CN106344598A - 一种普鲁卡因青霉素‑硫酸双氢链霉素油混悬剂及其制备方法 - Google Patents
一种普鲁卡因青霉素‑硫酸双氢链霉素油混悬剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种普鲁卡因青霉素‑硫酸双氢链霉素油混悬剂,所述混悬剂每100mL含有如下原辅料:普鲁卡因青霉素20g、硫酸双氢链霉素20g、表面活性剂1g、胶体保护剂0.5‑1g、助悬剂2‑5g、抗氧化剂0.005‑0.1g,余量为油相。本发明的油混悬剂,沉降体积比高、通针性及重分散性良好,且在4℃~60℃环境中贮存3个月未见质量下降,质量稳定,临床应用前景良好。
Description
技术领域
本发明属于兽药领域,具体涉及一种普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素油混悬剂及其制备方法。
背景技术
普鲁卡因青霉素为青霉素的普鲁卡因盐,其抗菌活性成分为青霉素。青霉素对溶血性链球菌等链球菌属、肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌、梭状芽孢杆菌属、消化链球菌和产黑色素拟杆菌等厌氧菌等具有良好抗菌活性,另外淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和***也对青霉素敏感。普鲁卡因青霉素的抗菌谱和作用机理与青霉素相同,都是通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。
青霉素因为半衰期短代谢***快,药效作用时间短,临床治疗时为达到治疗效果需多次给药。普鲁卡因青霉素为长效青霉素,很好的弥补了青霉素的这一缺点。
硫酸双氢链霉素,属于氨基糖苷类抗生素,通过干扰细菌蛋白质合成过程,致使合成异常的蛋白质,阻碍已合成的蛋白质释放,另外还可使细菌细胞膜通透性增强导致一些重要生理物质的外漏,最终引起细菌死亡。硫酸双氢链霉素对结核杆菌和多种革兰氏阴性杆菌有抗菌作用。对金黄色葡萄球菌等多数革兰氏阳性球菌的作用差。链球菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌对本品固有耐药。
油混悬剂是将难溶性药物分散于油相中形成的非均相液体制剂,其最大特点为使药物作用时间延长,减少用药次数,可降低劳动强度和减少对机体的应激。然而,油混悬剂尤其是注射用油混悬剂的制备较为困难,要得到物理稳定性、通针性和重分散性较好的产品,确定适宜的辅料种类及用量非常关键,而且,油混悬剂对贮存环境要求较高,提高其贮存稳定性也是制备过程中需要考虑的因素。
目前文献报道的普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素混悬剂为水混悬剂,申请人在试验过程中发现,用水制备的普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素混悬剂在60℃下会发生溶解,变为橙黄色的粘稠液体,无分散性,质量不佳。因此急需对普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素混悬剂进行改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素油混悬剂及其制备方法。
本发明提供了一种油混悬剂,所述混悬剂每100mL含有如下原辅料:普鲁卡因青霉素20g、硫酸双氢链霉素20g、表面活性剂1g、胶体保护剂0.5-2g、助悬剂2-5g、抗氧化剂0.005-0.1g,余量为油相。
其中,所述的表面活性剂为司班-80、吐温-80、大豆磷脂中一种或两种以上的混合物。
其中,所述的表面活性剂由下述组分组成:司班-80 0.5g、大豆磷脂0.5g。
其中,所述的胶体保护剂为硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂酸铝中一种或两种以上的混合物;
优选地,胶体保护剂的用量为0.5-1g。
其中,所述的胶体保护剂为0.5g的硬脂酸铝。
其中,所述的助悬剂为泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30中的至少一种;
