CN106317263A - 一种医用光固化水凝胶中可见光引发体系及其光固化方法 - Google Patents

一种医用光固化水凝胶中可见光引发体系及其光固化方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及光固化水凝胶技术领域，特别涉及一种医用光固化水凝胶中可见光引发体系及其光固化方法。一种医用光固化水凝胶中可见光引发体系，该体系包含以下以重量份计的组分：第一组分：光敏剂，0.5‑1 份；第二组分：助引发剂，0.5‑5 份；所述的助引发剂为水溶性的丝胶或丝肽粉，所述的光敏增效剂为碘鎓盐、硫鎓盐或磷鎓盐中的一种。该体系在水中具有良好的溶解性，生物相容性和生物安全性优异，吸收400‑700 nm可见光后产生自由基可高效引发含不饱和双键的前驱体水溶液聚合固化，制备多用途医用水凝胶。

Description

一种医用光固化水凝胶中可见光引发体系及其光固化方法
技术领域
本发明涉及光固化水凝胶技术领域，特别涉及一种医用光固化水凝胶中可见光引发体系及其光固化方法。
背景技术
水凝胶是能够吸收大量水分却不能溶解于水的一类亲水性聚合物，具有良好的生物相容性，亲水性的小分子物质能够在其中溶解扩散。相较于疏水性聚合物，水凝胶与被包含在其中的酶或细胞只有弱得多的相互作用，因此，固定在水凝胶中的生物分子活性能够保持较长时间，使其在生物化学、医学等领域有许多用途。水凝胶的制备方法有很多种，主要包括化学交联共聚反应、聚合物前驱体的交联反应、聚合物-聚合物的偶联反应等。化学交联共聚反应是制备水凝胶时普遍采用的方法，其制备过程一般包括：将聚合物前驱体或其它组分溶于水中，采用氧化-还原引发剂产生自由基引发聚合固化形成水凝胶。常采用的水溶性氧化还原引发剂有：过硫酸胺-四甲基乙二胺、过硫酸钾-亚硫酸氢钠等。其中的还原剂叔胺具有强烈的刺激性气味且具有腐蚀性和神经毒性，后一种引发剂则需要在一定的温度下才能产生自由基活性种。聚合结束后均需要将水凝胶长时间浸泡，以彻底去除其中未反应完的非生物相容性的引发剂，以免影响水凝胶的应用性能。因此，采用这类氧化-还原引发剂制备水凝胶的效率不高，且不适合原位聚合制备含生物活性物质的水凝胶。此外，因其具有毒性，故其使用领域有很大的局限性。
光固化水凝胶是指通过可见光或紫外光引发聚合固化形成三维网络状结构的水凝胶。光固化水凝胶的一个显著优点是可以精确控制水凝胶的外形，例如水凝胶的高度、水凝胶的形状（条形、圆形、复杂图案）等，尤其适合构建精确结构的人体模拟组织环境，与氧化-还原引发剂制备水凝胶技术相比，更适合应用于人体组织修复和体内药物缓释技术中。此外，光固化水凝胶还具有可原位聚合固化、固化时间短、较低的反应热及聚合反应不受环境温度影响等优势。制备光固化水凝胶时需要加入光引发剂，该光引发剂通过吸收光能产生自由基引发水凝胶前驱液聚合固化。对于医用水凝胶的光固化，所采用的光引发剂应生物相容性好、无毒易降解。因此，发明生物相容性优异的可引发水凝胶光固化的光引发剂对促进水凝胶在生物医药等领域的应用具有重要意义。
紫外光固化技术发展成熟，已得到广泛的工业化应用，但紫外光穿透性低，光固化配方中的不饱和组分对紫外光有强烈的吸收导致其厚膜固化程度差。尤其致命的是紫外光对水凝胶光固化前驱液中的生物活性组分（细胞、酶及蛋白活性物质）有潜在损害作用，使其不适用于生物活性分子的原位光固化，限制了其在医用水凝胶光固化中的应用。因此，生物相容性好的、光引发效率高的可见光引发剂逐渐成为医用水凝胶光固化领域的研究热点。
按照产生引发聚合活性种的不同，可见光引发剂可分为自由基聚合光引发剂和阳离子聚合光引发剂，阳离子光引发剂通过产生质子酸引发聚合，使其无法在生物医学领域中广泛应用。因此医用光固化水凝胶需借助可见光引发自由基聚合来制备。根据自由基产生机理的不同，光引发剂可分为单组份裂解型Ⅰ型光引发剂和光敏剂/助引发剂组成的Ⅱ型光引发体系。Ⅰ型可见光引发剂种类较少，稳定性较差，在可见光区的摩尔消光系数较小，因而光引发能力较弱。Ⅱ型光引发体系种类较多，选择范围广，基于这类光引发体系构建的医用光固化水凝胶常见于文献报道。Claudia采用金属钌吡啶复合物作为光敏剂、N,N-二甲基苯胺作为助引发剂，引发N-异丙基丙烯酰胺在水溶液中发生自由基聚合，制备了温度敏感型水凝胶，聚合结束后需要大量去离子水冲洗以去除其中的光敏剂组分和未反应完的助引发剂及单体。