CN105985265A - 茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学医药领域，具体涉及茚‑1‑亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种茚‑1‑亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了上述式Ⅰ所示的茚‑1‑亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法和用途。本发明提供的茚‑1‑亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物对肿瘤细胞的增殖有较好的抑制作用，为抗肿瘤药物制备领域提供了一种新的选择。

Description

茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的最重大疾病之一，目前已成为仅次于心血管疾病的人类第二大死因。并且，最新的统计数据表明，世界范围内，特别是发展中国家，恶性肿瘤的发病率和死亡率曾逐年上升的趋势。化疗是除手术和放疗之外最重要的恶性肿瘤治疗手段。传统的化疗药物主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与所有细胞生死相关的共有组分，致使其选择性低、毒性大。而靶向治疗药物，即作用于肿瘤细胞中与正常细胞有巨大差异的调控细胞生长增殖的关键分子及其信号转导通路，具有对肿瘤细胞的选择性高、对正常组织的毒性低等优点，近年来已成为抗肿瘤药物研究的热点。
在众多的细胞信号转导通路调控中，组蛋白甲基化对信号的转导起到重要的调控作用，研究表明，许多肿瘤的发生和发展都与组蛋白甲基化异常有关，因此，调控组蛋白甲基化水平成为重要的抗肿瘤治疗研究方向。
赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是近年来发现的第一个赖氨酸特异性去甲基化酶。它能够调节组蛋白H3赖氨酸4位一甲基化和二甲基化水平(H3K4me1/2)以及组蛋白H3赖氨酸9位一甲基化和二甲基化水平(H3K9me1/2)，导致下游基因的转录抑制或者激活，从而调控肿瘤的发生、发展和转移。目前研究表明其在多种癌症包括***癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌等都高表达，抑制LSD1表达水平能够抑制癌细胞的增值。因此LSD1已经成为具有前景的重要抗肿瘤药物研发靶标。
发明内容
本发明提供了一种茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
其中，R1、R2独立地为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、-OH、C1～C8烷氧基或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基或卤素；
R3～R8独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、-OH、C3～C8环烷基或C1～C8烷氧基；
R9～R12独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、-OH或C1～C8烷氧基；
R13～R17独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、或C1～C8烷氧基。
作为本发明优选的方案，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、-OH、C1～C4烷氧基或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基或卤素；
R3～R8独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C4烷基、-OH、C3～C6环烷基或C1～C4烷氧基；R9～R12独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。
优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或卤素；
R3～R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。
进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。
更进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。
优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R8独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或-OH；R13～R17独立地为-H、卤素或C1～C4烷氧基。
进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R8独立地为-H；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或-OH；R13～R17独立地为-H、卤素或C1～C4烷氧基。
更进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R8独立地为-H；R9～R12独立地为-H、卤素或-OH；R13～R17独立地为-H、卤素或C1～C4烷氧基。
再进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R8独立地为-H；R9～R12独立地为-H、卤素或-OH；R13～R17独立地为-H或C1～C4烷氧基。
最优的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R8独立地为-H；R9～R12独立地为-H、-Cl或-OH；R13～R17独立地为-H或甲氧基。
上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其结构式如下所示：
本发明还提供了上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法，其合成路线为：
上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法，其合成步骤为：
1)在的THF(四氢呋喃)中，于0℃滴加间氯磺酰基苯甲酸，再常温反应8-12h，得到中间体2；
2)将羧酸溶解于甲醇中，滴加催化量的浓硫酸，与中间体2反应，得到中间体3；
3)将中间体3溶解于甲醇中,加入2～5eq的水合肼,于65～70℃反应12h，得到中间体4；
4)中间体4再与反应，得到式Ⅰ化合物。
其中，上述茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法中，步骤1)所述间氯磺酰基苯甲酸与的摩尔比为1︰3。
其中，上述茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法中，步骤2)所述反应的温度为65℃，反应的时间为12h。
其中，上述茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法中，步骤4)所述中间体4与的摩尔比为1︰1.5。
其中，上述茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法中，步骤4)所述反应的溶剂为乙醇。
其中，上述茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法中，步骤4)所述反应中要滴加催化量的冰醋酸。
其中，上述茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法中，步骤4)所述反应的温度为80℃，反应的时间为8～12h。
其中，R1、R2独立地为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、-OH、C1～C8烷氧基或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基或卤素；R3～R8独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、-OH、C3～C8环烷基或C1～C8烷氧基；R9～R12独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、-OH或C1～C8烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、或C1～C8烷氧基。
上述茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物包括了它们的同位素化合物、外消旋体、旋光活性异构体、多晶型形式或其混合物。
本发明还提供了上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物药学上可接受的盐或水合物。
本发明还提供了上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的前药，依据本发明，前药是上述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
一种药物组合物，是由式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物、及其盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
本发明还提供了上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物、及其盐或水合物在制备LSD1抑制剂中的用途。
本发明还提供了上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物、及其盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
所述的肿瘤为LSD1高表达肿瘤，如：乳腺癌、结肠癌、***癌、肺癌、胃癌等。
本发明的有益效果在于：创造性地合成磺酰基苯甲酰肼衍生物，并证实了其为靶向LSD1，并对肿瘤细胞的增殖有较好的抑制作用。为抗肿瘤药物制备领域提供了一种新的选择，具有很好的市场前景。
附图说明
图1化合物5-1对人源卵巢癌细胞株A2780s的抑制实验结果。
图2化合物5-2对人源卵巢癌细胞株A2780s的抑制实验结果。
具体实施方式
式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法，其合成路线为：
上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法，其合成步骤为：
1)在的THF(四氢呋喃)中，于0℃滴加间氯磺酰基苯甲酸，再常温反应8-12h，得到中间体2；
2)将羧酸溶解于甲醇中，滴加催化量的浓硫酸，与中间体2反应，得到中间体3；
3)将中间体3溶解于甲醇中,加入2～5eq的水合肼,于65～70℃反应12h，得到中间体4；
4)中间体4再与反应，得到式Ⅰ化合物。
其中，上述茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法中，步骤1)所述间氯磺酰基苯甲酸与的摩尔比为1︰3。
其中，上述茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法中，步骤2)所述反应的温度为65℃，反应的时间为12h。
其中，上述茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法中，步骤4)所述中间体4与的摩尔比为1︰1.5。
其中，上述茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法中，步骤4)所述反应的溶剂为乙醇。
其中，上述茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法中，步骤4)所述反应中要滴加催化量的冰醋酸。
其中，上述茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法中，步骤4)所述反应的温度为80℃，反应的时间为8～12h。
实施例1 3-(吗啉磺酰基)苯甲酸(中间体2-1)的制备