优选地,助悬剂为2g的聚乙二醇6000。
其中,所述的油相为大豆油与苯甲酸苄酯的混合物、大豆油与苯肉豆蔻酸异丙酯的混合物、或大豆油与油酸乙酯的混合物;其中,大豆油在所述混合物中的体积百分含量为10-20%。
其中,所述的抗氧化剂为0.005-0.02g的叔丁基对羟基茴香醚、0.01~0.02g的维生素C棕榈酯、0.05~0.1g的没食子酸丙酯或0.05~0.075g的维生素E。
其中,所述混悬剂每100mL含有如下原辅料:普鲁卡因青霉素20g、硫酸双氢链霉素20g、表面活性剂1g、胶体保护剂0.5-1g、助悬剂2-5g、抗氧化剂0.005-0.1g,余量为体积百分比为10-20%:80-90%的大豆油和苯甲酸苄酯的混合物;
优选地,所述混悬剂每100mL含有如下原辅料:普鲁卡因青霉素20g、硫酸双氢链霉素20g、司班-80 0.5g、大豆磷脂0.5g、硬脂酸铝0.5g、聚乙二醇60002g、叔丁基对羟基茴香醚0.005-0.02g,余量为体积百分比为20%:80%的大豆油和苯甲酸苄酯的混合物。
本发明还提供了上述油混悬剂的制备方法,包括如下步骤:
取油相,加热至60℃-70℃,加入胶体保护剂、助悬剂、表面活性剂和抗氧化剂,搅拌均匀,冷却后加入普鲁卡因青霉素、硫酸双氢链霉素,搅拌均匀,均质,即得。
本发明提供了一种普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素油混悬剂,在采用特定辅料种类及用量配比的条件下,本发明制备得到的混悬剂沉降体积比高、通针性及重分散性良好,且在4℃~60℃环境中贮存3个月未见质量下降,质量稳定。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
下面以实施例作进一步说明,但本发明不局限于这些实施例。
本发明使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
下述实施例中,除了涉及油相/溶剂时%指的是体积比,其余均为重量体积百分比(w/v,g/ml)。
实施例1本发明油混悬剂的制备
取大豆油20ml,加入苯甲酸苄酯80ml,加热(60℃-70℃)混合均匀后,加入胶体保护剂(硬脂酸铝0.5g)溶解,再加入助悬剂(聚乙二醇6000 2.0g)熔化后搅拌均匀,加入表面活性剂(0.5g司班-80+0.5g大豆磷脂)、抗氧化剂叔丁基对羟基茴香醚0.02g,冷却后加入普鲁卡因青霉素20g、硫酸双氢链霉素20g,搅拌均匀,均质即得20%普鲁卡因青霉素-20%硫酸双氢链霉素油混悬液。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果:
1、材料
普鲁卡因青霉素、硫酸双氢链霉素,华北制药集团;苯甲酸苄酯,上海皓月日化有限公司;聚乙二醇-6000,阿拉丁试剂有限公司;泊洛沙姆-188,北京凤礼国际贸易有限公司;硬脂酸铝,硬脂酸镁,吐温-80,司班-80、甲醇、磷酸二氢钠等化学试剂,西陇化工有限公司;甲醇,赛默飞世尔(中国)有限公司,均质机,上海恒川机械设备有限公司。
2、混悬剂的检测方法
参考《中国兽药典》对混悬液的要求,用以下方法检查制备的普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素混悬液。
2.1沉降体积比
用具塞量筒量取供试品50ml,密塞,用力振摇1min,记下混悬物的开始高度H0,静置3小时,记下混悬物的最终高度H,按下式计算:
沉降体积比=H/H0
沉降体积比不小于0.90。
2.2通针性
取供试品,振摇后用12号针头吸取,1分钟内吸取体积不少于2ml。
2.3参考乳剂的离心标准,将供试品以4000r/min的转速离心15min后振摇,应易分散。
3、混悬液的制备
取溶剂适量,按拟定的比例加入表面活性剂、抗氧化剂、胶体保护剂溶解,冷却后加入普鲁卡因青霉素、硫酸双氢链霉素搅拌均匀,用均质机均质,即得。
试验例1溶剂(油相)对油混悬剂质量的影响
