CN106333931A - 一种复方丹参液固压缩片及其制备方法 - Google Patents

一种复方丹参液固压缩片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种复方丹参液固压缩片及其制备方法，包括药物有效成分、液体赋形剂、载体材料、涂层材料和崩解剂，所述药物有效成分为丹参提取物、三七和冰片的混合物。本发明将复方丹参粉制成液固压缩片，改变了主要脂溶性药效成分丹参酮ⅡA在制剂中的存在状态，由结晶状态转变为分子或无定形状态，经试验验证，本发明液固压缩片中脂溶性成分的溶出度比市售复方丹参片的溶出度大幅度提高，解决了复方丹参粉中脂溶性成分和水溶性成分异步溶出的问题，有利于复方丹参药物有效成分整体作用的发挥，也提高了制剂的口服生物利用度。本发明液固压缩片生产成本低，工艺、设备要求简单，操作方便，适合工业化大生产。

Description

一种复方丹参液固压缩片及其制备方法
技术领域
本发明涉及液固压缩技术在中药复方制剂中的应用，具体涉及一种复方丹参液固压缩片及其制备方法，属于中药制剂技术领域。
背景技术
复方丹参方源于1990版《中华人民共和国药典》，由丹参、三七及冰片组成，其中丹参为君药，三七为臣药，冰片为佐使药，全方具有活血化瘀，理气止痛的功效，适用于瘀血痹阻型冠心病。复方丹参方目前上市产品包括复方丹参片，复方丹参颗粒，复方丹参口服液，复方丹参软胶囊，复方丹参胶囊，复方丹参肠溶胶囊，复方丹参滴丸等。复方丹参片是国内治疗心血管疾病的首选药之一，市场需求量大，复方丹参片中主要药效成分分为两大类：水溶性成分和脂溶性成分，水溶性成分有丹酚酸类、三七皂苷类，脂溶性成分有丹参酮类、冰片。2015年版《中国药典》中复方丹参片的含量检测以丹参酮ⅡA为脂溶性成分的药效指标成分,以丹酚酸B、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、三七皂苷R1及人参皂苷Re为水溶性成分的药效指标成分。严婷等研究发现(严婷，黄方威，王金钱，等.不同厂家复方丹参片物质组溶出度研究[J].药物评价研究，2013，36(6):442-447.)，当复方丹参制剂中的水溶性成分的累积溶出度达到95％时，脂溶性药效指标成分丹参酮ⅡA的累积溶出仅为23.41％，出现异步溶出的现象。
液固压缩技术(Liquisolid compacts technique)又名溶液粉末化技术，是将难溶性药物悬浮或溶解在非挥发性液体赋形剂中，再与适宜的载体和涂层材料混合均匀转变为具有非黏性、良好流动性和可压性的干燥粉末，可改善难溶性药效成分的溶出速率，提高难溶性药效成分的生物利用度。如果将液固压缩技术用于复方丹参方中，有希望提高脂溶性成分的溶出度，使水溶性和脂溶性成分溶出度均达到较高，对药效提高很有帮助。目前，液固压缩技术仅针对单一药物有效成分，对于复合药物成分还未见报道。因此，如何使液固压缩技术很好的应用于复方丹参方中、实现脂溶性成分和水溶性成分的同步溶出，具有很好的研究意义。
发明内容
针对现今复方丹参制剂中脂溶性成分溶出度低的问题，本发明提供了一种复方丹参液固压缩片，该新剂型通过对辅料的选择，可以提高脂溶性成分的溶出度，实现了复方丹参中脂溶性和水溶性成分的同步溶出，也提高了制剂的口服生物利用度。
本发明还提供了上述复方丹参液固压缩片的制备方法，该方法操作简单，通过对原料加入顺序的调整，既提高了药物有效成分在制剂中的含量，又提高了脂溶性成分的溶出速率，解决了脂溶性成分和水溶性成分异步溶出的问题，有利于复方丹参方中各成分整体作用的发挥。
