22-3.18(m,2H),1.31(s,9H)
旋光度：【α】20 D＝-36.6(c 1.0，H2O)。

Claims (8)

1.一种用于制备式ⅴ的左旋沙丁胺醇的方法，其特征在于包含以下步骤：
(1)以式Ⅰ或式Ⅶ化合物为原料，在有机溶剂中与溴反应生成II或Ⅷ，反应中使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、***、丙酮等的一种或多种混合物，反应时间为3-4小时，反应温度为0-50℃；
(2)II或Ⅷ在(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚醇存在下，在有机溶剂中用硼烷还原，生成R构型的醇III或Ⅸ，反应中使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、二氧六环或***的一种或多种混合物，硼烷与(1R,2S)-(+)-1-氨基-2-茚醇的摩尔比为1：0.008-0.055，反应温度为0-50℃，反应时间3-4小时；
(3)III或Ⅸ与叔丁胺在高压反应釜中反应，生成中间体IV或Ⅹ，反应中所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇或乙醇等的一种或多种混合物，或不用溶剂，反应温度为50-130℃,反应时间3-4小时，III或Ⅸ与叔丁胺的摩尔比为1:4-8；
(4)IV或Ⅹ在酸和/或碱存在下，脱去保护基R1和R2，或经碱脱去其中一个保护基，然后氢化脱去另一个保护基，得到左旋沙丁胺醇游离碱，再与酸成盐得到终产物左旋沙丁胺醇盐，反应中所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或水的一种或多种混合物，酸为50％TFA溶液、4MHCl二氧六环溶液、5-20％盐酸、盐酸异丙醇溶液、硫酸或枸橼酸，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，氢化催化剂为Pd-C；
式Ⅰ中R1和R2可以相同或不同，分别选自乙酰基、HCO、苄基、苄氧羰基、叔丁基、四氢吡喃基、三甲硅基、2-硝基苄基；式Ⅶ中R3，R4可以相同或不同，分别选自Ph、CH3-、H、CH3CH2-或CH3CH2CH2-。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于：步骤(1)中所述溶剂为***、乙酸乙酯、二氯甲烷的一种或多种混合物。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于：步骤(1)中所述反应温度为15-20℃。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于：步骤(2)中所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、***中的一种或多种混合物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于：步骤(2)中所述反应温度为0-40℃。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于：步骤(3)中所述反应温度为110-130℃。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于：步骤(4)中所述溶剂为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于：步骤(4)中所述酸为5-20％盐酸。
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