选择大豆油、菜籽油、花生油、玉米油、白油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯、大豆油-油酸乙酯(不同体积配比的大豆油与油酸乙酯)、大豆油-苯甲酸苄酯(不同体积配比的大豆油与苯甲酸苄酯)、大豆油-肉豆蔻酸异丙酯(不同体积配比的大豆油与肉豆蔻酸异丙酯)作为溶剂,并配合表面活性剂司班-80(5%w/v,g/ml)、抗氧化剂叔丁基对羟基茴香醚(BHA)(0.02%w/v),胶体保护剂硬脂酸铝(1%w/v)及主药普鲁卡因青霉素(20%w/v)-硫酸双氢链霉素(20%w/v)制备不同的混悬剂,考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况,结果见表1。
表1不同溶剂制备的混悬剂质量评价结果
溶剂 | 沉降体积比 | 通针性(ml) | 离心后再分散 |
大豆油 | 0.98 | 1.8 | 不分散 |
菜籽油 | 0.98 | 1.7 | 不分散 |
花生油 | 0.98 | 17 | 不分散 |
玉米油 | 0.98 | 1.6 | 不分散 |
白油 | 0.98 | 1.7 | 不分散 |
油酸乙酯 | 0.87 | 1.8 | 不分散 |
苯甲酸苄酯 | 0.85 | 1.9 | 不分散 |
肉豆蔻酸异丙酯 | 0.86 | 1.9 | 不分散 |
大豆油50%+油酸乙酯50% | 0.94 | 1.6 | 不分散 |
大豆油50%+苯甲酸苄酯50% | 0.94 | 1.8 | 不分散 |
大豆油50%+肉豆蔻酸异丙酯50% | 0.94 | 1.8 | 不分散 |
大豆油10%+苯甲酸苄酯90% | 0.96 | 1.9 | 不分散 |
大豆油20%+苯甲酸苄酯80% | 0.96 | 1.7 | 不分散 |
大豆油30%+苯甲酸苄酯70% | 0.95 | 1.4 | 不分散 |
大豆油10%+肉豆蔻酸异丙酯90% | 0.97 | 1.9 | 不分散 |
大豆油20%+肉豆蔻酸异丙酯80% | 0.98 | 1.6 | 不分散 |
大豆油30%+肉豆蔻酸异丙酯70% | 0.93 | 1.5 | 不分散 |
大豆油10%+油酸乙酯90% | 0.98 | 1.9 | 不分散 |
大豆油20%+油酸乙酯80% | 0.95 | 1.5 | 不分散 |
大豆油30%+油酸乙酯70% | 0.91 | 1.4 | 不分散 |
由表1可知,各种溶剂制备的普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素混悬液通针性和离心后的重分散性较差,均不符合《中国兽药典》规定。其中,溶剂为大豆油与苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯混合,且大豆油体积比占总溶剂的10-20%时,制备的普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素油混悬剂通针性相对较好。
试验例2表面活性剂对油混悬剂质量的影响
选用常用的油性表面活性剂吐温-80、司班-80和卵磷脂作为表面活性剂,溶剂(大豆油20%-苯甲酸苄酯80%体积比),胶体保护剂(硬脂酸铝1%)、抗氧化剂(叔丁基对羟基茴香醚0.02%),制备20%的普鲁卡因青霉素-20%硫酸双氢链霉素混悬液。
考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况,结果见表2。
表2不同表面活性剂制备的混悬剂质量评价结果
由表2可知,0.5%司班-80(w/v)+0.5%大豆磷脂(w/v)作为表面活性剂,制备的混悬剂沉降体积比、通针性、离心后的重分散性均较好,符合《中国兽药典》规定,而使用其它表面活性剂制备的混悬剂离心后的重分散性较差,不符合《中国兽药典》规定。
试验例3胶体保护剂对油混悬剂质量的影响
分别采用硬脂酸铝、硬脂酸镁、硅酸铝镁及不同质量配比的组合作为胶体保护剂,并按溶剂(大豆油20%+苯甲酸苄酯80%),抗氧化剂(叔丁基对羟基茴香醚0.02%),表面活性剂(0.5%司班-80+0.5%大豆磷脂)制备20%的普鲁卡因青霉素-20%硫酸双氢链霉素混悬液。
考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况,结果见表3。
表3不同胶体保护剂制备的混悬剂质量评价结果
由表3可知,胶体保护剂用量控制在0.5-2%(w/v)时,制备的混悬剂沉降体积比、通针性、离心后的重分散性均较好,尤其在使用硬脂酸铝0.5-1%(w/v)时,制备的混悬剂沉降体积比、通针性最佳。而胶体保护剂用量较高(5%w/v)时制备的混悬剂离心后的重分散性较差,不符合《中国兽药典》规定。