本发明采用液固压缩技术，将复方丹参方制成液固压缩片，提高了其中脂溶性成分的溶出速度，实现了水溶性成分和脂溶性成分的同步溶出，提高了药物的口服生物利用度，有利于复方丹参制剂整体作用的发挥。本发明具体技术方案如下:
一种复方丹参液固压缩片，该液固压缩片包括药物有效成分、液体赋形剂、载体材料、涂层材料和崩解剂，所述药物有效成分为丹参提取物、三七和冰片的混合物。
上述复方丹参液固压缩片中，药物有效成分与复方丹参片中的一致，均为复方丹参粉，由丹参提取物、三七和冰片组成，丹参提取物、三七和冰片的用量关系以及丹参提取物的制备方法均按照2015版药典第一部中的记载进行操作、选择。
上述复方丹参液固压缩片中，所述液体赋形剂为二乙二醇单乙基醚或聚乙二醇400。该液体赋形剂可以与水混溶，沸点高、粘度较低，对本发明药物有效成分溶解度高。
上述复方丹参液固压缩片中，所述载体材料为硅酸铝镁，所述涂层材料也为硅酸铝镁。硅酸铝镁为颗粒状，为多孔材料，比表面积大，吸附性能好，较少用量即可吸附较多药物溶液，且流动性佳，药物分散更为均匀，压片更容易。
上述复方丹参液固压缩片中，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等。
上述复方丹参液固压缩片中，在确定了各辅料(除药物有效成分外，其他组分统称为辅料)后，液固压缩片中各组分的用量可以通过液固压缩技术的数学模型来计算得到。公式如下：
Q＝W/Lf，(2)
q＝Q/R，(3)
＝溶剂质量/固体质量，(4)
上式中，其中负载指数(Lf)是载体材料吸附溶剂的最大量，是影响液固压缩片载药量的重要指标；R值为载体材料质量(Q)和涂层材料质量(q)的比值，通过计算R值可以确定粉末最优Lf；值代表辅料在保持合理流动性时固定非挥发性溶剂所需的最大保留势能，可以通过测试辅料的滑动角以确定值；代表载体材料对非挥发性溶剂的最大保留势能，代表涂层材料对非挥发性溶剂的最大保留势能；W为药液的质量之和；滑动角的测定采用本领域通用方法。通过以上算式，可以得液固压缩片中各组分的合适用量。
进一步的，各组分重量份用量如下：丹参提取物和冰片的混合物50份，三七41.47份，液体赋形剂57-190份，载体材料124.4-261.5份，涂层材料6-13.1份，崩解剂17.5-35.2份。
优选的，各组分重量份用量如下：丹参提取物和冰片的混合物50份，三七41.47份，液体赋形剂105.5-183份，载体材料165.8-261.5份，涂层材料8-13.1份，崩解剂23.5-35.2份。
更优选的，各组分重量份用量如下：丹参提取物和冰片的混合物50份，三七41.47份，液体赋形剂105.5-162份，载体材料165.8-207.5份，涂层材料8-12.5份，崩解剂23.5-30.2份。
更更优选的，各组分重量份用量如下：丹参提取物和冰片的混合物50份，三七41.47份，液体赋形剂105.51份，载体材料165.88份，涂层材料10.37份，崩解剂23.82份；或者，各组分重量份用量如下：丹参提取物和冰片的混合物50份，三七41.47份，液体赋形剂161.5份，载体材料207.35份，涂层材料12.44份，崩解剂30.18份。
进一步的，在制备上述复方丹参液固压缩片时，可以将药物有效成分全部加入液体赋形剂中，也可以将药物有效成分分为两部分(A部分：丹参提取物和冰片的混合物，B部分：三七粉)，先将A部分加入液体赋形剂中，混合均匀，再将B部分和载体材料混合均匀，然后将B部分和载体材料的混合物逐渐加入A部分和液体赋形剂的混合物中，混合均匀。优选的，采用第二种加入方式，三七粉同时可以起到载体材料的作用，其与载体材料一起加入液体赋形剂中，可以减少液体赋形剂和载体材料的用量，降低单片重量，保证药物有效成分在液固压缩片中具有合适的含量。
