CN106361777A - 酪酸梭菌在制备预防或治疗孤独症制剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了酪酸梭菌在制备预防或治疗孤独症制剂中的应用，具体是用酪酸梭菌预防或治疗孤独症、减少孤独症症状。

Description

酪酸梭菌在制备预防或治疗孤独症制剂中的应用
技术领域
本发明涉及酪酸梭菌在制备预防或治疗孤独症制剂中的应用，具体是用酪酸梭菌预防或治疗孤独症，减少孤独症症状。
背景技术
孤独症，又称自闭症，是一种发育障碍类疾病，主要表现为三大类核心症状，即：社会交往障碍、交流障碍、兴趣狭窄和刻板重复的行为方式，约3/4该症患儿存在精神发育迟滞。其病程可持续一生，难以逆转，且患病率逐年升高，已给家庭和社会造成巨大的经济和社会负担。据世卫组织统计，中国大陆的孤独症儿童数量约为60-180万人，有学者则认为实际数量可能达到260-800万人。孤独症已经成为儿童精神类致残的重要疾病，随着发病率的升高，正在并将持续给家庭和社会带来巨大的社会和经济负担。
孤独症目前的治疗措施主要包括行为干预和药物干预，临床多采用训练行为干预与心理认知治疗，同时使用药物对伴随的精神症状进行对症治疗。然而，药物(如利培酮、阿立哌唑等)干预往往会带来各种各样的不良反应，影响患者治疗依从性和长期维持治疗。孤独症患者自制力偏弱，对不良反应敏感，因此药物疗效和安全性对患者治疗依从性和长期维持治疗尤为重要。因此，寻找能够既安全又有效的预防或治疗孤独症、减少孤独症症状的药物是临床迫切需要的。本发明人经过研究发现，酪酸梭菌能够有效预防或治疗孤独症，安全没有任何毒副作用，效果优于双歧杆菌，且未见相关研究报道，特申请此发明专利。
发明内容
本发明的目的是提供一种能预防或治疗孤独症的制剂，该制剂由酪酸梭菌制成。
本发明的制剂的制备优选是通过下述步骤实施的，但不局限于此制备工艺，公知的能实现的制备工艺均可以：采取可能含酪酸梭菌的样品，然后将样品置于灭菌厌氧瓶内，吹入氮气同时充分混合，迅速从中取2克样品加入18mL灭菌的稀释液中，吹入氮气同时充分混匀，在无菌操作台内，进行10-1、10-2、10-3、10-4，10-5，10-6，10-7梯度稀释，取10-5，10-6，10-7三个稀释梯度，分别涂布于酪酸梭菌选择性单菌落分离固体培养基上，置于厌氧罐内，厌氧37℃下培养48小时，选择长势良好的单菌落分别接种于液体扩增培养基中，置于厌氧罐内，厌氧37℃下扩增培养48小时。将所得培养液离心(12000rpm)分离出菌体后，将菌体冷冻真空干燥，调制出干燥菌粉，然后进行菌种鉴定、产丁酸实验、肠道长期定植实验和毒性试验，将能产生丁酸和无毒性的酪酸梭菌干燥菌粉按需要比例添加辅料制成片剂、胶囊、散剂、粉剂或液体制剂等各种剂型，也可加入其他活菌或低聚果糖等低聚糖起到协同作用。
酪酸梭菌选择性单菌落分离固体培养基优选但不局限于：纯化水1L，蛋白胨40.0g，Na2HPO4 5.0g，K2HPO4 1.0g，NaCl 2.0g，MgSO4 0.1g，葡萄糖2.0g，琼脂25.0g，调pH7.6，116℃灭菌20分钟，待其冷至50℃左右，加入卵黄液50.0mL，加入终浓度为200μg/mL的硫酸多粘菌素B，加入终浓度200μg/mL的新霉素，充分混匀后，分注于平皿中。
酪酸梭菌液体扩增培养基优选但不局限于：纯化水1L，胰蛋白胨10.0g，牛肉浸膏10.0g，酵母浸膏3.0g，葡萄糖5.0g，NaCl 5.0g，可溶性淀粉1.0g，半胱氨酸盐酸盐0.5g，醋酸钠3.0g，琼脂0.5g，调pH 6.6-7.0，121℃，灭菌15分钟。
为进一步具体说明本发明，发明人利用上述方法通过酪酸梭菌选择性单菌落分离固体培养基分离鉴定出了无毒性的酪酸梭菌，本发明所述酪酸梭菌并不局限于为说明本发明所述的菌，只要无毒性的酪酸梭菌均是本发明所述，均在本发明的保护范围内。
本发明所述酪酸梭菌优选但不限于酪酸梭菌DF96101保藏编号CGMCC 0313.1或丁酸梭菌QA-08保藏编号CGMCC 2303。
本发明实施说明中优选使用的酪酸梭菌的细菌学性质：
1、为说明本发明，本发明利用上述方法分离的酪酸梭菌为酪酸梭菌DF96101保藏编号CGMCC 0313.1或丁酸梭菌QA-08保藏编号CGMCC 2303。
2、菌落形态
显微镜观察：长3.0-6.0微米，宽0.6-1.2微米，直杆或梭状菌，革兰氏染色阳性，产芽孢，孢子欠端生。
平板形态：菌落圆形，边缘不整齐，稍凸，不透明，颜色淡黄，表面无光泽。
3、生理生化鉴定
硫化氢:-；吲哚:-；明胶液化:-；氨:-；硝酸盐还原:-；卵磷脂酶反应:-；脲酶:-；V-P试验:-；接触酶:-；是否需氧:厌氧性。
4、糖酵解实验鉴定
***糖:+；鼠李糖:+；纤维二糖:+；D-山梨醇:-；D-果糖:+；可溶性淀粉:+；D-半乳糖:+；蔗糖:+；葡萄糖:+；海藻糖:+；菊糖:+；木糖:+；乳糖:+；葡萄糖酸盐(钠):+；D(+)甘露糖:+；麦芽糖:+；D-甘露醇:+；甘油:+；D(+)棉籽糖:+；核糖:+；松三糖:+；蜜二糖:+。
本发明所述的酪酸梭菌指活的生物个体。
本发明是以有效剂量按上述方法分离的酪酸梭菌作为主要活性成份，按照一定的制剂工艺，加入常规的赋形剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、黏合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等辅料，制成任何一种适合于使用的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂、粉剂等剂型。
本发明所述酪酸梭菌作为主要药物活性成份制成活菌制剂。
本发明所指有效剂量是指按上述方法分离的酪酸梭菌根据上面所述单独或组合作为主要药物活性成份制成的固体活菌制剂包含的总活菌数不能低于1×106CFU/g，一般在1×107CFU/g以上，最高可达到1×1012CFU/g或1×1012CFU/g以上。
本发明所指有效剂量是指按上述方法分离的酪酸梭菌根据上面所述单独或组合作为主要药物活性成份制成的液体活菌制剂包含的总活菌数不能低于1×106CFU/mL，一般在1×107CFU/mL以上，最高可达到1×1012CFU/mL或1×1012CFU/mL以上。
本发明所述制剂包括酪酸梭菌单独应用或与其他药物联合应用，尤其包括酪酸梭菌单独应用或与双歧杆菌联合应用。
本发明所述双歧杆菌指活的生物个体。
本发明所述双歧杆菌联合应用的制剂中，固体制剂包含的双歧杆菌总活菌数不低于1×106CFU/g，一般在1×107CFU/g以上，最高可达到1×1012CFU/g或1×1012CFU/g以上；或液体制剂包含的双歧杆菌总活菌数不低于1×106CFU/mL，一般在1×107CFU/mL以上，最高可达到1×1012CFU/mL或1×1012CFU/mL以上。
由于本发明首次公开了酪酸梭菌作为主要活性成份制成制剂在预防或治疗孤独症中的应用，因此含上述酪酸梭菌的制剂在预防或治疗孤独症制剂中的应用均属于本发明的保护范围。
本发明所述的酪酸梭菌在制成任何一种剂型时，均具有预防或治疗孤独症的作用。如果其组份中含有酪酸梭菌成份制备成制剂，在其包装或说明书等标识上或者在其他任何宣传品上只要注明或提示具有预防或治疗孤独症的作用，则落入本发明的保护范围之内。
本发明所述的酪酸梭菌可以制成药品、保健食品、食品或饮品等。
具体实施方式
制备例说明：上述已经对酪酸梭菌制剂的制备进行说明，这里通过酪酸梭菌DF96101保藏编号CGMCC 0313.1或丁酸梭菌QA-08保藏编号CGMCC 2303为例进行具体说明，其他酪酸梭菌菌种制剂的制备方法本领域技术人员通过本实施例很容易掌握，其他剂型的制备方法本领域技术人员通过本实施很容易掌握，在此不再一一叙述说明。制备方法并不局限于本发明实施例所述，公知的能够达到制备目的的方法均可以，实施例的制备说明只是对本发明的说明，并不是对本发明保护范围的限制。
制备实施例1酪酸梭菌粉剂的制备
1菌粉的制备和菌种的鉴定
采取人的粪便样品，然后将样品置于灭菌厌氧瓶内，吹入氮气同时充分混合，迅速从中取2克样品加入18mL灭菌的稀释液中，吹入氮气同时充分混匀，在无菌操作台内，进行10-1、10-2、10-3、10-4，10-5，10-6，10-7梯度稀释，取10-5，10-6，10-7三个稀释梯度，分别涂布于酪酸梭菌选择性单菌落分离固体培养基上，置于厌氧罐内，厌氧37℃下培养48小时，选择长势良好的单菌落分别接种于液体扩增培养基中，置于厌氧罐内，厌氧37℃下扩增培养48小时。将所得培养液离心(12000rpm)分离出菌体后，将菌体冷冻真空干燥，调制出干燥菌粉，然后进行菌种鉴定，经生理生化和产丁酸实验分析鉴定为酪酸梭菌，为酪酸梭菌DF96101保藏编号CGMCC 0313.1或丁酸梭菌QA-08保藏编号CGMCC 2303。
酪酸梭菌DF96101保藏编号CGMCC 0313.1或丁酸梭菌QA-08保藏编号CGMCC 2303菌粉制备，将酪酸梭菌DF96101保藏编号CGMCC 0313.1或丁酸梭菌QA-08保藏编号CGMCC2303接种到酪酸梭菌液体扩增培养基中，厌氧37℃下扩增培养48小时。将所得培养液离心(12000rpm)分离出菌体后，将菌体冷冻真空干燥，调制出干燥菌粉，活菌数均为1×109CFU/g以上。
2毒性试验
2.1动物及分组取30只SPF级别小鼠，6-8周龄，体重14-18g，随机分入酪酸梭菌CGMCC 0313.1组、丁酸梭菌CGMCC 2303组和未给药组，每组10只。
2.2制备菌液将上述不同的酪酸梭菌菌粉分别用纯化水调制为含菌数均为1×109CFU/mL的菌液。
2.3方法各酪酸梭菌组和未给药组均给予相同的基础饲料，且饲养条件均一致，各酪酸梭菌组每天灌服酪酸梭菌菌液0.5mL，未给药组每天灌服纯化水0.5mL，饲喂14天，观察体重及毒性反应。
2.4结果
各组小鼠均未出现异常情况，未发生振颤、痉挛、运动失调、姿态异常，无眼球突出，排尿正常，皮肤、呼吸正常，无死亡情况，未见中毒反应。
3制备成粉剂等剂型
根据上述步骤和方法分离鉴定后，经实验检验无毒性，就可将酪酸梭菌菌种制成菌粉，然后按照需要添加相关辅料制成各种剂型，优选据酪酸梭菌菌粉的活菌数，按比例添加淀粉制成粉剂，使活菌数不低于1×107CFU/g，然后装袋。
应用效果实施例说明：
本发明以酪酸梭菌DF96101保藏编号CGMCC 0313.1或丁酸梭菌QA-08保藏编号CGMCC 2303为代表说明酪酸梭菌的应用效果，菌粉由青岛东海药业有限公司提供。本发明中使用的双歧杆菌来自于市场销售产品，公众能够购买到的双歧杆菌活菌均可。
应用效果实施例1：酪酸梭菌在治疗孤独症中的应用
1模型组制备：
1.1实验动物选用成年Wistar大鼠(购自维通利华实验动物中心)：成年SPF级Wistar雌性大鼠(体质量200-250g)30只，雄性大鼠(体质量300-350g)30只。雌、雄大鼠合笼后产下的子代雄性大鼠(出生后35d，体质量80-100g)50只。
1.2制备方式参照Schneider等的方法，将雌、雄大鼠合笼过夜，次日早晨对雌鼠进行***涂片检查，发现阴栓者记为妊娠第1天，并将孕母鼠单独饲养。孕母鼠按模型组:对照组＝4:1的数量进行随机分组，并在第12.5天时，模型组孕鼠按600mg/kg剂量腹腔一次性注射丙戊酸钠(VPA)，对照组孕鼠腹腔注射等量的生理盐水。模型组孕鼠产下的幼鼠即为孤独症模型组，而对照组孕鼠产下的幼鼠即为对照组。幼鼠出生后第1天记为P1。建立大鼠孤独症模型。