Kim 等合成了生物相容性更优异的葡萄糖改性的丙烯酸酯前驱体，用天然光敏剂和助引发剂核黄素/L-精氨酸作为可见光引发体系，引发前驱体水溶液光固化制备生物医用水凝胶，聚合结束后不用进一步清洗可直接使用，大大简化了水凝胶的制备过程。Shih用伊红Y作为光敏剂、三乙醇胺为助引发剂引发共聚单体N-乙烯吡咯烷酮、人间叶干细胞、聚乙二醇二丙烯酸酯组成的前驱液光聚合，制备原位包覆细胞的水凝胶，以考察体系组分与细胞的相容性。研究结果表明:自由基光聚合中产生的大量自由基活性种、聚合形成的高密度疏水性聚合链、三乙醇胺和N-乙烯吡咯烷酮潜在的细胞毒性，这几种因素的累加引起细胞的大量死亡，但单独增加光敏剂伊红的浓度却对细胞生长没有影响，表明伊红与细胞具有良好的相容性。Doulabi采用樟脑醌作为光敏剂、4-甲基-N,N-二甲基苯胺为助引发剂引发共聚单体N-乙烯吡咯烷酮、生物相容性聚乙二醇富马酸酯、几丁质组成的水溶液前驱体光聚合，制备半互穿网络水凝胶用于伤口敷料。细胞毒性研究结果表明，该水凝胶敷料细胞相容性好，但N-乙烯吡咯烷酮含量增加对细胞生长不利。4-甲基-N,N-二甲基苯胺与樟脑醌组成的光引发体系常用于齿科修复技术中，DUNNICK***研究这一芳香胺的毒理作用后认为，它会引起血液毒性并具有致癌反应。因此，寻求和研制兼具生物相容性和安全性的高效可见光引发体系是光固化水凝胶广泛应用亟待克服的难点。
发明内容
本发明提供一种医用光固化水凝胶中可见光引发体系，该体系在水中具有良好的溶解性，生物相容性和生物安全性优异，吸收400-700 nm可见光后产生自由基可高效引发含不饱和双键的前驱体水溶液聚合固化，制备多用途医用水凝胶。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种医用光固化水凝胶中可见光引发体系，该体系包含以下以重量份计的组分：第一组分：光敏剂，0.5-1 份；第二组分：助引发剂，0.5-5 份；所述的助引发剂为水溶性的丝胶或丝肽粉，所述的光敏增效剂为碘鎓盐、硫鎓盐或磷鎓盐中的一种。
作为优选，所述的光敏剂为樟脑醌、核黄素、伊红Y、赤藓红B、孟加拉红或作为光敏剂使用的染料中的一种。
作为优选，光敏剂为核黄素，助引发剂为分子量为3000-5000 Da的丝胶粉或丝肽粉。
作为优选，该体系还包含第三组分：光敏增效剂，0.5-1 份。
作为优选，所述的光敏增效剂为六氟磷酸二苯基碘鎓盐。
作为优选，该体系包含以下以重量份计的组分：光敏剂 0.5-1份、丝肽粉 1-5 份。
作为优选，该体系包含以下以重量份计的组分：光敏剂 0.5-1份、丝肽粉 1-5 份，碘鎓盐0.5-1份。
一种采用所述的医用光固化水凝胶中可见光引发体系制备光固化水凝胶的方法，该方法是将所述的可见光引发体系加入光固化水凝胶前驱液中，可见光引发体系的加入量为光固化水凝胶前驱液总质量的 2-5% ，充分混合得到透明澄清的溶液即为光固化水凝胶反应液。
作为优选，所述光固化水凝胶前驱液包括含不饱和双键的前驱体单体、将乙烯基团引入天然高分子中制备的生物相容性水凝胶前驱体、将乙烯基团引入低聚体制备的不饱和功能性前驱体以及高分子物质。
作为优选，所述含不饱和双键的前驱体单体选自：丙烯酰胺、丙烯酸、亚甲基二丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺、N-乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸乙二醇酯；将乙烯基团引入天然高分子中制备的生物相容性水凝胶前驱体选自：葡萄糖改性的丙烯酸酯前驱体、壳聚糖改性的丙烯酸酯前驱体、海藻酸钠改性的丙烯酸酯前驱体；将乙烯基团引入低聚体制备的不饱和功能性前驱体选自：聚（N-异丙基丙烯酰胺）、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇富马酸酯，高分子物质选自：聚乳酸、壳聚糖、聚乙二醇、纤维素、碳纳米管、石墨烯、纳米粒子。
前驱液中除包含参与光固化的聚合组分外，还包括为获得不同使用目的及改善水凝胶性能而加入的其它一些高分子物质如：聚乳酸、壳聚糖、聚乙二醇、纤维素、碳纳米管、石墨烯、纳米粒子等。光固化水凝胶前驱液可根据不同使用目的灵活选择，以上组分可根据不同使用目的任意选择，也可根据本领域技术进行常规选择。将该前驱液根据不同使用目的加入人工模拟环境中于可见光辐照下固化成型，或采用三维打印机，通过多层光固化技术制备三维组织支架。其中光固化前驱液中可以包含生物活性分子、细胞、治疗药物、功能粒子等，光固化后使其原位包覆，制备功能水凝胶；前驱液中也可以仅包含光聚合前驱体，光固化后制备水凝胶支架，在后续应用中注入功能性物质，获得具体应用功效。
本发明的可见光引发体系因具有优良的生物相容性、生物安全性、极佳的水溶性及低细胞毒性，可原位封装细胞、生物材料、生物活性分子及治疗分子，使其根据人体组织修复环境固化成型，植入身体修复部位刺激组织修复和再生。
本发明的可见光引发体系对含不饱和双键的各种水凝胶前驱体均可光引发固化，因此针对不同使用目的，可选择不同水凝胶前驱液光聚合固化制备功能各异的医用水凝胶。 本发明的可见光引发体系中的助引发剂因其良好的生物相容性及水溶性，其加入量可任意调整，也可作为水凝胶前驱液的主体组分。
本发明的可见光引发体系中的助引发剂在优选的分子量范围内具有优异的抗氧化性，可有效清除自由基、活性氧对肌体细胞的侵害，同时能为组织细胞提供营养促进细胞增殖。因此，以这一体系光引发制备的水凝胶特别适合用作医用伤口敷料。
本发明的有益效果是：组成该光引发体系的组分生物相容性好，生物安全性极佳、无细胞毒性且在水中具有良好的溶解性。该体系除具备上述医用光固化水凝胶可见光引发体系的一般特点外，其中的助引发剂部分还具有抗氧化性、保湿性、促进哺乳动物细胞有丝***的特点，对角化细胞、成纤细胞的生长有促进作用，因此该光引发体系制备的光固化水凝胶可用做医用伤口敷料；体系中的助引发剂可诱导类骨材料羟基磷石灰的成核性，因此其引发的光固化水凝胶可用于骨组织工程中；因体系中的助引发剂优异的水溶性及生物相溶性，可以与水凝胶前驱液以任意比混合，且以它为主体制备的水凝胶作为生物材料被广泛报道；体系中的助引发剂在药物缓释水凝胶也发挥有效作用。所以，这一体系组分除发挥引发水凝胶光固化功能外，还可提升医用水凝胶的具体应用功效。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
一种引发水凝胶光固化的可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：樟脑醌0.5%，
第二组分：分子量为3000Da的丝胶粉 1%。
按照上述的配比配制可见光引发体系, 以水凝胶前驱液的重量为100%计，将可见光引发体系加入含30%丙烯酰胺/亚甲基二丙烯酰胺（29:1, w/w）的水凝胶前驱液中充分混合得到透明澄清的光固化反应液。
光聚合反应：配制好的光固化水凝胶前驱液置于密封的透明玻璃试管中，置于可见光源下辐照10 Min,光源距试管距离约7cm。辐照结束后将试管倒置，观察水凝胶的固化结果。
实施例2
一种引发水凝胶光固化的可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：核黄素0.5%，
第二组分：分子量为3000Da的丝胶粉 1%。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
实施例3
一种引发水凝胶光固化的可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：伊红Y 0.5%，
第二组分：分子量为3000Da的丝胶粉 1%。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
实施例4
一种引发水凝胶光固化的可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：赤藓红B 0.5%，
第二组分：分子量为3000Da的丝胶粉 1%。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
实施例5
一种引发水凝胶光固化的可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：孟加拉红 0.5%，
第二组分：分子量为3000Da的丝胶粉 1%。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
实施例6
一种引发水凝胶光固化的可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：核黄素 0.5%，
第二组分：分子量为5000Da以下的丝胶粉 1%。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
实施例7
一种引发水凝胶光固化的可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：核黄素 0.5%，
第二组分：分子量为3000Da的丝胶粉 1%，
第三组分：六氟磷酸二苯基碘鎓盐 0.5%。
水凝胶前驱液的配制方法与实施例1相同。
光聚合反应与实施例1 相同。
实施例8
一种引发水凝胶光固化的可见光引发体系，其各组分如下：
第一组分：核黄素 0.5%，
第二组分：分子量为3000Da以下的丝胶粉 1%。
按照上述的配比配制可见光引发体系, 以水凝胶前驱液的重量为100%计，将可见光引发体系加入含30%聚乙二醇二丙烯酸酯（分子量为258）的水凝胶前驱液中充分混合得到透明澄清的光固化反应液。
光聚合反应与实施例1 相同。
上述实施例 1-8中，经光辐照后将试管倒置，其中的水凝胶前驱液皆固化成凝胶态。而仅含相应光敏剂的前驱液于相同辐照条件下却仍为未固化的液体状态，表明其中的第二组分发挥了助引发剂的功效，是引发体系中不可缺少的关键组分。
经试验验证，该可见光引发体系在水中具有良好的溶解性，生物相容性和生物安全性优异，吸收400-700 nm可见光后产生自由基可高效引发含不饱和双键的前驱体水溶液聚合固化，制备多用途医用水凝胶。
最后，需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有很多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容中直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种医用光固化水凝胶中可见光引发体系，其特征在于：该体系包含以下以重量份计的组分：第一组分：光敏剂，0.5-1 份；第二组分：助引发剂，0.5-5 份；所述的助引发剂为水溶性的丝胶或丝肽粉，所述的光敏增效剂为碘鎓盐、硫鎓盐或磷鎓盐中的一种。
2.根据权利要求1所述的医用光固化水凝胶中可见光引发体系，其特征在于：所述的光敏剂为樟脑醌、核黄素、伊红Y、赤藓红B、孟加拉红或作为光敏剂使用的染料中的一种。
3.根据权利要求1所述的医用光固化水凝胶中可见光引发体系，其特征在于：光敏剂为核黄素，助引发剂为分子量为3000-5000 Da的丝胶粉或丝肽粉。
4.根据权利要求1所述的医用光固化水凝胶中可见光引发体系，其特征在于：该体系还包含第三组分：光敏增效剂，0.5-1 份。
5.根据权利要求4所述的医用光固化水凝胶中可见光引发体系，其特征在于：所述的光敏增效剂为六氟磷酸二苯基碘鎓盐。
6.根据权利要求1所述的医用光固化水凝胶中可见光引发体系，其特征在于该体系包含以下以重量份计的组分：光敏剂 0.5-1份、丝肽粉 1-5 份。
7.根据权利要求1所述的医用光固化水凝胶中可见光引发体系，其特征在于该体系包含以下以重量份计的组分：光敏剂 0.5-1份、丝肽粉 1-5 份，碘鎓盐0.5-1份。
8.一种采用权利要求1所述的医用光固化水凝胶中可见光引发体系制备光固化水凝胶的方法，其特征在于该方法是将所述的可见光引发体系加入光固化水凝胶前驱液中，可见光引发体系的加入量为光固化水凝胶前驱液总质量的 2-5% ，充分混合得到透明澄清的溶液即为光固化水凝胶反应液。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述光固化水凝胶前驱液包括含不饱和双键的前驱体单体、将乙烯基团引入天然高分子中制备的生物相容性水凝胶前驱体、将乙烯基团引入低聚体制备的不饱和功能性前驱体以及高分子物质。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述含不饱和双键的前驱体单体选自：丙烯酰胺、丙烯酸、亚甲基二丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺、N-乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸乙二醇酯；将乙烯基团引入天然高分子中制备的生物相容性水凝胶前驱体选自：葡萄糖改性的丙烯酸酯前驱体、壳聚糖改性的丙烯酸酯前驱体、海藻酸钠改性的丙烯酸酯前驱体；将乙烯基团引入低聚体制备的不饱和功能性前驱体选自：聚（N-异丙基丙烯酰胺）、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇富马酸酯，高分子物质选自：聚乳酸、壳聚糖、聚乙二醇、纤维素、碳纳米管、石墨烯、纳米粒子。
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