CN106138059A - 一种稳定的利格列汀药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的利格列汀药物组合物及其制备方法。本发明提供的组方除含有活性成分外，通过选取特定组分的稀释剂和崩解剂，并对各组分的比例进行控制，使利格列汀具有良好的稳定性和生物利用度。

Description

一种稳定的利格列汀药物组合物

技术领域

本发明涉及一种稳定的利格列汀药物组合物及其制备方法。

背景技术

利格列汀(Linagliptin)是一种选择性二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，可显著控制血糖，只需每日口服一次，发生低血糖、心血管事件和体重增加的风险较低，市场前景较好。利格列汀是一种嘌呤衍生物，其化合物结构中含有取代的喹唑啉基团和3-氨基哌啶基团，其结构如下式(1)所示：

（1）

化学名：8-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氢-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮

分子式：C₂₅H₂₈N₈O₂

分子量：472.54

通过对现有技术的研究，利格列汀制剂的稳定性问题仍是困扰人们急需解决的问题。另外，合适的制备方法和工艺条件、稀释剂的种类及用量对制剂的溶出效果至关重要。常用的稀释剂乳糖、微晶纤维素、淀粉等，常用的崩解剂有微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等。但是，如何通过所述的利格列汀的溶出度调整配方以及工艺调整得到更加优良的溶出率，如何选用合适的工艺条件以避免利格列汀的降解等问题、现有技术都没有给出进一步的提示，有鉴于此，特提出此发明。

发明内容

本发明旨在获得稳定的利格列汀药物组合物，同时提高其疗效。根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使利格列汀具有良好的稳定性和生物利用度。

因此，本发明的目的在于提供一种稳定的利格列汀药物组合物，该组合物含有利格列汀、稀释剂和崩解剂，且利格列汀：稀释剂：崩解剂的重量比为1：25-35：3-5，优选的重量比为1：28-32：3-4，最优选的为1：28：4。

此外，该组合物还含有粘合剂及润滑剂，其中粘合剂选自共聚维酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)及低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)中的一种或几种，优选共聚维酮；其中润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁中的一种或几种，优选硬脂酸镁。

该药物组合物中的稀释剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙(具体为无水磷酸氢钙或磷酸氢钙二水合物)、低取代的羟丙基纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉及木糖醇中的一种或几种，优选稀释剂为甘露醇和预胶化淀粉，同时对两种稀释剂的比例进行调控，甘露醇与预胶化淀粉的重量比为6-9，优选6.7。

该药物组合物中的崩解剂选自交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素及淀粉，优选玉米淀粉。

具体地，制成1000片药物组合物的配方组成如下：

利格列汀 5g

甘露醇 108-157g

预胶化淀粉 18g

崩解剂 15-25g

粘合剂 5g

润滑剂 1g

薄膜包衣剂 5g

优选的配方组成为：

利格列汀 5g

甘露醇 122g

预胶化淀粉 18g

崩解剂 20g

粘合剂 5g

润滑剂 1g

薄膜包衣剂 5g

本发明的另一个目的是提供一种利格列汀药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

1) 将利格列汀、稀释剂和崩解剂干燥、粉碎、过筛，并取粘合剂溶解于溶剂中，产生制粒液体；

2) 取处方量的辅料与利格列汀混合均匀，然后加入适量制粒液体制成软材，过20目筛网制粒，得到利格列汀湿颗粒；

3) 将上述利格列汀湿颗粒在40℃条件下干燥至水分小于5%，得到利格列汀干颗粒；

4) 将上述利格列汀干颗粒过20目筛网整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片即得。

本发明通过处方筛选确定利格列汀与稀释剂、崩解剂的组配应用，所制备的利格列汀片稳定性好，溶出度较好。处方筛选试验及结果见下：

由以上试验结果可知：处方1-3溶出趋势均优于处方4。

此外，本发明药物组合物还可以含有双胍类降糖药，所述双胍类降糖药优选为二甲双胍，优选的药用剂量为500mg。

本发明的另一个目的是提供一种利格列汀药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

1) 将利格列汀、稀释剂和崩解剂干燥、粉碎、过筛，并取粘合剂溶解于纯水中，产生制粒液体；

2) 取处方量的辅料与利格列汀混合均匀，然后加入适量制粒液体制成软材，过20目筛网制粒，得到利格列汀湿颗粒；

3) 将上述利格列汀湿颗粒在40℃条件下干燥至水分小于5%，得到利格列汀干颗粒；

4) 将上述利格列汀干颗粒过20目筛网整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，薄膜包衣即得。

上述制备方法中，步骤1）的过筛均为过100目筛。

本发明中将原、辅料粉碎、过筛后再混合，可使原、辅料分布均匀，混合的更加均匀，从而使药物更好的发挥药效。

此外，加热会造成利格列汀的降解，因此，确定适合的干燥温度是很重要的。本发明中将利格列汀颗粒在40℃条件下干燥至水分小于5%，得到利格列汀干颗粒，不仅避免了加热对利格列汀的降解，而且干燥效果良好。

本发明的利格列汀药物组合物有以下优点：

1) 本发明所提供的利格列汀药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品生产成本，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

2) 本发明所提供的新的利格列汀组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。

3) 本发明所提供的新的利格列汀组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的利格列汀药物组合物质量可靠。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例 1

利格列汀药物组合物制成1000片的配方组成如下：

利格列汀 5g

甘露醇 122g

预胶化淀粉 18g

玉米淀粉 20g

共聚维酮 5g

硬脂酸镁 1g

薄膜包衣剂 5g

制备方法

1) 将利格列汀、甘露醇、预胶化淀粉和玉米淀粉干燥、粉碎、过100目筛，并取共聚维酮溶解于纯水中，产生制粒液体；

2) 取处方量的辅料与利格列汀混合均匀，然后加入适量制粒液体制成软材，过20目筛网制粒，得到利格列汀湿颗粒；

3) 将上述利格列汀湿颗粒在40℃条件下干燥至水分小于5%，得到利格列汀干颗粒；

4) 将上述利格列汀干颗粒过20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，薄膜包衣即得。

实施例 2

利格列汀药物组合物制成1000片的配方组成如下：

利格列汀 5g

甘露醇 108g

预胶化淀粉 18g

玉米淀粉 25g

共聚维酮 5g

硬脂酸镁 1g

薄膜包衣剂 5g

制备方法同实施例1。

实施例3

利格列汀药物组合物制成1000片的配方组成如下：

利格列汀 5g

甘露醇 157g

预胶化淀粉 18g

玉米淀粉 15g

共聚维酮 5g

硬脂酸镁 1g

薄膜包衣剂 5g

制备方法同实施例1。

实施例4

利格列汀二甲双胍复方制成1000片的配方组成如下：

利格列汀 5g

二甲双胍 500g

甘露醇 122g

预胶化淀粉 18g

玉米淀粉 20g

共聚维酮 10g

硬脂酸镁 2g

薄膜包衣剂 10g

制备方法

1) 将利格列汀、二甲双胍、甘露醇、预胶化淀粉和玉米淀粉干燥、粉碎、过100目筛，并取共聚维酮溶解于纯水中，产生制粒液体；

2) 取处方量的甘露醇、预胶化淀粉和玉米淀粉与利格列汀混合均匀，然后加入适量制粒液体制成软材，过20目筛网制粒，得到复方的湿颗粒；

3) 将上述利格列汀二甲双胍的湿颗粒在30℃条件下干燥至水分小于5%，得到复方的干颗粒；

4) 将上述复方干颗粒过20目筛网整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，薄膜包衣即得。

[试验例1] 本发明产品的稳定性考察

采用本发明实施例1的方法制得的利格列汀片，分别于高温60℃、RH92.5%和光照强度4500Lx±500Lx条件下放置，分别于5天、10天取样，检测，并与0天比较，实验结果见下表。

结论：经过高温、高湿、光照条件下影响因素考察，各项检测指标与0天相比无明显差异，稳定性好，杂质含量少，同时具有较好的溶出度。

[试验例2]本发明产品利格列汀片的溶出度的测定

用本发明实施例1-3产品进行的溶出度测定试验，结果如下：

试验例3

本发明实施例4的溶出度测定

根据中国药典2010版溶出度测定法(附录XC第二法)，以pH 1.2 的HCl溶液900mL为溶剂，温度为37± 0.5℃，转速为 50r/min，在0、5、10、15、30、45、60 min分别取溶液10mL，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，并即时在容器中补充 pH 1.2 HCl溶液10mL。取续滤液进样20μL，记录色谱峰面积，由测定结果代入标准曲线求得个时间点利格列汀的溶出量，经校正后即得累积溶出度。取续滤液1mL至10mL容量瓶中，定容后进样20μL，记录色谱峰面积，由测定结果代入标准曲线求得个时间点二甲双胍的溶出量，经校正后即得累积溶出度。药物累计释放百分率按如下公式计算： 其中C_i为药物浓度（μg·mL^-1）；为释放介质体积（mL）；为补液体积（mL）；W为样品重量（mg）；F为制剂中药物的百分含量（%）。

实施例4中利格列汀、二甲双胍的溶出度试验结果

Claims (8)

1.一种稳定的利格列汀药物组合物，其特征在于，该组合物含有利格列汀、稀释剂和崩解剂，且利格列汀：稀释剂：崩解剂的重量比为1：25-35：3-5。

2.根据权利要求1所述的利格列汀药物组合物，其特征在于还含有粘合剂及润滑剂。

3.根据权利要求1所述的利格列汀药物组合物，其特征在于稀释剂选自甘露醇和预胶化淀粉。

4.根据权利要求3所述的利格列汀药物组合物，其特征在于甘露醇与预胶化淀粉的重量比为6-9。

5.根据权利要求4所述的利格列汀药物组合物，其特征在于还含有双胍类降糖药物。

6.根据权利要求4所述的利格列汀药物组合物，其特征在于制成1000片的配方组成如下：

利格列汀 5g

甘露醇 108-157g

预胶化淀粉 18g

崩解剂 15-25g

粘合剂 5g

润滑剂 1g

薄膜包衣剂 5g。

7.根据权利要求6所述的利格列汀药物组合物，其特征在于制成1000片的配方组成如下：

利格列汀 5g

甘露醇 122g

预胶化淀粉 18g

崩解剂 20g

粘合剂 5g

润滑剂 1g

薄膜包衣剂 5g。

8.一种权利要求6-7任一项所述的利格列汀药物组合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：

1) 将利格列汀、稀释剂和崩解剂干燥、粉碎、过筛，并取粘合剂溶解于纯水中，产生制粒液体；

2) 取处方量的辅料与利格列汀混合均匀，然后加入适量制粒液体制成软材，过20目筛网制粒，得到利格列汀湿颗粒；

3) 将上述利格列汀湿颗粒在40℃条件下干燥至水分小于5%，得到利格列汀干颗粒；

4) 将上述利格列汀干颗粒过20目筛网整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，薄膜包衣即得。