上述复方丹参液固压缩片中，单片重量为297-590mg，优选为300-503mg。
上述复方丹参液固压缩片中，每片中丹参提取物和冰片的重量为50mg，三七的重量为41.47mg。
本发明还公开了上述复方丹参液固压缩片的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将丹参提取物、冰片和三七研磨成粉，然后全部加入液体赋形剂中，研磨均匀；
(2)将载体材料逐渐加入到步骤(1)的混合物中，加完后混合均匀；
(3)向步骤(2)的混合物中加入涂层材料，然后研磨混合均匀，再加入崩解剂，加完后混合均匀，直接压片，得复方丹参液固压缩片。
优选的，本发明复方丹参液固压缩片的制备包括：
(1)将丹参提取物和冰片研磨成粉，加入液体赋形剂中，研磨均匀；
(2)将三七研磨成粉，与载体材料混合均匀，然后将此混合物逐渐加入到步骤(1)的混合物中，加完后混合均匀；
(3)向步骤(2)的混合物中加入涂层材料，然后研磨混合均匀，再加入崩解剂，加完后混合均匀，直接压片，得复方丹参液固压缩片。
本发明将复方丹参粉制成液固压缩片，改变了主要脂溶性药效成分丹参酮ⅡA在制剂中的存在状态，由结晶状态转变为分子或无定形状态，经试验验证，本发明液固压缩片中脂溶性成分的溶出度比市售复方丹参片的溶出度大幅度提高，解决了复方丹参粉中脂溶性成分和水溶性成分异步溶出的问题，有利于复方丹参药物有效成分整体作用的发挥，也提高了制剂的口服生物利用度。
本发明液固压缩片生产成本低，工艺、设备要求简单，操作方便，适合工业化大生产。在制备时，优选将三七粉作为载体材料，与硅酸镁铝一起加入液体赋形剂中，可以显著减少片剂重量，同时又能显著提高脂溶性成分的溶出度。本发明所得液固压缩片易于压片，重量差异小、硬度适中、碎脆度优，崩解时限短，优于普通片剂。
总之，液固压缩技术在提高中药复方制剂中难溶性成分的溶出度具有明显优势。其作为一项新技术，可有效增加难溶性药物成分的生物利用度，有利于中药复方制剂整体作用的发挥；并且制备方法简单，具有工业大规模生产的潜力。随着该技术的不断研究，液固压缩技术在复方丹参片及其它复方制剂中的应用应该拥有广阔前景。
附图说明
图1本发明液固压缩片及市售普通片剂的溶出度曲线。
图2空白辅料、复方丹参液固压缩片及丹参酮ⅡA的DSC曲线，其中，1、空白辅料，2、复方丹参液固压缩片，3、丹参酮ⅡA。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明进行进一步的说明，下述说明仅是示例性的，并不对其内容进行限制。
下述实施例中，所用的复方丹参粉是以丹参、三七和冰片为原料制成的，其中丹参：三七：冰片的质量比为450:141:8，复方丹参粉中，丹参采用丹参提取物，提取物制备方法参照2015版药典第一部中的方法。将丹参提取物、冰片研磨成粉，分别过120目筛，将三七超微粉碎成微粉，然后混合，即得复方丹参粉。
下述实施例中，所用仪器和试剂如下：
仪器
Ultimate 3000高效液相色谱仪(美国Thermo公司)，Ultimate 3000紫外检测器(美国Thermo公司)，Chromeleon 7工作站；BP211D赛多利斯电子天平(德国赛多利斯股份有限公司)；THP花篮式压片机(中外合资上海天祥·健台制药机械有限公司)；78X-2片剂测定四用仪(上海黄海药检仪器有限公司)；2RS-8G智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；LC-350A超声波中药处理机(济宁市中区鲁超仪器厂)；示差扫描热量计/热矢量分析仪STA449F3(德国耐驰公司)；EMPYREAN型X-衍射仪(荷兰Panalytical)。
