CN106146548B - 一种芳氧基磷酸酯单钠盐的制备及应用 - Google Patents
一种芳氧基磷酸酯单钠盐的制备及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106146548B CN106146548B CN201510183939.0A CN201510183939A CN106146548B CN 106146548 B CN106146548 B CN 106146548B CN 201510183939 A CN201510183939 A CN 201510183939A CN 106146548 B CN106146548 B CN 106146548B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phosphate
- aryloxy
- reaction
- monosodium salt
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 aryloxy phosphate monosodium salt Chemical compound 0.000 title claims abstract description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 51
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 43
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 31
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 14
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002791 soaking Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 14
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000005696 Diammonium phosphate Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- VLEUZFDZJKSGMX-ONEGZZNKSA-N pterostilbene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 VLEUZFDZJKSGMX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ROLQPIOIXBZPFD-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) hydrogen phosphate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COP(=O)(O)OCC(Cl)(Cl)Cl ROLQPIOIXBZPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960002933 fosamprenavir calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960000693 fosphenytoin Drugs 0.000 description 1
- QVNNONOFASOXQV-UHFFFAOYSA-N fospropofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OCOP(O)(O)=O QVNNONOFASOXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000239 fospropofol Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- FZGFIGTVHPIXJA-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC.OC FZGFIGTVHPIXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- VLEUZFDZJKSGMX-UHFFFAOYSA-N pterostilbene Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 VLEUZFDZJKSGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- IWOLVLSIZCEOHM-UHFFFAOYSA-M silver;dibenzyl phosphate Chemical compound [Ag+].C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 IWOLVLSIZCEOHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Abstract
本发明公开了一种芳氧基磷酸酯单钠盐的制备方法及应用，其制备步骤是在有机溶剂中，以取代的酚类化合物为原料，在三氯氧磷及碱存在下，在冰水浴中进行磷酰基化反应和碱化反应，反应完成后加入水，搅拌、萃取、干燥、减压浓缩，得到酚的磷酰基化产物；然后滴加NaOH溶液以析出白色沉淀，然后冷却、抽滤、水洗、丙酮泡洗、干燥，得到芳氧基磷酸酯单钠盐。进一步，采用芳氧基磷酸酯单钠盐制备芳氧基磷酸酯二钠盐、芳氧基磷酸二氢酯及芳氧基磷酸酯盐。本发明具有后处理简洁高效、收率高、适合规模化制备的优点。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种芳氧基磷酸酯单钠盐的制备方法及应用。
背景技术
