CN106309894A - 一种二冬滴丸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种二冬滴丸的制备方法，该方法包括制备天冬与麦冬提取物、配制二冬、滴制等步骤。本发明二冬滴丸可以显著降低大鼠在诱咳引喘仪中的咳嗽次数，二冬滴丸降低咳嗽次数比二冬膏更多，表明其治疗肺热阴虚型咳嗽大鼠的效果更好。

Description

一种二冬滴丸的制备方法
【技术领域】
本发明属于中药制药技术领域。本发明涉及一种二冬滴丸的制备方法。
【背景技术】
二冬膏收载于2015年版《中国药典》一部，处方为500克天冬与500克麦冬。其制备方法是将二味中药加水煎煮3次，第一次煎煮时间为3h，第二次与第三次各为2h，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.21～1.25(80℃)的清膏。每100g清膏加50g炼蜜，混匀得到所述的二冬膏。它具有养阴润肺的功效，用于由肺阴不足引起的燥咳痰少，痰中带血、鼻干咽痛。该剂型为黄棕色稠厚半流体，一次用量为9～15克，一日2次。
天冬为百合科植物天冬Asparagus cochinchinensis(Lour.)Merr.的干燥块根，原名天门冬，始载于《神农本草经》，具有养阴润肺、清肺生津的功效。天冬药材主要含有多糖类成分和皂苷类成分，多糖类成分包括多糖A、B、C、D四种多糖，皂苷类包括菝契皂苷元、薯蓣皂苷元、雅姆皂苷元等。
麦冬为百合科多植物麦冬Ophiopogon japonicus(L.f)Ker-Gawl.的干燥块根。它具有养阴生津、润肺清心的功效。麦冬主要化学成分为多糖、甾体皂苷、高异黄酮类、氨基酸、β-谷甾醇、豆甾醇、配糖体化合物、环二肽类化合物、酰胺类化合物、多羟基脂肪酸和酚酸类化合物等，其中麦冬多糖是麦冬的主要有效成分之一。不同产地的麦冬中多糖的组成及其含量也存在差异。
二冬膏的缺陷是服用量大、相对于固体制剂稳定性差、易发霉腐败、药效降低以及携带不方便等。为了克服这些缺陷，拟对其进行剂型改进，制备成滴丸剂。
高建平等人在二冬膏及其多糖成分的药理研究，中国药理通讯，2003，20(1):18中指出，二冬膏临床药理作用与其所含多糖类成分有关，二冬膏中加入炼蜜与不加炼蜜(清膏)的药理作用无明显差异，因此在剂型改进时不考虑炼蜜的作用。
滴丸剂是利用固体分散技术原理制备的新剂型，滴丸剂药物与基质熔融后，减小了与空气的接触面积，从而使药物的稳定性提高。滴丸剂生产所需要的设备相对简单，自动化程度高，周期短，节约成本。同时滴丸剂崩解迅速、溶出速率快、起效快，便于携带和服用。
CN 101239150 A公开了一种二冬口服制剂及其制备方法，涉及天冬等8味中药的制备方法，处方与本发明不一致，也未涉及滴丸的制备方法；CN 102772382 B涉及一种麦冬皂苷D滴丸及其制备方法，与本发明用的药物不同；文献检索，也未发现有关二冬滴丸及其制备方法的报道。
采用普通烘箱干燥方法制备得到的天冬和麦冬提取物，由于含有多糖和皂苷成分，具有引湿性，且不易干燥，得到的提取物粘稠，不易粉碎，采用冷冻干燥技术制备的提取物质地疏松，易于粉碎，将其制备成滴丸后可防止吸湿，具有溶出速度快，生物利用度高，稳定性高的特点。
【发明内容】
[要解决的技术问题]
本发明的目的是提供一种二冬滴丸的制备方法。
[技术方案]
本发明是通过下述技术方案实现的。
本发明涉及一种二冬滴丸的制备方法。
该制备方法的步骤如下：
A、制备天冬与麦冬提取物
按照以克计原料与以ml计水的比1:5～10，将天冬或麦冬原料加到水中浸泡0.5～1.0h，然后在微沸下提取55～65min，过滤，滤渣继续以这种方式重复操作2～4次，收集的滤液合并；
接着让合并滤液在旋转蒸发仪上浓缩至其原体积的十分之一，再加入以体积计95％乙醇溶液，使所述合并滤液的乙醇浓度达到以体积计80％，放置12～24h，在转速3000～6000r/min的条件下离心15～25min，得到的沉淀溶于温度45～60℃水中，接着置于温度-5～-40℃下进行预冷冻，再在真空1.3～80帕下进行真空干燥，于是得到天冬或麦冬提取物；
B、配制二冬
步骤A得到的天冬与麦冬提取物按照重量比1:0.8～1.2混合均匀；同时聚乙二醇6000基质在加热容器中在搅拌条件下进行加热，一旦所述基质熔融就加入天冬与麦冬提取物混合物，得到二冬滴丸物料；
天冬与麦冬提取物混合物与聚乙二醇6000基质的重量比是1:3～5；
C、滴制
将滴丸机储液罐加热至温度75～85℃，把步骤B得到的二冬滴丸物料加入到储液室中，通过滴头滴到温度为6～8℃的冷凝液中，在滴丸机出口收集成型滴丸，拭去表面冷却液，干燥，得到所述的二冬滴丸。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤A中，合并滤液在温度60～80℃与压力0.08～0.1MPa的条件下浓缩30～120min。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤A中，天冬或麦冬提取物的粒度是80～150目。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤B中，所述的聚乙二醇6000基质用聚乙二醇4000基质代替。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤C中，二冬滴丸物料以每分钟8～12滴的速度进行滴制。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤C中，所述的冷凝液是二甲基硅油、液体石蜡或食用植物油。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤C中，所述滴头与冷凝液液面之间的距离是12.5～17.5cm。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤C中，所述的食用植物油是花生油、芝麻油、大豆油或橄榄油。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤C中，拭去表面冷却液的滴丸在温度30～60℃与压力1～0.1MPa的条件下进行干燥。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤C中，所述的二冬滴丸直径是2～4mm。
下面将更详细地描述本发明。
本发明涉及一种二冬滴丸的制备方法。
目前二冬煎膏剂的稳定性比固体制剂差，服用量大，携带也不方便。二冬膏的主要成分多糖和皂苷类具有引湿性，同时制备滴丸时需要将其干燥，将二冬提取物在温度60℃的烘箱中烘干，由于提取液中含糖量较高，所需干燥时间过长，干燥也不完全，将干燥物料研磨成细粉时，与空气接触时间长，粉末易吸收空气中水分结块，使其不能均匀地分散在基质中，影响滴丸的制备。因此，本发明采用冷冻干燥法进行干燥。冷冻干燥法在低温、低压下进行，水分直接升华，得到的物料脱水比较彻底，便于长时间贮存。由于干燥在冻结状态下完成，物料不存在表面硬化的问题，且其内部形成多孔的海绵状，非常松散，易于均匀分散于熔融的基质中，使得到的滴丸颜色均匀。因此，在本发明中，所述的天冬或麦冬原料都应该理解是经过冷冻干燥法处理的天冬或麦冬原料。
