CN106176771B - 一种拉米夫定-替诺福韦复方片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种拉米夫定‑替诺福韦复方片及其制备方法。该片剂由主药和辅料组成，主药有拉米夫定，替诺福韦，辅料为稀释剂，粘合剂，崩解剂，微囊化材料，聚乙二醇，包衣粉，助流剂等。其制备方法是采用喷雾干燥法分别制备拉米夫定微囊和替诺福韦微囊，再与其他药学上可接受的辅料混合均匀，压片，包衣。与现有技术相比，本发明制备的拉米夫定‑替诺福韦复方片具有稳定性好，溶出速度快，工艺简单成熟，适合工业化生产等优点。

Description

一种拉米夫定-替诺福韦复方片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种拉米夫定-替诺福韦复方片及其制备方法。
背景技术：
人类免疫缺陷病毒(HIV)是引发获得性免疫缺乏综合症，也就是艾滋病(AIDS)的病原体。这种疾病通过破坏免疫***，特别是侵染CD4细胞和T细胞以使宿主对机会性感染更加敏感。HIV病毒经常会伴随着艾滋病相关综合症，这是一种以持续的淋巴疾病，发烧，体重减轻为表征的慢性综合疾病。
抗逆转录病毒药物，比如逆转录酶抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，都被用于HIV感染的治疗。当采用高效抗逆转录病毒治疗法(俗称鸡尾酒疗法，HAART)时，对病毒的抑制更为有效。拉米夫定-替诺福韦的复方制剂已经被应用于艾滋病的治疗，其药效也被广泛证实，但是其复方制剂的制备工艺和制剂质量还有很多值得改进的地方。
拉米夫定是一种核苷类似物，具有抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。通过掺入到病毒DNA链中，以阻断病毒DNA的合成。
Figure BDA0001050496340000011
替诺福韦是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶。可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过***DNA中终止DNA链。
Figure BDA0001050496340000012
专利文件WO2006GB04687(公开号WO2007/068934)公开了一种拉米夫定-替诺福韦复方双层片，通过将两种主药与辅料分别制粒，最后压片后获得。
专利文件WO2008IN00068(公开号WO2008/096369)公开了一种拉米夫定-替诺福韦复方片，通过干法制粒获得拉米夫定-替诺福韦复方片的单层片剂，然后进行包衣制得成品。
专利文件WO2009IB00339(公开号WO2009/106954)公开了一种稳定的拉米夫定-替诺福韦复方片，通过湿法制粒获得拉米夫定-替诺福韦复方片的单层片剂。
专利文件201310176233.2公开了一种拉米夫定-替诺福韦复方制剂，该制剂可以防治甲型，乙型流感以及HIV病毒。
现有制剂中，由于两种主药的接触，导致二者稳定性的下降以及有关物质的增加，采用双层片技术将两种主药分离开又导致工艺上难度提高，因此急需获得一种制备方法简单，稳定性好，溶出速度快的拉米夫定-替诺福韦复方片。
发明内容：
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种性质稳定溶出速度快的拉米夫定-替诺福韦复方片。
本发明的另一个目的是提供一种拉米夫定-替诺福韦复方片的制备方法，该方法简单成熟，能有效提高片剂的稳定性并且减少有效成分之间的相互作用。
为了实现本发明的目的，本发明的技术方案如下：
本发明采用微囊制备技术，不仅获得了良好的稳定性，所得产品含量均匀，并且制剂工艺简单，适于工业生产。
本发明提供了一种拉米夫定-替诺福韦复方片，片剂处方量按重量百分比计，包括下述组分：拉米夫定或其药学上可接受的盐10％-20％，替诺福韦或其药学上可接受的盐10％-20％，优选方案为二者质量比为1:1。稀释剂10％-40％，粘合剂3％-10％，崩解剂2％-10％，微囊化材料20％-40％，微囊制备时的抗黏剂2％-10％，包衣粉1％-5％，助流剂0.5％-3％。
进一步地，所述抗黏剂为聚乙二醇。
进一步地，拉米夫定或其药学上可接受的盐和替诺福韦或其药学上可接受的盐的质量比为1:1。
