CN106361811A - 一种通脉药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种通脉药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106361811A CN106361811A CN201610836289.XA CN201610836289A CN106361811A CN 106361811 A CN106361811 A CN 106361811A CN 201610836289 A CN201610836289 A CN 201610836289A CN 106361811 A CN106361811 A CN 106361811A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- extract
- elution
- salviae miltiorrhizae
- rhizoma chuanxiong
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 140
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 140
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 371
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 170
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 133
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 50
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 claims description 47
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 33
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 20
- 235000017276 Salvia Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 14
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000012567 medical material Substances 0.000 claims description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 241000244365 Ligusticum sinense Species 0.000 claims description 7
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 241001072909 Salvia Species 0.000 claims 6
- 241000219780 Pueraria Species 0.000 claims 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 52
- RXUWDKBZZLIASQ-UHFFFAOYSA-N Puerarin Natural products OCC1OC(Oc2c(O)cc(O)c3C(=O)C(=COc23)c4ccc(O)cc4)C(O)C(O)C1O RXUWDKBZZLIASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 27
- HKEAFJYKMMKDOR-VPRICQMDSA-N puerarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=CC(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=C(O)C=C1 HKEAFJYKMMKDOR-VPRICQMDSA-N 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000112528 Ligusticum striatum Species 0.000 abstract 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 91
- FINHMKGKINIASC-UHFFFAOYSA-N Tetramethylpyrazine Chemical compound CC1=NC(C)=C(C)N=C1C FINHMKGKINIASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N isoflavone Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 20
- SNKFFCBZYFGCQN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-[1-carboxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethoxy]carbonyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl]prop-2-enoyloxy]-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=2OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(C(=O)OC(CC=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)=O)C=2C=1C=CC(=O)OC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 SNKFFCBZYFGCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- SNKFFCBZYFGCQN-VWUOOIFGSA-N Lithospermic acid B Natural products C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=2[C@H](C(=O)O[C@H](CC=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)=O)[C@H](OC=2C(O)=CC=1)C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SNKFFCBZYFGCQN-VWUOOIFGSA-N 0.000 description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 description 19
- STCJJTBMWHMRCD-UHFFFAOYSA-N salvianolic acid B Natural products OC(=O)C(Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=O)C=Cc2cc(O)c(O)c3OC(C(C(=O)OC(Cc4ccc(O)c(O)c4)C(=O)O)c23)c5ccc(O)c(O)c5 STCJJTBMWHMRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960003371 protocatechualdehyde Drugs 0.000 description 18
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 16
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 16
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 description 15
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 15
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 15
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 description 15
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 description 15
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 12
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 description 12
- 240000007164 Salvia officinalis Species 0.000 description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 9
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 7
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- -1 catechu aldehyde Chemical class 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 4
- JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N (2s)-n-[(2s)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosan Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1.C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005320 Posterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 3
- 108010070873 Posterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 3
- 244000046146 Pueraria lobata Species 0.000 description 3
- 235000010575 Pueraria lobata Nutrition 0.000 description 3
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 description 2
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFLSMZLRSPALU-MRVPVSSYSA-N (2R)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)lactic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 PAFLSMZLRSPALU-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IQVQXVFMNOFTMU-FLIBITNWSA-N (Z)-ligustilide Chemical compound C1CC=CC2=C1C(=C/CCC)/OC2=O IQVQXVFMNOFTMU-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical compound C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGFTDKNIWPMGF-AGYDPFETSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-[(e)-3-[2-[(e)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethenyl]-3,4-dihydroxyphenyl]prop-2-enoyl]oxypropanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=C(\C=C\C=2C=C(O)C(O)=CC=2)C=1/C=C/C(=O)OC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YMGFTDKNIWPMGF-AGYDPFETSA-N 0.000 description 1
- 244000235603 Acacia catechu Species 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006226 Areca catechu Nutrition 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000125183 Crithmum maritimum Species 0.000 description 1
- PAFLSMZLRSPALU-QMMMGPOBSA-N Danshensu Natural products OC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 PAFLSMZLRSPALU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002306 Glycocalyx Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- DCTLJGWMHPGCOS-UHFFFAOYSA-N Osajin Chemical compound C1=2C=CC(C)(C)OC=2C(CC=C(C)C)=C(O)C(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=C(O)C=C1 DCTLJGWMHPGCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- PAFLSMZLRSPALU-UHFFFAOYSA-N Salvianic acid A Natural products OC(=O)C(O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 PAFLSMZLRSPALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGFTDKNIWPMGF-QHCPKHFHSA-N Salvianolic acid A Natural products OC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2C=Cc3ccc(O)c(O)c3 YMGFTDKNIWPMGF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- GCJWPRRNLSHTRY-UHFFFAOYSA-N Salvianolic acid C Natural products C=1C=C(O)C=2OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=CC=2C=1C=CC(=O)OC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 GCJWPRRNLSHTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCJWPRRNLSHTRY-VURDRKPISA-N Salvianolic acid C Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=2C=C(OC=2C(O)=CC=1)C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 GCJWPRRNLSHTRY-VURDRKPISA-N 0.000 description 1
- OUZCFMSJGDEXRT-UHFFFAOYSA-N Scandinone Natural products O=C1C=2C(OC)=C(CC=C(C)C)C=3OC(C)(C)C=CC=3C=2OC=C1C1=CC=C(O)C=C1 OUZCFMSJGDEXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183118 Tanshinone Natural products 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- IQVQXVFMNOFTMU-DHZHZOJOSA-N Z-ligustilide Natural products C1CC=CC2=C1C(=C/CCC)\OC2=O IQVQXVFMNOFTMU-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000008344 brain blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126678 chinese medicines Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000004517 glycocalyx Anatomy 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 235000005412 red sage Nutrition 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
- A61K36/537—Salvia (sage)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
- A61K36/236—Ligusticum (licorice-root)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
- A61K36/488—Pueraria (kudzu)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
- A61K2236/331—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using water, e.g. cold water, infusion, tea, steam distillation or decoction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
