CN106309370A - 一种紫杉醇pH敏长循环脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，其特征在于，由如下质量百分比含量的物质制备而成：紫杉醇0.5‑3％；琥珀酸半酯胆固醇1‑10％；pH敏感性膜材5‑15％；亲水性材料0.1‑1％；水化介质材料75‑90％。本发明提供的脂质体，解决了紫杉醇水不溶的缺点，与现有制剂相比降低了毒副作用，由于其作用时间长，因而延长了给药时间，提高了病人的顺应性，同时也提高了化疗药物紫杉醇的靶向性，增强了其抗肿瘤作用。

Description

一种紫杉醇pH敏长循环脂质体及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及抗肿瘤药物紫杉醇的pH敏长循环脂质体及其制备方法。
背景技术
紫杉醇是一个复杂的二萜类化合物，通过抑制微管来实现抗肿瘤作用，它是一个优秀的广谱抗肿瘤药物。紫杉醇会产生骨髓抑制、外周神经毒性、肌肉/关节疼痛、心律失常以及胃肠道毒性等毒副作用，其剂量限制毒性为噬中性白细胞减少。由于紫杉醇在水中的溶解能力很差，所以市售的制剂采用Cremophor EL和乙醇作为溶剂。Cremophor EL会引起严重的过敏反应，即使预先使用皮质激素和抗组胺药物，这种不良反应的发生率仍为41％左右。并且Cremophor El的使用，使得紫杉醇在体内呈非线性代谢。
避免Cremophor EL的使用，降低药物的毒副作用，是将紫杉醇制成脂质体制剂的一个重要的目的。例如，美国某公司的紫杉醇脂质体制剂，商品名为LEP-ETU。该处方包括DOPC、胆固醇和心磷脂(摩尔比为90:5:5)，其中紫杉醇的浓度为2mg/ml，药物和脂的摩尔比为1:33，脂质体的平均粒径为150nm。该脂质体的临床试验表明LEP-ETU的最大耐受剂量超过市售制剂Taxol，即使不接受抗组胺药物治疗，大多数患者也能耐受多次输液。
脂质体系由磷脂为膜材及附加剂组成的封闭囊泡，具有双分子层结构。由于其结构类似生物膜，可包封水溶性和脂溶性药物，具有提高药物稳定性，较少药物用量，降低毒性；改变药物在体内的分布并能靶向性释药等优点而得到广泛注意和和深入研究。
近年来，脂质体的研究和应用有很大进展，一些药物的脂质体已用于多种给药途径和制剂并开展了广泛的临床应用。作为药物载体，脂质体可用于肿瘤、感染性疾病、心血管疾病和皮肤病等的治疗。
然，同时发现脂质体的稳定性差已成为其应用中的主要问题，脂质体进入人体后，由于血中的血蛋白、调理素、抗体等各种因素作用，脂质体发生破裂，包封物药物快速渗漏，很快被网状内皮***识别、吸收，限制了它的靶向功能。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，解决紫杉醇水不溶性和副作用的问题，从而让制备了一种紫杉醇pH敏长循环脂质体及其制备方法。
本发明提供的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，其特征在于，由如下质量百分比含量的物质制备而成：
进一步地，本发明提供的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，还具有这样的特点：即、上述pH敏感性膜材选自N-异丙基丙烯酰胺及其衍生物、二棕榈酸磷脂及其衍生物、高级脂肪酸磷脂及其衍生物、聚氧乙烯酰醇胺及其衍生物、二油酰乙醇胺及其衍生物中的一种或几种。
具体如：二棕榈酸磷脂、十七烷酸磷脂、二油酰乙醇胺等。
进一步地，本发明提供的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，还具有这样的特点：即、上述磷脂为表面由亲水性材料进行修饰的磷脂。
进一步地，本发明提供的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，还具有这样的特点：即、上述磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、二鲸蜡磷酸酯、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺。
