CN106146394B - 3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了3，4‑二羟基苯乙醇烟酸酯及其制备方法和应用，属于药物制备技术领域，对烟酸(Niacin)的化学结构进行衍化，在其结构中引入羟基酪醇，其结构与烟酸有较大差异，但是具有降低血糖、降低血脂和抗氧化等作用。本发明还提供了化合物HT‑N的制备方法，即将烟酸与草酰氯反应得烟酰氯，再与苄基保护的羟基酪醇反应成酯，然后脱保护而得，该制备方法操作简单，对设备要求低，环境友好。本发明公开的新的化合物3，4‑二羟基苯乙醇烟酸酯用于治疗糖尿病和高脂血症的化合物，能够降低血糖和血脂，并且能够降低丙二醛，改善糖尿病和高脂血症状态下的氧化应激作用，以及改善糖尿病状态下的肝损伤。

Description

3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖及胰岛素抵抗为主要特征的慢性代谢综合症。研究发现，人体内胰岛素除了调节血糖的高低，也调节人体内脂肪和蛋白质的代谢。因此，在糖尿病患者中，胰岛素的生物调节一旦出现障碍，就会发生脂质代谢紊乱，继而出现脂质代谢异常，也就会形成血脂异常。当糖尿病患者体内发生胰岛素抵抗时，人体内的胰岛素水平就会升高，产生高胰岛素血症。后者会导致极低密度脂蛋白(VLDL)-甘油三酯生成增加，使甘油三酯浓度升高，产生高甘油三酯血症。当糖尿病患者出现胰岛素缺乏时，脂蛋白酯酶活性大大降低，使脂蛋白酯酶清除甘油三酯的功能受损。因此，脂蛋白酯酶缺乏会引起血浆甘油三酯增高，产生高甘油三酯血症。而高甘油三酯血症会进一步加剧胰岛素抵抗。由此可见，胰岛素抵抗或胰岛素缺乏与高甘油三酯血症互为因果关系。
研究报道，血脂异常会引发高血糖，而糖尿病的主要特征就是血糖升高。体内的高血糖会诱发氧化应激，过多活性氧的产生会进一步诱发相关的损伤性生理生化反应，如脂质过氧化、血管内皮损伤等并发症。
现有的降血糖药物主要是通过不同的作用机制来控制血糖水平，作用较为单一。对于病理过程复杂的糖尿病并伴有高脂血症，降血糖的同时降低血脂、阻断氧化应激、保护血管内皮损伤等多重作用的药物治疗，较单一降血糖对于延缓糖尿病并发症的发生具有更明确的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的化合物3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯，本发明还提供了上述化合物的制备方法和其在糖尿病和高脂血症及其并发症中的应用。
本发明是通过以下技术方案来实现：
本发明公开了一种新的化合物3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯，化学名为3-吡啶甲酸-3,4-二羟基苯乙酯，简称为羟基酪醇烟酸酯(hydroxyl-tyrosol niacin esters,HT-N)。其结构式如下：
本发明还公开了上述3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯的制备方法，包括以下步骤：
1)以3,4-二羟基苯乙醇、溴苄和碳酸钾为反应原料，用丙酮溶解，在50～60℃下回流搅拌反应，反应完毕，抽滤，浓缩，得浓缩物，将浓缩物用柱层析分离，制得3,4-二苄氧基苯乙醇；
2)将烟酸溶于二氯甲烷，再加入N,N二甲基甲酰胺，冰浴条件下加入草酰氯，冰浴条件下搅拌反应，反应完毕，减压旋蒸，制得烟酰氯；
3)将3,4-二苄氧基苯乙醇溶于二氯甲烷中，冰浴条件下逐滴加入烟酰氯二氯甲烷溶液，滴完后在室温下搅拌反应，反应完毕，将反应物洗涤，干燥、浓缩，得浓缩物；
4)将浓缩物溶于无水乙醇中，加入钯碳，氢气条件下氢解反应，反应完毕，抽滤，浓缩，再通过柱层析分离，制得羟基酪醇烟酸酯化合物。
步骤1)中，3,4-二羟基苯乙醇、溴苄与碳酸钾的摩尔比为1:2:4。
步骤2)中，烟酸与草酰氯的摩尔比为1：(1～3)；加入的N,N二甲基甲酰胺的量为：每摩尔烟酸加入1～3滴N,N二甲基甲酰胺。
步骤3)中，3,4-二苄氧基苯乙醇与烟酰氯的摩尔比为1:(1～1.5)。
步骤1)中，搅拌反应时间为20～30h；步骤2)和步骤3)中，搅拌反应时间为4～12h；步骤4)中反应时间为20～30h。
步骤1)中柱层析分离所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯按4:1体积比配制而成；步骤4)中柱层析分离所用的展开剂为氯仿和甲醇按(20～40)：1体积比配制而成。
本发明还公开了上述3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
本发明还公开了上述3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯在制备治疗高血脂症的药物中的应用。
本发明还公开了上述3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯在制备抗糖尿病合并高脂血症的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明公开了一种新的化合物3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯，对烟酸(Niacin)的化学结构进行衍化，在其结构中引入羟基酪醇，其结构与烟酸有较大差异，但是具有降低血糖、降低血脂和抗氧化等作用。本发明还提供了化合物HT-N的制备方法，即将烟酸与草酰氯反应得烟酰氯，再与苄基保护的羟基酪醇反应成酯，然后脱保护而得，该制备方法操作简单，对设备要求低，环境友好。
本发明公开的新的化合物3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯用于治疗糖尿病和高脂血症的化合物，能够降低血糖和血脂，并且能够降低丙二醛，改善糖尿病和高脂血症状态下的氧化应激作用，以及改善糖尿病状态下的肝损伤。实验证明，该化合物对链脲所菌素(STZ)所致的小鼠糖尿病模型具有显著的降糖效果，对Triton WR-1339所致的小鼠高脂血症模型具有显著的降血脂效果，有望成为一种新型的治疗糖尿病和高脂血症药物。
附图说明
图1为各组小鼠血糖浓度柱状图，(mmol/L)(n＝8)；
图2为各组小鼠血浆丙二醛浓度柱状图，(nmmol/L)(n＝8)；
图3为各组小鼠的谷丙转氨酶和谷草转氨酶的浓度柱状图，(U/L)(n＝8)；
图4为各组小鼠的肝脏系数的影响柱状图，(g/100g)(n＝8)；
图5为各组小鼠血浆总胆固醇和甘油三酯的浓度柱状图，(mmol/L)(n＝8)；
图6为各组小鼠血浆丙二醛浓度柱状图，(nmmol/L)(n＝8)。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供一种新的化合物3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯及其制备方法，本发明还提供所述的化合物在制备用于治疗糖尿病和高脂血症及其并发症的用途。
一种新的化合物羟基酪醇酯烟酸酯(I)，化学名为3-吡啶甲酸-3,4-二羟基苯乙酯，简称为羟基酪醇烟酸酯(hydroxyl-tyrosol niacin esters,HT-N)。
本发明公开的一种新的化合物HT-N对链脲所菌素(STZ)所致的小鼠糖尿病模型具有显著的降糖效果，对Triton WR-1339所致的小鼠高脂血症模型具有显著的降血脂效果。有望成为一种新型的治疗糖尿病和高脂血症药物。
实施例1
将3,4-二羟基苯乙醇(2.00g，13.00mmol)、碳酸钾(7.20g，52.18mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入溴苄(2.80ml，29.90mmol)，加热回流反应24h，反应完毕，抽滤，浓缩。柱层析分离(展开剂：石油醚和乙酸乙酯)得3,4-二苄氧基苯乙醇淡黄色固体2.92g，收率为67.12％，mp 55～57℃。
将烟酸(1.00g，8.12mmol)溶于二氯甲烷中，加入1d DMF，冰浴条件下逐滴加入草酰氯(1.05mL，10.58mmol)，冰浴条件下反应12h，反应完毕，减压浓缩得烟酰氯，然后溶于二氯甲烷溶剂中，直接投入下一步反应。
将苄基保护的羟基酪醇(2.17g，6.49mmol)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下逐滴加入上一步合成的烟酰氯二氯甲烷溶液，半小时内滴完。冰浴条件下反应12h，反应完毕，反应物用5％的NaHCO3溶液洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水Na2SO4干燥，浓缩得2.78g黄色油状物。将浓缩产物直接投入下一步反应。
将上一步所得的黄色油状物溶于无水乙醇中，加入钯碳(0.28g)，氢气保护条件下反应24h。反应完毕，抽滤，饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水Na2SO4干燥，浓缩。通过柱层析(展开剂：氯仿和甲醇酯)分离得1.26g白色固体，收率为74.91％，mp 145.1～146.2℃。
核磁共振数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(d,J＝1.7Hz,1H),8.86–8.79(m,2H),8.73(s,1H),8.26(m,1H),7.58(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),6.65–6.69(m,2H),6.55(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.42(t,J＝6.8Hz,2H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(400MHz,DMSO)δ165.10,154.12,150.39,145.61,144.27,137.24,129.01,126.17,124.40,120.05,116.72,116.01,66.45,34.19。
实施例2
本发明的HT-N的药效学作用通过HT-N对链脲佐菌素(STZ)所致的小鼠糖尿病模型的降血糖作用和对Triton WR-1339所致的小鼠高脂血症模型的降血脂作用来实现。
1.实验材料和仪器
材料：链脲佐菌素(Streptozocin，STZ，美国Sigma公司)，Triton WR-1339(美国Sigma公司)，西格列汀(武汉鸿睿康试剂有限公司)，烟酸(武汉鸿睿康试剂有限公司)，HT-N(实验室自制)，一水合柠檬酸、二水合柠檬酸三钠均为分析纯。
仪器：三诺安稳血糖仪及配套血糖试纸(三诺生物传感股份有限公司)，紫外-可见分光光度计等。
动物：昆明小鼠(20.0±2.0g)。
2、实验方法和结果
2.1.1糖尿病小鼠模型的建立
小鼠适应性喂养3d，禁食12h，腹腔注射STZ(使用0.1mol/L，pH4.5柠檬酸缓冲液，200mg/kg)72h后禁食6h测血糖，血糖大于16.0mmol/L，并出现多饮、多食、体重减轻为造模成功。
0.1mmol/L pH4.5柠檬酸缓冲液的配制：A液的配制(0.1mol/L柠檬酸水溶液)：柠檬酸2.10g加入蒸馏水至100mL。B液的配制(0.1mol/L柠檬酸三钠水溶液)：柠檬酸三钠2.94g加蒸馏水至100mL。0.1mol/L柠檬酸水溶液与0.1mol/L柠檬酸三钠水溶液的按体积比1:1.44进行混合，即可配制形成0.1mmol/L pH4.5柠檬酸缓冲液。
STZ溶液配制：以0.1mmol/LpH 4.5柠檬酸缓冲液溶解，配制成20mg/mL的溶液，冰浴，避光，半小时内注射完。
2.1.2糖尿病小鼠的降血糖药效学研究
取糖尿病成模小鼠，分别称重并测量空腹血糖值，按照体重、血糖值相近的原则分为3组(模型组、HT-N组、西格列汀组)，另取正常雄性小鼠为空白组，每组8只：①空白组，灌胃给予蒸馏水；②模型组，灌胃给予蒸馏水；③HT-N组，灌胃给予HT-N 164.3mg/kg；④西格列汀组，灌胃给予西格列汀13.0mg/kg。除空白组和模型组灌胃给予等剂量蒸馏水外其余分别灌胃给药，每日1次，连续8d，第7d给药后禁食不禁水6h后测定各组小鼠的血糖；第8d给药6h后均摘眼球取血，收集到的全血在冰浴上静置1h，然后5 000r/min离心15min得血浆，然后按照试剂盒方法测定血浆丙二醛含量，生化仪测定谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性。
2.1.3实验结果：
各组小鼠血糖浓度见表1和图1：
表1各组小鼠血糖浓度(mmol/L)(n＝8)
注：##表示与空白组相比较P＜0.01，*表示与模型组相比较P＜0.05。
从表1和图1的分析可以得出，化合物HT-N能显著降低糖尿病小鼠的血糖，具有降血糖活性。
各组小鼠血浆丙二醛含量见表2和图2：
表2各组小鼠血浆丙二醛含量(nmmol/L)(n＝8)
注：##表示与空白组相比较P＜0.01，**表示与模型组相比较P＜0.01。
从表2和图2的分析可以得出，化合物HT-N可以降低糖尿病小鼠体内丙二醛的含量，表明该化合物可以发挥抗氧化应激的作用。
各组小鼠的谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性见表3和图3：
表3各组小鼠血清中谷草转氨酶和谷丙转氨酶的活性(U/L)(n＝8)
注：##表示与空白组相比较P＜0.01，*表示与模型组相比较P＜0.05，**表示与模型组相比较P＜0.01。
各组小鼠的肝脏指数见表4和图4：
表4.各组小鼠的肝脏指数(g/100g)(n＝8)
注：##表示与空白组相比较P＜0.01，**表示与模型组相比较P＜0.01。
从表3、表4、图3和图4分析可以得出，化合物HT-N在糖尿病小鼠可以显著降低谷草转氨酶和谷丙转氨酶的活性，并且降低糖尿病小鼠的肝脏指数，表明该化合物在糖尿病状态下具有保肝作用。
2.2高脂血症小鼠模型的建立
小鼠适应性喂养3d，随机分为4组(空白组、模型组、HT-N组、烟酸组)每组8只：①空白组，灌胃给予蒸馏水；②模型组，灌胃给予蒸馏水；③HT-N组，灌胃给予HT-N 164.3mg/kg；④烟酸组，灌胃给予烟酸78.0mg/kg。除正常对照组和模型组灌胃给予等剂量蒸馏水外其余分别灌胃给药，每日1次，连续7d，在末次给药前18h，除正常对照组外，其余各组尾静脉注射Triton WR-1339 400mg/kg。
给药剂量按照转换公式确定剂量：
给药剂量＝人用药剂量/70×9.1
在末次给药后6h，各组小鼠均摘眼球取血，收集到的全血在冰浴上静置1h，然后5000r/min离心15min得血浆，然后按照试剂盒方法分别测定血浆总胆固醇、甘油三酯的含量和血浆丙二醛含量。
实验结果：各组小鼠血浆总胆固醇和甘油三酯含量见表5和图5：
表5各组小鼠血浆总胆固醇和甘油三酯含量(mmol/L)(n＝8)
注：##表示与空白组相比较P＜0.01，*表示与模型组相比较P＜0.05，**表示与模型组相比较P＜0.01。
从表5和图5的分析可以得出，化合物TH-N可以降低高脂血症小鼠的总胆固醇和甘油三酯含量，具有降低总胆固醇和甘油三酯的活性。
各组小鼠血浆丙二醛含量见表6和图6：
表6各组小鼠血浆丙二醛含量(nmmol/L)(n＝8)
注：##表示与空白组相比较P＜0.01，**表示与模型组相比较P＜0.01。
从表6和图6的分析可以得出，化合物HT-N可以降低高脂血症小鼠体内的丙二醛含量，在高脂血症模型中发挥抗氧化应激的作用。
综上可见，本发明提供的羟基酪醇烟酸酯(HT-N)活性化合物，具有降血糖，改善糖尿病状态下的肝损伤，降血脂和抗氧化应激等多重活性。

Claims (7)

1.3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯，其特征在于，其结构式如下：
2.权利要求1所述的3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以3,4-二羟基苯乙醇、溴苄和碳酸钾为反应原料，用丙酮溶解，在50～60℃下回流搅拌反应，反应完毕，抽滤，浓缩，得浓缩物，将浓缩物用柱层析分离，制得3,4-二苄氧基苯乙醇；其中，3,4-二羟基苯乙醇、溴苄与碳酸钾的摩尔比为1:2:4；
2)将烟酸溶于二氯甲烷，再加入N,N二甲基甲酰胺，冰浴条件下加入草酰氯，冰浴条件下搅拌反应，反应完毕，减压旋蒸，制得烟酰氯；烟酸与草酰氯的摩尔比为1：(1～3)；加入的N,N二甲基甲酰胺的量为：每摩尔烟酸加入1～3滴N,N二甲基甲酰胺；
3)将3,4-二苄氧基苯乙醇溶于二氯甲烷中，冰浴条件下逐滴加入烟酰氯二氯甲烷溶液，滴完后在室温下搅拌反应，反应完毕，将反应物洗涤，干燥、浓缩，得浓缩物；3,4-二苄氧基苯乙醇与烟酰氯的摩尔比为1:(1～1.5)；
4)将浓缩物溶于无水乙醇中，加入钯碳，氢气条件下氢解反应，反应完毕，抽滤，浓缩，再通过柱层析分离，制得羟基酪醇烟酸酯化合物。
3.根据权利要求2所述的3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中，搅拌反应时间为20～30h；步骤2)和步骤3)中，搅拌反应时间为4～12h；步骤4)中反应时间为20～30h。
4.根据权利要求2所述的3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中柱层析分离所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯按4:1体积比配制而成；步骤4)中柱层析分离所用的展开剂为氯仿和甲醇按(20～40)：1体积比配制而成。
5.权利要求1所述的3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
6.权利要求1所述的3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯在制备治疗高血脂症的药物中的应用。
7.权利要求1所述的3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯在制备抗糖尿病合并高脂血症的药物中的应用。
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CN105693517B (zh) * 2016-02-26 2018-12-07 西安交通大学 3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物及其制备方法和应用

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