试验例4助悬剂对油混悬剂质量的影响
分别使用单一物质在大豆油中的分散实验,结果表明泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30四种物质在大豆油中分散性较好,说明这四种物质适宜作为助悬剂使用,而使用聚乙二醇4000在大豆油中的分散性较差。
分别选择不同用量的泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30,并按溶剂(大豆油20%-苯甲酸苄酯80%体积比),表面活性剂(0.5%司班-80+0.5%大豆磷脂),抗氧化剂(叔丁基对羟基茴香醚为0.02%w/v),胶体保护剂(硬脂酸铝为1%w/v),制备20%的普鲁卡因青霉素-20%硫酸双氢链霉素混悬液,考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况,结果见表4。
表4不同助悬剂制备的混悬剂质量评价结果
添加量 | 沉降体积比 | 通针性(ml) | 离心后再分散 |
泊洛沙姆188 2.0% | 0.96 | 2.5 | 易分散 |
泊洛沙姆188 5.0% | 0.96 | 2.6 | 易分散 |
泊洛沙姆188 8.0% | 0.99 | 2.1 | 不易分散 |
聚乙二醇6000 2.0% | 0.96 | 3.7 | 易分散 |
聚乙二醇6000 5.0% | 0.97 | 3.5 | 易分散 |
聚乙二醇6000 8.0% | 0.98 | 2.6 | 不易分散 |
羧甲基纤维素钠2.0% | 0.97 | 3.0 | 易分散 |
羧甲基纤维素钠5.0% | 0.93 | 2.2 | 易分散 |
羧甲基纤维素钠8.0% | 0.93 | 1.9 | 不易分散 |
聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0% | 0.96 | 2.7 | 易分散 |
聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0% | 0.96 | 2.6 | 易分散 |
聚乙烯吡咯烷酮K30 8.0% | 0.99 | 1.9 | 不易分散 |
由表4可知,使用聚乙二醇6000,用量为2.0-5.0%(w/v)作为助悬剂时,制备的混悬剂沉降体积比、通针性、离心后的重分散性均较好,尤其在使用聚乙二醇用量为2.0w/v时,制备的混悬剂效果最佳。泊洛沙姆188(2.0-5.0%)、羧甲基纤维素钠(2.0-5.0%)和聚乙烯吡咯烷酮(2.0%)对本混悬剂也有一定助悬作用。
试验例5抗氧化剂对油混悬剂质量的影响
分别以维生素C棕榈酯(0.01%-0.02%w/v)、叔丁基对羟基茴香醚(0.005%-0.02%w/v)、没食子酸丙酯(0.05%-0.1%w/v)、维生素E(0.05%-0.075%w/v)作为抗氧化剂,溶剂(大豆油20%-苯甲酸苄酯80%体积比),表面活性剂(0.5%司班-80+0.5%大豆磷脂),胶体保护剂(硬脂酸铝为1%w/v)制备20%的普鲁卡因青霉素-20%硫酸双氢链霉素混悬液,空白对照(不加入抗氧化剂,于60℃水浴中放置12小时,结果加入抗氧化剂的混悬液均符合质量标准规定,空白对照溶液颜色加深,说明其中成分发生了氧化或降解。
因此,本发明上述四种物质均适宜作为抗氧化剂在本发明混悬剂中使用。试验例6制备工艺对油混悬剂质量的影响
本次试验比较了将聚乙二醇6000与油相混合(a),或直接加入油相中均质的助悬效果(b)。
具体实验方法如下:
制备工艺a:取大豆油20ml,加入苯甲酸苄酯80ml,加热(60℃-70℃)混合均匀后,加入胶体保护剂(硬脂酸铝0.5g)溶解,再加入助悬剂(聚乙二醇6000 2.0g)熔化后搅拌均匀,加入表面活性剂(0.5g司班-80+0.5g大豆磷脂),并加入抗氧化剂叔丁基对羟基茴香醚0.02g,冷却后加入普鲁卡因青霉素20g、硫酸双氢链霉素20g,搅拌均匀,均质即得20%普鲁卡因青霉素-20%硫酸双氢链霉素油混悬液。
制备工艺b:取大豆油20ml,加入苯甲酸苄酯80ml,加热(60℃-70℃)混合均匀后,加入胶体保护剂(硬脂酸铝0.5g)溶解,加入表面活性剂(0.5g司班-80+0.5g大豆磷脂),并加入抗氧化剂叔丁基对羟基茴香醚0.02g,冷却后加入助悬剂(聚乙二醇6000 2.0g)搅拌均匀,加入普鲁卡因青霉素20g、硫酸双氢链霉素20g,搅拌均匀,均质即得20%普鲁卡因青霉素-20%硫酸双氢链霉素油混悬液。