将吗啉(300mg)溶于5mL四氢呋喃中，0℃时滴入间氯磺酰基苯甲酸(250mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完后，室温反应12h，柱层析纯化得白色固体160mg，产率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.46(s,1H)，δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.64(brs，4H)，δ3.11(brs，4H)ppm。
实施例2 3-(N-甲基哌嗪磺酰基)苯甲酸(中间体2-2)的制备
将N-甲基哌嗪(340mg)溶于5mL四氢呋喃中，0℃时滴入间氯磺酰基苯甲酸(250mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完后，室温反应12h，柱层析纯化得白色固体166mg，产率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.46(s,1H)，δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.64(brs，4H)，δ3.11(brs，4H)，δ2.26(s,3H)ppm。
实施例3 3-(二乙胺磺酰基)苯甲酸(中间体2-3)的制备
将二乙胺(249mg)溶于5mL四氢呋喃中，0℃时滴入间氯磺酰基苯甲酸(250mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完后，室温反应12h，柱层析纯化得白色固体147mg，产率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.46(s,1H)，δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.29(m，4H)，δ1.02(m，6H)ppm。
实施例4间羧基苯磺酰甲胺(中间体2-4)的制备
将甲胺(106mg)溶于5mL四氢呋喃中，0℃时滴入间氯磺酰基苯甲酸(250mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完后，室温反应12h，柱层析纯化得白色固体123mg，产率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.46(s,1H)，δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ2.47(s，3H)ppm。
实施例5 3-(N-甲基高哌嗪磺酰基)苯甲酸(中间体2-5)的制备
将N-甲基高哌嗪(388mg)溶于5mL四氢呋喃中，0℃时滴入间氯磺酰基苯甲酸(250mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完后，室温反应12h，柱层析纯化得白色固体118mg，产率36％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.46(s,1H)，δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.26(brs，2H)，δ3.16～3.10(m，4H)，δ2.26(s,3H)，δ2.48(brs，2H)，δ2.26(s，3H)，δ1.50(m，2H)ppm。
实施例6 N,N-二甲基-3-羧基苯磺酰胺(中间体2-6)的制备
将二甲胺(153mg)溶于5mL四氢呋喃中，0℃时滴入间氯磺酰基苯甲酸(250mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完后，室温反应12h，柱层析纯化得白色固体131mg，产率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.46(s,1H)，δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ2.47(s，6H)ppm。
实施例7 3-(N-环己基胺磺酰基)苯甲酸(中间体2-7)的制备
将环己胺(337mg)溶于5mL四氢呋喃中，0℃时滴入间氯磺酰基苯甲酸(250mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完后，室温反应12h，柱层析纯化得白色固体165mg，产率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.46(s,1H)，δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.0(m，1H)，δ1.60(brs,4H)，δ1.48(m,2H)，δ1.15(brs,4H)ppm。
实施例8间羧基苯磺酰正丁胺(中间体2-8)的制备
将正丁胺(249mg)溶于5mL四氢呋喃中，0℃时滴入间氯磺酰基苯甲酸(250mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完后，室温反应12h，柱层析纯化得白色固体147mg，产率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.46(s,1H)，δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.40(t,J＝7.6Hz，2H)，δ1.5～1.3(m，4H)，δ0.9(t,J＝7.7Hz，3H)ppm。
实施例9 3-(N-环戊基胺磺酰基)苯甲酸(中间体2-9)的制备
将环戊胺(290mg)溶于5mL四氢呋喃中，0℃时滴入间氯磺酰基苯甲酸(250mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完后，室温反应12h，柱层析纯化得白色固体157mg，产率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.46(s,1H)，δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ2.65(m，1H)，δ1.73(m，4H)，δ1.50(m，4H)ppm。
实施例10 3-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酸(中间体2-10)的制备
将环丙胺(194mg)溶于5mL四氢呋喃中，0℃时滴入间氯磺酰基苯甲酸(250mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完后，室温反应12h，柱层析纯化得白色固体146mg，产率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.46(s,1H)，δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ1.35(t,J＝7.6Hz，1H)，δ0.70(d,J＝7.7Hz，2H)ppm。
实施例11 3-(N-苯基胺磺酰基)苯甲酸(中间体2-11)的制备
将苯胺(317mg)溶于5mL四氢呋喃中，0℃时滴入间氯磺酰基苯甲酸(250mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完后，室温反应12h，柱层析纯化得白色固体122mg，产率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.46(s,1H)，δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.20(d,J＝7.6Hz，2H)，δ6.81(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.63(d,J＝7.6Hz，2H)ppm。
实施例12 3-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸(中间体2-12)的制备
将N-甲基苯胺(364mg)溶于5mL四氢呋喃中，0℃时滴入间氯磺酰基苯甲酸(250mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完后，室温反应12h，柱层析纯化得白色固体128mg，产率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.46(s,1H)，δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.20(d,J＝7.6Hz，2H)，δ6.81(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.63(d,J＝7.6Hz，2H)，δ3.20(s,3H)ppm。
实施例13 3-(N-(2,5-二甲氧基苯基)胺磺酰基)苯甲酸(中间体2-13)的制备
将2,5-二甲氧基苯胺(520mg)溶于5mL四氢呋喃中，0℃时滴入间氯磺酰基苯甲酸(250mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴加完后，室温反应12h，柱层析纯化得白色固体166mg，产率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.46(s,1H)，δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.80(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.24(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.07(s,1H)，δ3.9(s,3H)，δ3.7(s,3H)ppm。
实施例14 3-(吗啉磺酰基)苯甲酸甲酯(中间体3-1)的制备
将3-(吗啉磺酰基)苯甲酸(100mg)溶于4mL甲醇中，加入催化量的浓硫酸，65℃反应12h，柱层析纯化得白色固体60mg，产率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.38(t,J＝1.6Hz，1H),δ8.27(m,1H),δ7.92(m,1H),δ7.64(t,J＝8.0Hz，1H),δ3.95(s,3H),δ3.73(m,4H),δ3.00(m,4H)ppm。
实施例15 3-(N-甲基哌嗪磺酰基)苯甲酸甲酯(中间体3-2)的制备
将3-(N-甲基哌嗪磺酰基)苯甲酸(100mg)溶于4mL甲醇中，加入催化量的浓硫酸，65℃反应12h，柱层析纯化得白色固体57mg，产率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.95(s,3H)，δ3.64(brs，4H)，δ3.11(brs，4H)，δ2.26(s,3H)ppm。
施例16 3-(二乙胺磺酰基)苯甲酸甲酯(中间体3-3)的制备
将3-(二乙胺磺酰基)苯甲酸(100mg)溶于4mL甲醇中，加入催化量的浓硫酸，65℃反应12h，柱层析纯化得白色固体57mg，产率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.95(s，3H)，δ3.29(m，4H)，δ1.02(m，6H)ppm。
实施例17 3-(N-甲基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(中间体3-4)的制备
将间羧基苯磺酰甲胺(100mg)溶于4mL甲醇中，加入催化量的浓硫酸，65℃反应12h，柱层析纯化得白色固体57mg，产率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.95(s，3H)，δ2.47(s，3H)ppm。
实施例18 3-(N-甲基高哌嗪磺酰基)苯甲酸甲酯(中间体3-5)的制备
将3-(N-甲基高哌嗪磺酰基)苯甲酸(100mg)溶于4mL甲醇中，加入催化量的浓硫酸，65℃反应12h，柱层析纯化得白色固体55mg，产率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.95(s，3H)，δ3.26(brs，2H)，δ3.16～3.10(m，4H)，δ2.26(s,3H)，δ2.48(brs，2H)，δ2.26(s，3H)，δ1.50(m，2H)ppm。
实施例19 3-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯甲酸酯(中间体3-6)的制备
将N,N-二甲基-3-羧基苯磺酰胺(100mg)溶于4mL甲醇中，加入催化量的浓硫酸，65℃反应12h，柱层析纯化得白色固体57mg，产率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.95(s，3H)，δ2.47(s，6H)ppm。
实施例20 3-(N-环己基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(中间体3-7)的制备
将3-(N-环己基胺磺酰基)苯甲酸(100mg)溶于4mL甲醇中，加入催化量的浓硫酸，65℃反应12h，柱层析纯化得白色固体56mg，产率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.95(s，3H)，δ3.0(m，1H)，δ1.60(brs,4H)，δ1.48(m,2H)，δ1.15(brs,4H)ppm。
实施例21 3-(N-正丁基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(中间体3-8)的制备
将间羧基苯磺酰正丁胺(100mg)溶于4mL甲醇中，加入催化量的浓硫酸，65℃反应12h，柱层析纯化得白色固体56mg，产率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.95(s，3H)，δ3.40(t,J＝7.6Hz，2H)，δ1.5～1.3(m，4H)，δ0.9(t,J＝7.7Hz，3H)ppm。
实施例22 3-(N-环戊基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(中间体3-9)的制备
将3-(N-环戊基胺磺酰基)苯甲酸(100mg)溶于4mL甲醇中，加入催化量的浓硫酸，65℃反应12h，柱层析纯化得白色固体57mg，产率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.95(s，3H)，δ2.65(m，1H)，δ1.73(m，4H)，δ1.50(m，4H)ppm。
实施例23 3-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(中间体3-10)的制备
将3-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酸(100mg)溶于4mL甲醇中，加入催化量的浓硫酸，65℃反应12h，柱层析纯化得白色固体57mg，产率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ3.95(s，3H)，δ1.35(t,J＝7.6Hz，1H)，δ0.70(d,J＝7.7Hz，2H)ppm。
实施例24 3-(N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(中间体3-11)的制备
将3-(N-苯基胺磺酰基)苯甲酸(100mg)溶于4mL甲醇中，加入催化量的浓硫酸，65℃反应12h，柱层析纯化得白色固体57mg，产率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.20(d,J＝7.6Hz，2H)，δ6.81(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.63(d,J＝7.6Hz，2H)，δ3.95(s，3H)ppm。
实施例25 3-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(中间体3-12)的制备
将3-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸(100mg)溶于4mL甲醇中，加入催化量的浓硫酸，65℃反应12h，柱层析纯化得白色固体58mg，产率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.20(d,J＝7.6Hz，2H)，δ6.81(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.63(d,J＝7.6Hz，2H)，δ3.95(s，3H)，δ3.20(s,3H)ppm。
实施例26 3-(N-(2,5-二甲氧基苯基)胺磺酰基)苯甲酸甲酯(中间体3-13)的制备
将3-(N-(2,5-二甲氧基苯基)胺磺酰基)苯甲酸(100mg)溶于4mL甲醇中，加入催化量的浓硫酸，65℃反应12h，柱层析纯化得白色固体55mg，产率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.80(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.24(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.07(s,1H)，δ3.9(brs,6H)，δ3.7(s,3H)ppm。
实施例27 3-(吗啉磺酰基)苯甲酰肼(中间体4-1)的制备
将3-(吗啉磺酰基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于5mL甲醇中，加入水合肼(67mg)，130℃微波反应30min，柱层析纯化得白色固体90mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.16(m,1H)，δ8.12(m，1H)，δ8.04(m，1H)，δ7.85(m,1H)，δ7.63(t,J＝8.0Hz，1H)，δ4.19(m，2H)，δ3.71(m，4H)，δ2.97(m,4H)ppm。
实施例28 3-(N-甲基哌嗪磺酰基)苯甲酰肼(中间体4-2)的制备
将3-(N-甲基哌嗪磺酰基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于5mL甲醇中，加入水合肼(64mg)，130℃微波反应30min，柱层析纯化得白色固体79mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ8.04(m，1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ4.19(m，2H)，δ3.64(brs，4H)，δ3.11(brs，4H)，δ2.26(s,3H)ppm。
实施例29 3-(二乙胺磺酰基)苯甲酰肼(中间体4-3)的制备
将3-(N-甲基哌嗪磺酰基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于5mL甲醇中，加入水合肼(70mg)，130℃微波反应30min，柱层析纯化得白色固体79mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ8.04(m，1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ4.19(m，2H)，δ3.29(m，4H)，δ1.02(m，6H)ppm。
实施例30 3-(N-甲基胺磺酰基)苯甲酰肼(中间体4-4)的制备
将3-(N-甲基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于5mL甲醇中，加入水合肼(84mg)，130℃微波反应30min，柱层析纯化得白色固体80mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ8.04(m，1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ4.19(m，2H)，δ2.47(s，3H)ppm。
实施例31 3-(N-甲基高哌嗪磺酰基)苯甲酰肼(中间体4-5)的制备
将3-(N-甲基高哌嗪磺酰基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于5mL甲醇中，加入水合肼(61mg)，130℃微波反应30min，柱层析纯化得白色固体78mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ8.04(m，1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ4.19(m，2H)，δ3.26(brs，2H)，δ3.16～3.10(m，4H)，δ2.26(s,3H)，δ2.48(brs，2H)，δ2.26(s，3H)，δ1.50(m，2H)ppm。
实施例32 3-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯甲酰肼(中间体4-6)的制备
将3-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于5mL甲醇中，加入水合肼(79mg)，130℃微波反应30min，柱层析纯化得白色固体80mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ8.04(m，1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ4.30(m，2H)，δ2.47(s，6H)ppm。
实施例33 3-(N-环己基胺磺酰基)苯甲酰肼(中间体4-7)的制备
将3-(N-环己基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于5mL甲醇中，加入水合肼(65mg)，130℃微波反应30min，柱层析纯化得白色固体78mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ8.04(m，1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ4.19(m，2H)，δ3.0(m，1H)，δ1.60(brs,4H)，δ1.48(m,2H)，δ1.15(brs,4H)ppm。
实施例34 3-(N-正丁基胺磺酰基)苯甲酰肼(中间体4-8)的制备
将3-(N-正丁基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于5mL甲醇中，加入水合肼(71mg)，130℃微波反应30min，柱层析纯化得白色固体79mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ8.04(m，1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ4.19(m，2H)，δ3.40(t,J＝7.6Hz，2H)，δ1.5～1.3(m，4H)，δ0.9(t,J＝7.7Hz，3H)ppm。
实施例35 3-(N-环戊基胺磺酰基)苯甲酰肼(中间体4-9)的制备
将3-(N-环戊基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于5mL甲醇中，加入水合肼(68mg)，130℃微波反应30min，柱层析纯化得白色固体79mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ8.04(m，1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ4.19(m，2H)，δ2.65(m，1H)，δ1.73(m，4H)，δ1.50(m，4H)ppm。
实施例36 3-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰肼(中间体4-10)的制备
将3-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于5mL甲醇中，加入水合肼(75mg)，130℃微波反应30min，柱层析纯化得白色固体79mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ8.04(m，1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ4.19(m，2H)，δ1.35(t,J＝7.6Hz，1H)，δ0.70(d,J＝7.7Hz，2H)ppm。
实施例37 3-(N-苯基胺磺酰基)苯甲酰肼(中间体4-11)的制备
将3-(N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于5mL甲醇中，加入水合肼(66mg)，130℃微波反应30min，柱层析纯化得白色固体79mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ8.04(m，1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.20(d,J＝7.6Hz，2H)，δ6.81(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.63(d,J＝7.6Hz，2H)，δ4.20(m，2H)ppm。
实施例38 3-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酰肼(中间体4-12)的制备
将3-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于5mL甲醇中，加入水合肼(63mg)，130℃微波反应30min，柱层析纯化得白色固体81mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ8.04(m，1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.20(d,J＝7.6Hz，2H)，δ6.81(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.63(d,J＝7.6Hz，2H)，δ4.19(m，2H)，δ3.20(s,3H)ppm。
实施例39 3-(N-(2,5-二甲氧基苯基)胺磺酰基)苯甲酰肼(中间体4-13)的制备
将3-(N-(2,5-二甲氧基苯基)胺磺酰基)苯甲酸甲酯(120mg)溶于5mL甲醇中，加入水合肼(55mg)，130℃微波反应30min，柱层析纯化得白色固体78mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H)，δ8.04(m，1H)，δ7.96(d,J＝7.6Hz，1H)，δ7.84(t,J＝7.7Hz，1H)，δ7.74(s,1H)，δ7.35(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.80(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.24(d,J＝7.6Hz，1H)，δ6.07(s,1H)，δ4.19(m，2H)，δ3.9(s,3H)，δ3.7(s,3H)ppm。
实施例40N'-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(吗啉磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-1)的制备
将3-(吗啉磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(42mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体59mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),δ10.20(s,1H),δ8.23(d,J＝7.6Hz,1H),δ8.16(s,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.87–7.81(m,1H),δ7.32(t,J＝7.7Hz,1H),δ6.92(d,J＝7.3Hz,1H),δ6.77(d,J＝8.1Hz,1H),δ3.64(brs,4H),δ3.10(m,4H),δ2.92(brs,4H)ppm。
实施例41N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(吗啉磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-2)的制备
将3-(吗啉磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基氢化茚-1-酮(52mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体63mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),δ10.28(s,1H),δ8.23(d,J＝7.6Hz,1H),δ8.15(s,1H),δ7.96(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.84(t,J＝7.8Hz,1H),δ7.35(d,J＝8.6Hz,1H),δ6.84(d,J＝8.5Hz,1H),δ3.64(brs,4H),δ3.11(brs,4H),δ2.92(brs,4H)ppm。
实施例42N'-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-甲基哌嗪磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-3)的制备
将3-(N-甲基哌嗪磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(40mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体57mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.48(s,1H),δ10.23(s,1H),δ8.28(d,J＝7.7Hz,1H),δ8.21(s,1H),δ8.01(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.87(t,J＝7.8Hz,1H),δ7.33(t,J＝7.8Hz,1H),δ6.92(d,J＝7.4Hz,1H),δ6.77(d,J＝8.1Hz,1H),δ3.39(m,8H),δ3.10(m,4H),δ2.78(s,3H)ppm。
实施例43N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-甲基哌嗪磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-4)的制备
将3-(N-甲基哌嗪磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基氢化茚-1-酮(49mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体62mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),δ10.30(s,1H),δ8.24(d,J＝7.4Hz,1H),δ8.16(s,1H),δ7.97(d,J＝7.8Hz,1H),δ7.85(t,J＝7.8Hz,1H),δ7.36(d,J＝8.6Hz,1H),δ6.84(d,J＝8.6Hz,1H),δ3.39(m,8H),δ3.11(s,3H)，δ2.78(s,3H)ppm。
实施例44N'-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(二乙胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-5)的制备
将3-(二乙胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(44mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体59mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),δ10.21(s,1H),δ8.22(s,1H),δ8.16(d,J＝7.7Hz,1H),δ8.01(d,J＝7.8Hz,1H),δ7.77(t,J＝7.8Hz,1H),δ7.32(t,J＝7.7Hz,1H),δ6.92(d,J＝7.4Hz,1H),δ6.77(d,J＝8.0Hz,1H),δ3.21(q,J＝7.0Hz,4H),δ3.10(brs,4H),δ1.07(t,J＝7.0Hz,6H)ppm。
实施例45N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(二乙胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-6)的制备
将3-(二乙胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基氢化茚-1-酮(54mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体64mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),δ10.30(s,1H),δ8.22(s,1H),δ8.16(d,J＝7.6Hz,1H),δ8.02(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.77(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.35(d,J＝8.6Hz,1H),δ6.84(d,J＝8.5Hz,1H),δ3.21(q,J＝7.0Hz,4H),δ3.11(brs,4H),δ1.06(t,J＝7.0Hz,6H)ppm。
实施例46N'-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-甲基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-7)的制备
将3-(N-甲基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(52mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体63mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),δ10.22(s,1H),δ8.24(s,1H),δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H),δ7.99(d,J＝7.6Hz,1H),δ7.78(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.64(d,J＝4.8Hz,1H),δ7.32(t,J＝7.7Hz,1H),δ6.91(d,J＝7.4Hz,1H),δ6.77(d,J＝8.0Hz,1H),δ3.10(m,4H),δ2.45(d,J＝4.8Hz,3H)ppm。
实施例47N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-甲基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-8)的制备
将3-(N-甲基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基氢化茚-1-酮(64mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体69mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),δ10.30(s,1H),δ8.24(s,1H),δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H),δ7.99(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.79(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.65(d,J＝4.8Hz,1H),δ7.35(d,J＝8.6Hz,1H),δ6.83(d,J＝8.6Hz,1H),δ3.11(brs,4H),δ2.45(d,J＝4.8Hz,3H)ppm。
实施例48N'-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-甲基高哌嗪磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-9)的制备
将3-(N-甲基高哌嗪磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(38mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体57mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),δ10.22(s,1H),δ8.25～8.14(m,2H),δ8.00(d,J＝7.5Hz,1H),δ7.79(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.32(t,J＝7.7Hz,1H),δ6.92(d,J＝7.3Hz,1H),δ6.77(d,J＝8.0Hz,1H),δ3.26(brs，2H)，δ3.16～3.10(m，4H)，δ2.26(s,3H)，δ2.48(brs，2H)，δ2.26(s，3H)，δ1.50(m，2H)ppm。
实施例49N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-甲基高哌嗪磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-10)的制备
将3-(N-甲基高哌嗪磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基氢化茚-1-酮(47mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体61mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.48(s,1H),δ10.32(s,1H),δ8.23～8.14(m,2H),δ8.00(d,J＝7.8Hz,1H),δ7.79(t,J＝7.8Hz,1H),δ7.35(d,J＝8.6Hz,1H),δ6.84(d,J＝8.6Hz,1H)，δ3.26(brs，2H)，δ3.16～3.10(m，4H)，δ2.26(s,3H)，δ2.48(brs，2H)，δ2.26(s，3H)，δ1.50(m，2H)ppm。
实施例50N'-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-11)的制备
将3-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(49mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体61mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),δ10.21(s,1H),δ8.21(d,J＝7.6Hz,1H),δ8.17(s,1H),δ7.97(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.83(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.32(t,J＝7.7Hz,1H),δ6.92(d,J＝7.4Hz,1H),δ6.77(d,J＝8.0Hz,1H),δ3.10(m,4H),δ2.66(s,6H)ppm。
实施例51N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-12)的制备
将3-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基氢化茚-1-酮(60mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体67mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),δ10.29(s,1H),δ8.21(d,J＝7.7Hz,1H),δ8.17(s,1H),δ7.97(d,J＝7.8Hz,1H),δ7.83(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.35(d,J＝8.6Hz,1H),δ6.84(d,J＝8.6Hz,1H),δ3.11(brs,4H),δ2.66(s,6H)ppm。
实施例52N'-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-环己基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-13)的制备
将3-(N-环己基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(40mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体58mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),δ10.22(s,1H),δ8.29(s,1H),δ8.12(d,J＝7.6Hz,1H),δ8.02(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.85(d,J＝7.3Hz,1H),δ7.75(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.31(t,J＝7.8Hz,1H),δ6.91(d,J＝7.4Hz,1H),δ6.77(d,J＝8.0Hz,1H),δ3.10(m,4H),δ2.97(brs,1H),δ1.57(m,4H),δ1.13(m,4H),δ1.09～0.96(m,2H)ppm。
实施例53N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-环己基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-14)的制备
将3-(N-环己基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基氢化茚-1-酮(49mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体62mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),δ10.30(s,1H),δ8.29(s,1H),δ8.12(d,J＝7.6Hz,1H),δ8.03(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.85(d,J＝7.2Hz,1H),δ7.76(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.34(d,J＝8.6Hz,1H),δ6.83(d,J＝8.6Hz,1H),δ3.11(brs,4H),δ2.98(m,1H),δ1.58(m,3H),δ1.13(m,4H),δ1.06(t,J＝7.0Hz,4H)ppm。
实施例54N'-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-正丁基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-15)的制备
将3-(N-正丁基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(44mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体62mg，产率51％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),δ10.22(s,1H),δ8.25(s,1H),δ8.14(d,J＝7.6Hz,1H),δ7.99(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.80～7.72(m,2H),δ7.32(t,J＝7.7Hz,1H),δ6.91(d,J＝7.4Hz,1H),δ6.77(d,J＝8.1Hz,1H),δ3.10(m,4H),δ2.76(m,2H),δ1.35(m,2H),δ1.24(m,2H),δ0.80(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例55N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-正丁基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-16)的制备
将3-(N-正丁基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基氢化茚-1-酮(54mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体64mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),δ10.30(s,1H),δ8.26(s,1H),δ8.14(d,J＝7.6Hz,1H),δ8.00(d,J＝7.6Hz,1H),δ7.81～7.72(m,2H),δ7.35(d,J＝8.6Hz,1H),δ6.83(d,J＝8.5Hz,1H),δ3.11(brs,4H),δ1.40～1.31(m,2H),δ1.24(m,2H),δ1.06(m,2H),δ0.80(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例56N'-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-环戊基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-17)的制备
将3-(N-环戊基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(42mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体58mg，产率51％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),δ10.22(s,1H),δ8.28(s,1H),δ8.13(d,J＝7.6Hz,1H),δ8.01(d,J＝7.8Hz,1H),δ7.83(d,J＝7.0Hz,1H),δ7.76(t,J＝7.8Hz,1H),δ7.31(t,J＝7.7Hz,1H),δ6.91(d,J＝7.4Hz,1H),δ6.77(d,J＝8.1Hz,1H),δ3.45(m,1H),δ3.10(m,4H),δ1.65～1.51(m,4H),δ1.35(m,4H)ppm。
实施例57N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-环戊基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-18)的制备
将3-(N-环戊基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基氢化茚-1-酮(52mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体63mg，产率51％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),δ10.30(s,1H),δ8.28(s,1H),δ8.13(d,J＝7.6Hz,1H),δ8.02(d,J＝7.6Hz,1H),δ7.84(d,J＝7.0Hz,1H),δ7.76(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.35(d,J＝8.6Hz,1H),δ6.83(d,J＝8.6Hz,1H),δ3.44(m,1H),δ3.11(brs,4H),δ1.62～1.50(m,4H),δ1.41～1.27(m,4H)ppm。
实施例58N'-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-19)的制备
将3-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(47mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体60mg，产率51％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),δ10.22(s,1H),δ8.29(s,1H),δ8.17(d,J＝7.6Hz,1H),δ8.09(s,1H),δ8.02(d,J＝7.6Hz,1H),δ7.79(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.31(t,J＝7.7Hz,1H),δ6.91(d,J＝7.4Hz,1H),δ6.77(d,J＝8.1Hz,1H),δ3.10(m,4H),δ2.14(brs,1H),δ0.51(d,J＝5.5Hz,2H),δ0.40(brs,2H)ppm。
实施例59N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-20)的制备
将3-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基氢化茚-1-酮(57mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体68mg，产率51％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),δ10.30(s,1H),δ8.28(s,1H),δ8.17(d,J＝7.4Hz,1H),δ8.09(s,1H),δ8.03(d,J＝7.4Hz,1H),δ7.80(t,J＝7.6Hz,1H),δ7.35(d,J＝8.5Hz,1H),δ6.84(d,J＝8.5Hz,1H),δ3.11(m,4H),δ2.51(m,1H),δ0.50(d,J＝5.1Hz,2H),δ0.39(brs,2H)ppm。
实施例60N'-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-苯基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-21)的制备
将3-(N-苯基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(41mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得黄色固体58mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),δ10.46(s,1H),δ10.18(s,1H),δ8.25(s,1H),δ8.10(d,J＝7.6Hz,1H),δ7.94(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.71(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.31(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.24(t,J＝7.6Hz,2H),δ7.11(d,J＝7.9Hz,2H),δ7.04(t,J＝7.2Hz,1H),δ6.91(d,J＝7.4Hz,1H),δ6.76(d,J＝8.1Hz,1H),δ3.11(t,J＝6.2Hz,2H),δ3.05(t,J＝6.4Hz,2H)ppm。
实施例61N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-苯基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-22)的制备
将3-(N-苯基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基氢化茚-1-酮(50mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得黄色固体63mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.42(s,1H),δ10.46(s,1H),δ10.26(s,1H),δ8.25(s,1H),δ8.09(d,J＝7.6Hz,1H),δ7.95(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.71(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.34(d,J＝8.6Hz,1H),δ7.24(t,J＝7.7Hz,2H),δ7.11(d,J＝7.9Hz,2H),δ7.04(t,J＝7.3Hz,1H),δ6.83(d,J＝8.5Hz,1H),δ3.09(brs,4H)ppm。
实施例62N'-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-23)的制备
将3-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(39mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得黄色固体57mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),δ10.19(s,1H),δ8.20(d,J＝7.5Hz,1H),δ8.01(s,1H),δ7.74(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.67(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.34(m 4H),δ7.13(d,J＝7.6Hz,2H),δ6.91(d,J＝7.4Hz,1H),δ6.76(d,J＝8.0Hz,1H),δ3.19(s,3H),δ3.12(m,2H),δ3.05(m,2H)ppm。
实施例63N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-24)的制备
将3-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基氢化茚-1-酮(48mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得黄色固体62mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(d,J＝7.5Hz,1H),δ8.00(s,1H),δ7.74(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.67(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.38～7.29(m,4H),δ7.13(d,J＝7.6Hz,2H),δ6.83(d,J＝8.6Hz,1H),δ3.19(s,3H),δ3.09(brs,4H)ppm。
实施例64N'-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-(2,5-二甲氧基苯基)胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-25)的制备
将3-(N-(2,5-二甲氧基苯基)胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(34mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得黄色固体55mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),δ10.20(s,1H),δ9.77(s,1H),δ8.25(s,1H),δ8.11(d,J＝7.5Hz,1H),δ7.92(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.70(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.31(t,J＝7.7Hz,1H),δ6.91(d,J＝7.3Hz,1H),δ6.86-6.80(m,2H),δ6.76(d,J＝8.1Hz,1H),δ6.68(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),δ3.66(s,3H),δ3.44(s,3H),δ3.11(t,J＝5.7Hz,2H),δ3.05(t,J＝5.7Hz,2H)ppm。
实施例65N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(N-(2,5-二甲氧基苯基)胺磺酰基)苯甲酰肼(化合物5-26)的制备
将3-(N-(2,5-二甲氧基苯基)胺磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基氢化茚-1-酮(42mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得黄色固体59mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.42(s,1H),δ10.28(s,1H),δ9.77(s,1H),δ8.24(s,1H),δ8.11(d,J＝7.5Hz,1H),δ7.92(d,J＝7.7Hz,1H),δ7.70(t,J＝7.7Hz,1H),δ7.34(d,J＝8.5Hz,1H),δ6.87～6.78(m,3H),δ6.68(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),δ3.66(s,3H),δ3.43(s,3H),δ3.09(brs,4H)ppm。
实施例66N'-(5,6-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰肼(5-27)的制备
将3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与5,6-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(50mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得黄色固体60mg，产率40％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.73(d,J＝13.7Hz,1H),9.50(d,J＝16.3Hz,1H),9.30(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.80(dd,J＝16.0,8.1Hz,1H),7.08(s,1H),6.74(s,1H),δ3.64(brs,4H),δ3.10(m,4H),δ2.92(brs,4H)ppm。
实施例67N'-(5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰肼(5-28)的制备
将3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(40mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得黄色固体53mg，产率37％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),9.97(s,1H),8.20(d,J＝7.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.91(t,J＝8.9Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),6.78(s,2H),δ3.64(brs,4H),3.10(m,4H),δ2.92(brs,4H)ppm。
实施例68N'-(4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰肼(5-29)的制备
将3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(50mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得黄色固体63mg，产率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),9.68(s,1H),8.27～8.08(m,3H),8.02～7.71(m,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝6.9Hz,1H),δ3.64(brs,4H),δ3.10(m,4H),δ2.92(brs,4H)ppm。
实施例69N'-(4,7-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰肼(5-30)的制备
将3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4,7-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(60mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得黄色固体52mg，产率32％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),9.57(s,1H),9.03(s,1H),8.28～8.11(m,2H),7.90(dd,J＝41.2,7.8Hz,2H),6.67(dd,J＝58.6,8.5Hz,2H),3.73～3.55(m,4H),3.15～2.85(m,8H)。
实施例70N'-(4,7-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰肼(5-31)的制备
将3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4,7-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(60mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得黄色固体42mg，产率26％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(s,1H),δ8.11(d,J＝7.5Hz,1H),δ7.92(d,J＝7.7Hz,1H),δ6.91(d,J＝7.3Hz,1H),δ6.86～6.80(m,2H),δ3.66(s,3H),3.64(s,4H),δ3.44(s,3H),2.91(s,4H),2.78～2.62(m,4H)。
实施例71N'-(5.6-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰肼(5-32)的制备
将3-(吗啉代磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与5.6-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(50mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得黄色固体42mg，产率28％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),δ8.05(d,J＝7.5Hz,1H),δ7.92(d,J＝7.7Hz,1H),δ6.91(d,J＝7.3Hz,1H),δ6.86～6.80(m,2H),,δ3.66(s,3H),3.64(s,4H),δ3.44(s,3H),2.91(s,4H),2.78～2.62(m,4H)。
实施例72N'-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(硫代吗啉磺酰基)苯甲酰肼(5-33)的制备
将3-(硫代吗啉磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(50mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体59mg，产率39％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),10.20(s,1H),8.26～8.13(m,2H),7.89(dt,J＝40.3,7.7Hz,2H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),6.84(dd,J＝59.9,7.7Hz,2H),3.26(s,4H),3.10(d,J＝12.5Hz,4H),2.69(d,J＝4.5Hz,4H)。
实施例73N'-(4-氯-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(硫代吗啉磺酰基)苯甲酰肼(5-34)的制备
将3-(硫代吗啉磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基-1-茚酮(50mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体69mg，产率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),10.29(s,1H),8.26～8.13(m,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.26(s,4H),3.11(s,4H),2.76～2.62(m,4H)。
实施例74N'-(4,7-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(硫代吗啉磺酰基)苯甲酰肼(5-35)的制备
将3-(硫代吗啉磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4，7-二羟基2,3-二氢-1-茚酮(50mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体59mg，产率39％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),9.56(s,1H),9.02(s,1H),8.24～8.14(m,2H),7.99～7.76(m,2H),6.67(dd,J＝58.5,8.4Hz,3H),3.26(s,4H),3.01(d,J＝15.2Hz,4H),2.68(s,4H)。
实施例75 3-(((3R，5S)-3,5-二甲基吗啉代)磺酰基)-N'-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)苯甲酰肼(5-36)的制备
将3-(((3R，5S)-3,5-二甲基吗啉代)磺酰基)(100mg)与7-羟基-1-茚酮(50mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体59mg，产率39％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),10.19(s,1H),8.15(s,2H),8.00～7.79(m,2H),7.35(dt,J＝24.8,7.8Hz,1H),6.94～6.72(m,2H),3.57(d,J＝11.5Hz,4H),3.10(d,J＝16.3Hz,5H),1.90(d,J＝6.0Hz,2H),1.09～1.00(m,6H)。
实施例76 3-(((3R，5S)-3,5-二甲基吗啉代)磺酰基)-N'-(4-氯-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)苯甲酰肼(5-37)的制备
将3-(((3R，5S)-3,5-二甲基吗啉代)磺酰基)(100mg)与4-氯-7-羟基-1-茚酮(60mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体59mg，产率37％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),10.28(s,1H),8.27～8.12(m,2H),8.01～7.78(m,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),3.70～3.50(m,4H),3.11(s,4H),1.89(t,J＝10.8Hz,2H),1.05(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例77N'-(4-氯-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰肼(5-38)的制备
3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与4-氯-7-羟基-1-茚酮(60mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体55mg，产率34％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),9.56(s,1H),9.02(s,1H),8.24～8.14(m,2H),7.99～7.76(m,2H),6.67(dd,J＝58.5,8.4Hz,3H),3.26(s,4H),3.01(d,J＝15.2Hz,4H),2.68(s,4H)。
实施例78N'-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-((4-异丙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰肼(5-39)的制备
3-((4-异丙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(50mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体55mg，产率37％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,2H),8.22(d,J＝7.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(s,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),3.10(d,J＝10.0Hz,4H),2.90(s,5H),2.71～2.56(m,2H),1.91(s,2H),0.90(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例79N'-(4-氯-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-((4-异丙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰肼(5-40)的制备
3-((4-异丙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰肼(100mg)与7-羟基-1-茚酮(60mg)溶于2mL乙醇中，80℃回流8h，柱层析纯化得白色固体55mg，产率34％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,2H),8.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(s,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),3.10(d,J＝10.0Hz,4H),2.90(s,5H),2.71～2.56(m,2H),1.91(s,2H),0.90(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例80体外酶水平抑制实验
1、主要试剂：
LSD1试剂盒购自Cayman Chemical公司，产品目录号:50100；
384孔板购买于Perkin Elmer公司，产品目录号:6007299；
辣根过氧化氢酶、H3K4me2以及10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine(10-乙酰基-3,7-二羟基吩噻嗪)均购自Cayman Chemical公司。
2、实验方法：
将待测化合物用100％DMSO(二甲基亚砜)溶解，并稀释至使检测浓度分别为100μM、30μM、10μM、3μM、1μM、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nM和0.3nM。分别吸取2.5μL上述稀释后的待测化合物溶液加入到384孔板中。将LSD1酶用分析测试缓冲液稀释17倍后取40μL依次加入到384孔板中，随后分别将试剂盒中的底物、辣根过氧化氢酶、H3K4me2以及10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine(10-乙酰基-3,7-二羟基吩噻嗪)依次加入384孔板中，调节荧光酶标仪激发波长530nm，发射波长595nm进行检测。
表1为本发明化合物的体外酶水平抑制结果。
表1本发明化合物的体外酶水平抑制结果
表1中的“N.I.”表示没有抑制作用。“RC”表示对照化合物，所述对照化合物为文献(V.Sorna,E.R.Theisen,B.Stephens,S.L.Warner,D.J.Bearss,H.Vankayalapati,S.Sharma,High-throughput virtual screening identifies novel N'-(1-phenylethylidene)-benzohydrazides aspotent,specific,and reversible LSD1inhibitors,J.Med.Chem.2013,56,9496-9508.)公开的化合物，其结构式为：
从表1可以看出，本发明具有环状氨基取代基的化合物显示较好的LSD1活性抑制作用(化合物5-1、5-2、5-3、5-4、5-9以及5-10)。特别是化合物5-1具有强效的LSD1抑制活性，其IC50值仅为1.4nM，是对照化合物的约10倍。化合物5-2、5-3、5-4、5-9以及5-10也明显优于对照化合物。
实施例81体外肿瘤细胞增殖抑制实验
本实验的目的是检测发明化合物对体外肿瘤细胞增殖抑制活性，采用的方法为MTT(四甲基偶氮唑盐)比色法。
1实验材料
1.1主要试剂
RPMI-1640、DMEM高糖培养基、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(InvitrogenCorporation，USA)。四甲基偶氮唑盐(MTT)、二甲基亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。体外实验时用100％DMSO配制成50mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
1.2细胞系及培养
本实验所用乳腺癌细胞株MCF-7、***癌细胞株DU145均购于美国ATCC公司，由本实验室保存。以上所有细胞株均用含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基或DMEM完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养。
2实验方法
用完全细胞培养液把细胞浓度调整为1×104个/mL(96h的细胞浓度)和2×104个/ml(72h的细胞浓度)的细胞悬液，接种于96孔板，每孔100μL细胞悬液，接种完细胞后，用完全培养基补足使其体积为200μL，培养过夜。次日，吸弃上清，然后分别用梯度浓度的受试化合物处理细胞。同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％，每个剂量组设3个复孔，在37℃，5％CO2条件下培养。分别在72h和96h后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT试剂20μL，再培养2～4h后，弃上清，每孔再加入DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(对照组A570-实验组A570)/对照组A570×100％。实验数据用均数表示，以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用IC50或抑制率表示。
3实验结果
采用以上方法，对乳腺癌细胞株MCF-7，***癌细胞株DU145进行了增殖抑制活性测试，结果见表2。
表2本发明化合物对人肿瘤细胞株MCF-7、DU145的增殖抑制活性(IC50)。
以上细胞株均为文献报道的LSD1高表达细胞株，结果表明，本发明化合物对上述肿瘤细胞的增殖具有很强的抑制作用。
实施例82体内抗肿瘤活性实验
1、实验方法
1.1细胞系及培养
本实验采用人源卵巢癌细胞株A2780s。复苏冻存的细胞株A2780s，细胞株在含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基在5％CO2、37℃条件下培养，扩大培养至90皿后收集细胞并计数以待接种。
1.2裸鼠皮下移植瘤模型建立和给药
裸鼠皮下移植瘤模型建立。为了检测化合物的体内药效活性，我们构建了人源卵巢癌细胞株的裸鼠皮下移植瘤模型，具体实验步骤如下：收集处于对数生长期细胞用无血清、无抗生素细胞培养液重悬细胞浓度为5×107个细胞/mL，按照每只100μL(约5×106个细胞)的量将细胞接种到6～8周龄，体重18～22g雌性BALB/c裸鼠的右侧胁皮下，建立裸鼠的皮下荷瘤模型。待肿瘤体积长到100～300mm3(按照如下公式计算皮下瘤体积：肿瘤体积＝1/2×长径×短径)。选取成瘤的裸鼠，对其进行随机分组，每组8只，分别为溶剂对照组、化合物5-150mg/kg、化合物5-1 30mg/kg、化合物5-2 50mg/kg、化合物5-2 30mg/kg。腹腔给药，每天一次，同时每三天测量一次动物肿瘤体积和体重，绘制肿瘤生长曲线和体重图。待对照组肿瘤体积长到1000mm3以上，停止给药。处死动物，剥离肿瘤组织，拍照，固定在4％多聚甲醛中。同时取心、肝、脾、肺、肾，固定，备用。
2.实验结果
为了更进一步确定化合物的抗肿瘤活性及其潜在的临床开发价值，本研究用裸鼠构建了人源卵巢癌细胞株A2780s的皮下瘤模型，并检测了化合物的体内抑制活性。按照方法学部分所述进行实验分组并开始每天腹腔给药一次。
随着化合物浓度的递增，其对A2780s模型皮下肿瘤的抑制率呈上升趋势。给药治27天以后，对照组的平均体积在1000mm3左右，50mg/kg的化合物5-1组的肿瘤体积约为567mm3(见图1)，50mg/kg的化合物5-2组对A2780s的相对抑瘤率可以达到59.41％(见图2)。
综上，不同浓度的LSD1抑制剂经腹腔给药治疗27天后，呈明显的剂量依赖性的抑制了A2780s裸鼠皮下移植瘤的生长。

Claims (10)

1.茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
其中，R1、R2独立地为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、-OH、C1～C8烷氧基或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基或卤素；
R3～R8独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、-OH、C3～C8环烷基或C1～C8烷氧基；
R9～R12独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、-OH或C1～C8烷氧基；
R13～R17独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、或C1～C8烷氧基。
2.根据权利要求1所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其特征在于：
R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、-OH、C1～C4烷氧基或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基或卤素；R3～R8独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C4烷基、-OH、C3～C6环烷基或C1～C4烷氧基；R9～R12独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基；
优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或卤素；R3～R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基；
进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基；
更进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；
R3～R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。
3.根据权利要求2所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其特征在于：
R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或-OH；R13～R17独立地为-H、卤素或C1～C4烷氧基；
进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或-OH；R13～R17独立地为-H、卤素或C1～C4烷氧基；
更进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H；R9～R12独立地为-H、卤素或-OH；R13～R17独立地为-H、卤素或C1～C4烷氧基；
再进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H；R9～R12独立地为-H、卤素或-OH；R13～R17独立地为-H或C1～C4烷氧基。
4.根据权利要求3所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其特征在于：
R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H；R9～R12独立地为-H、-Cl或-OH；R13～R17独立地为-H或甲氧基。
5.根据权利要求1所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其特征在于：结构式如下所示：
6.权利要求1～5所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法，其特征在于：合成路线为：
上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法，其合成步骤为：
1)在的THF(四氢呋喃)中，于0℃滴加间氯磺酰基苯甲酸，再常温反应8-12h，得到中间体2；
2)将羧酸溶解于甲醇中，滴加催化量的浓硫酸，与中间体2反应，得到中间体3；
3)将中间体3溶解于甲醇中，加入2～5eq的水合肼,于65～70℃反应12h，得到中间体4；
4)中间体4再与反应，得到式Ⅰ化合物；
其中，步骤1)所述间氯磺酰基苯甲酸与的摩尔比为1︰3；
其中，步骤2)所述反应的温度为65℃，反应的时间为12h；
其中，步骤4)所述中间体4与的摩尔比为1︰1.5；所述反应的溶剂为乙醇；所述反应中要滴加催化量的冰醋酸；所述反应的温度为80℃，反应的时间为8～12h；
其中，R1、R2独立地为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、-OH、C1～C8烷氧基或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基或卤素；R3～R8独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、-OH、C3～C8环烷基或C1～C8烷氧基；R9～R12独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、-OH或C1～C8烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、或C1～C8烷氧基。
7.权利要求1～5所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物药学上可接受的盐或水合物。
8.一种药物组合物，是由权利要求1～5任一项所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物、权利要求7所述的盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
9.权利要求1～5所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物、权利要求7所述的盐或水合物在制备LSD1抑制剂中的用途。
10.权利要求1～5所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物、权利要求7所述的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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