- A61K2236/333—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using mixed solvents, e.g. 70% EtOH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/39—Complex extraction schemes, e.g. fractionation or repeated extraction steps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/50—Methods involving additional extraction steps
- A61K2236/53—Liquid-solid separation, e.g. centrifugation, sedimentation or crystallization
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/50—Methods involving additional extraction steps
- A61K2236/55—Liquid-liquid separation; Phase separation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明涉及一种治疗缺血性心脑血管疾病,动脉硬化,脑血栓,脑缺血,冠心病,心绞痛的药物组合物及其制备方法,该组合物由100份丹参、100份川芎、100份葛根为主要原料制备而成,其制备方法是:丹参、川芎、葛根分别提取后,分别过大孔树脂柱纯化,再混合均匀。本发明组合物与采用同种原料其他方法制备的组合物相比具有更好的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗缺血性心脑血管疾病,动脉硬化,脑血栓,脑缺血,冠心病,心绞痛的组合物及其制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
通脉方是中国传统的中药复方,由丹参、川芎、葛根3味药组成,具有活血通脉之功效。用于缺血性心脑血管疾病、动脉硬化、脑血栓、脑缺血、冠心病、心绞痛等。现在市场流通的通脉方主要有通脉口服液、通脉注射液、通脉冲剂、通脉颗粒以及通脉胶囊等不同剂型,均由葛根、丹参、川芎3味中药经现代制剂工艺加工而成。其中通脉冲剂、通脉颗粒和通脉口服液均为***药品标准中药成方制剂。
现上市的通脉颗粒是按照药品标准WS3-B-0824-91-2015制备的。其具体制备方法是:丹参、川芎、葛根按照500g∶500g∶500g配伍。以上三味,加水煎煮二次,第一次1.5小时,第二次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度1.08(80℃),趁热过滤,滤液浓缩至适量,加入蔗糖粉适量,制成颗粒,低温干燥,制成1000g;或喷雾干燥,加入蔗糖粉适量,混匀,制成颗粒1000g,即得。该方法简单、易操作,但药品稳定性差,质量不易控制,由于提取物未经过精制所以药物服用剂量较大(每日20~30g),尤其是临床疗效有待进一步提高。
文献1(通脉制备工艺的再评价及相应颗粒剂成型研究,杨凤梅,成都中医药大学,2014年硕士论文)采用55%乙醇溶液对丹参、川芎、葛根三味中药进行回流提取,该法目的是同时保留处方中的水溶性成分和脂溶性成分,该法制备的提取液表现出了比市场上应用的通脉口服液具有更优越的治疗效果。但是该法因直接采用提取液浓缩干燥后不进行精制直接入药的方式,依然存在药品服用剂量较大的问题。文献2(通脉滴丸的制备工艺和质量标准研究,郑雅楠,天津大学,2011年硕士论文)公开了一种将丹参、川芎、葛根三味中药进行提取再过大孔树脂纯化精制的方法,通过对提取液的精制可以降低药品服用剂量,但是该法将丹参、葛根同时进行提取,且提取液同时过大孔吸附树脂柱,未考虑丹参有效成分群及葛根有效成分群的吸附及解吸附性能差异,而两个有效成分群的分子结构差异较大,其吸附及洗脱的性质不同,因此采用同样大孔吸附树脂柱同时对丹参及葛根浓缩混合液进行纯化时会顾此失彼,很难使两种有效成分群同时得以最大的富集;同理,采用同样的提取工艺也涉及类似问题。文献3(通脉缓释片的药学研究,刘杨,成都中医药大学,2007年硕士论文)提供了一种丹参、葛根、川芎的精制工艺,该法考虑了丹参、葛根、川芎三种药材有效成分的差异,对丹参、葛根、川芎分别采用不同的提取工艺提取,再采用不同的大孔树脂精制工艺进行精制;文献3分别选取一至两个具体成分(丹酚酸B、丹参酮ⅡA、蒿本内酯、阿魏酸等)为指标分别对三味中药提取及纯化工艺进行优化。但是中药,尤其是复方中药的成分非常复杂,这意味着仅三五个有效成分含量的提高并不一定能够提高药效,而各个有效成分(包括微量成分)合理配伍、充分发挥协同作用才是药效提高的关键,文献3并没有给出该法制备的产品的药效方面的数据,因此该法制备的产品是否具有临床使用意义有待进一步考证。因此市场上依然存在对通脉制剂进行深入研究,并进一步增强药效,减少用药剂量,保障用药安全的需求。
发明内容
本申请人对通脉方剂的制备工艺进行了进一步优化,在使提取物中丹酚酸B、原儿茶醛、川芎嗪、阿魏酸、葛根素和大豆异黄酮的收率及转移率适当提高的条件下,进一步提高了三味中药复方组合物的药效。
本发明的首要目的在于提供一种新的通脉药物组合物。
为了实现上述目的,本发明采用了以下技术方案:一种治疗缺血性心脑血管疾病,动脉硬化,脑血栓,脑缺血,冠心病,心绞痛的药物组合物,该药物组合物是由下述重量份的原料药制成的:丹参100份、川芎100份、葛根100份;其制备方法包括丹参提取物的制备、川芎提取物的制备和葛根提取物的制备。其中,丹参提取物的制备方法包含如下步骤:取丹参药材,加入丹参药材8倍重量份的水煎煮1次,煎煮1小时,再用丹参药材5倍重量份的水煎煮2次,每次0.5小时;合并煎液,滤过,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15,将得到的浓缩液注入HPD600型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:丹参与干树脂的重量比为4:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用8倍量柱体积20%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用6倍量柱体积75%乙醇洗脱,收集75%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得丹参提取物。川芎提取物的制备方法包含如下步骤:取川芎药材,加入川芎8倍重量份的70%乙醇回流提取1次,提取2小时,再用川芎6倍重量份的70%乙醇回流提取2次,每次提取1小时;合并提取液,滤过,浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15;将得到的浓缩液注入NKA型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:川芎与干树脂的重量比为5:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时,先用5倍量柱体积的纯化水洗脱,再用5倍量柱体积30%乙醇洗脱,弃去洗脱液,然后用4倍量柱体积的60%乙醇洗脱,收集60%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得川芎提取物;葛根提取物的制备方法包含如下步骤:取葛根药材,加入葛根10倍重量份的30%乙醇回流提取1次,提取2小时,再用葛根8倍重量份的30%乙醇回流提取2次,每次提取1小时;合并提取液,滤过,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15;将得到的浓缩液注入D101型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:葛根与干树脂的重量比为6:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时,先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用6倍量柱体积10%乙醇洗脱,弃去洗脱液,然后用4倍量柱体积的30%乙醇洗脱,收集30%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得葛根提取物。
作为进一步的优选方案:本发明组合物所述丹参提取物的制备方法中采用的HPD600型大孔吸附树脂柱的径高比为1:7。
作为进一步的优选方案:本发明组合物所述川芎提取物的制备方法中采用的NKA型大孔吸附树脂柱的径高比为1:7。
作为进一步的优选方案:本发明组合物所述葛根提取物的制备方法中采用的D101型大孔吸附树脂柱的径高比为1:7。
本发明的第二个目的在于提供一种新的通脉药物组合物的制备方法。