药品与溶剂
丹参酮ⅡA对照品(中国食品药品检定研究院，批号：110766-201520)，色谱甲醇(J&K SCIENTIFIC LTD.)，娃哈哈纯净水(杭州娃哈哈集团有限公司)，甲醇(天津富宇精细化工有限公司，20150417)，乙醇(济南市至尊商贸有限公司)，硅酸铝镁(Neusilin OS2，北京森昌泰和科技有限责任公司，108024)，PEG400(湖南尔康制药股份有限公司，102820150702)，二乙二醇单乙基醚(TRANSCUTOL HP，嘉法狮(上海)贸易有限公司)，羧甲基淀粉钠(CMSNa，天津爱勒易医药材料有限公司，20130601)，十二烷基硫酸钠(天津市光复精细化工研究所，20140508)
实施例1
1、液体赋形剂的选择：液体赋形剂需要对药物有效成分具有溶解或混悬的作用，且尽量选择粘度小、沸点高的非挥发性有机溶剂，基于此目的，通过溶解度测试选择合适的液体赋形剂。溶解度测定方法如下：
将过量的复方丹参粉(丹参提取物、三七和冰片粉末的混合物)分别添加到非挥发性溶剂PEG400，TRANSCUTOL HP(二乙二醇单乙基醚)，1,2-丙二醇，丙二醇，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，吐温-80，司盘80，甘油，聚甘油油酸酯，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，油酸聚乙二醇甘油酯中，在旋转式摇床中37℃下不断振摇48小时。经过48小时后，溶液离心，取上清过0.45μm有机滤膜，用甲醇稀释适宜倍数。以丹参酮ⅡA作为脂溶性指标成分，用高效液相色谱仪分析测定丹参酮ⅡA在各溶剂中的饱和溶解度。
结果显示：丹参酮ⅡA在TRANSCUTOLHP、PEG400中的溶解度较高，分别为881.1μg/g、677.24μg/g，在其他溶剂中的溶解度较低，在500μg/g以下，因此选择TRANSCUTOL HP、PEG400为液体赋形剂。
2、药物含量的确定
经过高效液相色谱法测试，市售复方丹参片中丹参酮ⅡA的含量为0.441mg/片，为使自制液固压缩复方丹参片中丹参酮ⅡA含量与市售片剂接近，确定每片中丹参提取物和冰片量为50mg，根据市售片中丹参、三七、冰片原药材的比例，得出三七粉为41.47mg。
3、载体材料和涂层材料的选择
载体材料和涂层材料要求具有较高的吸附性和良好的流动性，本发明从硅酸铝镁、微粉硅胶、可溶性淀粉、微晶纤维素、乳糖这几种材料中筛选载体材料和涂层材料。
首先，按照《药剂学》第6版中记载的方法，测定各辅料的卡尔指数，对它们的可压性和填充性进行评价，结果如下：
流动性评价
由流动性评价可知，硅酸铝镁、沉淀微粉硅胶的流动性好，故从这些辅料中进一步筛选载体材料和涂层材料。
通过滑动角测定进一步筛选较好的载体材料和涂层材料，滑动角的测定方法为：精密称量载体材料或涂层材料，置于表面磨光的金属板上的一端，将这一端缓慢上升，直到金属盘和水平面呈一夹角，且在此时粉末即将滑动，这个角θ即为滑动角。这是粉末流动性的一种衡量方法，滑动角为33°说明粉末具有最佳的流动性。