具体如：分子量为1000-10000的PEG、分子量为1000-10000的AEO、分子量为1000-10000的非离子聚丙烯酰胺中的一种或几种。
进一步地，本发明提供的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，还具有这样的特点：水化介质材料选自pH为3-6的缓冲溶液。
进一步地，本发明提供的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，还具有这样的特点：即、上述缓冲溶液选自酒石酸/酒石酸钠缓冲溶液、乙酸/醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、枸橼酸缓冲液、甲酸钠缓冲液、醋酸/醋酸钠缓冲液、醋酸/醋酸铵缓冲液、磷酸类缓冲液中的一种。
另外，本发明还提供了上述一种紫杉醇pH敏长循环脂质体的制备方法，其特征在于，具体工艺步骤如下所示：
步骤一、将紫杉醇、胆固醇、pH敏感性膜材、亲水性材料溶于有机溶剂中，配置为A、B、C、D溶液；上述A、B、C、D溶液的质量百分比浓度为10-85％不等。
将水化介质材料溶解于注射用水中，调节pH至3-6，配置水化介质；
步骤二、将B加入A中，混合；
步骤三、依次加入C和D后，；
步骤四、调节pH至3-6；
步骤五、将步骤四的产物旋蒸，成膜；
步骤六、加入水化介质，水化；
步骤七、经至少一次的均质、无菌过滤后分装即得注射用紫杉醇pH敏脂质体。一般选用由低到高多种压力环境下多次均质的方案。
进一步地，本发明还提供的上述一种紫杉醇pH敏长循环脂质体的制备方法，还具有这样的特点：即、
步骤一中，有机溶剂选自醇类、卤代烃类、醚类、芳香烃类中的一种或几种；如：乙醇、甲醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、***、二甲醚、二***、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯等溶剂。优选自沸点低于85℃的溶剂。
步骤二中，将B加入A中的速度以混合液能迅速变澄清的最大速度为宜；
步骤五中，旋蒸的步骤在50-80℃的水浴条件下进行1-3小时；
步骤六中，水化的步骤在50-80℃的水浴条件下进行1-3小时；
步骤七中，均质的步骤在50-80℃的水浴条件下进行，均质压力为0-10000bar不等。
本发明的作用和效果：
本发明提供的脂质体，解决了紫杉醇水不溶的缺点，与现有制剂相比降低了毒副作用，由于其作用时间长，因而延长了给药时间，提高了病人的顺应性，同时也提高了化疗药物紫杉醇的靶向性，增强了其抗肿瘤作用。
同时，本发明提供的pH敏脂质体是对pH变化(特别是向低pH)敏感的脂质体，选用对pH敏感性的类脂材料，优选如：二棕榈酸磷脂或十七烷酸磷脂为膜材制备成载药pH敏脂质体。
由于人体正常状态下，机体的pH值应维持在7.3～7.4之间，即略呈碱性。因为肿瘤细胞比正常细胞生长快，而在肿瘤组织中血管的供应往往跟不上肿瘤细胞快速扩增的脚步，供应的氧气和养料不足。肿瘤细胞总是处于缺氧和缺养料的微环境中生长，新陈代谢过程也与正常细胞不同，生成了更多的乳酸等酸性代谢产物，使得实体肿瘤组织周边的组织液pH值降低。由于肿瘤间质的pH比周围正常组织细胞的pH低，因此选用本发明提供的对pH敏感的类脂类材料制成脂质体，当该脂质体进入到肿瘤部位时，由于pH的降低导致脂肪酸基质化成六方晶相的非相层结构，从而使膜融合，能实现加速释放的效果。从而可以提高药物的靶向性，减少用药剂量，降低药物带来的副作用。
另外，在本发明中选用(如：PEG等)亲水材料修饰的磷脂作为制备脂质体的原材料之一，能获得一种经过由亲水材料修饰的脂质体，该结构增加脂质体的柔顺性和亲水性，通过单核-巨噬细胞***吞噬，减少脂质体脂膜与血浆蛋白的相互作用，延长循环时间，有利于肿瘤组织及病理部位对药物的吸收，进而实现长循环的效果。该长循环脂质体有利于肝脾以外的组织或器官的靶向作用。同时，将抗体或配体结合在PEG的末端，既可保持长循环，又可保持对靶体的识别。
具体实施方式