1.3模型组制备结果造模成功。
2药物治疗实验：
2.1实验方法随机选取35日龄(P35)孤独症仔鼠40只、对照组仔鼠10只。其中对照组仔鼠为正常对照组(n＝10)，将孤独症组仔鼠随机分为酪酸梭菌(DF96101)治疗组、酪酸梭菌(QA-08)治疗组、双歧杆菌治疗组、模型对照组4组(n＝10)。各治疗组和对照组均给予相同的基础饲料，且饲养条件均一致，酪酸梭菌(DF96101、QA-08)和双歧杆菌治疗组使用含菌数为1×106CFU/mL(用0.9％生理盐水调制菌粉)的菌液灌服0.5mL，模型对照组和对照组组每天灌服0.9％生理盐水0.5mL，连续2周。观察酪酸梭菌对孤独症大鼠行为学的影响，并与双歧杆菌进行比较。
2.2行为学评估对实验鼠进行行为学评估，包括社会交往行为检测(社会行为潜伏期、持续时间、次数)、重复行为检测(理毛累计时间)和学习记忆测试(Moirrs水迷宫测试)。选取与检测小鼠出生时间相同、体质量差别小于15g、分笼饲养的雄鼠作为陌生鼠辅助进行社会交往行为检测。数据使用SPSS 21.0进行统计学分析。
3结果
3.1社会交往行为评估
与对照组相比较，孤独症模型大鼠社交行为次数减少(P＜0.01)，社交潜伏期增加(P＜0.01)，社交行为持续时间减少(P＜0.01)，差别有统计学意义。与孤独症模型大鼠相比，酪酸梭菌DF96101和QA-08治疗后，大鼠社交行为次数增加(P＜0.05)，社交行为出现持续时间增加(P＜0.05)，社交潜伏期降低(P＜0.05)，差异具有统计学意义。与双歧杆菌治疗组大鼠相比，酪酸梭菌DF96101和QA-08治疗组大鼠社交行为次数增加(P﹤0.05)，社会行为潜伏期降低(P＜0.05)，社会行为持续时间增加(P＜0.05)，差异具有统计学意义。酪酸梭菌DF96101治疗组和QA-08治疗组之间，大鼠社交行为次数、社交行为出现持续时间、社交潜伏期无统计学差异(P＞0.05)。酪酸梭菌对孤独症大鼠的社交行为有显著改善作用，并显著高于双歧杆菌治疗组。见表1。
表1不同组别大鼠社会交往行为变化统计分析
组别 例数 行为出现次数(次) 行为潜伏期(s) 行为出现持续时间(s)
正常对照组 10 28.47±3.32 18.55±2.79 87.66±8.23
模型对照组 10 20.63±2.33 30.34±3.19 75.34±4.96
双歧杆菌治疗组 10 23.79±2.58 23.33±3.60 76.72±3.55
酪酸梭菌(DF96101)治疗组 10 27.89±2.43 18.57±2.16 83.28±3.47
酪酸梭菌(QA-08)治疗组 10 27.92±2.20 18.21±2.57 83.88±3.98
3.2重复行为评估
与对照组相比较，孤独症模型大鼠理毛累积时间增加(P＜0.01)，差异有统计学意义；与孤独症模型大鼠相比，酪酸梭菌DF96101和QA-08治疗后，大鼠理毛累积时间缩短(P＜0.05)，差异有统计学意义；与双歧杆菌治疗组大鼠相比，酪酸梭菌DF96101和QA-08治疗组大鼠理毛累积时间均缩短(P＜0.05)，差异有统计学意义；酪酸梭菌DF96101治疗组和QA-08治疗组之间，大鼠理毛累积时间无统计学差异(P＞0.05)。酪酸梭菌能显著减少孤独症大鼠的重复行为，其效果显著高于双歧杆菌。见表2。
表2不同组别大鼠重复行为变化统计分析
组别 例数 理毛累计时间(s)
正常对照组 10 69.60±10.17
模型对照组 10 197.99±23.32
双歧杆菌治疗组 10 161.30±17.40
酪酸梭菌(DF96101)治疗组 10 128.84±21.20
酪酸梭菌(QA-08)治疗组 10 128.13±22.00
3.3学习记忆能力评估