结果见表5。
表5不同制备工艺的混悬剂质量评价结果
制备工艺 | 沉降体积比 | 通针性 | 离心后分散性 |
a | 1.00 | 2.8 | 易分散 |
b | 0.80 | 1.5 | 不易分散 |
可见,制备工艺a的得到的混悬剂质量优于制备工艺b。
试验例7本发明混悬剂的稳定性试验
将试验例6中工艺a制备得到的普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素油混悬液,分别置于4℃、25℃、40℃和60℃环境中放置3个月,参照中国兽药典参照普鲁卡因青霉素和硫酸链霉素的质量标准(中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典:一部[S].北京:中国农业出版社,2005.12)测定20%普鲁卡因青霉素-20%硫酸双氢链霉素注射液的含量,结果见表6。
表6本发明混悬剂的稳定性试验
由表6可知,本发明混悬液在4-60℃环境下放置3个月,其沉降体积比、通针性、离心后再分散性、普鲁卡因青霉素含量、硫酸双氢链霉素含量均较好,各组间差异不明显,说明本发明混悬剂稳定性好。
综上,本发明通过特定辅料种类、用量的筛选,得到了沉降体积比、通针性、离心后再分散性好、普鲁卡因青霉素和硫酸双氢链霉素含量稳定的油混悬剂,临床应用前景良好。
Claims (10)
1.一种油混悬剂,其特征在于:所述混悬剂每100mL含有如下原辅料:普鲁卡因青霉素20g、硫酸双氢链霉素20g、表面活性剂1g、胶体保护剂0.5-2g、助悬剂2-5g、抗氧化剂0.005-0.1g,余量为油相。
2.根据权利要求1所述的油混悬剂,其特征在于:所述的表面活性剂为司班-80、吐温-80、大豆磷脂中一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求2所述的油混悬剂,其特征在于:所述的表面活性剂由下述组分组成:司班-80 0.5g、大豆磷脂0.5g。
4.根据权利要求1所述的油混悬剂,其特征在于:所述的胶体保护剂为硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂酸铝中一种或两种以上的混合物;
优选地,胶体保护剂的用量为0.5-1g。
5.根据权利要求4所述的油混悬剂,其特征在于:所述的胶体保护剂为0.5g的硬脂酸铝。
6.根据权利要求1所述的油混悬剂,其特征在于:所述的助悬剂为泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30中的至少一种;
优选地,助悬剂为2g的聚乙二醇6000。
7.根据权利要求1所述的油混悬剂,其特征在于:所述的油相为大豆油与苯甲酸苄酯的混合物、大豆油与苯肉豆蔻酸异丙酯的混合物、或大豆油与油酸乙酯的混合物;其中,大豆油在所述混合物中的体积百分含量为10-20%。
8.根据权利要求1所述的油混悬剂,其特征在于:所述的抗氧化剂为0.005-0.02g的叔丁基对羟基茴香醚、0.01~0.02g的维生素C棕榈酯、0.05~0.1g的没食子酸丙酯或0.05~0.075g的维生素E。
9.根据权利要求1所述的油混悬剂,其特征在于:所述混悬剂每100mL含有如下原辅料:普鲁卡因青霉素20g、硫酸双氢链霉素20g、表面活性剂1g、胶体保护剂0.5-1g、助悬剂2-5g、抗氧化剂0.005-0.1g,余量为体积百分比为10-20%:80-90%的大豆油和苯甲酸苄酯的混合物;
优选地,所述混悬剂每100mL含有如下原辅料:普鲁卡因青霉素20g、硫酸双氢链霉素20g、司班-80 0.5g、大豆磷脂0.5g、硬脂酸铝0.5g、聚乙二醇60002g、叔丁基对羟基茴香醚0.005-0.02g,余量为体积百分比为20%:80%的大豆油和苯甲酸苄酯的混合物。
10.权利要求1-9任意一项所述油混悬剂的制备方法,其特征是:包括如下步骤:
取油相,加热至60℃-70℃,加入胶体保护剂、助悬剂、表面活性剂和抗氧化剂,搅拌均匀,冷却后加入普鲁卡因青霉素、硫酸双氢链霉素,搅拌均匀,均质,即得。
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