进一步地，稀释剂选自乳糖，微晶纤维素，甘露醇，糊精的一种或几种，粘合剂选自预胶化淀粉，聚维酮，羟丙甲纤维素的一种或几种，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠的一种或几种，微囊化材料选自明胶，***胶，羟乙基纤维素，聚乙烯醇，聚丙烯酸，丙烯酸树脂，聚乙烯吡咯烷酮的一种或几种，助流剂选自硬脂酸镁，二氧化硅，滑石粉的一种或几种。
进一步地，包衣粉为卡乐康包衣粉。
本发明在微囊制备过程中添加聚乙二醇作为抗黏剂，并限定其用量在一定范围，在起到抗黏作用从而保证微囊包封率的同时，还意外的起到了增加制剂在高温下稳定性的作用。
本发明所述的卡乐康包衣粉是一种常规市售包衣材料，主要用于矫味，避免原料的苦味引起患者不适。
进一步地，本发明还提供一种制备所述拉米夫定-替诺福韦复方片的方法，步骤如下：(1)拉米夫定微囊的制备：称取处方量的拉米夫定或其药学上可接受的盐，微囊化材料，二者的质量比为1:2-2:1，先将微囊化材料溶于适当溶剂中，形成溶液，该溶液含微囊化材料5-30％，加入处方量的聚乙二醇，再加入拉米夫定粉末或其药学上可接受的盐，在液温5-25℃的条件下，搅拌至完全溶解，进而将溶液用喷雾干燥法制备微囊，制备温度30-120℃，制备时间控制在30-35分钟，当微囊中含水量≤7％时停止干燥，即得拉米夫定微囊，微囊的包封率为95％-99％；(2)替诺福韦微囊的制备：称取处方量的替诺福韦或其药学上可接受的盐，微囊化材料，二者的质量比为1:2-2:1，先将微囊化材料溶于适当溶剂中，形成溶液，该溶液含微囊化材料5-30％，加入处方量的聚乙二醇，再加入替诺福韦或其药学上可接受的盐，在液温5-25℃的条件下，搅拌至完全溶解，进而将溶液用喷雾干燥法制备微囊，制备温度30-120℃，制备时间控制在30-35分钟，当微囊中含水量≤7％时停止干燥，即得替诺福韦微囊，微囊的包封率为95％-98％；(3)辅料的混合：将处方量的稀释剂，粘合剂，崩解剂，助流剂投入流化床中进行混合，充分混匀后过筛，其中风速设置为25L/min，混合10min；(4)片芯的压制：将步骤(3)中获得的充分混匀的辅料加入压片机中，采用适当的压强压制成片芯；(5)片剂的包衣：将步骤(4)中获得的片剂置于包衣机，适量溶剂溶解包衣粉，进行包衣，获得成品。
进一步地，上述制备方法中，步骤(1)中拉米夫定粉末，微囊化材料的质量比优选为1:1；步骤(2)中替诺福韦粉末，微囊化材料的质量比优选为1:1。
进一步地，上述制备方法中，步骤(3)中筛网优选为60目筛。
进一步地，上述制备方法中，步骤(4)中压片机压强优选为6.0-7.0MPa。
进一步地，上述制备方法中，步骤(5)中包衣过程片剂增重1％-8％。
进一步地，上述制备方法中，步骤(5)中包衣过程片剂增重2％。
本发明的有益效果为：1.工艺成熟简单，通过将过筛步骤设置在辅料混合之后而不是制备微囊之后，从而减少过筛次数，简化了操作流程；2.虽然没有采用工艺复杂的双层片制备技术，但本发明中巧妙的通过制备微囊的方法，避免了两种主药的相互接触，提高了片剂稳定性，同时进一步简化了制备工艺；3.通过对制备微囊的反复试验，发现了一段有利于主药溶出，且保证包封率的制备时间；4.通过对压片压力的反复试验，发现了一段既能保证硬度合格，又能保证溶出速度的压力；5.此外，申请人意外的发现，在制备微囊时加入的聚乙二醇，有增加片剂在高温下稳定性的作用。
具体实施方式：
对比例1
用专利文件WO2009106954方法制备的拉米夫定-替诺福韦复方片：
Figure BDA0001050496340000031
按上述配方，将拉米夫定，富马酸替诺福韦二吡呋酯，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠采用湿法制粒法制粒，过20目筛，整粒干燥。外加微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，充分混匀后压片，制得片芯。称取Opadry包衣粉，溶于纯化水中，对片芯剂型包衣，得成品。
对比例2
按照实施例1的制备方法，区别在于用滑石替代聚乙二醇作为抗黏剂。
对比例3
按照实施例1的制备方法，区别在于用硬脂酸镁替代聚乙二醇作为抗黏剂。
实施例1
(1)制备拉米夫定微囊
称取300g丙烯酸树脂，30g聚乙二醇4000，溶解于90％乙醇溶液中，搅拌均匀。称取300g拉米夫定溶于上述溶液中，搅拌直至完全溶解，定容至5000mL。
将混合液在进口温度70℃，风速20L/min，出口温度维持在40-50℃的条件下进行喷雾干燥，持续时间控制在30min，获得拉米夫定微囊。
拉米夫定 300g
丙烯酸树脂 300g
聚乙二醇 30g
90％乙醇 5000ml
(2)制备替诺福韦微囊
称取300g丙烯酸树脂，30g聚乙二醇4000，溶解于90％乙醇溶液中，搅拌均匀。称取300g富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于上述溶液中，搅拌直至完全溶解，定容至5000mL。
将混合液在进口温度70℃，风速20L/min，出口温度维持在40-50℃的条件下进行喷雾干燥，持续时间控制在30min，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯微囊。
富马酸替诺福韦二吡呋酯 300g
丙烯酸树脂 300g
聚乙二醇 30g
90％乙醇 5000ml
(3)微囊与辅料的混合
称取拉米夫定微囊600g，替诺福韦微囊600g，加入乳糖130g，微晶纤维素286g，预胶化淀粉70g，交联羧甲基纤维素钠75g，硬脂酸镁16g，投入流化床中，风速设置为25L/min，混合10min。将混合后的颗粒过60目筛。
(4)片剂的压制
将步骤(3)中获得的充分混匀的颗粒加入压片机中，调节压强7.0MPa压制成片芯。
(5)片芯的包衣
将步骤(4)中获得的片芯置于包衣机，将卡乐康包衣粉35g溶于85％乙醇中，充分溶解，并定容到350ml，进行包衣，获得成品。
实施例2
(1)制备拉米夫定微囊
称取300g丙烯酸树脂，30g聚乙二醇4000，溶解于90％乙醇溶液中，搅拌均匀。称取200g拉米夫定溶于上述溶液中，搅拌直至完全溶解，定容至5000mL。
将混合液在进口温度70℃，风速20L/min，出口温度维持在40-50℃的条件下进行喷雾干燥，持续时间控制在35min，获得拉米夫定微囊。
拉米夫定 200g
丙烯酸树脂 300g
聚乙二醇 30g
90％乙醇 5000ml
(2)制备替诺福韦微囊
称取300g丙烯酸树脂，30g聚乙二醇4000，溶解于90％乙醇溶液中，搅拌均匀。称取300g富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于上述溶液中，搅拌直至完全溶解，定容至5000mL。
将混合液在进口温度70℃，风速20L/min，出口温度维持在40-50℃的条件下进行喷雾干燥，持续时间控制在35min，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯微囊。
Figure BDA0001050496340000041
Figure BDA0001050496340000051
(3)微囊与辅料的混合
称取拉米夫定微囊500g，替诺福韦微囊600g，加入乳糖130g，微晶纤维素286g，预胶化淀粉70g，交联羧甲基纤维素钠75g，硬脂酸镁16g，投入流化床中，风速设置为25L/min，混合10min。将混合后的颗粒过60目筛。
(4)片剂的压制
将步骤(3)中获得的充分混匀的颗粒加入压片机中，调节压强7.0MPa压制成片芯。
(5)片芯的包衣
将步骤(4)中获得的片芯置于包衣机，将卡乐康包衣粉35g溶于85％乙醇中，充分溶解，并定容到350ml，进行包衣，获得成品。
实施例3
(1)制备拉米夫定微囊
称取300g丙烯酸树脂，30g聚乙二醇4000，溶解于90％乙醇溶液中，搅拌均匀。称取300g拉米夫定溶于上述溶液中，搅拌直至完全溶解，定容至5000mL。
将混合液在进口温度70℃，风速20L/min，出口温度维持在40-50℃的条件下进行喷雾干燥，持续时间控制在35min，获得拉米夫定微囊。
拉米夫定 300g
丙烯酸树脂 300g
聚乙二醇 30g
90％乙醇 5000ml
(2)制备替诺福韦微囊
称取300g丙烯酸树脂，30g聚乙二醇4000，溶解于90％乙醇溶液中，搅拌均匀。称取200g富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于上述溶液中，搅拌直至完全溶解，定容至5000mL。
将混合液在进口温度70℃，风速20L/min，出口温度维持在40-50℃的条件下进行喷雾干燥，持续时间控制在35min，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯微囊。
富马酸替诺福韦二吡呋酯 200g
丙烯酸树脂 300g
聚乙二醇 30g
90％乙醇 5000ml
(3)微囊与辅料的混合
称取拉米夫定微囊600g，替诺福韦微囊500g，加入乳糖130g，微晶纤维素286g，预胶化淀粉70g，交联羧甲基纤维素钠75g，硬脂酸镁16g，投入流化床中，风速设置为25L/min，混合10min。将混合后的颗粒过60目筛。7MPa
(4)片剂的压制
将步骤(3)中获得的充分混匀的颗粒加入压片机中，调节压强7.0MPa压制成片芯。
(5)片芯的包衣
将步骤(4)中获得的片芯置于包衣机，将卡乐康包衣粉35g溶于85％乙醇中，充分溶解，并定容到350ml，进行包衣，获得成品。
实施例4
测定片剂溶出度：
分别量取0.1mol/L盐酸溶液900ml置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1％范围之内，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃，分别取对比例1，实施例1、2、3中的供试品6片投入溶出杯中，取样时间分别为5、10、15、20、30、45分钟，测定每片溶出量。实验结果见表1，表2。溶出度数据表明，实施例1、2、3的两种主药成分在5分钟时溶出度已经超过80％，高于对比例1的实验数据，由此可以证明本申请中复方制剂溶出速度快的特点。
表1：对比例1，实施例1、2、3中拉米夫定成分的溶出度(％)
Figure BDA0001050496340000061
表2：对比例1，实施例1、2、3中富马酸替诺福韦二吡呋酯成分的溶出度(％)
实施例5
测定片剂含量均匀度：
各取实施例1、2、3成品片剂10片，分别测定主药中拉米夫定，替诺福韦的相对含量(标示量为100)，如表3所示。经过计算可知，实施例1、2、3中两种主药成分的含量均匀度符合要求。
表3：实施例1、2、3中拉米夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯成分的含量均匀度
Figure BDA0001050496340000063
Figure BDA0001050496340000071
实施例6
微囊包封率的考察。微囊包封率可由以下公式计算：
包封率＝微囊内载药量/(微囊内载药量+介质中含药量)
实施例1,2,3中微囊的包封率如表4，表5所示。由数据可知，微囊包封率高于95％，因此可以认为主药被很好的包裹在囊材中，这为增加制剂稳定性提供了基础。
表4：实施例1,2,3中拉米夫定微囊的包封率
拉米夫定 包封率％
实施例1 96
实施例2 98
实施例3 95
表5：实施例1,2,3中富马酸替诺福韦二吡呋酯微囊的包封率
富马酸替诺福韦二吡呋酯 包封率％
实施例1 98
实施例2 98
实施例3 96
实施例7
片剂加速实验：
分别取对比例1，实施例1、2、3成品片剂，进行片剂加速试验。
取供试品三批，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在第1个月，第2个月，第3个月，第6个月时分别取样，结果如表6、7、8、9所示。由数据可知，实施例1、2、3在该环境下的稳定性要强于对比例1。
表6：加速试验1月含量、有关物质和溶出度数据
Figure BDA0001050496340000072
表7：加速试验2月含量、有关物质和溶出度数据
Figure BDA0001050496340000073
Figure BDA0001050496340000081
表8：加速试验3月含量、有关物质和溶出度数据
Figure BDA0001050496340000082
表9：加速试验6月含量、有关物质和溶出度数据
Figure BDA0001050496340000083
综上所述，采用实施例1、2、3的片剂制备方法获得的产品，稳定性要好于常规方法如湿法制粒获得的产品。
实施例8
片剂影响因素实验：
分别取对比例2、3，实施例1、2、3的成品片剂(100片)，进行高温试验，高湿试验和强光照射试验。
高温试验：
药片开口置温箱中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，检测片剂的性状，有关物质和溶出度，试验结果如表10，表11所示。由数据可知，在高温(60℃)的条件下，实施例1、2、3的稳定性要明显好于对比例2、3。
表10：高温试验5天性状，含量，溶出度数据
Figure BDA0001050496340000084
表11：高温试验10天性状，含量，溶出度数据
Figure BDA0001050496340000092
高湿试验：
药片开口置温箱中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测片剂的性状，含量，有关物质和溶出度，试验结果如表12，表13所示。载高湿(90％±5％)的条件下，实施例1、2、3的稳定性要略好于对比例2、3。
表12：高湿试验5天性状，含量，溶出度数据
Figure BDA0001050496340000093
表13：高湿试验10天性状，含量，溶出度数据
强光照射试验：
药片开口放置在光照箱中，于照度4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测片剂的性状，含量，有关物质和溶出度，试验结果如表14，表15所示。载光照(4500lx±500lx)的条件下，实施例1、2、3的稳定性要略好于对比例2、3。
表14：光照试验5天性状，含量，溶出度数据
Figure BDA0001050496340000101
表15：光照试验10天性状，含量，溶出度数据
Figure BDA0001050496340000102
综上所述，在制备微囊时采用聚乙二醇作为抗黏剂，在其能达到防止微囊静电粘连的同时，还能意外的达到使片剂耐受高温环境的效果。
实验例1
通过溶出速度来探索适宜的喷雾制备微囊的时间。片剂制备方法如实施例1。分别量取0.1mol/L盐酸溶液900ml置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1％范围之内，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃，分别取不同制备时间的供试品6片投入溶出杯中，取样时间分别为5、10、15、20、30、45分钟，测定每片溶出量。如表16，17所示，当喷雾制备微囊时间控制在30-35min时，主药溶出时间最短。
表16：不同喷雾时间下，制备的复方片中拉米夫定的溶出度(％)
Figure BDA0001050496340000103
Figure BDA0001050496340000111
表17：不同喷雾时间下，制备的复方片中富马酸替诺福韦二吡呋酯的溶出度
Figure BDA0001050496340000112
实验例2
通过溶出速度来探索适宜的压片压力。片剂制备方法如实施例1。分别量取0.1mol/L盐酸溶液900ml置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1％范围之内，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃，分别取通过不同压力压制的供试品6片投入溶出杯中，取样时间分别为5、10、15、20、30、45分钟，测定每片溶出量。如表18，19所示，当压片压强控制在6-7MPa时，主药的溶出时间最短。
表18：不同压片压强下，制备的复方片中拉米夫定的溶出度
Figure BDA0001050496340000113
表19：不同压片压强下，制备的复方片中富马酸替诺福韦二吡呋酯的溶出度
Figure BDA0001050496340000114
Figure BDA0001050496340000121
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种拉米夫定-替诺福韦复方片，其特征在于，通过以下步骤制备：
（1）制备拉米夫定微囊
称取300g丙烯酸树脂，30g聚乙二醇4000，溶解于90%乙醇溶液中，搅拌均匀；称取300g拉米夫定溶于上述溶液中，搅拌直至完全溶解，定容至5000mL；
将混合液在进口温度70℃，风速20L/min，出口温度维持在40-50℃的条件下进行喷雾干燥，持续时间控制在30min，获得拉米夫定微囊；
（2）制备替诺福韦微囊
称取300g丙烯酸树脂，30g聚乙二醇4000，溶解于90%乙醇溶液中，搅拌均匀；称取300g富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于上述溶液中，搅拌直至完全溶解，定容至5000mL；
将混合液在进口温度70℃，风速20L/min，出口温度维持在40-50℃的条件下进行喷雾干燥，持续时间控制在30min，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯微囊；
（3）微囊与辅料的混合
称取拉米夫定微囊600g，替诺福韦微囊600g，加入乳糖130g，微晶纤维素286g，预胶化淀粉70g，交联羧甲基纤维素钠75g，硬脂酸镁16g，投入流化床中，风速设置为25L/min，混合10min，将混合后的颗粒过60目筛；
（4）片剂的压制
将步骤（3）中获得的充分混匀的颗粒加入压片机中，调节压强7.0MPa压制成片芯；
（5）片芯的包衣
将步骤（4）中获得的片芯置于包衣机，将卡乐康包衣粉35g溶于85%乙醇中，充分溶解，并定容到350ml，进行包衣，获得成品。
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