CN106317035A - 恩格列净单晶及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种恩格列净单晶及其制备方法和用途，其中，恩格列净的化学结构式如式I所示，所述恩格列净单晶的X射线粉末衍射在衍射角2θ有特征峰：13.33，14.66，18.81，20.33，23.44，26.84；所述恩格列净单晶的晶体结构为单斜晶系，空间群为C2，晶包内分子数Z＝4，常温下是无色片状结晶。该单晶的形态良好，纯度高达99％。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体而言，本发明涉及一种恩格列净单晶及其制备方法和用途。
背景技术
恩格列净(式I所示化合物)是一种SGLT2(钠-葡萄糖共转运蛋白2)抑制剂，由勃林格殷格翰公司和礼来公司合作开发，并已于2014年8月被FDA批准上市。用于治疗成年患者的2型糖尿病。
钠-葡萄糖共转运蛋白2，在近端肾小管内表达，其生理功能是负责对肾小管管腔过滤的葡萄糖进行重吸收。恩格列净通过抑制SGLT2，减少被过滤葡萄糖的重吸收和降低肾葡萄糖阈值(RTG)，从而增加尿葡萄糖的***。目前的证据表明SGLT2抑制剂在血糖控制方面有一系列功效，包括减少体重、适度降低血压。此外，还保存β-细胞功能、提高胰岛素敏感性。由于降糖机制不同，SGLT2抑制剂能和其他类型降糖药物很好的联合应用。
然而，目前恩格列净单晶及其制备方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出了一种恩格列净单晶及其制备方法，所得单晶未见报道，测定其晶体结构属单斜晶系，常温下为无色片状结晶，形态良好，纯度高达99％；其制备方法使得恩格列净与其他杂质实现良好的分离，且重现性好。由于恩格列净结构中含有多个手性中心，在合成过程中有新的手性中心生成或原料中手性杂质的引入，且无法完全保证在合成过程中手性无发生变化，导致其结构确认复杂。根据设计的合成路线得到的恩格列净成品，通过单晶的X射线衍射分析确定了合成所得的产品的绝对结构，确定与所得预期合成的结构完全相符，保证合成的原料药的正确性。
合成恩格列净的化学反应路线为：
步骤1在以D-葡萄糖酸-1,5-内酯为原料在，四氢呋喃为溶剂，N-甲基吗啉为碱的条件下加入三甲基氯硅烷反应，经后处理得到中间体1，反应体系简单，中间体的质量能有效控制。步骤2选择(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃为起始物料，经在低温下与异丙基氯化镁氯化锂进行格氏试剂交换得到化合物2的格氏试剂，再进一步与中间体1进行亲核加成，并在加入经氯化氢甲醇溶液条件下脱掉三甲基硅并形成后处理得到甲氧基醚。此步骤可得到中间体3的粗产品，反应收率较高。步骤3以中间体3为原料，以经三乙基硅烷/三氯化铝体系为还原体系进行还原反应，并得到恩格列净的粗品。
另外，对CCDC(Cambridge Crystallographic Data Centre)、Acta E(晶体学报E)进行晶体数据检索，未发现恩格列净的单晶结构描述信息。单晶结构分析可以提供一个化合物在固态中所有原子的精确空间位置，包括原子的连接形式、分子构象、准确的键长和键角等数据，从而为化学、材料科学和生命科学等研究提供广泛而重要的信息。
根据本发明的第一方面，本发明提出了一种恩格列净单晶。根据本发明的实施例，所述恩格列净单晶的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝13.33，14.66，18.81，20.33，23.44和26.84度处有特征峰；该单晶晶体结构属单斜晶系，空间群为C2，晶包内分子数Z＝4，常温下是无色片状结晶。
发明人惊奇地发现，本发明的恩格列净单晶形态良好，纯度可高达99％，并且可以通过X射线衍射分析确定恩格列净单晶的绝对结构，从而，保证含有该恩格列净单晶的药物的准确性。
根据本发明的具体实施例，所述单晶的X射线粉末衍射还在下述衍射角2θ＝17.92，18.29，19.15，21.17，22.06，22.68，24.31，25.17，25.62，27.21，29.37度处有特征峰。
根据本发明的具体实施例，将所述恩格列净结晶碾成粉末，利用X射线衍射仪进行X射线衍射测试，具体如下：
仪器型号：荷兰PANalytical EMPYREAN X射线衍射仪；测定条件为管压：40kV，管流：100mA，Cu Kα辐射。由计算机分析软件将实验得到的X射线衍射数据进行平滑处理、Kα2峰剥离、自动寻峰定位，得到了恩格列净的衍射角度(2θ)、晶面间距d(nm)、相对丰度(1/10)等晶体参数，图1为其X-射线粉末衍射图谱。数据见表1。
表1 恩格列净晶体粉末X-射线粉末衍射测试结果
另外选取尺寸为0.20×0.20×0.20mm3的单晶，用Bruker Smart Apex CCD(JY/T 008-1996)单晶衍射仪进行检测。测量方法为f扫描，用石墨单色化的MoKa射线辐射，在298K温度下，在θ＝1.02～31.50°，-8<＝h<＝7，-13<＝k<＝12，-58<＝l<＝57范围内以25个衍射点精确测定取向矩阵和晶胞参数。在θ＝1.02～31.50°扫描范围内共收集到21371个衍射点，其中独立衍射点6831个。分析结果表明:晶体属单斜晶系，空间群：C2，晶胞参数： 晶包体积晶包内分子数Z＝4。利用几何计算法和差值Fourier法解析晶体结构，最终收敛偏差因子R1＝0.0408，wR2＝0.1100，最终确定化学计量式为C23H27ClO7，计算分子量为450.91，其中包含两分子溶剂甲醇。计算晶体密度为值1.427克/厘米3化合物的分子结构图如说明书中式I所示，附图2为所述分子立体结构投影图。原子坐标参数及等价温度因子见表2，成键原子的键长和键角见表3。
表2 原子坐标(x 104)和等效各向同性位移参数
表3 成键原子的键长和键角
根据本发明的实施例，所述恩格列净单晶具有如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。根据本发明的另一个方面，本发明提出了一种制备上述实施例的恩格列净单晶的方法，该方法包括：称取恩格列净粗品，加入结晶溶剂；在预定温度下，缓慢挥发结晶溶剂，并进行培养，得到结晶产品，所述结晶产品构成所述恩格列净单晶。。
发明人惊奇地发现，利用本发明的方法得到的恩格列净单晶形态良好，纯度可高达99％，并且恩格列净易于与其他杂质分离，且方法的重现性好。利用本发明的方法得到的恩格列净成品，易于通过单晶的X射线衍射分析确定产品的绝对结构，进而，保证含有恩格列净单晶的药物的准确性。
根据本发明的实施例，所述结晶溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇和水中的至少一种。优选为甲醇和/或乙醇的水溶液。
根据本发明的实施例，所述甲醇和/或乙醇的水溶液中，甲醇和/或乙醇的总体积与水的体积比为10:1～4:1。由此，如果甲醇和/或乙醇体积比过高，挥发过快，形成单晶的可能性小。如果甲醇和/或乙醇体积比偏小，单晶成长慢，耗时较长。根据本发明的优选实施例，所述甲醇和/或乙醇的水溶液中，甲醇和/或乙醇的总体积与水的体积比为10:1。由此，易于形成单晶，且单晶成长速度更快，耗时更短。
根据本发明的实施例，每200毫克所述恩格列净粗品中，加入10-20毫升所述结晶溶剂。由此，按该比例得到的恩格列净溶液尚未完全饱和，适合培养单晶。
根据本发明的实施例，所述预定温度为10～20摄氏度。由此，在此温度下易于控制，挥发速度适合，利于晶体成长。
根据本发明的实施例，所述培养的时间为20～40天。由此，根据每天观察的结果，一般在20天到40天可以成长为良好的单晶形态。
根据本发明的具体实施例，申请人经反复试验研究发现，采用本发明的上述方法不仅可以有效地制备得到恩格列净单晶产品，并且采用上述方法具有更好的产率。至今没有文献报道的恩格列净单晶的制备方法。
根据本发明的再一方面，本发明还提出了恩格列净单晶在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗II型糖尿病。
本发明附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为根据本发明实施例的恩格列净单晶的X射线粉末衍射图；
图2为根据本发明实施例的恩格列净单晶的分子立体结构投影图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
实施例1 恩格列净粗品的合成
按照下列步骤合成恩格列净粗品，具体合成方法如下：
步骤1合成2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，具体方法如下：
(1)室温下向反应瓶加入四氢呋喃800克，葡萄糖酸内酯100克，N-甲基吗啉454克，在氮气保护下，开始滴加三甲基氯硅烷366克，待反应完全后，加入冰水淬灭反应。
(2)向步骤(1)的反应液中加入2.6千克纯化水和500克正庚烷，搅拌，静置分层，并分离有机层。
(3)分别用5％磷酸二氢钠水溶液1.5千克、1.5千克纯化水和1.5千克氯化钠溶液洗涤有机层。
(4)向洗涤后的有机层中加入无水硫酸镁，干燥，过滤，减压浓缩至无馏分，得到无色油状物2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯236g，即中间体1，收率为90％，气相纯度为96％。
步骤2合成1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-吡喃葡萄糖甲苷，具体步骤如下：
(1)室温下向干燥洁净的反应瓶中加入四氢呋喃125毫升，再加入化合物2((3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃)50克，氮气保护环境下，开始滴加异丙基氯化镁氯化锂150毫升，滴加完毕后进行反应，半小时后，进行取样。
(2)反应体系温度降至-25℃左右，开始滴加中间体1(2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯)。滴加完毕后1小时开始取样，用氯化氢甲醇溶液淬灭反应，搅拌，滴加饱和碳酸钠溶液，调pH到7～8。
(3)浓缩去除产物中的甲醇和四氢呋喃。
(4)残留物再加入乙酸乙酯搅拌后分层，分出下层水层。
(5)向下层水层中加入乙酸乙酯搅拌，分层，合并乙酸乙酯相，水洗，将乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至无馏分，称重油状物1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-吡喃葡萄糖甲苷56克。粗收率为96％，液相粗纯度为84％，该产物的纯度高，可不经纯化直接用于下一步。
步骤3合成恩格列净，具体方法如下：
(1)将三氯化铝41.6克加入反应瓶中，加入二氯甲烷200毫升，体系为悬浊液，对该反应体系进行降温，并滴加入乙腈200毫升。
(2)向反应瓶中再加入三乙基硅烷36.2克。
(3)在10～15分钟的时间内，向反应瓶中滴加溶有化合物3(1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-吡喃葡萄糖甲苷，50克)的二氯甲烷和乙腈的混合溶液250克。
(4)控制反应体系的温为在20～25℃条件下进行反应，HPLC监控反应情况。
(5)反应完全后，将反应体系降温至0～5℃，滴加纯化水，淬灭反应。
(6)淬灭反应完全后，减压浓缩移除有机溶剂，加入乙酸乙酯萃取，纯化水洗涤，减压浓缩乙酸乙酯得油状物。
(7)向油状物中加入乙酸乙酯35～45℃搅拌结晶1～2小时，然后自然将至18～22℃搅拌2～3小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，得恩格列净粗品30克。收率为57％，液相纯度为94％。