磷酸酯化衍生化是将药物进行前体化改造的重要而有效的方法，这种磷酸酯化的前体药物设计思路已成为一种实用和有效的药物设计方法学，类似的改造已在多个药物中得到成功的应用，例如，抗肿瘤候选药物Fosbretabulin、抗深部真菌药物Fosfluconazole、抗癫痫新药Fosphenytoin、抗病毒新药Fosamprenavir Calcium及新型麻醉镇痛药Fospropofol等都采取类似的设计。这类药物的共同特征是利用母体化合物中的羟基，进行磷酸化形成磷酸酯，进而成盐得到水溶性更高的前体药物。
目前，制备芳氧基磷酸酯盐的方法主要有以下三种：(1)采用双(2,2,2-三氯乙基)磷酸酯进行磷酸酯化，然后使用锌/铜或三甲基碘硅烷脱除烷氧基侧链得到芳氧基磷酸二氢酯，再与氢氧化钠溶液形成二钠盐，最后用离子交换树脂进行分离纯化；但是这种方法的操作过程较为繁琐，限制了其应用(US005561122A,1994；US006743937B2,2004)。(2)以亚磷酸二苄酯为磷酸化试剂，在三乙胺/四溴化碳/乙腈中进行磷酸酯化反应，然后在三甲基溴硅烷/乙腈/甲醇钠/甲醇或二甲氨基吡啶或Pd/碳/甲醇存在下发生酯水解，得到芳氧基磷酸二氢酯，再经成盐后得到水溶性较高的芳氧基磷酸酯二钠盐；但是该方法使用了多种昂贵且不利于环境的试剂，其应用前景也受到限制(Anti-Cancer Drug Design 2000,15,203-216；Anti-Cancer Drug Design 1998,13,183–191；J.Med.Chem.2011,54,6014–6027)。(3)以二苄基磷酸银为磷酸化试剂，经缩合得到磷酸三酯，然后经氢化还原、脱保护，再经碳酸钠溶液中和，得到芳氧基磷酸酯二钠盐；但是该方法使用贵重的银盐试剂，且步骤繁琐，难以实现规模化(Chin J Med Chem 2009,19,161)。总之，现有这些制备方法存在路线复杂、操作繁琐、所需试剂昂贵等缺点，而且在形成水溶性盐(如二钠盐等)的过程中，可能夹杂的氯化钠、氢氧化钠或其它水溶性杂质与产物的理化性质十分接近，难以纯化获得质量满意的产品。因此，在制备水溶性芳氧基磷酸酯盐的过程中，如果能得到理化性质与目标化合物及其它杂质具有差异显著、易于分离的中间体，将非常有利于水溶性芳氧基磷酸酯盐的合成。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种操作简单、成本低、高收率且易于分离纯化的芳氧基磷酸酯单钠盐的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种上述芳氧基磷酸酯单钠盐的应用，以进一步制备相应的二钠盐、二氢酯及芳氧基磷酸酯盐。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种芳氧基磷酸酯单钠盐的制备方法，包括下述步骤：
(1)在有机溶剂中，以取代的酚类化合物(结构式如式(1)所示)为原料，在三氯氧磷及碱存在下，在冰水浴中进行磷酰基化反应和碱化反应，反应完成后加入水，搅拌、萃取、干燥、减压浓缩，得到酚的磷酰基化产物(结构如式(2)所示)；
(2)在一定温度下，向酚的磷酰基化产物中滴加NaOH溶液至pH＝4～6，析出白色沉淀，然后冷却、抽滤、水洗、丙酮泡洗、干燥，得到芳氧基磷酸酯单钠盐(结构如式(3)所示)。
所述取代的酚类化合物为具有顺式或反式二苯乙烯结构且含有取代基的酚类化合物，结构如式(1)所示，其中R1、R2可以但不限于是单或多取代的OCH3、OH或卤素原子。
所述取代的酚类化合物：三氯氧磷：碱的物质的量比为1：(3～5)：(1～3)，优选取代的酚类化合物：三氯氧磷：碱的物质的量比为1：4：2。
所述有机溶剂可以但不限于是三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，优选有机溶剂为二氯甲烷。
所述碱可以但不限于是吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、磷酸三钾，优选碱为三乙胺。
步骤1中，在冰水浴中的反应时间为1～3小时，优选反应时间为2小时；反应温度为0～20℃，优选反应温度为10℃。
步骤2中，所述一定温度为20～40℃，优选温度为30℃。
步骤2中，NaOH溶液的浓度为0.5M～1.5M，优选浓度为1.0M；优选反应体系的pH为5.0。
上述芳氧基磷酸酯单钠盐的应用，是用于制备芳氧基磷酸酯二钠盐、芳氧基磷酸二氢酯或芳氧基磷酸酯盐；所述芳氧基磷酸酯盐包括但不限于芳氧基磷酸酯二钾盐、芳氧基磷酸酯二铵盐、芳氧基磷酸酯镁盐、芳氧基磷酸酯钙盐和芳氧基磷酸酯锶盐。
采用芳氧基磷酸酯单钠盐制备芳氧基磷酸酯二钠盐，是在一定的反应温度下，将芳氧基磷酸酯单钠盐溶解于甲醇-水中，冷却至室温后，滴加氢氧化钠的甲醇溶液至pH＝7～9，有白色沉淀析出，然后搅拌、静置、抽滤，再用丙酮洗涤滤饼，干燥后重结晶，得到芳氧基磷酸酯二钠盐。
所述反应温度为40～80℃，优选反应温度为60℃。
所述甲醇-水中甲醇：水的体积比为1：(0.05～0.15)，优选体积比为1：0.1；反应体系的pH优选为8。
采用芳氧基磷酸酯单钠盐制备芳氧基磷酸二氢酯，是在室温下，将芳氧基磷酸酯单钠盐分散在水中，加入无机酸至pH＝1～3，然后用有机溶剂萃取，再合并有机层，浓缩，得芳氧基磷酸二氢酯。
所述无机酸为1M盐酸、1M硫酸，优选无机酸为1M盐酸；反应体系的pH优选为2。
所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷，优选有机溶剂为乙酸乙酯。
采用芳氧基磷酸酯单钠盐制备芳氧基磷酸酯盐，是在制备芳氧基磷酸二氢酯的基础上，在室温下，向芳氧基磷酸二氢酯中加入含其它阳离子的氢氧化物或卤化物的溶液，调节至pH＝7～9，减压浓缩，重结晶，得到芳氧基磷酸酯盐。
所述其它阳离子包括但不限于NH4 +、K+、Ca2+、Mg2+、Sr2+，所述溶液包括但不限于水溶液、乙醇溶液、甲醇溶液及乙醇-水、甲醇-水混合溶液；反应体系的pH优选为8。
本技术路线涉及的化学反应式如下：
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明制备的芳氧基磷酸酯单钠盐是一种溶解度很低的物质，可方便地从水相或有机相中沉淀析出并与其它反应物料或杂质实现高效的分离。
(2)本发明制备的芳氧基磷酸酯单钠盐具有良好的纯度，可用于进一步制备二钠盐、二氢酯或芳氧基磷酸酯盐，反应步骤简便、高效，产品质量好，适合放大应用。
附图说明
图1：实施例1制备得到的Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)。
图2：实施例1制备得到的Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐的核磁共振氢谱的局部放大图(400MHz,DMSO-d6)。
图3：实施例1制备得到的Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二钠盐的核磁共振氢谱(400MHz,D2O)。
图4：实施例1制备得到的Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二钠盐的核磁共振氢谱的局部放大图(400MHz,D2O)。
图5：实施例7制备得到的E-3,5-二甲氧基苯乙烯基-4’-O-磷酸二钠盐的核磁共振氢谱(400MHz,D2O)。
图6：实施例7制备得到的E-3,5-二甲氧基苯乙烯基-4’-O-磷酸二钠盐的核磁共振氢谱的局部放大图(400MHz,D2O)。
图7：实施例8制备得到的Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二氢酯的核磁共振氢谱(400MHz，DMSO-d6)。
图8：实施例8制备得到的Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二氢酯的核磁共振氢谱的局部放大图(400MHz，DMSO-d6)。
图9：实施例10制备得到的丙泊酚磷酸二氢酯的核磁共振氢谱(400MHz，DMSO-d6)。
图10：实施例10制备得到的丙泊酚磷酸二氢酯的核磁共振氢谱的局部放大图(400MHz，DMSO-d6)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)于干燥的250ml三口圆底烧瓶中，加入Z-3’-羟基-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯(20mmol，5.72g)，用40ml CH2Cl2溶解，装上球形冷凝管和无水氯化钙干燥管，以及温度计，用10ml CH2Cl2溶7.4ml POCl3(80mmol)倒入恒压滴液漏斗缓慢滴加，滴加过程保持10℃，1h滴完。继续搅拌1h。用10ml CH2Cl2溶5.6ml Et3N(40mmol)装入恒压滴液漏斗，15min滴加完毕，加完后继续搅拌4h，反应完毕后，撤去干燥管，加入40ml蒸馏水，继续搅拌30min。将反应液倒入分液漏斗，分出CH2Cl2层。水层用CH2Cl2萃取3次，合并所有CH2Cl2层，水洗2次后，干燥，旋干，得到黄色油状磷酸酰基化中间产物。缓慢滴加1M NaOH(4g/100ml)，边加边振荡，控制反应温度为30℃，加至pH＝5，有大量白色沉淀出，放置冰箱过夜。抽滤，少量水洗，再丙酮泡洗，得到白色片状Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐7.37g，收率95％，纯度99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),6.73(s,2H),6.45(d,J＝12.0Hz,1H),6.41(d,J＝2.0Hz,2H),6.36(d,J＝12.4Hz,1H),6.31(t,J＝2.0Hz,1H),3.68(s,3H),3.61(s,6H)；FAB-MS m/z 389[M+H]+,411[M+Na]+。如图1、图2所示。
(2)取Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐(10mmol,3.88g)，加入80ml甲醇+8ml水，加热至60℃溶解，滤去极少不溶物，滤液室温搅拌下滴加NaOH的甲醇溶液(0.8g/20ml)，至pH＝8，产生白色沉淀，继续搅拌2h，静置，抽滤。滤液加入丙酮又析出白色沉淀，抽滤，与之前滤饼合并，丙酮洗涤3次，干燥得白色粉末状粗产品。经丙酮-水重结晶得白色针状Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二钠盐4.06g,收率99％，纯度99％。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.23(s,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝12.0Hz,1H),6.37-6.40(m,3H),6.27(s,1H),3.67(s,3H),3.54(s,6H)。如图3、图4所示。
实施例2
(1)于干燥的250ml三口圆底烧瓶中，加入Z-3’-羟基-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯(20mmol，5.72g)，用40ml CHCl3溶解，装上球形冷凝管和无水氯化钙干燥管，以及温度计，用10ml CHCl3溶7.4ml POCl3(80mmol)倒入恒压滴液漏斗缓慢滴加，滴加过程保持10℃，1h滴完。继续搅拌1h。用10ml CHCl3溶3.2ml吡啶(40mmol)装入恒压滴液漏斗，15min滴加完毕，加完后继续搅拌4h，反应完毕后，撤去干燥管，加入40ml蒸馏水，继续搅拌30min。将反应液倒入分液漏斗，分出CHCl3层。水层用CHCl3萃取3次，合并所有CH2Cl2层，水洗2次后，干燥，旋干，得到黄色油状磷酸酰基化中间产物。缓慢滴加0.5M NaOH(2g/100ml)，边加边振荡，控制反应温度为20℃，加至PH＝5，有大量白色沉淀出，放置冰箱过夜。抽滤，少量水洗，再丙酮泡洗，得到白色片状Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐6.98g，收率90％，纯度99％。
(2)取Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐(10mmol,3.88g)，加入80ml甲醇+4ml水，加热至40℃溶解，滤去极少不溶物，滤液室温搅拌下滴加NaOH的甲醇溶液(0.8g/20ml)，至pH＝8，产生白色沉淀，继续搅拌2h，静置，抽滤。滤液加入丙酮又析出白色沉淀，抽滤，与之前滤饼合并，丙酮洗涤3次，干燥得白色粉末状粗产品。经丙酮-水重结晶得白色针状Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二钠盐4.02g，收率98％，纯度99％。
实施例3
(1)于干燥的250ml三口圆底烧瓶中，加入Z-3’-羟基-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯(20mmol，5.72g)，用40ml二氯乙烷溶解，装上球形冷凝管和无水氯化钙干燥管，以及温度计，用10ml二氯乙烷溶7.4ml POCl3(80mmol)倒入恒压滴液漏斗缓慢滴加，滴加过程保持10℃，1h滴完。继续搅拌1h。用10ml二氯乙烷溶4-二甲氨基吡啶(40mmol，4.89g)装入恒压滴液漏斗，15min滴加完毕,加完后继续搅拌4h,反应完毕后，撤去干燥管，加入40ml蒸馏水，继续搅拌30min。将反应液倒入分液漏斗，分出CH2Cl2层。水层用CH2Cl2萃取3次，合并所有CH2Cl2层，水洗2次后，干燥，旋干，得到黄色油状磷酸酰基化中间产物。缓慢滴加1.5M NaOH(6g/100ml)，边加边振荡，控制反应温度为40℃，加至PH＝5，有大量白色沉淀出，放置冰箱过夜。抽滤，少量水洗，再丙酮泡洗，得到白色片状Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐6.59g，收率85％。
(2)取Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐(10mmol,3.88g)，加入80ml甲醇+12ml水，加热至80℃溶解，滤去极少不溶物，滤液室温搅拌下滴加NaOH的甲醇溶液(0.8g/20ml)，至pH＝8，产生白色沉淀，继续搅拌2h，静置，抽滤。滤液加入丙酮又析出白色沉淀，抽滤，与之前滤饼合并，丙酮洗涤3次，干燥得白色粉末状粗产品。经丙酮-水重结晶得白色针状Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二钠盐4.01g，收率97％，纯度99％。
实施例4
(1)于干燥的250ml三口圆底烧瓶中，加入Z-3’-羟基-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯(20mmol，5.72g)，用40ml CH2Cl2溶解，装上球形冷凝管和无水氯化钙干燥管，以及温度计，用10ml CH2Cl2溶7.4ml POCl3(80mmol)倒入恒压滴液漏斗缓慢滴加，滴加过程保持10℃，1h滴完。继续搅拌1h。用10ml CH2Cl2溶磷酸三钾(40mmol，8.49g)装入恒压滴液漏斗，15min滴加完毕,加完后继续搅拌4h,反应完毕后，撤去干燥管，加入40ml蒸馏水，继续搅拌30min。将反应液倒入分液漏斗，分出CH2Cl2层。水层用CH2Cl2萃取3次，合并所有CH2Cl2层，水洗2次后，干燥，旋干，得到黄色油状磷酸酰基化中间产物。缓慢滴加1M NaOH(4g/100ml)，边加边振荡，控制反应温度为30℃，加至PH＝4，有大量白色沉淀出，放置冰箱过夜。抽滤，少量水洗，再丙酮泡洗，得到白色片状Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐6.75g，收率87％，纯度99％。
(2)取Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐(10mmol,3.88g)，加入80ml甲醇+8ml水，加热至60℃溶解，滤去极少不溶物，滤液室温搅拌下滴加NaOH的甲醇溶液(0.8g/20ml)，至pH＝7，产生白色沉淀，继续搅拌2h，静置，抽滤。滤液加入丙酮又析出白色沉淀，抽滤，与之前滤饼合并，丙酮洗涤3次，干燥得白色粉末状粗产品。经丙酮-水重结晶得白色针状Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二钠盐4.02g，收率98％，纯度99％。
实施例5
(1)于干燥的250ml三口圆底烧瓶中，加入Z-3’-羟基-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯(20mmol，5.72g)，用40ml CH2Cl2溶解，装上球形冷凝管和无水氯化钙干燥管，以及温度计，用10ml CH2Cl2溶5.6ml POCl3(60mmol)倒入恒压滴液漏斗缓慢滴加，滴加过程保持0℃，1h滴完。继续搅拌1h。用10ml CH2Cl2溶2.8ml Et3N(20mmol)装入恒压滴液漏斗，15min滴加完毕，加完后继续搅拌4h，反应完毕后，撤去干燥管，加入40ml蒸馏水，继续搅拌30min。将反应液倒入分液漏斗，分出CH2Cl2层。水层用CH2Cl2萃取3次，合并所有CH2Cl2层，水洗2次后，干燥，旋干，得到黄色油状磷酸酰基化中间产物。缓慢滴加1M NaOH(4g/100ml)，边加边振荡，控制反应温度为30℃，加至PH＝6，有大量白色沉淀出，放置冰箱过夜。抽滤，少量水洗，再丙酮泡洗，得到白色片状Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐6.90g，收率89％，纯度99％。
(2)取Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐(10mmol,3.88g)，加入80ml甲醇+8ml水，加热至60℃溶解，滤去极少不溶物，滤液室温搅拌下滴加NaOH的甲醇溶液(0.8g/20ml)，至pH＝9，产生白色沉淀，继续搅拌2h，静置，抽滤。滤液加入丙酮又析出白色沉淀，抽滤，与之前滤饼合并，丙酮洗涤3次，干燥得白色粉末状粗产品。经丙酮-水重结晶得白色针状Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二钠盐4.03g，收率98％，纯度99％。
实施例6
(1)于干燥的250ml三口圆底烧瓶中，加入Z-3’-羟基-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯(20mmol，5.72g)，用40ml CH2Cl2溶解，装上球形冷凝管和无水氯化钙干燥管，以及温度计，用10ml CH2Cl2溶9.3ml POCl3(100mmol)倒入恒压滴液漏斗缓慢滴加，滴加过程保持20℃，1h滴完。继续搅拌1h。用10ml CH2Cl2溶8.4ml Et3N(60mmol)装入恒压滴液漏斗，15min滴加完毕,加完后继续搅拌4h,反应完毕后，撤去干燥管，加入40ml蒸馏水，继续搅拌30min。将反应液倒入分液漏斗，分出CH2Cl2层。水层用CH2Cl2萃取3次，合并所有CH2Cl2层，水洗2次后，干燥，旋干，得到黄色油状磷酸酰基化中间产物。缓慢滴加1M NaOH(4g/100ml)，边加边振荡，控制反应温度为30℃，加至PH＝5，有大量白色沉淀出，放置冰箱过夜。抽滤，少量水洗，再丙酮泡洗，得到白色片状Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐6.82g，收率88％，纯度99％。
(2)取Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐(10mmol,3.88g)，加入80ml甲醇+8ml水，加热至60℃溶解，滤去极少不溶物，滤液室温搅拌下滴加NaOH的甲醇溶液(0.8g/20ml)，至pH＝8，产生白色沉淀，继续搅拌2h，静置，抽滤。滤液加入丙酮又析出白色沉淀，抽滤，与之前滤饼合并，丙酮洗涤3次，干燥得白色粉末状粗产品。经丙酮-水重结晶得白色针状Z-3,4’,5-三甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二钠盐4.05g，收率99％，纯度99％。
实施例7
(1)于干燥的250ml三口圆底烧瓶中，加入E-4’-羟基-3,5-二甲氧基二苯乙烯(紫檀茋，20mmol，5.12g)，用40ml CH2Cl2溶解，装上球形冷凝管和无水氯化钙干燥管，以及温度计，用10ml CH2Cl2溶5.6ml POCl3(60mmol)倒入恒压滴液漏斗缓慢滴加，滴加过程保持10℃，1h滴完。继续搅拌1h。用10ml CH2Cl2溶5.6ml Et3N(40mmol)装入恒压滴液漏斗，15min滴加完毕,加完后继续搅拌4h,反应完毕后，撤去干燥管，加入40ml蒸馏水，继续搅拌30min。将反应液倒入分液漏斗，分出CH2Cl2层。水层用CH2Cl2萃取3次，合并所有CH2Cl2层，水洗2次后，干燥，旋干，得到黄色油状磷酸酰基化中间产物。缓慢滴加1M NaOH(4g/100ml)，边加边振荡，控制反应温度为30℃，加至PH＝6，有大量白色沉淀出，放置冰箱过夜。抽滤，少量水洗，再丙酮泡洗，得到白色片状E-3,5-二甲氧基苯乙烯基-4’-O-磷酸酯单钠盐6.30g，收率88％，纯度99％。
(2)取E-3,5-二甲氧基苯乙烯基-4’-O-磷酸酯单钠盐(10mmol，3.58g)，加入80ml甲醇+8ml水，加热至60℃溶解，滤去极少不溶物，滤液室温搅拌下滴加NaOH的甲醇溶液(0.8g/20ml)，至pH＝8，产生白色沉淀，继续搅拌2h，静置，抽滤。滤液加入丙酮又析出白色沉淀，抽滤，与之前滤饼合并，丙酮洗涤3次，干燥得白色粉末状粗产品。经丙酮-水重结晶得白色针状E-3,5-二甲氧基苯乙烯基-4’-O-磷酸酯二钠盐3.76g，收率99％，纯度99％。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.03-7.09(m,3H),6.89(d,J＝16.4Hz,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,2H),6.31(s,1H),3.68(s,6H)；IR(neat,KBr)-13421,1594,1508,1459,1427,1297,1155,995,890,586；FAB-MS m/z 381[M+H]+,403[M+Na]+。核磁共振氢谱如图5、图6所示。
实施例8：Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二氢酯的制备
于干燥的250ml烧杯中，加入Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐(M418，10mmol，4.18g)，均匀分散于200ml水中，用1M盐酸酸化至pH＝2，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，旋干，得Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二氢酯3.37g，收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(s,1H),6.82-6.89(m,2H),6.55(s,2H),6.44(d,J＝12.0Hz,1H),6.34(d,J＝11.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.61(s,3H),3.58(s,6H)。核磁共振氢谱如图7、图8所示。
实施例9：Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二氢酯的制备
于干燥的250ml烧杯中，加入Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸单钠盐(M418，10mmol，4.18g)，均匀分散于200ml水中，用1M盐酸酸化至pH＝1，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，旋干，得Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二氢酯3.16g，收率80％，纯度99％。
实施例10：丙泊酚磷酸二氢酯的制备
于干燥的250ml烧杯中，加入丙泊酚磷酸酯单钠盐(M280，10mmol，2.80g)，均匀分散于200ml水中，用1M硫酸酸化至pH＝1，用甲苯萃取(30ml×3)，合并有机相，旋干，得丙泊酚磷酸二氢酯2.22g，收率86％，纯度99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11(m,3H),3.53(m,2H),1.14(d,J＝6.8Hz,12H)；31P NMR(161.9MHz,DMSO-d6)δ-4.17；EI-MS m/z 258[M]+,215[M-C3H7]+,160[M-H2PO4]+。核磁共振氢谱如图9、图10所示。
实施例11：丙泊酚磷酸二氢酯的制备
于干燥的250ml烧杯中，加入丙泊酚磷酸酯单钠盐(M280，10mmol，2.80g)，均匀分散于200ml水中，用1M硫酸酸化至pH＝3，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，旋干，得丙泊酚磷酸二氢酯2.08g，收率81％，纯度99％。
实施例12：Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二钾盐的制备
于室温下，将Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二氢酯(M396，2mmol，0.79g)溶于50ml甲醇-水(体积比为1：1)中，向其中滴加5％的氢氧化钾溶液至pH＝8，减压浓缩，用水重结晶，得白色晶体Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二钾盐0.92g，收率98％，纯度99％。
实施例13：Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二铵盐的制备
于室温下，将Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二氢酯(M396，2mmol，0.79g)溶于100ml水中，向其中滴加10％的氨水溶液至pH＝7，减压浓缩，用水重结晶，得白色晶体Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二铵盐0.79g，收率92％，纯度98％。
实施例14：Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸镁盐的制备
于室温下，将Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二氢酯(M396，2mmol，0.79g)溶于50ml乙醇-水(体积比为1：1)中，向其中滴加20％的氯化镁溶液，用氢氧化钠溶液调节至pH＝8，减压浓缩，用水重结晶，得白色晶体Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸镁盐0.80g，收率95％，纯度99％。
实施例15：Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸钙盐的制备
于室温下，将Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二氢酯(M396，2mmol，0.79g)溶于50ml乙醇中，向其中滴加5％的氢氧化钙溶液至pH＝9，减压浓缩，用水重结晶，得白色晶体Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸钙盐0.85g，收率98％，纯度99％。
实施例16：Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸锶盐的制备
于室温下，将Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸二氢酯(M396，2mmol，0.79g)溶于50ml甲醇中，向其中滴加5％的氢氧化锶溶液至pH＝9，减压浓缩，用水重结晶，得白色晶体Z-3,4,4’,5-四甲氧基苯乙烯基-3’-O-磷酸锶盐0.94g，收率97％，纯度99％。
Claims (7)
1.一种芳氧基磷酸酯单钠盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)在有机溶剂中，以取代的酚类化合物为原料，在三氯氧磷及碱存在下，在冰水浴中进行磷酰基化反应和碱化反应，在冰水浴中的反应时间为1～3小时，反应温度为0～20℃，反应完成后加入水，搅拌、萃取、干燥、减压浓缩，得到酚的磷酰基化产物；所述碱是吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或磷酸三钾；所述取代的酚类化合物为具有顺式或反式二苯乙烯结构且含有取代基的酚类化合物，结构如式(1)所示：
其中R1、R2是一个或多个OCH3或卤素原子；
(2)在20～40℃下，向酚的磷酰基化产物中滴加NaOH溶液至pH＝4～6，析出白色沉淀，然后冷却、抽滤、水洗、丙酮泡洗、干燥，得到芳氧基磷酸酯单钠盐。
2.根据权利要求1所述的芳氧基磷酸酯单钠盐的制备方法，其特征在于：所述取代的酚类化合物：三氯氧磷：碱的物质的量比为1：(3～5)：(1～3)。
3.根据权利要求1所述的芳氧基磷酸酯单钠盐的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂是三氯甲烷、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
4.根据权利要求1所述的芳氧基磷酸酯单钠盐的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述NaOH溶液的浓度为0.5M～1.5M。
5.一种芳氧基磷酸酯二钠盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)在有机溶剂中，以取代的酚类化合物为原料，在三氯氧磷及碱存在下，在冰水浴中进行磷酰基化反应和碱化反应，在冰水浴中的反应时间为1～3小时，反应温度为0～20℃，反应完成后加入水，搅拌、萃取、干燥、减压浓缩，得到酚的磷酰基化产物；所述碱是吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或磷酸三钾；所述取代的酚类化合物为具有顺式或反式二苯乙烯结构且含有取代基的酚类化合物，结构如式(1)所示：
其中R1、R2是一个或多个OCH3或卤素原子；
(2)在20～40℃下，向酚的磷酰基化产物中滴加NaOH溶液至pH＝4～6，析出白色沉淀，然后冷却、抽滤、水洗、丙酮泡洗、干燥，得到芳氧基磷酸酯单钠盐；
(3)在40～80℃的反应温度下，将芳氧基磷酸酯单钠盐溶解于甲醇-水中，冷却至室温后，滴加氢氧化钠的甲醇溶液至pH＝7～9，有白色沉淀析出，然后搅拌、静置、抽滤，再用丙酮洗涤滤饼，干燥后重结晶，得到芳氧基磷酸酯二钠盐。
6.一种芳氧基磷酸二氢酯的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)在有机溶剂中，以取代的酚类化合物为原料，在三氯氧磷及碱存在下，在冰水浴中进行磷酰基化反应和碱化反应，在冰水浴中的反应时间为1～3小时，反应温度为0～20℃，反应完成后加入水，搅拌、萃取、干燥、减压浓缩，得到酚的磷酰基化产物；所述碱是吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或磷酸三钾；所述取代的酚类化合物为具有顺式或反式二苯乙烯结构且含有取代基的酚类化合物，结构如式(1)所示：
其中R1、R2是一个或多个OCH3或卤素原子；
(2)在20～40℃下，向酚的磷酰基化产物中滴加NaOH溶液至pH＝4～6，析出白色沉淀，然后冷却、抽滤、水洗、丙酮泡洗、干燥，得到芳氧基磷酸酯单钠盐；
(3)在室温下，将芳氧基磷酸酯单钠盐分散在水中，加入无机酸至pH＝1～3，然后用有机溶剂萃取，再合并有机层，浓缩，得到芳氧基磷酸二氢酯。
7.一种芳氧基磷酸酯盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)在有机溶剂中，以取代的酚类化合物为原料，在三氯氧磷及碱存在下，在冰水浴中进行磷酰基化反应和碱化反应，在冰水浴中的反应时间为1～3小时，反应温度为0～20℃，反应完成后加入水，搅拌、萃取、干燥、减压浓缩，得到酚的磷酰基化产物；所述碱是吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或磷酸三钾；所述取代的酚类化合物为具有顺式或反式二苯乙烯结构且含有取代基的酚类化合物，结构如式(1)所示：
其中R1、R2是一个或多个OCH3或卤素原子；
(2)在20～40℃下，向酚的磷酰基化产物中滴加NaOH溶液至pH＝4～6，析出白色沉淀，然后冷却、抽滤、水洗、丙酮泡洗、干燥，得到芳氧基磷酸酯单钠盐；
(3)在室温下，将芳氧基磷酸酯单钠盐分散在水中，加入无机酸至pH＝1～3，然后用有机溶剂萃取，再合并有机层，浓缩，得到芳氧基磷酸二氢酯；然后再在室温下，向芳氧基磷酸二氢酯中加入含其它阳离子的氢氧化物或卤化物的溶液，调节至pH＝7～9，减压浓缩，重结晶，得到芳氧基磷酸酯盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510183939.0A CN106146548B (zh) | 2015-04-17 | 2015-04-17 | 一种芳氧基磷酸酯单钠盐的制备及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510183939.0A CN106146548B (zh) | 2015-04-17 | 2015-04-17 | 一种芳氧基磷酸酯单钠盐的制备及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106146548A CN106146548A (zh) | 2016-11-23 |
| CN106146548B true CN106146548B (zh) | 2020-12-29 |
Family
ID=58059054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510183939.0A Active CN106146548B (zh) | 2015-04-17 | 2015-04-17 | 一种芳氧基磷酸酯单钠盐的制备及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106146548B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108586520B (zh) * | 2018-06-05 | 2020-07-03 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 一种使用黑磷合成有机膦化合物的方法 |
| CN109516623B (zh) * | 2018-11-16 | 2021-06-01 | 浙江万盛股份有限公司 | 一种三丁氧乙基磷酸酯废水的综合利用方法 |
| CN111647016A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-09-11 | 成都纽瑞特医疗科技股份有限公司 | 羟基亚甲基二膦酸盐的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1465580A (zh) * | 2002-06-07 | 2004-01-07 | 深圳市北大高科技股份有限公司 | 一种简便合成康普立停a-4前药的方法 |
| CN1737004A (zh) * | 2005-04-06 | 2006-02-22 | 西南合成制药股份有限公司 | 康布瑞汀化合物的制备方法 |
| CN101186620A (zh) * | 2007-10-19 | 2008-05-28 | 中国科学院广州化学研究所 | 一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法 |
| CN101274942A (zh) * | 2007-03-26 | 2008-10-01 | 天津市医药科学研究所 | 一种制备单芳基磷酸酯的方法 |
| CN101723813A (zh) * | 2008-10-15 | 2010-06-09 | 上海华理生物医药有限公司 | 一种乙氧基二苯乙烷衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2012094248A1 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Nanjing Molecular Research, Inc. | O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use |
-
2015
- 2015-04-17 CN CN201510183939.0A patent/CN106146548B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1465580A (zh) * | 2002-06-07 | 2004-01-07 | 深圳市北大高科技股份有限公司 | 一种简便合成康普立停a-4前药的方法 |
| CN1737004A (zh) * | 2005-04-06 | 2006-02-22 | 西南合成制药股份有限公司 | 康布瑞汀化合物的制备方法 |
| CN101274942A (zh) * | 2007-03-26 | 2008-10-01 | 天津市医药科学研究所 | 一种制备单芳基磷酸酯的方法 |
| CN101186620A (zh) * | 2007-10-19 | 2008-05-28 | 中国科学院广州化学研究所 | 一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法 |
| CN101723813A (zh) * | 2008-10-15 | 2010-06-09 | 上海华理生物医药有限公司 | 一种乙氧基二苯乙烷衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2012094248A1 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Nanjing Molecular Research, Inc. | O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106146548A (zh) | 2016-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106146548B (zh) | 一种芳氧基磷酸酯单钠盐的制备及应用 | |
| Knyazeva et al. | One-step synthesis of rccc-and rctt-diastereomers of novel calix [4] resorcinols based on a para-thiophosphorylated derivative of benzaldehyde | |
| CN107021985A (zh) | 药物中间体r‑9‑[2‑(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成方法 | |
| CN104592337A (zh) | 一种9-β-D-***呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤-5’-磷酸酯的制备方法 | |
| CN102633851B (zh) | 一种克拉霉素中间体的合成方法 | |
| CN112538091A (zh) | 一种高纯度双-（对-羧基苯氨基）苯基氧化膦阻燃剂的合成法 | |
| WO2012041015A1 (zh) | 一种非环核苷类抗病毒药物磷酸单酯化合物的制备方法 | |
| CN101469008B (zh) | 卡培他滨羟基衍生物、其制备方法和用于制备卡培他滨 | |
| CN110642885A (zh) | 一种多取代苯酚磷酸酯盐及其制备方法和应用 | |
| KR101703258B1 (ko) | 고순도의 (r)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법 | |
| CN103450157A (zh) | 一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法 | |
| CN102276442B (zh) | 二氯乙酸盐的合成方法 | |
| CN109942633B (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法 | |
| RU2703286C1 (ru) | Соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты и способ их получения | |
| WO2021020998A1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
| CN102070565A (zh) | 4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪及其制备方法与应用 | |
| RU2456274C1 (ru) | Способ получения бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана | |
| KR101703257B1 (ko) | 고순도의 (r)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법 | |
| KR101195631B1 (ko) | ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법 | |
| CN109384814B (zh) | 新型替诺福韦前药的纯化方法 | |
| CN114195748B (zh) | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法 | |
| CN109942632B (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法 | |
| RU2605556C1 (ru) | 4-n-[(дигидроксифосфорил)метил]-6-(хлорметил)-1,4,2-оксазафосфоринан и способ его получения | |
| CN112679429B (zh) | 一种制备异喹啉酮类化合物的方法 | |
| RU2659033C1 (ru) | Способ получения триэтиламмониевой соли бис(3-аминофенил)фосфиновой кислоты |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |