CN106243025A - 吡啶中间体的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡啶中间体的制造方法。本发明涉及使用氨基甲酸铵作为氮源，制造烯胺作为中间体化合物，使其再次与其它化合物反应，制造被取代的吡啶的方法。根据本发明的方法，可以利用至少包括2个步骤的方法，以高收率和短的反应时间制造被取代的吡啶。此外，这样的方法是在无溶剂和无催化剂条件下进行反应，因此显示出配置效率非常高的效果。由此，在医药或药学领域中，可以广泛用于制造被取代的吡啶的领域。

Description

吡啶中间体的制造方法
技术领域
本发明涉及用于制造显示出作为化学式5所示的香草酸受体-1(VR1或TRPV1(瞬时感受器电位香草酸受体-1(transient receptorpotential vanilloid-1))的拮抗剂的功效的衍生物的中间体物质的制造方法。
背景技术
作为对应于化学式5的衍生物的香草酸受体是作为辣椒的辣成分的辣椒素受体(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)。于1997年报告了属于非选择性阳离子通道(non-selective cation channel)的TRP通道体系(channel family)的TRPV1分子克隆(Caterina等，1997，自然(Nature)，389，816-824页)。
这样的TRPV1被辣椒素、树胶脂毒素(resiniferatoxin)、热、酸、***素(anandamide)、脂质代谢产物等之类的刺激激活或致敏而在哺乳动物中作为伤害性刺激的整合器(分子整合器，molecular integrator)而起到重要的作用(Tominaga)。此外，在伴随严重痛症的疾病状态下，TRPV1蛋白质会增加。由内源性/外源性(endogenous/exogenous)刺激引起的TRPV1的激活，不仅传递伤害性刺激而且在神经中使P物质(substance-P)、CGRP(降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene-RelatedPeptide))等神经肽(neuropeptide)游离而引起神经性炎症。
此外，TRPV1在分布于胃肠道(gastrointestinal tract)的所有区域的感觉神经元中有表达，在肠易激综合征(irritable bowel syndrome)和炎症性肠病(inflammatory bowel disease)等炎症性疾病中有高表达(Chan等，2003、Lancet，361，385-391页；Yiangou等，2001，Lancet，357，1338-1339页)。TRPV1的激活会引起神经肽释放，已知所述神经肽通过刺激感觉神经而在胃食管反流病(gastro-esophageal refluxdisease、GERD)和胃十二指肠溃疡(stomach duodenal ulcer)等胃肠道功能紊乱(gastrointestinal disorder)发病中起到决定性作用(HolzerP，2004，Eur.J.Pharmacol.，231-241页；Geppetti等，2004，Br.J.Pharmacol.，141，1313-1320页)。TRPV1-表达传入神经大量分布于气道粘膜，支气管过敏反应与痛觉过敏的机制非常类似。众所周知，已知作为针对TRPV1的内源性配体(endogenous ligand)的质子和脂氧合酶(lipoxygenase)生成物是引发哮喘和慢性阻塞性肺疾病的主要因素(huang等，2002，Curr.Opin.Pharmacol.，235-242页；Spina等，2002，Curr.Opin.Pharmacol，264-272页)。
TRPV1不仅分布于初级传入感觉神经而且分布于人表皮角质形成细胞(human epidermal keratinocytes)(Denda等，2001，Biochem.Biophys.Res.Commun.，291，1250-1250页；Inoue等，2002，BiochemBiophys Res Commun.，291，124-129页)，此外，传递皮肤刺激和瘙痒症等各种伤害性刺激和痛症，从而与由神经性/非神经性因子(neurogenic/non-neurogenic factors)引起的皮肤刺激等皮肤疾病和损伤的病因论有密切关联。
近几年一直收集关于TRPV1的其它作用的证据。TRPV1有可能参与通过感觉性血管活性神经肽释放的血流/血压调节和血浆葡萄糖浓度调节或者I型糖尿病的病因(Inoue等，Cir.Res.，2006，99，119-31页；Razavi等，2006，Cell，127，1123-35页；Gram等，2007，Eur.J.Neurosci.，25，213-23页)。此外报道有，TRPV1敲除小鼠与在运动性方面没有差异的野生型同窝仔相比少见焦虑相关行为(anxiety-relatedbehavior)(Marsch等，2007，J.Neurosci.，27(4)，832-9页)。
以上述信息为基础，正在进行多种TRPV1拮抗剂的开发，已经公开了开发中的与TRPV1相关的一些专利和专利申请(Szallasi等，2007，Nat.Rev.Drug.Discov.，6，357-72页；Appendino等，2006，药物化学进展(Progress in Medicinal Chemistry)，44，145-180页；Rami等，2004，Drug Discovery Today；Therapeutic Strategies，1，97-104页；Correll等，2006，Expert Opin.Ther.Patents，16，783-795页；Kyle等，2006，Expert Opin.Ther.Patents，16，977-996页)。
另一方面，作为公知的关于对应于化学式5的衍生物的制造方法，韩国专利公开号第10-2009-0033916号中记载了作为VR-1拮抗剂对应于化学式5的衍生物及其制造方法，具体记载了，制造肉桂酰基酸(cinnamoyl acid)后，通过与手性胺(chiral amine)进行酰胺化反应，来制造对应于化学式5的衍生物的方法。上述方法中作为核心中间体的肉桂酰基酸的制造效率对化学式5的制造效率产生影响。此外，由于上述对应于化学式5的中间体即肉桂酰基酸包含吡啶结构，因此为了有效制造作为核心中间体的肉桂酰基酸，吡啶中间体制造效率尤为重要。为了制造常规吡啶中间体，广泛使用反应式1或2所表示的方法，但是该方法存在如下缺点：应用于大量生产时，需要长反应步骤和使用危险性高的原料。由此，制造效率降低，因非经济的制造方法而难以应用于大量生产。此外，虽然报道有改善该方法的现有技术文献，但是由于低纯度、长反应时间和低配置效率，发生较高的费用，因此不易应用于大量生产。
于是，本发明人在吡啶中间体制造中掌握以往技术的问题并改善这些问题，改善以往技术的难点即低纯度、长反应时间和低配置效率，从而完成具有高制造效率和经济性的本发明。
[反应式1]
[反应式2]
发明内容
本说明书中，提供有效制造为了有效制造如上所述的对应于化学式5的衍生物所需的吡啶中间体的方法。特别是，本说明书中，在这种吡啶中间体的制造中，寻找可应用于大量生产且效率高的制造方法。如上所述，为了寻找针对吡啶中间体的效率高的制造方法，利用以往未使用的氮源，在短时间内制造高收率和高纯度的烯胺，从而提供有效制造吡啶中间体的方法。
本说明书中，为了实现如上所述目的，提供如下方法：使用氨基甲酸铵作为氮源，制造烯胺作为中间体化合物，使其在无溶剂的情况下进行反应，制造被取代的吡啶中间体。
根据本发明的一个方案的方法，可以利用至少包括2个步骤的方法，以高收率和短的反应时间，制造被取代的吡啶。此外，根据这种方法，改善了收率，且在无溶剂和无催化剂条件下进行反应，从而显示出配置效率非常高的效果。
具体实施方式
本发明的一个方案可以涉及通过下述反应式3的过程来制造具有化学式3的结构的化合物的方法。
[反应式3]
本发明的一个方案可以涉及制造具有化学式4的结构的化合物的方法，其包括：
步骤(a)，使具有化学式1的结构的化合物与氨基甲酸铵反应，制造具有化学式2的结构的烯胺(enamine)中间体化合物；以及
步骤(b)，使具有化学式2的结构的中间体与具有化学式3的结构的化合物反应，制造具有化学式4的结构的化合物，
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
上述R1可以为氢；C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基；C2-C6卤代烯基；被C1-C2烷氧基羰基或苯基取代的乙烯基；C2-C6炔基；C2-C6卤代炔基；被三甲基硅烷基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基或苯基取代的乙炔基；C3-C6丙二烯基(allenyl)；C3-C6环烷基；被卤素取代的C3-C6环烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6烯氧基；C3-C6炔氧基；C1-C6卤代烷氧基；C3-C6卤代烯氧基；氰基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷基亚磺酰基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷基磺酰基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷氧基；C1-6烷硫基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6卤代烷硫基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷硫基；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基亚磺酰基；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基磺酰基；苄基-S(O)n1-；C1-C6烷基氨基；C2-C6二烷基氨基；C1-C6烷基氨基磺酰基；二-(C1-C6烷基氨基)磺酰基；苄氧基；苄基；苯基；苯氧基；苯硫基；苯基亚磺酰基；苯基磺酰基；被C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代的含有苯基的基团(pheynyl-containing groups)；OS(O)n2-R21；N(R23)-S(O)n3-R22；氰基；氨基甲酰基；C1-C4烷氧基羰基；甲酰基；卤素；硫氰基；氨基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C1-C4烷基-S(O)n4-C1-C4烷基；氰基-C1-C4烷基；C1-C6烷基羰氧基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰氧基-C1-C4烷基；C1-C4硫氰基-C1-C4烷基；苯甲酰氧基-C1-C4烷基；C2-C6环氧乙烷基(oxiranyl)；C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基；二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4烷基；C1-C12烷硫基羰基-C1-C4烷基；甲酰基-C1-C4烷基；5-至10-元单环或稠合二环环系，作为所述环系，可以为芳香族环或部分饱和环，可以包含1个至4个选自氮、氧和硫中的杂原子，可以通过C1-C4亚烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2N(C1-C4烷基)-、-CH2SO-或-CH2SO2-基与吡啶环结合，各环系可以包含2个以下的氧原子和硫原子，为从被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6卤代烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C6烯硫基、C3-C6卤代烯硫基、C3-C6炔硫基、C2-C5烷氧基烷硫基、C3-C5乙酰基烷硫基、C3-C6烷氧基羰基烷硫基、C2-C4氰基烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C2烷基氨基磺酰基、二-(C1-C2烷基)氨基磺酰基、二-(C1-C4烷基)氨基、卤素、氰基、硝基、苯基和苄硫基取代的单取代、二取代或三取代型环系中选择的一种；
上述R2可以为C1-6卤代烷基；
上述R3可以为氢或C1-C6烷基。
在本发明的一个方案中，上述R1可以为氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、被卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6卤代烯氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6烷基氨基磺酰基、苄氧基、苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；
上述R2可以为三氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基、六氟丙基或二氟甲基；
上述R3可以为氢或C1-C3烷基。
在本发明的一个方案中，上述R1可以为C1-C6烷基，上述R2为三氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基、六氟丙基或二氟甲基，上述R3可以为C1-C3烷基。
在本发明的一个方案中，上述R1可以为正丙基，上述R2可以为三氟甲基，上述R3可以为甲基或乙基。
在本发明的一个方案中，当上述R1为正丙基、上述R2为三氟甲基、上述R3为甲基时，可以为具有化学式4的结构的甲基2-丙基-6-(三氟甲基)烟酸酯。具体地说，如果R3为甲基、R1为丙基，则具有化学式2的结构的化合物可以为甲基丁基乙酸酯。此外，具体地说，当上述R2为三氟甲基时，具有化学式3的结构的化合物可以为4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。
在本发明的一个方案中，上述步骤(a)可以在有机溶剂存在下进行反应。
在本发明的一个方案中，上述有机溶剂可以为选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、己酸、甲苯、苯、二甲苯和乙腈中的一种以上。具体地说，在本发明的一个方案中，上述有机溶剂可以为甲醇。
在本发明的一个方案中，上述步骤(a)是在15～30℃的温度下将具有化学式1的结构的化合物与氨基甲酸铵搅拌30分钟至90分钟来进行反应的步骤。具体地说，上述搅拌温度可以为10至30℃，具体地为15～25℃，更具体地为25℃。此外，具体地说，上述搅拌时间可以为30分钟至90分钟，具体地为50分钟至70分钟，更具体地为60分钟。
在本发明的一个方案中，上述步骤(b)中，可以从通过步骤(a)来制造的生成物中去除有机溶剂后，在无溶剂且无催化剂的状态下进行反应。
在本发明的一个方案中，上述步骤(b)可以为在没有溶剂和催化剂的情况下进行反应来制造具有化学式4的结构的化合物的步骤。
根据本发明的一个方案的方法的特征在于，如上所述，使烯胺参与的反应在无溶剂且无催化剂的状态下进行，由此与添加溶剂或催化剂进行反应的方法相比显示出显著高的收率。例如，对于利用乙酸铵的方法而言，可以过量使用乙酸作为催化剂兼溶剂，在这样的条件下制造化合物时与本发明相比收率低。此外，对于作为中间体不生成烯胺而进行合成的方法而言，可以使用甲苯作为溶剂，使用三氟乙酸作为催化剂，但这种情况下也与本发明相比收率低。因此，本发明的方法通过在无溶剂和无催化剂条件或状态下进行反应，显示出化合物的产率和配置效率显著高的效果。
在本发明的一个方案中，上述步骤(b)是在70～120℃的温度下将具有化学式2的结构的烯胺与具有化学式3的结构的化合物搅拌2小时至4小时来进行反应的步骤。
在本发明的一个方案中，上述步骤(b)的反应可以在70～120℃的温度下搅拌2小时至4小时。具体地说，上述搅拌温度可以为70～120℃，具体可以为70～110℃、70～100℃、70～90℃、75～85℃或78～82℃，更具体可以为80℃。此外，具体地说，上述搅拌时间可以为2小时至4小时，更具体可以为3小时。
在本发明的一个方案中，上述方法可以是获得具有化学式4的结构的化合物的收率为70％以上的方法。具体地说，上述收率可以为60％以上、65％以上、70％以上、75％以上、80％以上、85％以上、90％以上、95％以上或99％以上，可以为100％以下、95％以下、90％以下、85％以下、80％以下、75％以下、70％以下或65％以下。
在本发明的一个方案中，步骤(a)中，可以相对于1当量的具有化学式1的结构的化合物，使0.8-1.2当量的氨基甲酸铵反应。具体地说，氨基甲酸铵相对于1当量的具有化学式1的结构的化合物的当量，可以为0.1当量以上、0.2当量以上、0.5当量以上、0.8当量以上、0.9当量以上、1.0当量以上、1.05当量以上、1.1当量以上、1.2当量以上、1.3当量以上或1.5当量以上，且可以为2.0当量以下、1.5当量以下、1.3当量以下、1.2当量以下、1.1当量以下、1.05当量以下、1.0当量以下、0.9当量以下、0.8当量以下、0.5当量以下、0.2当量以下或0.1当量以下。
本发明的一个方案可以涉及利用根据本发明的一个方案的方法制造的具有化学式4的结构的化合物。
本发明的一个方案可以涉及包括如下步骤的具有化学式4的结构的化合物的制造方法：步骤(1)，将具有化学式1的结构的化合物和氨基甲酸铵混合于有机溶剂。
在本发明的一个方案中，上述方法可以在步骤(1)之后进一步包括步骤(2)：在室温(15～25℃)下将混合的溶液搅拌后，为了去除有机溶剂而进行减压蒸馏。
在本发明的一个方案中，上述步骤(2)中，搅拌可以实施30分钟至90分钟，具体为实施40分钟至80分钟，更具体为实施50分钟至70分钟，更进一步具体为实施55分钟至65分钟。
在本发明的一个方案中，上述步骤(2)中，减压蒸馏可以在50℃至70℃、具体在55℃至65℃、更具体在58℃至62℃实施。
在本发明的一个方案中，上述步骤(2)中，减压蒸馏可以在1torr至20torr、具体在5torr至15torr、更具体在8torr至12torr的压力下实施。
在本发明的一个方案中，上述步骤(2)中，减压蒸馏可以实施10分钟至60分钟，具体为实施20分钟至40分钟，更具体为实施25分钟至35分钟。
在本发明的一个方案中，上述方法可以在步骤(2)之后进一步包括步骤(3)：在蒸馏后残留的具有化学式2的结构的烯胺中投入具有化学式3的结构的化合物并进行搅拌。
在本发明的一个方案中，上述步骤(3)中，搅拌可以在60～100℃、具体在70～90℃、更具体在75～85℃的温度下实施。
在本发明的一个方案中，上述步骤(3)中，搅拌可以实施1～5小时，具体为实施2～4小时，更具体为实施2.5～3.5小时。
在本发明的一个方案中，上述方法可以在步骤(3)之后进一步包括步骤(4)：如果搅拌后反应结束，则冷却至室温后，进一步添加庚烷和盐酸进行混合，从而提取有机层。
在本发明的一个方案中，上述步骤(4)中，可以冷却至15～30℃，具体为冷却至20～30℃，更具体为冷却至23～27℃。
在本发明的一个方案中，上述步骤(4)中，盐酸的浓度可以为0.1～3N，具体为0.5～1.5N，更具体为0.8～1.2N。
在本发明的一个方案中，上述方法可以在步骤(4)之后进一步包括步骤(5)：将提取的有机层用水和盐水洗涤后，放入硫酸镁并搅拌，获得具有化学式4的结构的化合物。
在本发明的一个方案中，上述步骤(4)中，搅拌可以实施1～20分钟，具体为实施2～10分钟，更具体为实施3～7分钟。
在本发明的一个方案中，上述步骤(4)中，可以在搅拌后进一步进行过滤。具体地说，上述步骤(4)中，过滤可以利用布氏漏斗(Buchnerfunnel)来实施。
在本发明的一个方案中，上述步骤(4)中，可以在过滤后进一步实施减压浓缩。
在本发明的一个方案中，上述步骤(4)中，减压浓缩可以在1torr至20torr、具体在5torr至15torr、更具体在8torr至12torr的压力下实施。
在本发明的一个方案中，上述步骤(4)中，减压浓缩可以在20～60℃、具体在30～50℃、更具体在35～45℃的温度下实施。
在本发明的一个方案中，上述步骤(4)中，减压浓缩可以实施20～60分钟，具体为实施30～50分钟，更具体为实施35～45分钟。
在本发明的一个方案中，上述步骤(2)中，减压蒸馏可以用于去除有机溶剂。
本说明书中使用的术语是指本发明的技术领域中普通技术人员可不言自明地认识的范围的术语，例如被取代的烷基可以是指烷基链中一个以上的键被并非氢的其它原子或其它化学式取代的烷基。
在本发明的一个方案中，丁酰乙酸甲酯(methyl butyryl acetate)也被称为3-氧代己酸甲酯(methyl 3-oxocaproate)，其Cas号为30414-54-1，可以指分子量为144.17Da的化合物。
在本发明的一个方案中，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(4-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one)的Cas号为17129-06-5，可以指分子量为168.11Da的化合物。
在本发明的一个方案中，氨基甲酸铵(ammonium carbamate)的Cas号为1111-78-0，可以指分子量为78.07Da的化合物。
在本发明的一个方案中，甲基2-丙基-6-(三氟甲基)烟酸酯(methyl2-propyl-6-(trifluoromethyl)nicotinate)也可以被命名为2-丙基-6-三氟甲基-烟酸甲酯(2-propyl-6-trifluoromethyl-nicotinic acid methylester)，其可以在本说明书中与INT-4交互使用，可以指分子量为247.21Da的化合物。
以下，举出实施例和试验例，更具体地说明本发明的构成和效果。但是，这些实施例和试验例是为了有助于理解本发明而仅以示例的目的提供的，本发明的范畴和范围并不限于下述例子。
[实施例1]利用根据本发明的一个方案的方法的甲基2-丙基-6-(三氟甲基)烟酸酯的制造。
在500ml圆底烧瓶中，将丁酰乙酸甲酯(22.8g、0.158mol)(AlfaAesar公司)和氨基甲酸铵(13.5g、0.173mol)(Sigma-Aldrich公司)与甲醇200ml混合。将混合的溶液在25℃搅拌60分钟后，在60℃、10torr减压蒸馏30分钟。向蒸馏后残留的液体(烯胺)中投入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(32g、0.190mol)，在80℃搅拌3小时。反应结束后，冷却至25℃，进一步添加庚烷300ml和1N盐酸300ml并混合后，提取有机层。将提取的有机层用水400ml和饱和盐水400ml洗涤后，放入硫酸镁5g搅拌5分钟，然后用布氏漏斗过滤后，在10torr、40℃下减压浓缩40分钟，获得黄色液体31.2g(80％)。
这样获得的黄色液体的NMR结果如下：
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ8.40(d，1H，J＝1.2Hz)，δ7.87(d，1H，J＝1.2Hz)，3.91(s、3H)，3.08～3.04(m，2H)，1.69～1.65(m，2H)、0.94～0.90(t，3H，J＝1.2Hz)。
[比较例1]
投入氨气来代替氨基甲酸铵，除此之外，通过与实施例1同样的过程，获得黄色液体3.9g(10％)。
[比较例2]
投入乙酸铵来代替氨基甲酸铵，除此之外，通过与实施例1同样的过程，获得黄色液体7.8g(20％)。
[比较例3]
不进行通过减压蒸馏来去除甲醇的步骤，除此之外，通过与实施例1同样的过程，获得黄色液体5.85g(15％)。
[比较例4]
在上述实施例1的过程中不生成烯胺，将丁酰乙酸甲酯(1当量)和乙酸铵(2当量)与乙酸200ml混合，在80℃搅拌3小时。之后，反应结束后，冷却至25℃，进一步添加庚烷300ml和1N盐酸300ml并混合，然后提取有机层。将提取的有机层用水400ml和饱和盐水400ml洗涤后，放入硫酸镁5g并搅拌、过滤后，进行减压浓缩，获得黄色液体21.06g(54％)。
[比较例5]
在上述实施例1的过程中，当生成烯胺时，将丁酰乙酸甲酯(1当量)和氨气(过量)在甲苯200ml中进行混合。之后，不进行去除甲苯溶剂的工序而是将混合的溶液在25℃搅拌4小时。之后，与三氟乙酸一起投入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(1.2当量)，在80℃进一步搅拌3小时。反应结束后，冷却至25℃，进一步添加庚烷300ml和1N盐酸300ml并混合，从而提取有机层。将提取的有机层用水400ml和饱和盐水400ml洗涤后，放入硫酸镁5g并搅拌、过滤后，进行减压浓缩，获得黄色液体16.77g(43％)。
将在上述实施例和比较例的过程中制造烯胺时的反应时间、氨源的种类以及使用当量和甲基2-丙基-6-(三氟甲基)烟酸酯的收率示于下述表1。
【表1】
氨源 用量(当量) 制造烯胺时的反应时间(hr) 生成物的收率(％)
实施例1 氨基甲酸铵 1.05 1 80
比较例1 氨气 过量 1 10
比较例2 乙酸铵 2 1 20
比较例3 氨基甲酸铵 1.05 1 15
比较例4 乙酸铵 2 - 54
比较例5 氨气 过量 4 43
根据上述表1的结果可以确认到，如根据本发明的一个方案的方法那样制造烯胺时，使用氨基甲酸铵的情况下，烯胺的制造反应时间最短，为1小时，生成物的收率也最高。
就生成物的收率而言，利用根据本发明的一个方案的方法，以80％的收率获得INT-4，能够以最高的收率获得生成物。用同样的过程进行但将氨气和乙酸铵作为氨源的结果，生成物的收率显示为10％和20％，由此可以确认到，将本发明的氨基甲酸铵作为氨源时，显示出收率显著上升的效果。
如果与根据本发明的一个方案的方法中不去除溶剂而进行实验的比较例3的结果进行比较，则与无溶剂条件的本发明的情况相比，不去除甲醇溶剂的比较例3显示出生成物的收率很低，为15％。由此可以确认到，如本发明那样在无溶剂条件下进行反应时，使生成物的效率显著上升。
此外，比较例4是使用乙酸铵作为氨源且使用乙酸作为催化剂兼溶剂的方法，相当于不另行生成烯胺而进行一种反应的例子。这样的情况下也可以确认到，与在无溶剂和无催化剂条件下以氨基甲酸铵进行反应的本发明相比，生成物的收率显著低。
比较例5相当于生成烯胺时在甲苯溶剂中使用氨气、在三氟乙酸催化剂存在下使烯胺再次与4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮反应的方法，这样的情况下也可以确认到，与在无溶剂和无催化剂条件下以氨基甲酸铵进行反应的本发明相比，生成物的收率显著低。此外，关于烯胺的生成时间，根据本发明的方法以显著缩短的时间生成烯胺而更加经济。
因此，就根据本发明的方法而言，即使在无催化剂和溶剂的情况下进行反应，INT-4的生成收率也显著高于其它比较例，由此能够以经济且有效的方法制造高纯度的INT-4。此外，使用氨基甲酸铵作为氨源的情况与其它氨源相比，制造甲基2-丙基-6-(三氟甲基)烟酸酯等吡啶中间体时，显示出使其时间和收率显著上升的效果，由此能够更经济地合成化合物。

Claims (14)

1.一种制造具有化学式4的结构的化合物的方法，该方法包括：
步骤(a)，使具有化学式1的结构的化合物与氨基甲酸铵反应，制造具有化学式2的结构的烯胺中间体化合物；以及
步骤(b)，使具有化学式2的结构的中间体与具有化学式3的结构的化合物反应，制造具有化学式4的结构的化合物，
所述R1为氢；C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基；C2-C6卤代烯基；被C1-C2烷氧基羰基或苯基取代的乙烯基；C2-C6炔基；C2-C6卤代炔基；被三甲基硅烷基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基或苯基取代的乙炔基；C3-C6丙二烯基；C3-C6环烷基；被卤素取代的C3-C6环烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6烯氧基；C3-C6炔氧基；C1-C6卤代烷氧基；C3-C6卤代烯氧基；氰基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷基亚磺酰基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷基磺酰基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷氧基；C1-6烷硫基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6卤代烷硫基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷硫基；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基亚磺酰基；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基磺酰基；苄基-S(O)n1-；C1-C6烷基氨基；C2-C6二烷基氨基；C1-C6烷基氨基磺酰基；二-(C1-C6烷基氨基)磺酰基；苄氧基；苄基；苯基；苯氧基；苯硫基；苯基亚磺酰基；苯基磺酰基；被C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代的含有苯基的基团；OS(O)n2-R21；N(R23)-S(O)n3-R22；氰基；氨基甲酰基；C1-C4烷氧基羰基；甲酰基；卤素；硫氰基；氨基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C1-C4烷基-S(O)n4-C1-C4烷基；氰基-C1-C4烷基；C1-C6烷基羰氧基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰氧基-C1-C4烷基；C1-C4硫氰基-C1-C4烷基；苯甲酰氧基-C1-C4烷基；C2-C6环氧乙烷基；C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基；二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4烷基；C1-C12烷硫基羰基-C1-C4烷基；甲酰基-C1-C4烷基；5-至10-元单环或稠合二环环系，作为所述环系，可以为芳香族环或部分饱和环，可以包含1个至4个选自氮、氧和硫中的杂原子，可以通过C1-C4亚烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2N(C1-C4烷基)-、-CH2SO-或-CH2SO2-基与吡啶环结合，各环系可以包含2个以下的氧原子和硫原子，为从被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6卤代烯基、C3-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C6烯硫基、C3-C6卤代烯硫基、C3-C6炔硫基、C2-C5烷氧基烷硫基、C3-C5乙酰基烷硫基、C3-C6烷氧基羰基烷硫基、C2-C4氰基烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C2烷基氨基磺酰基、二-(C1-C2烷基)氨基磺酰基、二-(C1-C4烷基)氨基、卤素、氰基、硝基、苯基和苄硫基取代的单取代、二取代或三取代型环系中选择的一种；
所述R2为C1-6卤代烷基；
所述R3为氢或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
所述R1为氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、被卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6卤代烯氧基、C1-6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6烷基氨基磺酰基、苄氧基、苄基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；
所述R2为三氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基、六氟丙基或二氟甲基；
所述R3为氢或C1-C3烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，
所述R1为C1-C6烷基，
所述R2为三氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基、六氟丙基或二氟甲基，
所述R3为C1-C3烷基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，
所述R1为正丙基，
所述R2为三氟甲基，
所述R3为甲基或乙基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(a)在有机溶剂存在下进行反应。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述有机溶剂为选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、己酸、甲苯、苯、二甲苯和乙腈中的一种以上。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述有机溶剂为甲醇。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，所述步骤(b)中，从通过步骤(a)来制造的生成物中去除有机溶剂后，在无溶剂且无催化剂的状态下进行反应。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(b)是以在没有溶剂和催化剂的情况下进行反应来制造具有化学式4的结构的化合物为特征的步骤。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法中，获得具有化学式4的结构的化合物的收率为70％以上。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中，相对于1当量的具有化学式1的结构的化合物，使0.8-1.2当量的氨基甲酸铵反应。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)是在15～30℃的温度下将具有化学式1的结构的化合物与氨基甲酸铵搅拌50分钟至70分钟来进行反应的步骤。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)是在70～120℃的温度下将具有化学式2的结构的烯胺与具有化学式3的结构的化合物搅拌2小时至4小时来进行反应的步骤。
14.一种具有化学式4的结构的化合物，其利用权利要求1至13中任一项所述的方法来制造。
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