为了实现上述目的,本发明采用了以下技术方案:一种本发明组合物的制备方法,包括丹参提取物的制备、川芎提取物的制备和葛根提取物的制备。其中,丹参提取物的制备方法包含如下步骤:取丹参药材,加入丹参药材8倍重量份的水煎煮1次,煎煮1小时,再用丹参药材5倍重量份的水煎煮2次,每次0.5小时;合并煎液,滤过,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15,将得到的浓缩液注入HPD600型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:丹参与干树脂的重量比为4:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用8倍量柱体积20%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用6倍量柱体积75%乙醇洗脱,收集75%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得丹参提取物。川芎提取物的制备方法包含如下步骤:取川芎药材,加入川芎8倍重量份的70%乙醇回流提取1次,提取2小时,再用川芎6倍重量份的70%乙醇回流提取2次,每次提取1小时;合并提取液,滤过,浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15;将得到的浓缩液注入NKA型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:川芎与干树脂的重量比为5:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时,先用5倍量柱体积的纯化水洗脱,再用5倍量柱体积30%乙醇洗脱,弃去洗脱液,然后用4倍量柱体积的60%乙醇洗脱,收集60%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得川芎提取物。葛根提取物的制备方法包含如下步骤:取葛根药材,加入葛根10倍重量份的30%乙醇回流提取1次,提取2小时,再用葛根8倍重量份的30%乙醇回流提取2次,每次提取1小时;合并提取液,滤过,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15;将得到的浓缩液注入D101型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:葛根与干树脂的重量比为6:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时,先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用6倍量柱体积10%乙醇洗脱,弃去洗脱液,然后用4倍量柱体积的30%乙醇洗脱,收集30%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得葛根提取物。
作为进一步的优选方案:本发明组合物制备方法中所述丹参提取物的制备方法中采用的HPD600型大孔吸附树脂柱的径高比为1:7。
作为进一步的优选方案:本发明组合物制备方法中所述川芎提取物的制备方法中采用的NKA型大孔吸附树脂柱的径高比为1:7。
作为进一步的优选方案:本发明组合物制备方法中所述葛根提取物的制备方法中采用的D101型大孔吸附树脂柱的径高比为1:7。
本发明的第三个目的在于提供一种新的治疗缺血性心脑血管疾病,动脉硬化,脑血栓,脑缺血,冠心病,心绞痛的制剂。采用的技术方案是,所述制剂是本发明上述组合物和药用辅料一起混合,按常规方法制备而成,所述制剂优选片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射剂。所述药用辅料可以选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、甜味剂、抗氧化剂等。
本发明的第四个目的在于提供一种治疗缺血性心脑血管疾病,动脉硬化,脑血栓,脑缺血,冠心病,心绞痛的颗粒剂。采用技术方案是所述注射剂是本发明上述组合物和药用辅料一起混合,按常规方法制备而成颗粒剂,药用辅料优选蔗糖。
本发明第五个目的在于提供一种治疗缺血性心脑血管疾病,动脉硬化,脑血栓,脑缺血,冠心病,心绞痛的颗粒剂的制备方法。采用的技术方案为:所述颗粒剂制备方法包括如下步骤:将本发明组合物加入蔗糖粉适量,再制成颗粒。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
1、动物试验表明,本发明组合物具有更好的药效。这可能是与本发明组合物主要药物有效成分含量较高有关,同时更可能也通脉与其他非主要有效成分得以保留,且各成分配比能更好的发挥协同作用有关。
2、现有技术没有对其组合物的关键技术参数进行研究,有可能造成批次之间组合物主要或非主要有效成分得率及各成分之间的配比差异巨大,通过该法制备的药物组合物药效不稳定,不能满足药物安全性及有效性要求。本发明对通脉组合物制备方法关键技术参数进行了控制,从而保证了药品质量、药品药效稳定的要求。
具体实施方案
下述是结合具体实施例和实验例,进一步阐述本发明。但这些实施例和实验例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。
第一部分:生产工艺研究
1、丹参提取工艺
药用丹参具有多方面的药理作用:对心血管***可增加冠脉流量,降低心肌兴奋性和传导性,改善微循环,抗血小板的聚集和血栓形成,使血液粘度下降,抗氧化,增强耐氧能力,抗菌消炎,改善肾功能,对脑组织缺血和再灌注损伤的保护等作用。丹参的有效成分可分为脂溶性的和水溶性的,其中,水溶性成分以丹参总酚酸为主,主要有丹参素钠、原儿茶酸、原儿茶醛、丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C等。因此,为了得到丹参中的有效部位—丹参总酚酸,申请人对其提取工艺进行了考察和优化,使总酚酸尽可能提出,又利用大孔吸附树脂纯化技术,使总酚酸达到了最大程度的富集,以达到以有效部位投料的技术要求。
具体试验方法为:取丹参饮片100g,采用水回流条件下提取,合并提取液放置至室温后,过滤,滤液减压浓缩并蒸干,用水溶解并转移至50ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀。精密量取该溶液5ml,用乙酸乙酯萃取4次,用量分别为20ml、10ml、10ml、10ml,合并乙酸乙酯萃取部分,减压蒸干,用甲醇溶解并转移至25ml量瓶中,加甲醇稀释至刻度,摇匀,测定原儿茶醛的含量。表1列出了具有代表性的部分试验的结果。
表1丹参总酚酸提取工艺考察试验结果
申请人在试验中发现,随着提取次数的增多及提取时间的延长,原儿茶醛的溶出有提高的趋势的原因,但考虑时间及成本申请人最终确定的是先采用丹参药材8倍重量份的水煎煮1次,煎煮1小时,再用丹参药材5倍重量份的水煎煮2次,每次0.5小时。
2、丹参纯化工艺
丹参经提取后,考虑到醇沉工艺会将酚酸类成分包裹在其中而损失,同时考虑水提浓缩液中含糖份较高,粘性较大,不利于大孔树脂洗脱,故考虑仅采用一次醇沉工艺,再进行大孔树脂洗脱。采用大孔吸附树脂柱层析法除杂,糖类、氨基酸、多肽等水溶性杂质都可以被水洗脱除去,再用一定浓度的乙醇将总酚酸洗脱下来。故本发明中丹参提取液减压回收乙醇至一定相对密度,直接注入大孔吸附树脂柱,用不同浓度乙醇进行梯度洗脱,就可以起到除杂精制丹参总酚酸的作用。申请人经过大量的试验筛选,发现HPD600型大孔吸附树脂对丹参总酚酸的吸附容量和解吸附的综合效果最好,因此本发明采用HPD600型大孔吸附树脂对丹参提取物进行纯化。
试验方法:取不同直径的树脂柱(Φ=3cm,4cm,5cm),将丹参提取物浓缩液分别用按照径高比加入不同重量的已处理好的HPD600型大孔吸附树脂纯化,先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用8倍量柱体积20%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用6倍量柱体积75%乙醇洗脱,收集75%乙醇洗脱液,减压回收乙醇至干,用60%乙醇溶解并转移至25ml量瓶中,并用60%乙醇稀释至刻度,摇匀。测定原儿茶醛和丹酚酸B的含量。表2列出了具有代表性的部分试验的结果。
表2丹参总酚酸纯化工艺考察试验结果
试验结果表明,在丹参提取物纯化过程中大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:丹参与干树脂的重量比为4:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min时,树脂的出膏率及原儿茶醛和丹酚酸B的转移率等比较理想。
3、川芎提取工艺
药用川芎是伞形科植物川芎的干燥根茎,其有效成分有:生物碱类的川芎嗪、有机酸类的阿魏酸等。川芎嗪对心血管***有强大活性,对血管平滑肌有解痉作用,对由肾上腺素或氯化钾引起的主动脉收缩有明显拮抗作用;能提高血小板中cAMP含量,对血栓烷A2(TXA2)的活性和生物合成有抑制作用;有平滑肌解痉作用。阿魏酸也有类似的作用。因此我们对提取工艺进行了考察和优化,使川芎嗪、有机酸类成分尽可能溶出,而其他杂质较少溶出,又利用大孔吸附树脂纯化技术,使有效成分达到了最大程度富集,满足以有效部位投料的技术要求。
试验方法为:以川芎总提取物中的川芎嗪和阿魏酸为指标,考察提取时间、提取次数及溶媒用量等因素对川芎活性成分提取收率的影响。具体为取川芎药材100g,采用不同浓度乙醇溶液回流条件下提取,合并提取液放置至室温后,过滤,滤液减压浓缩并蒸干,测定阿魏酸和川芎嗪的相对含量(以峰面积计)。表3列出了具有代表性的部分试验的结果。
表3川芎提取工艺考察试验结果
试验结果表明,综合考虑阿魏酸及川芎嗪两种有效成分提取率,70%浓度乙醇的提取效果较好。随着提取次数的增多及提取时间的延长,阿魏酸及川芎嗪的溶出有提高的趋势的原因,但考虑时间及成本申请人最终确定川芎8倍重量份的70%乙醇回流提取1次,提取2小时,再用川芎6倍重量份的70%乙醇回流提取2次,每次提取1小时。
4、川芎纯化工艺
川芎的提取溶剂采用70%的乙醇,溶出的多糖量不太多,将提取液直接放在5℃冷库中静置一夜,只有少量多糖被沉淀下来,调乙醇浓度到85%醇沉一次又有部分多糖沉淀下来,由于考虑到醇沉会将阿魏酸等有效成分包裹在其中而损失,而且工艺较为繁琐,成本也高,并不是最好的纯化方法。另外,经提取后的提取液中有少量糖类、氨基酸和多肽等成分,纯化过程中要尽可能的除去这些杂质,从而提高川芎提取有效成分的含量。根据这些化合物的性质,申请人选择了大孔树脂吸附法对川芎有效活性成分进行分离纯化。采用大孔吸附树脂法除杂,糖类、氨基酸等杂质可被水洗脱除去,再用一定浓度的乙醇将总酚酸洗脱下来,故提取液减压回收乙醇至一定相对密度,不必醇沉,直接注入大孔吸附树脂柱处理,就可以起到除杂精制川芎提取物的作用。