按照上述方法，分别以PEG400和TRANSCUTOL HP为液体载体，分别将递增量的PEG400和TRANSCUTOL HP逐渐加入精确称量的硅酸铝镁、沉淀微粉硅胶中，并混合均匀。随着液体载体的加入，硅酸铝镁、沉淀微粉硅胶的流动性逐渐发生变化。每次加入液体载体后，硅酸铝镁、沉淀微粉硅胶的滑动角都使用上述方法再次记录，液体载体含量相同的试验重复三次，对应滑动角33°的值(＝溶剂质量/固体质量)即为载体和涂层材料的可流动液体保留势。
以PEG400为液体载体硅酸铝镁的滑动角及对应的值
以PEG400为液体载体沉淀微粉硅胶的滑动角及对应的值
以TRANSCUTOL HP为液体载体硅酸铝镁的滑动角及对应的值
以TRANSCUTOL HP为液体载体沉淀微粉硅胶的滑动角及对应的值
传统液固压缩技术使用微晶纤维素作为载体材料、沉淀微粉硅胶作为涂层材料。但从上述值和流动性情况可以看出，传统“固化”辅料由于吸附能力有限，且流动性不佳，在吸附大量药物溶液后很难保持可接受的流动性，导致药片含药量不均匀，或单剂量片重过大。而硅酸铝镁为球状颗粒，因其相互间的接触面积最小，具有最好的流动性；且其比表面积极大，颗粒为内部多孔状材料，具有足够吸附性能，可以用于解决高剂量、低溶解度药物片重大、粉末流动性差的问题。故本发明选用硅酸铝镁作为载体和涂层材料，研制复方丹参液固压缩片。
4、崩解剂的选择
崩解剂要求能加快产品的崩解，从而提高药物有效成分的溶出速度，本发明崩解剂选择现有技术中常用的崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。
经过以上筛选，确定液体赋形剂为TRANSCUTOL HP或PEG400，载体材料和涂层材料为硅酸铝镁，崩解剂为羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。根据下述公式(1)-(4)，得到，R值为15-20，Lf为0.65-1.05。
Q＝W/Lf，(2)
q＝Q/R，(3)
＝溶剂质量/固体质量，(4)。
实施例2
根据实施例1得到的实验结果，配制复方丹参液固压缩片的配方：液体赋形剂为二乙二醇单乙基醚，R值为20；Lf值为0.65。每片含有A(丹参提取物和冰片的混合物，下同)50mg，二乙二醇单乙基醚57.82mg，B(三七粉，下同)41.47mg，硅酸铝镁(载体材料)124.41mg，硅酸铝镁(涂层材料)8.29mg，羧甲基淀粉钠17.80mg，片重为299.79mg。
复方丹参液固压缩片制备方法为：
(1)将A加入二乙二醇单乙基醚中，研匀；
(2)将B和硅酸铝镁(载体材料)混合均匀，逐渐连续地加入到二乙二醇单乙基醚和A中，混合均匀再加入硅酸铝镁(涂层材料)，充分研磨混合均匀后再加入羧甲基淀粉钠，充分混合均匀，然后将混合均匀的粉末直接压片，得上述含量的液固压缩片。
实施例3
根据实施例1得到的实验结果，配制复方丹参液固压缩片的配方：液体赋形剂为二乙二醇单乙基醚，R值为20，Lf值为0.75。每片含有A 50mg，二乙二醇单乙基醚105.51mg，B41.47mg，硅酸铝镁(载体材料)165.88mg，硅酸铝镁(涂层材料)10.37mg，羧甲基淀粉钠23.82mg，片重为397.05mg。
复方丹参液固压缩片制备方法为：
(1)将A加入二乙二醇单乙基醚中，研匀；
(2)将B和硅酸铝镁(载体材料)混合均匀，逐渐连续的加入到二乙二醇单乙基醚和A中，混合均匀再加入硅酸铝镁(涂层材料)，充分研磨混合均匀后再加入羧甲基淀粉钠，充分混合均匀，然后将混合均匀的粉末直接压片，得上述含量的液固压缩片。
实施例4
根据实施例1得到的实验结果，配制复方丹参液固压缩片的配方：液体载体为二乙二醇单乙基醚，R值为20，Lf值为0.85。每片含有A 50mg，二乙二醇单乙基醚161.5mg，B41.47mg，硅酸铝镁(载体材料)207.35mg，硅酸铝镁(涂层材料)12.44mg，羧甲基淀粉钠30.18mg，片重为502.94mg。