滴丸剂与空气的接触面积减小，从而使药物稳定性提高。滴丸剂生产所需要的设备相对简单，自动化程度高，周期短，节约成本。同时滴丸剂崩解迅速，起效快，便于携带和服用。
该制备方法的步骤如下：
A、制备天冬与麦冬提取物
按照以克计原料与以ml计水的比1:5～10，将天冬或麦冬原料加到以体积计水中浸泡0.5～1.0h，然后在微沸下提取55～65min，过滤，滤渣继续以这种方式重复操作2～4次，收集的滤液合并；
接着让合并滤液在旋转蒸发仪上浓缩至其原体积的十分之一，再加入以体积计95％乙醇溶液，使所述合并滤液的乙醇浓度达到以体积计80％，放置12～24h，在转速3000～6000r/min的条件下离心15～25min，得到的沉淀溶于温度45～60℃水中，接着置于温度-5～-40℃下进行预冷冻，再在真空1.3～80帕下进行真空干燥，于是得到天冬或麦冬提取物；
本发明使用的天冬或麦冬原料都是市场上销售的产品。
合并滤液在旋转蒸发仪上在温度60～80℃与压力0.08～0.1MPa的条件下浓缩30～120min。本发明使用的旋转蒸发仪是目前市场上销售的产品，例如由EYELA公司以商品名N-1100销售的产品。
在本发明中，使合并滤液乙醇浓度达到80％的主要作用是除去杂质，提高提取物中有效成分的含量。
在浓缩后得到的沉淀溶于水中，接着预冷冻，再真空干燥这样处理的主要目的是使提取物脱水完全，质地松散，便于与基质的混匀。
在本发明中，使用在目前中药加工技术领域里通常使用的粉碎设备对所述的天冬或麦冬提取物进行粉碎处理，收集粒度为80～150目的天冬或麦冬提取物进行滴丸的制备。
B、配制二冬
步骤A得到的天冬与麦冬提取物按照重量比1:0.8～1.2混合均匀；同时聚乙二醇6000基质在加热容器中在搅拌条件下进行加热，一旦所述基质熔融就加入天冬与麦冬提取物混合物，得到二冬滴丸物料；
使用由烟台百药泰中药科技有限公司以商品名多功能滴丸实验机销售的DWJ-2000S5型滴丸机，选用水溶性聚乙二醇6000作为基质，将天冬与麦冬提取物混合物(以下简称药物)与基质以不同比例混合在冷凝液8℃、滴距15cm与储液罐温度80℃的条件下制备滴丸，以圆整度、溶散时限作为评价指标，其结果见表1。
表1：药物量对滴丸的影响
由表1的结果可知，随着载药量变化，溶散时限无明显变化，当载药量为25％时，滴丸圆整度稍差，载药量在20％及以下时，圆整度和溶散时限无差异。因此，该提取物混合物与聚乙二醇6000基质的重量比为1:3～19是合理的，优选地是1:3～9；更优选地是1:3～5。
根据本发明，所述的聚乙二醇6000基质可以用聚乙二醇4000基质代替，它们具有同样的作用与效果。
C、滴制
将滴丸机储液罐加热至温度75～85℃，把步骤B得到的二冬滴丸物料加入到储液室中，通过滴头滴到温度为6～8℃的冷凝液中，在滴丸机出口收集成型滴丸，拭去表面冷却液，干燥，得到所述的二冬滴丸。
在本发明中，所述的冷凝液是二甲基硅油、液体石蜡或食用植物油。二甲基硅油无味无毒，具有生理惰性、良好的化学稳定性、粘度范围广，凝固点低，闪点高，疏水性能好，并具有很高的抗剪能力，可在50～180℃温度内长期使用。本发明使用的二甲基硅油是目前市场上销售的产品，例如由深圳金博晟科技有限公司以商品名二甲基硅油销售的产品。