申请人经过大量的试验筛选,发现NKA型大孔吸附树脂对川芎提取物的吸附容量和解吸附的综合效果最好,因此本发明采用NKA型大孔吸附树脂对川芎提取物进行纯化。
试验方法:取不同直径的树脂柱(Φ=3cm,4cm,5cm),将川芎提取物浓缩液分别用按照径高比加入不同重量的已处理好的NKA型大孔吸附树脂纯化,先用水洗脱至无糖反应,再用30%乙醇洗脱5倍柱床体积,再用60%乙醇洗脱4倍柱床体积。收集60%乙醇洗脱液,回收乙醇并浓缩至干,再用无水乙醇溶解并转移至25ml量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,测定麦阿魏酸及川芎嗪的量。表4列出了具有代表性的部分试验的结果。
表4川芎提取物纯化工艺考察试验结果
试验结果表明,在川芎提取物纯化过程中大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:川芎与干树脂的重量比为5:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min时,树脂的出膏率及阿魏酸和川芎嗪的转移率等比较理想。
5、葛根提取工艺
葛根主要含黄酮类物质,如葛根素、大豆异黄酮、大豆苷、以及异黄酮苷及大量淀粉类物质。近年来,经过对葛根化学成分、临床药理的研究表明:葛根的主要有效成分为异黄酮类化合物,而其中葛根素的含量最高,是最主要的活性成分,因此测定葛根中异黄酮类成分(主要是葛根素)的含量,成为评价葛根药材及其制剂质量的重要指标。研究表明葛根素有明显升高血中一氧化氮,降低血中血管收缩剂内皮素的作用,扩张冠状动脉血管,改善脑部血循环,增加组织血流量,对抗心脑缺血。此外还具有降血压,抗心律失常,降低心肌耗氧量保护缺血心肌的作用,以及轻微降血糖作用。另外,许多体内外试验发现,葛根提取物中有效成分大豆异黄酮能降低LDL、TC和胆固醇,抗动脉粥样硬化及抗氧化作用,对心血管***有保护作用。因此我们对提取工艺进行了考察和优化,使葛根素和大豆异黄酮尽可能溶出,而其他杂质较少溶出,又利用大孔吸附树脂纯化技术,使有效成分达到了最大程度富集,满足以有效部位投料的技术要求。
试验方法为:以葛根总提取物中的葛根素和大豆异黄酮为指标,考察提取时间、提取次数及溶媒用量等因素对葛根活性成分提取收率的影响。具体为取葛根药材100g,采用不同浓度乙醇溶液回流条件下提取,合并提取液放置至室温后,过滤,滤液减压浓缩并蒸干,测定葛根素的相对含量(以峰面积计)。表5列出了具有代表性的部分试验的结果。
表5葛根提取工艺考察试验结果
试验结果表明,综合考虑葛根素及大豆异黄酮两种有效成分提取率,30%浓度乙醇的提取效果较好。随着提取次数的增多及提取时间的延长,葛根素及大豆异黄酮的溶出有提高的趋势,但考虑时间及成本申请人最终确定葛根10倍重量份的30%乙醇回流提取1次,提取2小时,再用葛根8倍重量份的30%乙醇回流提取2次,每次提取1小时。
6、葛根纯化工艺
葛根提取液中除含有黄酮类化合物外,还含有一些蛋白质、生物碱、鞣质以及大量的纤维素、淀粉、果胶等杂质,这些杂质或多或少会降低葛根黄酮的药效,需要进一步纯化。本发明葛根经30%乙醇提取,由于乙醇浓度较低,其提取物所含的淀粉及糖类杂质较多,粘性较大,不利于大孔树脂洗脱,影响纯化效果,又考虑到醇沉工艺会将有效成分包裹在其中而损失,故考虑仅采用一次醇沉工艺,再进行大孔树脂洗脱。采用大孔吸附树脂柱层析法除杂,糖类、氨基酸、多肽等水溶性杂质都可以被水洗脱除去,再用一定浓度的乙醇将葛根总黄酮洗脱下来。故本发明将葛根提取液经醇沉、过滤、滤液减压回收乙醇至一定相对密度后,再注入大孔吸附树脂柱,先用水洗脱,再用不同浓度乙醇进行梯度洗脱,就可以起到除杂精制葛根总黄酮的作用。
申请人经过大量的试验筛选,发现D101型大孔吸附树脂对葛根总黄酮的吸附容量和解吸附的综合效果最好,因此本发明采用D101型大孔吸附树脂对葛根提取物进行纯化。
试验方法:取不同直径的树脂柱(Φ=3cm,4cm,5cm),将葛根提取物浓缩液分别用按照径高比加入不同重量的已处理好的D101型大孔吸附树脂纯化,先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用6倍量柱体积10%乙醇洗脱,弃去洗脱液,然后用4倍量柱体积的30%乙醇洗脱,收集30%乙醇洗脱液,回收乙醇并浓缩至干,再用无水乙醇溶解并转移至25ml量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,摇匀,测定葛根素及大豆异黄酮的含量。表6列出了具有代表性的部分试验的结果。
表6葛根提取物纯化工艺考察试验结果
试验结果表明,在葛根提取物纯化过程中大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:葛根与干树脂的重量比为6:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min时,树脂的出膏率及葛根素和大豆异黄酮的转移率等比较理想。
二、组合物及制剂的制备
实施例1
组方:
丹参 100g 川芎 100g 葛根 100g
制备方法:
称取丹参药材,用800g的水煎煮1次,煎煮1个小时,再用500g的水煎煮2次,每次半小时;合并煎液,降至室温,过滤,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15,将得到的浓缩液注入HPD600型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比为1:6,洗脱条件为:丹参与干树脂的重量比为4:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用8倍量柱体积20%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用6倍量柱体积75%乙醇洗脱,收集75%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得丹参提取物,其中丹酚酸B和原儿茶醛含量之和为18.35%,丹酚酸B和原儿茶醛含量的转移率为88.28%,丹参总酚酸含量41.35%。
取川芎药材,加入800g的70%乙醇回流提取1次,提取2小时,再用600g的70%乙醇回流提取2次,提取1小时;合并提取液,冷藏,过滤,浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15;将得到的浓缩液注入NKA型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比为1:6,洗脱条件为:川芎与干树脂的重量比为5:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时,先用5倍量柱体积的纯化水洗脱,再用5倍量柱体积30%乙醇洗脱,弃去洗脱液,然后用4倍量柱体积的60%乙醇洗脱,收集60%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得川芎提取物,其中川芎嗪和阿魏酸含量之和为7.76%,川芎嗪和阿魏酸转移率84.27%。
称取葛根药材,用1000g的30%乙醇回流提取1次,提取2个小时,再用800g的30%乙醇回流提取2次,每次1小时;合并提取液,降至室温,过滤,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15,将得到的浓缩液注入D101型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比为1:6,洗脱条件为:丹参与干树脂的重量比为6:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用6倍量柱体积20%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用4倍量柱体积30%乙醇洗脱,收集30%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得葛根提取物,其中葛根素和大豆异黄酮含量之和为43.71%,葛根素和大豆异黄酮的转移率为90.73%,葛根总黄酮含量71.64%。
将丹参提取物、川芎提取物、葛根提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例2
组方:
丹参 100g 川芎 100g 葛根 100g
制备方法:
称取丹参药材,用800g的水煎煮1次,煎煮1个小时,再用500g的水煎煮2次,每次半小时;合并煎液,降至室温,过滤,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15,将得到的浓缩液注入HPD600型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比为1:7,洗脱条件为:丹参与干树脂的重量比为4:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用8倍量柱体积20%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用6倍量柱体积75%乙醇洗脱,收集75%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得丹参提取物,其中丹酚酸B和原儿茶醛含量之和为22.34%,丹酚酸B和原儿茶醛含量的转移率为90.32%,丹参总酚酸含量40.67%。