复方丹参液固压缩片制备方法为：
(1)将A加入二乙二醇单乙基醚中，研匀；
(2)将B和硅酸铝镁(载体材料)混合均匀，逐渐连续的加入到二乙二醇单乙基醚和A中，混合均匀再加入硅酸铝镁(涂层材料)，充分研磨混合均匀后再加入羧甲基淀粉钠，充分混合均匀，然后将混合均匀的粉末直接压片，得上述含量的液固压缩片。
实施例5
根据实施例1得到的实验结果，配制复方丹参液固压缩片的配方：液体载体为二乙二醇单乙基醚，R值为20，Lf值为1.05。每片含复方丹参粉(丹参提取物、三七和冰片的混合物)91.47mg，二乙二醇单乙基醚182.94mg，硅酸铝镁(载体材料)261.34mg，硅酸铝镁(涂层材料)13.07mg，羧甲基淀粉钠35.03mg，片重为583.85mg。
复方丹参液固压缩片制备方法为：
将复方丹参粉加入到二乙二醇单乙基醚中，研匀，然后逐渐连续的加入硅酸铝镁(载体材料)，混合均匀，再加入硅酸铝镁(涂层材料)，充分研磨混合均匀后再加入羧甲基淀粉钠，充分混合均匀，然后将混合均匀的粉末直接压片，得上述含量的液固压缩片。
实施例6
根据实施例1得到的实验结果，配制复方丹参液固压缩片的配方：液体载体为PEG400，R值为20，Lf值为0.75。每片含有A 50mg，PEG400105.51mg，B 41.47mg，硅酸铝镁(载体材料)165.88mg，硅酸铝镁(涂层材料)10.37mg，羧甲基淀粉钠23.82mg，片重为397.05mg。
复方丹参液固压缩片制备方法为：
(1)将A加入PEG400中，研匀；
(2)将B和硅酸铝镁(载体材料)混合均匀，逐渐连续的加入到PEG400和A中，混合均匀再加入硅酸铝镁(涂层材料)，充分研磨混合均匀后再加入羧甲基淀粉钠，充分混合均匀，然后将混合均匀的粉末直接压片，得上述含量的液固压缩片。
性能测试
1、按照2015年版《中国药典》中记载的方法对上述实施例2-6的液固压缩片的硬度、重量差异、脆碎度、崩解时限进行测试，结果见下表1。
液固压缩片 硬度(N) 重量差异 脆碎度 崩解时限
实施例2 50.22 3.6％ 合格 2min2s
实施例3 46.03 2.1％ 合格 2min40s
实施例4 49.08 4.2％ 合格 2min30s
实施例5 53.12 2.6％ 合格 2min
实施例6 45.77 2.8％ 合格 3min12s
2、以丹参酮ⅡA作为脂溶性指标成分测试本发明液固压缩片中脂溶性药效成分的溶出情况，丹参酮ⅡA溶出度测试如下：
分别取上述实施例2-6的复方丹参液固压缩片和市售复方丹参片各6片，按照《中国药典》2015年版四部0931项下第三法进行溶出度试验，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液250mL为溶出介质，温度(37±0.5)℃，搅拌桨转速为100r·min－1，分别于5min，10min，30min，45min，60min取样量5mL，并同时补充等温等量的溶出介质。取出样品经0.45μm微孔滤膜过滤，HPLC测定其丹参酮ⅡA含量，计算其累积溶出度。
HPLC测定丹参酮ⅡA含量方法如下：
2.1、色谱条件
Lichrospher C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相甲醇-水(80：20)，流速1mL·min－1，柱温25℃，进样量30μL，检测波长270nm。
2.2、标准曲线的制备