实施例一、
紫杉醇 0.5g
注射用琥珀酸半酯胆固醇 2.8g
二油酰乙醇胺 4.2g
PEG2000-DSPE 0.2g
酒石酸 12g
酒石酸钠 27g
将处方量的紫杉醇、注射用琥珀酸半酯胆固醇，二油酰乙醇胺，PEG2000-DSPE溶于95％的乙醇中(还可以为甲醇、氯仿、二氯甲烷等)中分别为A、B、C、D溶液。
将A倒入三颈瓶中；在搅拌下，通过玻璃滴加管将B匀速加入A中(速度以加入混合液能迅速变澄清的最大速度为宜。)待完全加入后混合约1min。将C加入三颈瓶中，待完全加入后混合约1min。缓慢依次加入C和D溶液，完全加入后，用1.25MHCl溶液(最终保持溶液澄清)调节pH为5.4。将反应液加入水浴中的旋转蒸发器中，控制转速，65℃旋转蒸发2小时。
将处方量的酒石酸、酒石酸钠溶解于注射用水中，加入1.25M HCl调pH至5.25。取上述水化介质加入旋转瓶中，65℃水化2小时。待65℃均质机均质(0bar3次、200bar3次、800bar5次)、使用0.22um聚醚砜滤芯除菌过滤后分装即得注射用紫杉醇pH敏脂质体。
实施例二、
紫杉醇 0.5g
注射用胆固醇 0.8g
二油酰乙醇胺 4.2g
PEG2000-DSPE 0.2g
酒石酸 12g
酒石酸钠 27g
将处方量的紫杉醇、注射用胆固醇，二油酰乙醇胺，PEG2000-DSPE溶于有机溶剂中分别为A、B、C、D溶液。将A倒入三颈瓶中；在搅拌下，通过玻璃滴加管将B匀速加入A中(速度以加入混合液能迅速变澄清的最大速度为宜。)待完全加入后混合约1min。将C加入三颈瓶中，待完全加入后混合约1min。缓慢加入1.25M HCl溶液(最终保持溶液澄清)至pH为5.4。待完全加入后混合。将反应液加入水浴中的旋转蒸发器中，控制转速，旋转蒸发。
将处方量的酒石酸、酒石酸钠溶解于注射用水中，加入1.25M HCl调pH至5.25。取上述水化介质加入旋转瓶中，水化。待均质机均质、无菌过滤后分装即得紫杉醇pH敏脂质体。
实施例三、
紫杉醇 1.4g
注射用胆固醇 4.8g
二棕榈酰磷酸 2.5g
PEG1000-DLPC 0.1g
柠檬酸缓冲液 39.8g
将处方量的紫杉醇、注射用胆固醇，二棕榈酰磷酸，PEG1000-DLPC溶于有机溶剂中分别为A、B、C、D溶液。将A倒入三颈瓶中；在搅拌下，通过玻璃滴加管将B匀速加入A中(速度以加入混合液能迅速变澄清的最大速度为宜。)待完全加入后混合约1min。将C加入三颈瓶中，待完全加入后混合约1min。缓慢加入1.25M HCl溶液(最终保持溶液澄清)至pH为6。待完全加入后混合。将反应液加入水浴中的旋转蒸发器中，控制转速，旋转蒸发。
将处方量的柠檬酸/柠檬酸钠溶解于注射用水中，加入1.25M HCl调pH至6。取上述水化介质加入旋转瓶中，水化。待均质机均质、无菌过滤后分装即得紫杉醇pH敏脂质体。
实施例四、
紫杉醇 1g
注射用胆固醇 0.7g
二油酰乙醇胺 7.2g
AEO1000-DPPC 0.4g
酒石酸 15g
酒石酸钠 28g
将处方量的紫杉醇、注射用胆固醇，二油酰乙醇胺，AEO1000-DPPC溶于有机溶剂中分别为A、B、C、D溶液。将A倒入三颈瓶中；在搅拌下，通过玻璃滴加管将B匀速加入A中(速度以加入混合液能迅速变澄清的最大速度为宜。)待完全加入后混合约1min。将C加入三颈瓶中，待完全加入后混合约1min。缓慢加入1.25M HCl溶液(最终保持溶液澄清)至pH为5.4。待完全加入后混合。将反应液加入水浴中的旋转蒸发器中，控制转速，旋转蒸发。
将处方量的酒石酸、酒石酸钠溶解于注射用水中，加入1.25M HCl调pH至5.25。取上述水化介质加入旋转瓶中，水化。待均质机均质、无菌过滤后分装即得紫杉醇pH敏脂质体。
实施例五、
紫杉醇 1.5g
注射用琥珀酸半酯胆固醇 0.5g
十七烷酸磷脂 2.5g
AEO1000-DPPC 0.5g
乙酸 15g
醋酸钠 30g
将处方量的紫杉醇、注射用琥珀酸半酯胆固醇、十七烷酸磷脂、AEO1000-DPPC溶于有机溶剂中分别为A、B、C、D溶液。将A倒入三颈瓶中；在搅拌下，通过玻璃滴加管将B匀速加入A中(速度以加入混合液能迅速变澄清的最大速度为宜。)待完全加入后混合约2min。将C加入三颈瓶中，待完全加入后混合约5min。缓慢加入1.25M HCl溶液(最终保持溶液澄清)至pH为3。待完全加入后混合。将反应液加入水浴中的旋转蒸发器中，控制转速，旋转蒸发。