与对照组相比较，孤独症模型大鼠学习记忆能力差(P＜0.01)，差异有统计学意义；与孤独症模型大鼠相比，酪酸梭菌DF96101和QA-08治疗后，大鼠学习记忆能力提高(P＜0.05)，差异有统计学意义；与双歧杆菌治疗组大鼠相比，酪酸梭菌DF96101和QA-08治疗组大鼠学习记忆能力提高(P＜0.05)，差异有统计学意义；酪酸梭菌DF96101治疗组和QA-08治疗组之间，大鼠学习记忆能力无统计学差异(P＞0.05)。酪酸梭菌能显著提高孤独症大鼠的学习记忆能力，其效果显著高于双歧杆菌。见表3。
表3不同组别大鼠学习记忆能力统计分析
组别 例数 学习记忆能力(s)
正常对照组 10 21.87±9.43
模型对照组 10 40.45±15.70
双歧杆菌治疗组 10 34.38±13.28
酪酸梭菌(DF96101)治疗组 10 21.89±10.80
酪酸梭菌(QA-08)治疗组 10 21.94±11.23
4讨论
孤独症模型组和正常对照组相比大鼠的社交行为显著减少，重复行为显著增加，学习记忆能力差，而经酪酸梭菌治疗后，社交行为次数增加(P＜0.05)，社交潜伏期降低(P＜0.05)，理毛行为累积时间减少(P＜0.05)，学习记忆能力提高(P＜0.05)，且疗效显著好于双歧杆菌治疗组。表明酪酸梭菌干预能显著减少孤独症大鼠的孤独症症状。
酪酸梭菌制剂能够有效预防或治疗孤独症，明显减少孤独症状，且无任何毒副作用，应用依从性好，是预防或治疗孤独症的新方法、新突破。
本发明在实施过程中所使用的酪酸梭菌菌种已分别于1997年7月28日和2007年12月26日在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(北京市朝阳区大屯路，中国科学院微生物研究所，邮政编码100101)保藏，共两个下述菌种，但本发明所述的酪酸梭菌并不局限于这两种微生物菌种。
(1)分类命名：酪酸梭菌Clostridium butyricum，保存编号0313.1。
(2)分类命名：丁酸梭菌Clostridium butyricum，保存编号2303。
上述两个菌种经该微生物中心检测，检测结果均为存活。

Claims (10)

1.酪酸梭菌在制备预防或治疗孤独症制剂中的应用。
2.按权利要求1所述应用，其特征在于所述制剂包括酪酸梭菌单独应用或与其他药物联合应用。
3.按权利要求1所述应用，其特征在于所述制剂包括药品、保健食品、食品、饮品。
4.按权利要求1所述应用，其特征在于所述酪酸梭菌指活的生物个体。
5.按权利要求1所述应用，其特征在于所述酪酸梭菌包括酪酸梭菌DF96101保藏编号CGMCC 0313.1或丁酸梭菌QA-08保藏编号CGMCC 2303。
6.按权利要求2所述应用，其特征在于所述制剂包括酪酸梭菌单独应用或与双歧杆菌联合应用。
7.按权利要求6所述应用，其特征在于所述双歧杆菌指活的生物个体。
8.按权利要求1所述应用，其特征在于预防或治疗孤独症，减少孤独症症状。
9.按权利要求1所述制剂，其特征在于固体制剂包含的酪酸梭菌总活菌数不低于1×106CFU/g，一般在1×107CFU/g以上，最高可达到1×1012CFU/g或1×1012CFU/g以上；或液体制剂包含的酪酸梭菌总活菌数不低于1×106CFU/mL，一般在1×107CFU/mL以上，最高可达到1×1012CFU/mL或1×1012CFU/mL以上。
10.按权利要求6所述制剂，其特征在于固体制剂包含的双歧杆菌总活菌数不低于1×106CFU/g，一般在1×107CFU/g以上，最高可达到1×1012CFU/g或1×1012CFU/g以上；或液体制剂包含的双歧杆菌总活菌数不低于1×106CFU/mL，一般在1×107CFU/mL以上，最高可达到1×1012CFU/mL或1×1012CFU/mL以上。
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