精密称取丹参酮ⅡA对照品1.50mg，甲醇定容至5mL，即得对照品质量浓度为300μg·mL－1的丹参酮ⅡA对照品储备液。精密移取对照品储备液250μL，定容至25mL，即得3μg·mL－1的丹参酮ⅡA对照品溶液，取上述对照品溶液分别进样1,2,3,5,7,10,20μL，以峰面积为纵坐标，进样量为横坐标，绘制标准曲线，回归方程为Y＝102.9X+0.008(r＝0.9995)，结果表明，丹参酮ⅡA在0.003～0.06μg线性关系良好。
2.3、供试品溶液的制备
取实施例2-6的复方丹参液固压缩片或市售复方丹参片，研细，称取0.01g粉末，精密称定，精密加入甲醇25ml，称重，超声15min，放冷，补足失重，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液。将供试品溶液按照2.1的色谱条件测定丹参酮ⅡA含量。
液固压缩片及市售普通片剂的丹参酮ⅡA溶出度测试结果见下表2及图1。
表2液固压缩片及市售片的丹参酮ⅡA溶出度结果
从表2和图1可以看出，液固压缩片丹参酮ⅡA的溶出度明显优于普通片剂，在5min时液固压缩片中丹参酮ⅡA的溶出度在44％以上，而普通片剂检测不到溶出，在60min时液固压缩片中丹参酮ⅡA的溶出度能够达到60％以上，最高能达91.16％，而片剂仅到54.29％。从实施例2和实施例3-6的对比可以看出，液体赋形剂用量过少会影响丹参酮ⅡA的溶出。从实施例3-5的对比可以看出，三七粉与载体材料一起加入的液固压缩片，丹参酮ⅡA的溶出度高于三七粉和丹参提取物、冰片一起加入的液固压缩片，有效地提高了脂溶性指标成分丹参酮ⅡA的溶出度，并且还减少了液体赋形剂和载体材料的用量，提高了药物有效成分在单片中的含量，因此制备时优选将三七粉作为载体辅料和硅酸铝镁一起加入。通过实施例3、4和实施例6的对比可以看出，TRANSCUTOL HP对丹参提取物和冰片混合物的溶解性明显好于PEG400，这可能也是以TRANSCUTOL HP作为液体赋形剂丹参酮ⅡA的溶出度高的原因，因此优选TRANSCUTOLHP作为液体赋形剂。综合考虑，实施例3的液固压缩片配方是本发明优选配方。
3、水溶性成分丹酚酸B、三七皂苷R1的溶出度测试
分别取上述实施例2-6的复方丹参液固压缩片和市售复方丹参片各6片，按照《中国药典》2015年版四部0931项下第三法进行溶出度试验，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液250mL为溶出介质，温度(37±0.5)℃，搅拌桨转速为100r·min－1，分别于5min，30min，60min取样量5mL，并同时补充等温等量的溶出介质。取出样品经0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，HPLC分别测定其丹酚酸B、三七皂苷R1含量，计算其累积溶出度。
HPLC测定丹酚酸B、三七皂苷R1含量，色谱条件如下：色谱柱Agilent EclipseXDB-C18(250mm×4.6mm,5μm),流动相为乙腈-水(0.5％磷酸)，流速1mL·min－1，柱温30℃，检测波长16～27min为203nm(三七皂苷R1)、27～40min为286nm(丹酚酸B)。
液固压缩片及市售普通片剂的丹酚酸B、三七皂苷R1溶出度测试结果见下表3和4。
表3液固压缩片及市售片的丹酚酸B溶出度结果
表4液固压缩片及市售片的三七皂苷R1溶出度结果
4、差式扫描量热分析(DSC)
分别取丹参酮ⅡA对照品、实施例3的液固压缩片粉末、实施例3的液固压缩片空白辅料(即不含药物有效成分)为样品，以10℃·min－1的扫描速率，在扫描范围30～430℃温度内扫描，得DSC曲线，见图2。由图2可知，丹参酮ⅡA在216.1℃有特征峰，表明丹参酮ⅡA以结晶的状态存在；液固压缩片空白辅料在216.1℃处无特征峰，表明液固压缩片空白辅料对主药无干扰；在液固压缩片粉末中丹参酮ⅡA的特征峰消失，说明药物在液固压缩片中以分子或者无定形状态存在。
5、结果与讨论
本发明确定的复方丹参液固压缩片的最佳工艺为：每片含有A(丹参提取物和冰片的混合物)50mg，TRANSCUTOL HP 105.51mg，B(三七粉)为41.47mg，硅酸铝镁(载体材料)为165.88mg，硅酸铝镁(涂层材料)10.37mg，羧甲基淀粉钠23.82mg。片重为397.05mg。

Claims (10)

1.一种复方丹参液固压缩片，其特征是：包括药物有效成分、液体赋形剂、载体材料、涂层材料和崩解剂，所述药物有效成分为丹参提取物、三七和冰片的混合物。
2.根据权利要求1所述的复方丹参液固压缩片，其特征是：所述液体赋形剂为二乙二醇单乙基醚或聚乙二醇400，所述载体材料为硅酸铝镁，所述涂层材料为硅酸铝镁，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
3.根据权利要求1或2所述的复方丹参液固压缩片，其特征是：各组分重量份用量如下：丹参提取物和冰片的混合物50份，三七41.47份，液体赋形剂57-190份，载体材料124.4-261.5份，涂层材料6-13.1份，崩解剂17.5-35.2份。
4.根据权利要求1或2所述的复方丹参液固压缩片，其特征是：各组分重量份用量如下：丹参提取物和冰片的混合物50份，三七41.47份，液体赋形剂105.5-183份，载体材料165.8-261.5份，涂层材料8-13.1份，崩解剂23.5-35.2份。
5.根据权利要求1或2所述的复方丹参液固压缩片，其特征是：各组分重量份用量如下：丹参提取物和冰片的混合物50份，三七41.47份，液体赋形剂105.5-162份，载体材料165.8-207.5份，涂层材料8-12.5份，崩解剂23.5-30.2份。
6.根据权利要求1或2所述的复方丹参液固压缩片，其特征是：各组分重量份用量如下：丹参提取物和冰片的混合物50份，三七41.47份，液体赋形剂105.51份，载体材料165.88份，涂层材料10.37份，崩解剂23.82份。
7.根据权利要求1或2所述的复方丹参液固压缩片，其特征是：各组分重量份用量如下：丹参提取物和冰片的混合物50份，三七41.47份，液体赋形剂161.5份，载体材料207.35份，涂层材料12.44份，崩解剂30.18份。
8.根据权利要求1或2所述的复方丹参液固压缩片，其特征是：制备时，将丹参提取物和冰片先加入液体赋形剂中，混合均匀，然后逐渐加入三七粉和载体材料的混合物。
9.根据权利要求1所述的复方丹参液固压缩片，其特征是：复方丹参液固压缩片的片重为297-590mg，优选为300-503mg；每片复方丹参液固压缩片中，丹参提取物和冰片的重量为50mg，三七的重量为41.47mg。
10.一种权利要求1-9中任一项所述的复方丹参液固压缩片的制备方法，其特征是：
（1）将丹参提取物和冰片加入液体赋形剂中，研磨均匀；
（2）将三七研磨成粉，与载体材料混合均匀，然后逐渐加入到步骤（1）的混合物中，加完后混合均匀；
（3）向步骤（2）的混合物中加入涂层材料，然后研磨混合均匀，再加入崩解剂，加完后混合均匀，直接压片，得复方丹参液固压缩片。
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