液体石蜡是无色半透明油状液体，冷时无臭、无味，加热时略有石油样气味，不溶于水、乙醇，溶于挥发油，对光、热、酸等稳定，可用作软膏、搽剂和化妆品的基质。本发明使用的液体石蜡是目前市场上销售的产品，例如由深圳中润通化工有限公司以商品名液体石蜡销售的产品。
所述的食用植物油是花生油、芝麻油、大豆油或橄榄油，它们都是目前市场上销售的产品。
下面讨论影响滴丸质量的几个因素。
滴丸质量的评价方法如下：
①溶散时限：取供试品6丸，选择本技术领域里通常使用的0.42、1.0或2.0mm孔径筛网的吊篮，其中丸剂直径在2.5mm以下用孔径0.42mm的筛网，丸剂直径在2.5～3.5之间用孔径1.0mm的筛网，丸剂直径在3.5mm以上用孔径2.0mm的筛网，使用由天津市天大天发科技有限公司以商品名智能崩解试验仪销售的崩解仪按照其说明书描述的方法进行测定。
②丸重差异：取供试品20丸，精密称定总重，再分别称定每丸的重量，每丸的重量与标示丸重相比较，计算变异系数。
③圆整度：通过肉眼检视，按圆整度好坏，由不圆至圆整分别记为1～5分。
滴距的影响：
滴距主要影响滴丸的圆整度，滴距过大，药滴在空气中时间较长，来不及进入冷却液即被冷却，丸型不圆整；并且药滴所受重力作用易跌散成小粒，丸重差异较大。按照前面药物量对滴丸影响试验条件进行，选择三个水平10、15、20cm，以圆整度为评价指标，试验结果列于表2。
表2：滴距对滴丸的影响
由表2的结果可知，滴头与冷凝液液面之间的距离15cm时，滴丸的圆整度最佳，滴距在10～20cm时，滴丸的圆整度均较好，因此，滴距在10～20cm是合理的，优选地是15cm。
冷凝液温度的影响：
选用聚乙二醇6000作为基质，将药物与基质按照上述优选比例混合，在滴距15cm与储液罐温度80℃的条件下制备滴丸，选择冷却液温度6℃、8℃、10℃三个水平，以滴丸圆整度、溶散时限为指标，考察温度改变对滴丸成型的影响，其试验结果列于表3。
表3：冷凝液温度对滴丸的影响
由表3的结果可知，冷凝液温度为6～8℃时，滴丸圆整度，溶散时限均较佳，6～8℃时，二者无差异，冷凝液温度为10℃时，圆整度稍差，因此，冷凝液温度在6～8℃是合理的，优选地是8℃。
滴速的影响：
滴速主要影响滴丸成型，滴速过快，液滴易粘连在一起；滴速过慢，液滴变大，滴丸变重，丸质量差异大，同时生产效率低。本发明中药液较粘稠，二冬滴丸物料能够以每分钟8～12滴的速度进行滴制。最佳滴速为10滴/min。改变滴速，滴丸外观无明显差别，无粘连拖尾现象，丸型圆整，考虑到生产效率问题，选择最大的滴速为10滴/min。
滴丸制备工艺的正交实验
在上述单因素考察的基础上，选取对滴丸质量影响较大的三个因素药物与基质重量比(A)、滴距(B)、冷凝液温度(C)，采用正交实验对滴丸成型工艺进行优化，以溶散时限(Y1)、重量差异(Y2)、圆整度(Y3)作为评价指标，采用下述综合评分法评价滴丸质量，进行工艺条件筛选：
综合评分＝100×Y1min/Y1i×0.6+100×Y2min/Y2i×0.2+100×Y3i/Y3max×0.2。
式中：
min代表各自评价指标中最小的值；
i代表实验序号；
max代表各自评价指标中最大的值。
因素与水平列于表4中，正交实验结果列于表5中，方差分析结果列于表6中。
表4：因素与水平
表5：滴丸成型工艺正交实验结果
表6：方差分析表
由表5的正交实验结果和表6方差分析结果可知，药物与基质重量比是影响二冬滴丸成型的主要因素，对滴丸的质量有显著性影响。各因素对滴丸质量的影响大小为药物与基质重量比>冷凝液温度>滴距，最佳工艺为A2B2C1，即为药物与基质比例为1：4，滴距为15cm，冷凝液温度为7℃。
验证实验：
按上述最佳工艺条件重复制备3批滴丸，并对其溶散时限、丸重差异、圆整度进行评测，其结果列于表7中。这些结果表明各项均符合规定，说明此工艺重现性良好。
表7：二冬滴丸制备工艺验证实验
制备的滴丸溶散时限不到4分钟，快速崩解，溶出起效。
在这个步骤中，拭去表面冷却液的滴丸在温度30～60℃与压力1～0.1MPa的条件下进行干燥。本发明这个步骤使用的干燥设备是目前市场上销售的产品，例如由吴江华飞电热设备有限公司公司以商品名热风循环干燥箱销售的产品。
根据本发明，所述的二冬滴丸直径是2～4mm。
[有益效果]
本发明的有益效果是：与现有技术相比，本发明提供的滴丸服用量比二冬膏减少，稳定性增加。本发明二冬滴丸可以显著降低大鼠在诱咳引喘仪中的咳嗽次数，二冬滴丸降低咳嗽次数比二冬膏更多，表明其治疗肺热阴虚型咳嗽大鼠的效果更好。
【具体实施方式】
通过下述实施例将能够更好地理解本发明。
实施例1：二冬滴丸的制备
该实施例的实施步骤如下：
A、制备天冬与麦冬提取物
按照以克计原料与以ml计水的比1:6，将天冬或麦冬原料加到水中浸泡1.0h，然后在微沸下提取55min，过滤，滤渣继续以这种方式重复操作2次，收集的滤液合并；
接着让合并滤液在由EYELA公司以商品名N-1100销售的旋转蒸发仪上，浓缩至其原体积的十分之一，再加入以体积计95％乙醇溶液，使所述合并滤液的乙醇浓度达到以体积计80％，放置12h，在转速5000r/min的条件下离心21min，得到的沉淀溶于温度45℃水中，接着置于温度-5～-40℃下进行预冷冻，再在真空1.3～80帕下进行真空干燥，于是得到天冬或麦冬提取物，粉碎提取物至粒度100目；
B、配制二冬
步骤A得到的天冬与麦冬提取物按照重量比1:0.8混合均匀；同时聚乙二醇6000基质在加热容器中在搅拌条件下进行加热，一旦所述基质熔融就加入天冬与麦冬提取物混合物，得到二冬滴丸物料；
天冬与麦冬提取物混合物与聚乙二醇6000基质的重量比是1:3；
C、滴制
将由烟台百药泰中药科技有限公司以商品名多功能滴丸实验机销售的DWJ-2000S5型滴丸机的储液罐加热至温度78℃，把步骤B得到的二冬滴丸物料加入到储液室中，在滴头与冷凝液液面之间的距离为15cm的条件下，通过滴头以每分钟8滴的速度滴到温度为8℃的液体石蜡冷凝液中，在滴丸机出口收集成型滴丸，拭去表面冷却液，在温度40℃与压力0.8MPa的条件下干燥，得到直径为4mm的二冬滴丸。
实施例2：二冬滴丸的制备
该实施例的实施步骤如下：
A、制备天冬与麦冬提取物
按照以克计原料与以ml计水的比1:5，将天冬或麦冬原料加到水中浸泡0.5h，然后在微沸下提取65min，过滤，滤渣继续以这种方式重复操作3次，收集的滤液合并；
接着让合并滤液在由EYELA公司以商品名N-1100销售的旋转蒸发仪上，浓缩至其原体积的十分之一，再加入以体积计95％乙醇溶液，使所述合并滤液的乙醇浓度达到以体积计80％，放置24h，在转速6000r/min的条件下离心15min，得到的沉淀溶于温度50℃水中，接着置于温度-5～-40℃下进行预冷冻，再在真空1.3～80帕下进行真空干燥，于是得到天冬或麦冬提取物；粉碎提取物至粒度80目；
B、配制二冬
步骤A得到的天冬与麦冬提取物按照重量比1:1.0混合均匀；同时聚乙二醇4000基质在加热容器中在搅拌条件下进行加热，一旦所述基质熔融就加入天冬与麦冬提取物混合物，得到二冬滴丸物料；
天冬与麦冬提取物混合物与聚乙二醇4000基质的重量比是1:4；
C、滴制
将由烟台百药泰中药科技有限公司以商品名多功能滴丸实验机销售的DWJ-2000S5型滴丸机的储液罐加热至温度75℃，把步骤B得到的二冬滴丸物料加入到储液室中，在滴头与冷凝液液面之间的距离为12.5cm的条件下，通过滴头以每分钟10滴的速度滴到温度为6℃的二甲基硅油冷凝液中，在滴丸机出口收集成型滴丸，拭去表面冷却液，在温度30℃与压力1.0MPa的条件下干燥，得到直径为3mm的二冬滴丸。
实施例3：二冬滴丸制备
该实施例的实施步骤如下：
A、制备天冬与麦冬提取物
按照以克计原料与以ml计水的比1:10，将天冬或麦冬原料加到水中浸泡0.7h，然后在微沸下提取60min，过滤，滤渣继续以这种方式重复操作4次，收集的滤液合并；
接着让合并滤液在由EYELA公司以商品名N-1100销售的旋转蒸发仪上，浓缩至其原体积的十分之一，再加入以体积计95％乙醇溶液，使所述合并滤液的乙醇浓度达到以体积计80％，放置16h，在转速3000r/min的条件下离心25min，得到的沉淀溶于温度55℃水中，接着置于温度-5～-40℃下进行预冷冻，再在真空1.3～80帕下进行真空干燥，于是得到天冬或麦冬提取物，粉碎提取物至粒度150目；
B、配制二冬
步骤A得到的天冬与麦冬提取物按照重量比1:1.2混合均匀；同时聚乙二醇6000基质在加热容器中在搅拌条件下进行加热，一旦所述基质熔融就加入天冬与麦冬提取物混合物，得到二冬滴丸物料；
天冬与麦冬提取物混合物与聚乙二醇6000基质的重量比是1:5；
C、滴制
将由烟台百药泰中药科技有限公司以商品名多功能滴丸实验机销售的DWJ-2000S5型滴丸机的储液罐加热至温度82℃，把步骤B得到的二冬滴丸物料加入到储液室中，在滴头与冷凝液液面之间的距离为17.5cm的条件下，通过滴头以每分钟12滴的速度滴到温度为7℃的花生油食用植物油冷凝液中，在滴丸机出口收集成型滴丸，拭去表面冷却液，在温度60℃与压力0.4MPa的条件下干燥，得到直径为2mm的二冬滴丸。
实施例4：二冬滴丸制备
该实施例的实施步骤如下：
A、制备天冬与麦冬提取物
按照以克计原料与以ml计水的比1:8，将天冬或麦冬原料加到水中浸泡0.9h，然后在微沸下提取58min，过滤，滤渣继续以这种方式重复操作3次，收集的滤液合并；
接着让合并滤液在由EYELA公司以商品名N-1100销售的旋转蒸发仪上，浓缩至其原体积的十分之一，再加入以体积计95％乙醇溶液，使所述合并滤液的乙醇浓度达到以体积计80％，放置20h，在转速6000r/min的条件下离心20min，得到的沉淀溶于温度60℃水中，接着置于温度-5～-40℃下进行预冷冻，再在真空1.3～80帕下进行真空干燥，于是得到天冬或麦冬提取物，粉碎提取物至粒度120目；
B、配制二冬
步骤A得到的天冬与麦冬提取物按照重量比1:1.0混合均匀；同时聚乙二醇6000基质在加热容器中在搅拌条件下进行加热，一旦所述基质熔融就加入天冬与麦冬提取物混合物，得到二冬滴丸物料；
天冬与麦冬提取物混合物与聚乙二醇6000基质的重量比是1:4；
C、滴制
将由烟台百药泰中药科技有限公司以商品名多功能滴丸实验机销售的DWJ-2000S5型滴丸机的储液罐加热至温度85℃，把步骤B得到的二冬滴丸物料加入到储液室中，在滴头与冷凝液液面之间的距离为15cm的条件下，通过滴头以每分钟10滴的速度滴到温度为7℃的橄榄油食用植物油冷凝液中，在滴丸机出口收集成型滴丸，拭去表面冷却液，在温度50℃与压力0.1MPa的条件下干燥，得到直径为4mm的二冬滴丸。
试验实施例1：服用量的比较
该试验实施例的实施方法如下：
按照二冬膏和二冬滴丸的制备方法，分别制备二冬膏和二冬滴丸。
二冬膏的制备方法是将500克天冬与500克麦冬混合，加水煎煮3次，第一次煎煮时间为3h，第二次与第三次各为2h，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.21～1.25(80℃)的清膏，得清膏约670克。每100g清膏加50g炼蜜，混匀得到所述的二冬膏，约1000克。按照2015年版《中国药典》的服用量为一次9～15克。
按照实施例中方法制备方法，制备二冬滴丸，1000克药材经过提取，浓缩等步骤处理后，制备得到660g滴丸，按照药材比例折算成服用量为一次6～10克。二者的试验结果列于表8中。
表8：不同剂型的用量比较
由表8的结果可以看出，在制备成滴丸后，二冬滴丸的服用量比二冬膏减少33％。
试验实验例2：对肺热阴虚型感染后慢性咳嗽大鼠镇咳作用的影响
(1)动物分组
取40只雄性SD大鼠，体重160～180g，随机分为4组，分别为二冬膏组、二冬滴丸组、模型组及空白组。
(2)肺热阴虚型感染后慢性咳嗽大鼠模型制备
二冬膏组、二冬滴丸组、模型组大鼠制备肺热阴虚型感染后慢性咳嗽大鼠模型，空白组10只SD大鼠不作任何处理，自由饮水进食。将3组大鼠暴露于纸烟烟雾中建立气道高反应性：每天上午9点、下午4点将3组大鼠放入上方开放的半封闭动物饲养箱中，箱子右上角放置一烟灰缸，同时将10g锯末屑+48支香烟点燃后放入烟灰缸，盖上盖子，上面再用湿毛巾覆盖，防止烟雾溢出，30分钟后取出大鼠，2次/天，持续10天。在第11、14、17天上午烟熏结束后，以浓度为0.4mg/mL的内毒素滴鼻液滴鼻，滴鼻剂量为10μL/10g体重；在第11～19天，每日下午分别给予30mg/mL甲状腺素混悬液灌胃，体积3mL/只。
3组大鼠分别于第12、13、15、16、18、19天晚上用辣椒素雾化引咳，辣椒素浓度为1×10-4mol/L，3分钟/次，每天1次。这种模型制备是参照文献(周婷等人，肺热阴虚型感染后慢性咳嗽大鼠模型的建立及评价，中医药导报，2016,22(5):16-20.)进行的。
(3)给药
上述模型制备后分别灌胃给药二冬膏和二冬滴丸，给药剂量二冬膏为1.6g·kg－1,二冬滴丸为0.8g·kg－1(灌胃时研成适宜灌胃的颗粒)，空白组灌胃同体积的生理盐水，每日2次，连续7天，观察行为学变化，第8天给药后1h测定咳嗽次数。数据以(x±s)表示，采用SPSS 19.0统计学软件处理实验数据，P<0.05为差异有统计学意义。
(4)观察指标
①行为学观察：观察实验过程(包括造模和给药过程)中大鼠精神状态、体形、毛发、进食、大便等行为学的变化。
②咳嗽次数的测定：取1×10－4mol/L的辣椒素溶液作为引咳液，加入到诱咳引喘仪的雾化器中，雾化3min，在雾化停止后再观察2min，记录各组大鼠5min内的咳嗽次数。
(5)结果
①行为学变化：
空白组在造模前后，大鼠毛有光泽，性格温顺，反应灵敏，呼吸平和，鼻部湿润，进食主动。
模型组大鼠毛无光泽，脱落较为严重，烦躁不安，反应过激，呼吸浅快，鼻干发红，进食减少，口渴喜饮，大便干结等。
二冬膏组在给药后，毛逐渐从无光泽变成有一定光泽，烦躁不安，反应过激，呼吸浅快，鼻干发红等症状好转，但较空白组仍有一定区别。
二冬滴丸组给药后，毛逐渐从无光泽变成有光泽，烦躁不安，反应过激，呼吸浅快，鼻干发红等症状明显好转，较空白组区别不明显。表明二冬滴丸在改善大鼠行为学变化情况较二冬膏强。
②各组大鼠在5min内咳嗽次数，结果见表9。
表9：各组大鼠咳嗽次数测定(x±s，次)
与模型组比较：*P＜0.05