将处方量的乙酸、醋酸钠溶解于注射用水中，加入1.25M HCl调pH至3.4。取上述水化介质加入旋转瓶中，水化。待均质机均质、无菌过滤后分装即得紫杉醇pH敏脂质体。

Claims (10)

1.一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，其特征在于，由如下质量百分比含量的物质制备而成：
2.如权利要求1所述的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，其特征在于：
所述pH敏感性膜材选自N-异丙基丙烯酰胺及其衍生物、二棕榈酸磷脂及其衍生物、高级脂肪酸磷脂及其衍生物、聚氧乙烯酰醇胺及其衍生物、二油酰乙醇胺及其衍生物中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，其特征在于：
所述亲水性材料为表面由亲水性材料进行修饰的磷脂。
4.如权利要求3所述的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，其特征在于：
所述磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、二鲸蜡磷酸酯、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺。
5.如权利要求1所述的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，其特征在于：
所述亲水性材料选自分子量为1000-10000的PEG、分子量为1000-10000的AEO、分子量为1000-10000的非离子聚丙烯酰胺中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，其特征在于：
所述水化介质材料选自pH为3-6的缓冲溶液。
7.如权利要求6所述的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，其特征在于：
所述缓冲溶液选自酒石酸/酒石酸钠缓冲溶液、乙酸/醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、枸橼酸缓冲液、甲酸钠缓冲液、醋酸/醋酸钠缓冲液、醋酸/醋酸铵缓冲液、磷酸类缓冲液中的一种。
8.如权利要求1所述的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体，其特征在于，由如下质量百分比含量的物质制备而成：
9.如权利要求1-8任一所述的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体的制备方法，其特征在于，具体工艺步骤如下所示：
步骤一、将紫杉醇、胆固醇、pH敏感性膜材、亲水性材料溶于有机溶剂中，配置为A、B、C、D溶液；
将水化介质材料溶解于注射用水中，调节pH至3-6，配置水化介质；
步骤二、将B加入A中，混合；
步骤三、依次加入C和D后，混合；
步骤四、调节pH至3-6；
步骤五、将步骤四的产物旋蒸，成膜；
步骤六、加入水化介质，水化；
步骤七、经至少一次的均质、无菌过滤后分装即得注射用紫杉醇pH敏脂质体。
10.如权利要求9述的一种紫杉醇pH敏长循环脂质体的制备方法，其特征在于：步骤一中，有机溶剂选自醇类、卤代烃类、醚类、芳香烃类中的一种或几种；步骤二中，将B加入A中的速度以混合液能迅速变澄清的最大速度为宜；
步骤五中，旋蒸的步骤在50-80℃的水浴条件下进行1-3小时；
步骤六中，水化的步骤在50-80℃的水浴条件下进行1-3小时；
步骤七中，均质的步骤在50-80℃的水浴条件下进行，均质压力为0-10000bar不等。
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