实施例2 恩格列净单晶的制备
称取实施例1制备得到的恩格列净粗品0.20克，加入20毫升结晶溶剂甲醇，待产物完全溶解，利用溶剂缓慢挥发法，温度设置为10～20℃，培养20天，无色片状结晶析出，该结晶即为格列净单晶，格列净单晶的收率为80％，纯度为99.6％。利用X射线粉末衍射仪检测，恩格列净单晶X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例3 恩格列净单晶的制备
称取实施例1制备得到的恩格列净粗品0.20克，加入20毫升结晶溶剂乙醇，待产物完全溶解，利用溶剂缓慢挥发法，温度设置为10～20℃，培养25天，有无色片状结晶析出，经显微镜观测，该结晶即为格列净单晶，格列净单晶的收率为84％，纯度为99.5％，利用X射线粉末衍射仪检测，恩格列净单晶X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例4 恩格列净单晶的制备
称取实施例1制备得到恩格列净粗品0.20克，加入20毫升结晶溶剂乙醇/水(V/V＝10：1)，待产物完全溶解，利用溶剂缓慢挥发法，温度设置为10～20℃，培养25天，有无色片状结晶析出，经显微镜观测，该结晶即为格列净单晶，格列净单晶的的收率为86％，纯度为99.4％。
实施例5 恩格列净单晶的制备
称取实施例1制备得到恩格列净粗品0.20克，加入10毫升结晶溶剂甲醇/水(V/V＝4：1)，待产物完全溶解，利用溶剂缓慢挥发法，温度设置为10～20℃，培养25天，有无色片状结晶析出，经显微镜观测，该结晶即为恩格列净单晶。格列净单晶的收率为82％，纯度为99.7％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种恩格列净单晶，恩格列净的化学结构式如式I所示，其特征在于，所述恩格列净单晶的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝13.33，14.66，18.81，20.33，23.44和26.84度处有特征峰；所述恩格列净单晶的晶体结构为单斜晶系，空间群为C2，晶包内分子数Z＝4，
2.根据权利要求1所述的恩格列净单晶，其特征在于，所述恩格列净单晶的X射线粉末衍射还在衍射角2θ＝17.92，18.29，19.15，21.17，22.06，22.68，24.31，25.17，25.62，27.21和29.37度处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的恩格列净单晶，其特征在于，所述恩格列净单晶具有如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的恩格列净单晶的方法，其特征在于，包括：
向恩格列净粗品中，加入结晶溶剂；以及
在预定温度下，缓慢挥发所述结晶溶剂，并进行培养，得到结晶产品，所述结晶产品构成所述恩格列净单晶。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述结晶溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇和水中的至少一种，优选为甲醇和/或乙醇的水溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述甲醇和/或乙醇的水溶液中，甲醇和/或乙醇的总体积与水的体积比为10:1～4:1，优选为10:1。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，每200毫克所述恩格列净粗品中，加入10～20毫升所述结晶溶剂。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述预定温度为10～20摄氏度。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述培养的时间为20～40天。
10.权利要求1～3任一项所述的恩格列净单晶在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗II型糖尿病。
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| PB01 | Publication | ||
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| CB02 | Change of applicant information | ||
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Address after: 430075 Guanggu Biological City B3-4, 666 High-tech Avenue, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province Applicant after: Sino US huashitong biomedical technology (Wuhan) Co.,Ltd. Address before: 430075 Guanggu Biological City B3-4, 666 High-tech Avenue, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province Applicant before: WATERSTONE PHARMACEUTICALS(WUHAN) Co.,Ltd. |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20170111 |