由表10可知，二冬膏和二冬滴丸均可以显著降低大鼠在诱咳引喘仪中的咳嗽次数，与模型组比较，差异有统计学意义，二冬滴丸降低咳嗽次数比二冬膏更多，表明其治疗肺热阴虚型咳嗽大鼠的效果更好。
综上所述，二冬滴丸服用量减少，在治疗肺热阴虚型咳嗽大鼠药效较好，制备成固体制剂后携带方便。

Claims (10)

1.一种二冬滴丸的制备方法，其特征在于该方法的步骤如下：
A、制备天冬与麦冬提取物
按照以克计原料与以ml计水的比1:5～10，将天冬或麦冬原料加到水中浸泡0.5～1.0h，然后在微沸下提取55～65min，过滤，滤渣继续以这种方式重复操作2～4次，收集的滤液合并；
接着让合并滤液在旋转蒸发仪上浓缩至其原体积的十分之一，再加入以体积计95％乙醇溶液，使所述合并滤液的乙醇浓度达到以体积计80％，放置12～24h，在转速3000～6000r/min的条件下离心15～25min，得到的沉淀溶于温度45～60℃水中，接着置于温度-5～-40℃下进行预冷冻，再在真空1.3～80帕下进行真空干燥，于是得到天冬或麦冬提取物。
B、配制二冬
步骤A得到的天冬与麦冬提取物按照重量比1:0.8～1.2混合均匀；同时聚乙二醇6000基质在加热容器中在搅拌条件下进行加热，一旦所述基质熔融就加入天冬与麦冬提取物混合物，得到二冬滴丸物料；
天冬与麦冬提取物混合物与聚乙二醇6000基质的重量比是1:3～5；
C、滴制
将滴丸机储液罐加热至温度75～85℃，把步骤B得到的二冬滴丸物料加入到储液室中，通过滴头滴到温度为6～8℃的冷凝液中，在滴丸机出口收集成型滴丸，拭去表面冷却液，干燥，得到所述的二冬滴丸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤A中，合并滤液在温度60～80℃与压力0.08～0.1MPa的条件下浓缩30～120min。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤A中，天冬或麦冬提取物的粒度是80～150目。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤A中，所述的聚乙二醇6000基质用聚乙二醇4000基质代替。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤C中，二冬滴丸物料以每分钟8～12滴的速度进行滴制。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤C中，所述的冷凝液是二甲基硅油、液体石蜡或食用植物油。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤C中，所述滴头与冷凝液液面之间的距离是12.5～17.5cm。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于在步骤C中，所述的食用植物油是花生油、芝麻油、大豆油或橄榄油。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤C中，拭去表面冷却液的滴丸在温度30～60℃与压力1～0.1MPa的条件下进行干燥。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤C中，所述的二冬滴丸直径是2～4mm。
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