取川芎药材,加入800g的70%乙醇回流提取1次,提取2小时,再用600g的70%乙醇回流提取2次,提取1小时;合并提取液,冷藏,过滤,浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15;将得到的浓缩液注入NKA型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比为1:7,洗脱条件为:川芎与干树脂的重量比为5:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时,先用5倍量柱体积的纯化水洗脱,再用5倍量柱体积30%乙醇洗脱,弃去洗脱液,然后用4倍量柱体积的60%乙醇洗脱,收集60%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得川芎提取物,其中川芎嗪和阿魏酸含量之和为7.52%,川芎嗪和阿魏酸转移率85.64%。
称取葛根药材,用1000g的30%乙醇回流提取1次,提取2个小时,再用800g的30%乙醇回流提取2次,每次1小时;合并提取液,降至室温,过滤,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15,将得到的浓缩液注入D101型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比为1:7,洗脱条件为:丹参与干树脂的重量比为6:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用6倍量柱体积20%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用4倍量柱体积30%乙醇洗脱,收集30%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得葛根提取物,其中葛根素和大豆异黄酮含量之和为44.41%,葛根素和大豆异黄酮的转移率为93.64%,葛根总黄酮含量73.57%。
将丹参提取物、川芎提取物、葛根提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例3
组方:
丹参 100g 川芎 100g 葛根 100g
制备方法:
称取丹参药材,用800g的水煎煮1次,煎煮1个小时,再用500g的水煎煮2次,每次半小时;合并煎液,降至室温,过滤,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15,将得到的浓缩液注入HPD600型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比为1:8,洗脱条件为:丹参与干树脂的重量比为4:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用8倍量柱体积20%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用6倍量柱体积75%乙醇洗脱,收集75%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得丹参提取物,其中丹酚酸B和原儿茶醛含量之和为19.34%,丹酚酸B和原儿茶醛含量的转移率为87.54%,丹参总酚酸含量41.72%。
取川芎药材,加入800g的70%乙醇回流提取1次,提取2小时,再用600g的70%乙醇回流提取2次,提取1小时;合并提取液,冷藏,过滤,浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15;将得到的浓缩液注入NKA型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比为1:8,洗脱条件为:川芎与干树脂的重量比为5:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时,先用5倍量柱体积的纯化水洗脱,再用5倍量柱体积30%乙醇洗脱,弃去洗脱液,然后用4倍量柱体积的60%乙醇洗脱,收集60%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得川芎提取物,其中川芎嗪和阿魏酸含量之和为8.71%,川芎嗪和阿魏酸转移率88.51%。
称取葛根药材,用1000g的30%乙醇回流提取1次,提取2个小时,再用800g的30%乙醇回流提取2次,每次1小时;合并提取液,降至室温,过滤,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15,将得到的浓缩液注入D101型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比为1:8,洗脱条件为:丹参与干树脂的重量比为6:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用6倍量柱体积20%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用4倍量柱体积30%乙醇洗脱,收集30%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得葛根提取物,其中葛根素和大豆异黄酮含量之和为39.26%,葛根素和大豆异黄酮的转移率为87.63%,葛根总黄酮含量70.82%。
将丹参提取物、川芎提取物、葛根提取物混合均匀即得本发明组合物。
实施例4
将实施例1组合物,加入50g蔗糖,混合均匀,喷入乙醇制成软材,在制粒机中制粒,60℃干燥,得颗粒剂。
实施例5
将实施例2组合物,加入50g蔗糖,混合均匀,喷入乙醇制成软材,在制粒机中制粒,60℃干燥,得颗粒剂。
实施例6
将实施例3组合物,加入50g蔗糖,混合均匀,喷入乙醇制成软材,在制粒机中制粒,60℃干燥,得颗粒剂。
对比例1
组方:
丹参 100g 川芎 100g 葛根 100g
制备方法:
丹参提取物的制备方法除了树脂径高比为1:5,丹参与干树脂的重量比为5:1外,其他条件与实施例1丹参提取物得制备方法相同;制得的丹参提取物中丹酚酸B和原儿茶醛含量之和为19.63%,丹酚酸B和原儿茶醛含量的转移率为80.82%,丹参总酚酸含量35.13%。
川芎提取物的制备方法除了树脂径高比为1:5,川芎与干树脂的重量比为6:1外,其他条件与实施例1川芎提取物得制备方法相同;制得的川芎提取物中川芎嗪和阿魏酸含量之和为6.87%,川芎嗪和阿魏酸转移率70.31%。
葛根提取物的制备方法除了树脂径高比为1:5,葛根与干树脂的重量比为7:1外,其他条件与实施例1葛根提取物得制备方法相同;制得的葛根提取物中葛根素和大豆异黄酮含量之和为38.65%,葛根素和大豆异黄酮的转移率为74.43%,葛根总黄酮含量61.62%。
将丹参提取物、川芎提取物、葛根提取物混合均匀即得对比例1组合物。
对比例2
组方:
丹参 100g 川芎 100g 葛根 100g
制备方法:
丹参提取物的制备方法除了树脂径高比为1:5,丹参与干树脂的重量比为3:1外,其他条件与实施例1丹参提取物得制备方法相同;制得的丹参提取物中丹酚酸B和原儿茶醛含量之和为21.49%,丹酚酸B和原儿茶醛含量的转移率为77.72%,丹参总酚酸含量36.57%。
川芎提取物的制备方法除了树脂径高比为1:5,川芎与干树脂的重量比为4:1外,其他条件与实施例1川芎提取物得制备方法相同;制得的川芎提取物中川芎嗪和阿魏酸含量之和为6.76%,川芎嗪和阿魏酸转移率73.61%。
葛根提取物的制备方法除了树脂径高比为1:5,葛根与干树脂的重量比为5:1外,其他条件与实施例1葛根提取物得制备方法相同;制得的葛根提取物中葛根素和大豆异黄酮含量之和为36.18%,葛根素和大豆异黄酮的转移率为73.52%,葛根总黄酮含量63.64%。
将丹参提取物、川芎提取物、葛根提取物混合均匀即得对比例2组合物。
对比例3
组方:
丹参 100g 川芎 100g 葛根 100g
制备方法:
丹参提取物的制备方法除了树脂径高比为1:9,丹参与干树脂的重量比为5:1外,其他条件与实施例1丹参提取物得制备方法相同;制得的丹参提取物中丹酚酸B和原儿茶醛含量之和为17.26%,丹酚酸B和原儿茶醛含量的转移率为76.08%,丹参总酚酸含量35.76%。
川芎提取物的制备方法除了树脂径高比为1:9,川芎与干树脂的重量比为6:1外,其他条件与实施例1川芎提取物得制备方法相同;制得的川芎提取物中川芎嗪和阿魏酸含量之和为5.65%,川芎嗪和阿魏酸转移率72.43%。
葛根提取物的制备方法除了树脂径高比为1:9,葛根与干树脂的重量比为7:1外,其他条件与实施例1葛根提取物得制备方法相同;制得的葛根提取物中葛根素和大豆异黄酮含量之和为33.29%,葛根素和大豆异黄酮的转移率为64.82%,葛根总黄酮含量61.37%。
将丹参提取物、川芎提取物、葛根提取物混合均匀即得对比例3组合物。
对比例4
组方:
丹参 100g 川芎 100g
丹参提取物的制备方法除了树脂径高比为1:9,丹参与干树脂的重量比为3:1外,其他条件与实施例1丹参提取物得制备方法相同;制得的丹参提取物中丹酚酸B和原儿茶醛含量之和为16.45%,丹酚酸B和原儿茶醛含量的转移率为70.58%,丹参总酚酸含量34.85%。
川芎提取物的制备方法除了树脂径高比为1:9,川芎与干树脂的重量比为4:1外,其他条件与实施例1川芎提取物得制备方法相同;制得的川芎提取物中川芎嗪和阿魏酸含量之和为6.34%,川芎嗪和阿魏酸转移率70.93%。
葛根提取物的制备方法除了树脂径高比为1:9,葛根与干树脂的重量比为5:1外,其他条件与实施例1葛根提取物得制备方法相同;制得的葛根提取物中葛根素和大豆异黄酮含量之和为36.78%,葛根素和大豆异黄酮的转移率为60.72%,葛根总黄酮含量66.48%。
将丹参提取物、川芎提取物、葛根提取物混合均匀即得对比例3组合物。
对比例5
组方:
丹参 100g 川芎 100g
制备方法:
按WS3-B-0824-91-2015标准提供的方法制备上述三位中药的提取混合物,即得对比例5组合物。
对比例6
按文献2(通脉滴丸的制备工艺和质量标准研究,郑雅楠,天津大学,2011年硕士论文)第60页公开的方法制备丹参、葛根干膏粉和川芎干膏粉,混合均匀,得对比例6组合物。
对比例7
按文献3(通脉缓释片的药学研究,刘杨,成都中医药大学,2007年硕士论文)第36~37页公开的方法制备丹参提取物、川芎提取物、葛根提取物,混合均匀,得对比例7组合物;其中丹参提取物纯化用HPD600型大孔吸附树脂柱、径高比1:7,丹参与干树脂的重量比为4:1;川芎;葛根提取物的纯化用D101型大孔吸附树脂柱、径高比1:7,葛根与干树脂的重量比为6:1。
第三部分:药效试验
试验例1、本发明组合物对缺血性脑病模型大鼠的影响
SD大鼠,雄性,体重180-220g,实验动物随机分为12组,正常对照组(等容量生理盐水)、模型组(等容量生理盐水)、实施例1组(10mg/kg)、实施例2组(10mg/kg)、实施例3组(10mg/kg)、对比例1组(10mg/kg)、对比例2组(10mg/kg)、对比例3组(10mg/kg)、对比例4组(10mg/kg)、对比例5组(10mg/kg)、对比例6组(10mg/kg)对比例7组(10mg/kg),10只/组。每组大鼠每天灌胃给药1次,连续7天。
实验第7天给药后1h,各实验组大鼠腹腔注射10%水合氯酵(0.35g/kg)麻醉,分离右侧颈总动脉,除空白组外,其余各组大鼠以5号针头向头部方向进针注射花生四稀酸0.5mg/kg,空白组注射同等剂量生理盐水。过15min后,由右颈总动脉插管釆血3mL,加入装有0.3rn的2%肝素的塑料试管,即刻混匀,于4℃保存。然后迅速断头,取大脑备用。检测神经递质指标:取血样4000r/min离心15min,收集上清液,Elisa法测定血浆中谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)、γ-氨基丁酸(GABA)含量。
用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差表示组间采用单因素方差分析,方差齐者组间进行LSD检验,方差不齐者进行Tamhane′s T2检验。检测结果见表7。
表7本发明组合物对大鼠缺血性脑组织神经递质含量的影响(n=10)
注:与模型组相比*P<0.05;**P<0.01;与空白对照组相比ΔP<0.05;ΔΔP<0.01
本实验通过颈总动脉注射花生四稀酸致大鼠脑缺血模型对本发明组合物及对比例组合物的药理作用进行了验证,结果表明,本发明组合物具有更优越的治疗效果。
试验例2、本发明组合物对心急缺血模型大鼠的影响
SD大鼠,雄性,体重180-220g,自由进食,正常饲养7天后,实验动物随机分为12组,正常对照组(等容量生理盐水)、模型组(等容量生理盐水)、实施例1组(10mg/kg)、实施例2组(10mg/kg)、实施例3组(10mg/kg)、对比例1组(10mg/kg)、对比例2组(10mg/kg)、对比例3组(10mg/kg)、对比例4组(10mg/kg)、对比例5组(10mg/kg)、对比例6组(10mg/kg)对比例7组(10mg/kg),10只/组,药物组药物用蒸馏水溶解,每天1次灌胃给药,用药体积按1mL/100g计算,给药35天。除正常组外,其他各组每天给予高脂饲料。
造模:于末次灌胃给药前72h第一次腹腔注射垂体后叶素,每次灌胃给药30min后,腹腔注射垂体后叶素30μL/kg,连续3次,每次间隔24h,形成冠心病心肌缺血模型。正常对照组给予相应注射等容量的生理盐水。
检测指标和方法:
(1)于造模前和第三次腹腔注射垂体后叶素24小时后,以22%乌拉坦4mL/kg腹腔注射,待动物麻醉后链接生物机能试验***,将针状电极分别***大鼠左前肢和双后肢皮下,记录导联心电图ST段第15min变化的幅度(mv)。
(2)测定实验动物血清中TC、TG含量。
用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差表示组间采用单因素方差分析,方差齐者组间进行LSD检验,方差不齐者进行Tamhane′s T2检验。检测结果见表8。
表8本发明组合物对心肌缺血模型大鼠的影响(n=10)
注:与模型组相比*P<0.05;**P<0.01;与空白对照组相比ΔP<0.05;ΔΔP<0.01
表8结果表明,本发明组合物与对比例组合物相比更好的治疗效果。
应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种治疗缺血性心脑血管疾病,动脉硬化,脑血栓,脑缺血,冠心病,心绞痛的药物组合物,其特征在于所述药物组合物是由下述重量份的原料药制成的:
丹参100份 川芎100份 葛根100份
其特征在于:所述药物组合物的制备方法包括丹参提取物的制备、川芎提取物的制备和葛根提取物的制备;
其中,所述丹参提取物的制备方法包含如下步骤:取丹参药材,加入丹参药材8倍重量份的水煎煮1次,煎煮1小时,再用丹参药材5倍重量份的水煎煮2次,每次0.5小时;合并煎液,滤过,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15,将得到的浓缩液注入HPD600型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:丹参与干树脂的重量比为4:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用8倍量柱体积20%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用6倍量柱体积75%乙醇洗脱,收集75%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得丹参提取物;
其中,所述川芎提取物的制备方法包含如下步骤:取川芎药材,加入川芎8倍重量份的70%乙醇回流提取1次,提取2小时,再用川芎6倍重量份的70%乙醇回流提取2次,每次提取1小时;合并提取液,滤过,浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15;将得到的浓缩液注入NKA型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:川芎与干树脂的重量比为5:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时,先用5倍量柱体积的纯化水洗脱,再用5倍量柱体积30%乙醇洗脱,弃去洗脱液,然后用4倍量柱体积的60%乙醇洗脱,收集60%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得川芎提取物;
其中,所述葛根提取物的制备方法包含如下步骤:取葛根药材,加入葛根10倍重量份的30%乙醇回流提取1次,提取2小时,再用葛根8倍重量份的30%乙醇回流提取2次,每次提取1小时;合并提取液,滤过,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15;将得到的浓缩液注入D101型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:葛根与干树脂的重量比为6:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时,先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用6倍量柱体积10%乙醇洗脱,弃去洗脱液,然后用4倍量柱体积的30%乙醇洗脱,收集30%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得葛根提取物。
2.如权利要求1所述的组合物,其特征在于所述丹参提取物制备方法中HPD600型大孔吸附树脂柱的径高比为1:7。
3.如权利要求1或2所述的组合物,其特征在于所述川芎提取物制备方法中NKA型大孔吸附树脂柱的径高比为1:7。
4.如权利要求1或2所述的组合物,其特征在于所述葛根提取物制备方法中D101型大孔吸附树脂柱的径高比为1:7。
5.一种如权1、2、3或4所述组合物的制备方法,其特征在于:
所述制备方法包括丹参提取物的制备、川芎提取物的制备和葛根提取物的制备;
其中,所述丹参提取物的制备方法包含如下步骤:取丹参药材,加入丹参药材8倍重量份的水煎煮1次,煎煮1小时,再用丹参药材5倍重量份的水煎煮2次,每次0.5小时;合并煎液,滤过,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15,将得到的浓缩液注入HPD600型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:丹参与干树脂的重量比为4:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用8倍量柱体积20%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用6倍量柱体积75%乙醇洗脱,收集75%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得丹参提取物;
其中,所述川芎提取物的制备方法包含如下步骤:取川芎药材,加入川芎8倍重量份的70%乙醇回流提取1次,提取2小时,再用川芎6倍重量份的70%乙醇回流提取2次,每次提取1小时;合并提取液,滤过,浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15;将得到的浓缩液注入NKA型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:川芎与干树脂的重量比为5:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时,先用5倍量柱体积的纯化水洗脱,再用5倍量柱体积30%乙醇洗脱,弃去洗脱液,然后用4倍量柱体积的60%乙醇洗脱,收集60%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得川芎提取物;
其中,所述葛根提取物的制备方法包含如下步骤:取葛根药材,加入葛根10倍重量份的30%乙醇回流提取1次,提取2小时,再用葛根8倍重量份的30%乙醇回流提取2次,每次提取1小时;合并提取液,滤过,加入乙醇使含醇量达80%,冷藏,过滤,滤液浓缩至60℃温度下相对密度为1.10~1.15;将得到的浓缩液注入D101型大孔吸附树脂柱,其中所述大孔吸附树脂柱的径高比控制在1:6~1:8之间,洗脱条件为:葛根与干树脂的重量比为6:1,吸附流速3ml/min,洗脱流速4ml/min;洗脱时,先用8倍量柱体积的纯化水洗脱,再用6倍量柱体积10%乙醇洗脱,弃去洗脱液,然后用4倍量柱体积的30%乙醇洗脱,收集30%乙醇洗脱液;将得到的洗脱液浓缩至干得葛根提取物。
6.一种如权5所述制备方法,其特征在于所述丹参提取物制备方法中HPD600型大孔吸附树脂柱的径高比为1:7。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于所述川芎提取物制备方法中NKA型大孔吸附树脂柱的径高比为1:7。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于所述葛根提取物制备方法中D101型大孔吸附树脂柱的径高比为1:7。
9.一种治疗缺血性心脑血管疾病,动脉硬化,脑血栓,脑缺血,冠心病,心绞痛的制剂,其特征在于所述制剂是权利要求1、2、3或4所述的组合物,和药用辅料一起混合,按常规方法制备而成,所述制剂优选片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射剂。
10.一种治疗缺血性心脑血管疾病,动脉硬化,脑血栓,脑缺血,冠心病,心绞痛的颗粒剂,其特征在于所述注射剂是权1、2、3或4所述的组合物和药用辅料一起混合,按常规方法制备而成,所述药用辅料为蔗糖。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610836289.XA CN106361811B (zh) | 2016-09-21 | 2016-09-21 | 一种通脉药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610836289.XA CN106361811B (zh) | 2016-09-21 | 2016-09-21 | 一种通脉药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106361811A true CN106361811A (zh) | 2017-02-01 |
CN106361811B CN106361811B (zh) | 2019-11-22 |
Family
ID=57897665
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610836289.XA Active CN106361811B (zh) | 2016-09-21 | 2016-09-21 | 一种通脉药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106361811B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107252442A (zh) * | 2017-06-30 | 2017-10-17 | 河南中医药大学 | 丹参通脉方在抗老年性主动脉瓣钙化方面的应用 |
CN113082077A (zh) * | 2021-04-09 | 2021-07-09 | 一力制药(南宁)有限公司 | 一种通脉组合物及其制备方法、应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1839934A (zh) * | 2006-01-14 | 2006-10-04 | 青岛浩普医药研究有限公司 | 一种中药及其制备方法和用途 |
CN1923227A (zh) * | 2005-09-02 | 2007-03-07 | 天津药物研究院 | 一种用于治疗缺血性心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法 |
CN102048821A (zh) * | 2010-12-22 | 2011-05-11 | 神威药业有限公司 | 一种冠心宁药物制剂的制备方法 |
CN103432110A (zh) * | 2012-11-20 | 2013-12-11 | 吕武清 | 丹酚酸a冻干粉针用于制备挽救缺血半暗带药物的用途 |
-
2016
- 2016-09-21 CN CN201610836289.XA patent/CN106361811B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1923227A (zh) * | 2005-09-02 | 2007-03-07 | 天津药物研究院 | 一种用于治疗缺血性心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法 |
CN1839934A (zh) * | 2006-01-14 | 2006-10-04 | 青岛浩普医药研究有限公司 | 一种中药及其制备方法和用途 |
CN102048821A (zh) * | 2010-12-22 | 2011-05-11 | 神威药业有限公司 | 一种冠心宁药物制剂的制备方法 |
CN103432110A (zh) * | 2012-11-20 | 2013-12-11 | 吕武清 | 丹酚酸a冻干粉针用于制备挽救缺血半暗带药物的用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
刘杨: ""通脉缓释片的药学研究"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107252442A (zh) * | 2017-06-30 | 2017-10-17 | 河南中医药大学 | 丹参通脉方在抗老年性主动脉瓣钙化方面的应用 |
CN107252442B (zh) * | 2017-06-30 | 2018-05-04 | 河南中医药大学 | 丹参通脉方在抗老年性主动脉瓣钙化方面的应用 |
CN113082077A (zh) * | 2021-04-09 | 2021-07-09 | 一力制药(南宁)有限公司 | 一种通脉组合物及其制备方法、应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106361811B (zh) | 2019-11-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102119964B (zh) | 一种预防和治疗冠心病心绞痛的提取物,它们的制备方法及用途 | |
CN103169788B (zh) | 大枣叶提取物及其在制备防治肝损伤药物及保健食品中的应用 | |
CN106361811B (zh) | 一种通脉药物组合物及其制备方法 | |
CN101156863A (zh) | 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其医药用途 | |
CN101224246B (zh) | 一种枇杷叶总三萜酸的制备方法及其降血糖功能 | |
CN102846735A (zh) | 一种防治脑血管疾病的有效组分配伍中药制剂及其制备方法 | |
KR101210405B1 (ko) | 단삼, 그 추출물 및 조성물을 이용한 아스피린 내성 치료제 | |
CN104971088A (zh) | 藏茵陈提取物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
CN1698717B (zh) | 一种中药复方脂肪乳注射液及其制备方法 | |
CN100509009C (zh) | 一种治疗心脑血管病、缺血性中风的中药制剂及其制备方法 | |
CN103830374B (zh) | 三叶糖脂清在高尿酸血症中的应用 | |
CN100509010C (zh) | 一种治疗心脑血管病的中药制剂及其制备方法 | |
TWI438001B (zh) | 用於治療糖尿病之植物萃取物及其製備方法 | |
CN101869675B (zh) | 一种治疗暑湿感冒的中药组合物颗粒剂及其制备方法 | |
JP4220426B2 (ja) | 肝臓病治療用医薬組成物及びその製造方法 | |
CN101974011B (zh) | 一种具有药用活性的新化合物灯盏细辛酸甲酯 | |
CN102048874B (zh) | 水煎煮提取的枳实或枳壳总黄酮提取物及其用途 | |
CN100418534C (zh) | 一种治疗心脑血管疾病的中药有效部位复方制剂及其制备方法 | |
CN102228596B (zh) | 一种药物组合物及制剂及在治疗冠心病、心绞痛中的应用 | |
CN1977898A (zh) | 一种治疗心脑血管疾病的中药 | |
CN104288169B (zh) | 一种黄酮苷类化合物及其制备方法和用途 | |
CN107252440A (zh) | 一种具有降血糖作用的山核桃叶总黄酮的制备方法和用途 | |
CN106265907B (zh) | 一种冠心宁药物组合物及其制备方法 | |
CN102716231A (zh) | 一种治疗脑损伤和脑水肿的中药组合物及其应用 | |
CN103830353A (zh) | 一种药物组合物及应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |