CN106132401B - 用于增强酸性有益剂的局部施用的组合物及方法 - Google Patents

用于增强酸性有益剂的局部施用的组合物及方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106132401B
CN106132401B CN201580017197.2A CN201580017197A CN106132401B CN 106132401 B CN106132401 B CN 106132401B CN 201580017197 A CN201580017197 A CN 201580017197A CN 106132401 B CN106132401 B CN 106132401B
Authority
CN
China
Prior art keywords
powder
liquid
core
particles
active agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580017197.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106132401A (zh
Inventor
Y·孙
J·M·吴
A·法西
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jinnange Ii Co ltd
Jinnango Zero Co ltd
Johnson and Johnson Consumer Inc
Original Assignee
Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson and Johnson Consumer Companies LLC filed Critical Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Publication of CN106132401A publication Critical patent/CN106132401A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106132401B publication Critical patent/CN106132401B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0216—Solid or semisolid forms
    • A61K8/022—Powders; Compacted Powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/11—Encapsulated compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/25—Silicon; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4953—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/60—Particulates further characterized by their structure or composition
    • A61K2800/65—Characterized by the composition of the particulate/core
    • A61K2800/652—The particulate/core comprising organic material

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种粉末，所述粉末包含具有小于1000微米的平均粒度的核/壳颗粒，每个颗粒包含：液核，所述液核基本上不含水并且包含A)极性液体，其具有至少24％的表面极性百分比，活性成分，和C)约0.1重量％至约20重量％的至少一种并非活性成分的溶解度增强剂；以及外壳，所述外壳包含疏水性颗粒。所述粉末能够用于将所述活性成分局部施用于人或动物。

Description

用于增强酸性有益剂的局部施用的组合物及方法
本发明涉及用于增强有益剂的局部施用的组合物及方法。该组合物为粉末-液体颗粒，所述颗粒包含液核，所述液核基本上不含水并且包含具有至少24％的表面极性百分比的极性液体、至少一种酸性活性剂以及至少一种溶解度增强剂，该液核被包含疏水性颗粒的外壳包围。这些颗粒在干燥形式下是稳定的，但是在经受剪切时很快转化为液态或膏状形式。它们可有利地与其他成分特别是与那些在水存在下不稳定的成分配制成个人护理组合物。
背景技术
已知在疏水性粉末例如疏水性二氧化硅粉末(涂覆有有机硅的二氧化硅粉末)存在下，水可分散为细小液滴并被疏水性材料包层，从而防止液滴重新聚合。此类材料已被描述为“干水”、“粉状水”或“粉末-液体”并且可具有超过95％的水含量。其通过充分混合水与疏水性材料而形成。在此过程中，水滴被固体颗粒封装并防止其再次一起流动。有关使用“干水”作为化妆品底霜的第一个实验始于20世纪60年代。请参见US 3,393,155。这些自由流动的细粉在擦涂到皮肤上时发生液化。
最近，US 6,290,941描述了美容或药用粉末-液体组合物，其包含具有疏水性涂层的二氧化硅颗粒，所述颗粒中掺有水和水溶性聚合物，该组合物基本上不含油。此类组合物据称需要较少的二氧化硅，同时保持持水容量并能够基本上消除配方中额外的油。
WO 2011/075418公开了一种粉状组合物，该粉状组合物包含：a)至少一种以核-壳颗粒形式存在的粉末，所述内核包含液态水或液态水相，并且所述外壳包含疏水性或疏水化颗粒，和b)至少一种包含载体的粉末，以及b1)至少部分水溶性液体和/或b2)水反应性基质，其各自位于载体中和/或载体上。
Eshtiaghi等人发表于2012年Powder Technology第223卷第65-76页的论文描述了各种粉末-液体材料并提出了它们的形成机理。所用的外壳材料包括疏水性(涂覆有有机硅的)二氧化硅、疏水性玻璃珠和聚四氟乙烯(PTFE或TEFLON)粉末。内核材料包括水、甘油和聚乙二醇(PEG)。所报道的含甘油的材料的粒度为1200微米和3400微米。
US 2012/0315312提出核-壳颗粒，其外壳包括聚集的疏水性二氧化硅颗粒并且其内核包括液相。基于颗粒的总重量计，二氧化硅颗粒对液相的比率为2:98至40:60，并且60-100重量％的甘油以液相存在。
提交于2012年12月19日的美国专利申请序列号13/719,649提出一种粉末，其包含具有小于1000微米的平均粒度的核/壳颗粒，每个颗粒包含：1)液核，其基本上不含水并且包含具有至少24％的表面极性百分比的极性液体，和2)包含疏水性颗粒的外壳。这些颗粒可包含活性物质。
美国专利No.6,946,120提出一种用于局部施用的药物组合物，其包含作为药物活性组分的至少5重量％的米诺地尔；含量足以完全溶解米诺地尔的酸；溶剂组合物，其包含水、低级醇和共溶剂中的至少两种，所述共溶剂选自芳族醇和多元醇中的一者或两者；其中当共溶剂包括丙二醇时，其以少于约10重量％的量存在。
尽管水基粉末-液体常常见诸描述，但是它们并不适合与遇水不稳定或与水不相容的活性剂进行配制，该活性剂例如易于氧化和/或水解的植物提取物。此外，含水颗粒一般缺乏结构稳定性，在储存过程中易于塌缩或渗漏，并且水会从内核中蒸发。
也需要改善有益剂的皮肤渗透性的组合物。美国专利6,419,913提出增强皮肤渗透性的胶束组合物。这些组合物尽管有效，但是可能难以生产，并且产品成本相当高。
申请人现已发现增强有益剂的局部施用的新型组合物及方法。该组合物包括粉末-霜膏颗粒，该颗粒包含无水内核和至少一种碱性溶解度增强剂。此类颗粒是稳定的，并且可用于与各种活性剂进行配制，甚至与易于氧化和/或水解的那些进行配制。包含此类颗粒的组合物也便于使用，同时提供膏状、舒服的皮肤感觉和皮肤亲和力(保留在皮肤上的能力)。该组合物可用于化妆品、皮肤护理、伤口护理、皮肤病及其他个人护理产品以及其他应用和行业中。
发明内容
本发明提供了一种粉末，该粉末包含具有小于1000微米的平均粒度的核/壳颗粒，每个颗粒包含：液核，所述液核基本上不含水并且包含A)极性液体，其具有至少24％的表面极性百分比，B)酸性活性成分，和C)约0.1重量％至约20重量％的至少一种并非活性成分的碱性溶解度增强剂；以及外壳，所述外壳包含疏水性颗粒。
本发明还提供了一种通过将粉末擦涂在人或动物的皮肤上以局部施用活性成分的方法。粉末变成液体状或凝胶状或膏状组合物，从该组合物中活性物质或有益剂被吸收到皮肤中。
具体实施方式
如本文所用，除非另外指明，否则所有百分比均按所指组合物的总重量计。
本文引用的所有专利和已公布的专利申请的公开内容全文以引用方式并入。
如本文所用，“基本上不含”某种成分意指包含约5重量％或更少的该成分。优选地，基本上不含某种成分意指包含约2重量％或更少、或约1重量％或更少、或约0.5重量％或更少、或约0.1重量％或更少、或约0.05重量％或更少、或约0.01重量％或更少的此成分。在某些实施方案中，基本上不含某种成分意指完全不含该成分，即，该成分不存在。
如本文所用，“活性剂”或“有益剂”是对组织(例如能够对人体施加生物效应的物质)具有美容或治疗效果的化合物(例如合成化合物或从天然来源分离的化合物)，例如治疗药物或美容剂。活性剂的示例包括小分子、肽、蛋白质、核酸物质和营养物质(例如矿物质和提取物)。所用的活性剂的量取决于活性剂和/或最终产品的预期用途。活性剂或有益剂可以为液体、固体或半固体。另外，活性剂或有益剂可以结合到核/壳颗粒的液核和/或外壳中。
如本文所用，“溶解度增强剂”意指用于提高或改善组合物中活性物质或有益剂的溶解度的试剂。
如本文所用，“药学上可接受的”、“美容上可接受的”或“皮肤病学可接受的”意指适合与组织(例如，皮肤、毛发、粘膜、上皮等)接触使用，而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性或过敏反应。
如本文所用，“安全有效量”意指足以提供所期望程度的理想有益效果、但又足够低以避免严重副作用的量。该成分或组成物的安全有效量将根据正在治疗的部位、最终使用者的年龄、治疗的疗程和性质、所用的特定成分或组合物、所用的特定载体等因素而改变。
如本文所用，术语“处理”或“治疗”意指减轻或消除症状，治愈、预防或抑制疾病或病症，或改善组织生长/愈合，或美容状况，例如减轻皮肤皱纹/细纹、眼袋、脂肪团、皮肤标记/色素沉着或肤色不均的外观。
为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解，当叙述范围时，所述范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的整个范围或者其中的任何量或范围。
核/壳颗粒
本发明的粉末包含核/壳颗粒。每个颗粒包含液核，该液核基本上不含水并且包含极性液体、至少一种酸性活性物质或有益剂以及约0.1重量％至约20重量％的至少一种碱性溶解度增强剂。极性液体具有极小的表面极性。液核被疏水性颗粒的外壳包围。
根据本发明所述的颗粒具有被疏水性颗粒的外壳包围的液核。内核包括乳液或悬浮液，其包含作为连续(外部)相的极性液体。分散(内部)相包含疏水性材料和/或固体颗粒。
外壳的疏水性颗粒为散粉的形式，散粉仅通过弱的范德华力由弱的液体-粉末以及粉末-粉末相互作用结合在一起。经受轻微的力例如用手擦涂时，核/壳颗粒塌缩并且粉末成为液体、霜膏或凝胶。
总体上，核壳颗粒的平均粒度小于约1000微米，通常为约1微米至约1000微米、或约2微米至约200微米、或约3微米至约100微米、或约5微米至约50微米。核/壳颗粒的平均粒度可通过本领域已知的用于干颗粒的任何粒度测量方法进行测定，例如光学显微镜、电子显微镜或筛分分析。
内核
液核包含并非水的极性液体以及约0.1重量％至约20重量％的至少一种碱性溶解度增强剂，以及至少一种酸性活性物质或有益剂，并且具有总体表面张力的极小的极性分量。
如本领域中已知的，液体的表面张力(即，总体表面张力)被分为两个分量，一个代表极性分量，另一个代表非极性(或色散)分量。极性分量，“百分比(％)表面极性”，使用Fowkes在发表于2007年Journal of Achievements in Materials and ManufacturingEngineering第24卷第1期第137-145页的论文中所述的方法进行测定。
具体地，样品的总体表面张力通过Wilhelmy板方法(如Derelinch等人在“Measurement of Interfacial Tension in Fluid-Fluid Systems”中所述，引自ArthurT.Hubbard主编的Encyclopedia of Surface and Colloid Science第3152-3166页，Marcel Dekker,Inc.出版于2002年)使用Kruss张力计K100测量五次。所用的板为周长19.9mm×0.2mm的标准铂板。
每个样品的接触角也使用Kruss液滴形状分析***DSA10在一片干净的聚(四氟乙烯)(PTFE)板上测量五次。将每个样品的总体表面张力分为极性分量和色散分量，完成PTFE上接触角的测量。根据Fowkes表面能理论，液体的色散分量可通过获知其总体表面张力及其对PTFE(为完全非极性表面)的接触角来测定。公式如下：
Figure BDA0001122596640000051
其中θPTFE＝所测得的PTFE和样品液体之间的接触角。可测定任何液体的表面张力色散分量(σL D)，其总体表面张力(σL)只需通过测量该液体和PTFE(θPTFE)之间的接触角并使用上述公式即可获知。然后通过差值(σL P＝σL-σL D)测定液体的表面张力极性分量。表面极性百分比为(％＝σL P*100％/σL)。还可参见F.M.Fowkes,Journal of Physical Chemistry,67(1963)2538-2541。
极性液体具有至少24％、或至少25％、或至少26％、或至少30％的表面极性百分比。
液核基本上不含水。液核可以完全不含水，即无水。
液核包含安全有效量的酸性活性剂。酸性活性剂在组合物中的含量为按所述组合物的重量计，约0.001重量％至约20重量％、或约0.01重量％至约10重量％、或约1重量％至约5重量％。
适用于本发明的化合物为包含至少一个羧酸或酚官能团的弱酸药物或活性剂，其能够离子化以携带负电荷。尽管任何弱酸化合物都可以用于本发明，但是属于该组的优选的化合物类别包括NSAID's、转化酶抑制剂、抗微生物剂、***素以及用于局部用皮肤和毛发护理的活性剂，例如咖啡因、乳酸以及源自植物提取物且分子结构中具有至少一个羧酸官能团的任何化合物。
非甾族抗炎化合物(NSAID's)通常为包含羧基部分的弱有机酸。在本发明中使用的代表性NSAID's包括：水杨酸、水杨酸盐及其衍生物例如乙酰基水杨酸；丙酸化合物，例如布洛芬、双氯芬酸、萘普生、酮洛芬、吲哚衍生物如消炎痛、止痛剂化合物，例如甲氯酚那酸和吡咯链烷酸(pyrrolealkanoic acid)化合物如托美丁。
属于包含可衍生的羧基基团并用于本发明中的那些de另一类化合物为6-氟喹诺酮，其具有抗微生物活性。优选的药物为在喹诺酮环系的3位具有羧基官能团并且具有抗菌活性的那些。
氟喹诺酮化合物的一种优选的用途是治疗分枝杆菌感染，特别是结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasil)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)和鸟分枝杆菌-胞内分枝杆菌复合体(M.avium-M.intracellularcomplex)。据信，抗菌喹诺酮剂可渗透到细菌细胞中并抑制DNA旋转酶，这是一种维持DNA中超螺旋扭曲所必需的细菌酶(Klopman等人，1993)。一种用于治疗分枝杆菌感染特别是鸟分枝杆菌-胞内分枝杆菌(M.avium-M.intracellulare)的抗菌剂为环丙沙星。
先锋霉素也包含在此类抗微生物剂中。用于本发明中的先锋霉素为在3位和7位具有各种取代基并且在2位环位置包含羧基基团的7-氨基头孢烷酸的衍生物。先锋霉素通常具有400-450范围内的分子量，并且包括头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢匹林、头孢孟多和头孢西丁。根据药物的生成过程不同，已知先锋霉素对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物两者均具有高活性。许多先锋霉素对大肠杆菌、克雷伯氏菌属以及一些变形杆菌属和肠杆菌属菌株有活性。先锋霉素通常采用静脉内给药，因为口服摄入后，相当少的化合物能够得到良好吸收以达到适用于治疗的体系水平。先锋霉素药物尤其适用于脂质体给药以治疗感染，因为脂质体递送可减少相关联的毒效应，包括过敏性反应、荨麻疹和发烧。
适用于本发明中的另一类化合物为***素。所有***素常见的基本结构为“***烷酸”，其由环戊烷环和2个脂族侧链组成，其中一个侧链的末端为羧基基团。存在9组***素，用字母A-I进行命名。***素剂的主要临床应用与其对平滑肌的影响相关。由于它们能够收缩子宫平滑肌，***素可用于妇科应用，例如引产或足月临产。***素还可用于治疗外周血管疾病或阻断胃酸分泌。
适用于本发明中的另一类化合物为转化酶抑制剂。转化酶抑制剂为阻断紧张素I转化为紧张素II的药物，并且也抑制缓激肽的降解，使得这些化合物可用作抗高血压药。适用于本发明的两种此类含羧基的化合物为L-脯氨酸衍生物卡托普利和依那普利。
液核包含约0.1重量％至约30重量％，例如约0.1重量％至约20重量％、或约0.1重量％至约10重量％、或约1重量％至约10重量％、或约1重量％至约5重量％的至少一种并非活性成分或有益剂的碱性溶解度增强剂。其促使不溶或难溶的酸性活性物质或有益剂溶解于内核中。
用于酸性活性剂或有益剂的合适的溶解度增强剂包括碱类，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三异丙醇胺以及它们的混合物。
液核基本上不含防腐剂。液核可以完全不含防腐剂。
液核可以为单相(一相)。另选地，液核可包含多相，例如液核可以为乳液或悬浮液，同时至少一种酸性活性剂作为液核的连续相完全溶解于极性液体中。另选地，对于由乳液构成的液核，至少一种酸性活性剂完全溶解于构成液核的液体中，即酸性活性剂以其溶解形式分布于内部相液体(例如，油相)中，并且外部极性液体相(例如，甘油、聚甘油或其他多元醇相)为液核的连续相。
在一个实施例中，液核为基本上或完全均匀的单相，即它是均匀透明的液体，不含肉眼可见的不均匀物质，例如在约12英寸的距离处用裸眼观察时不存在悬浮液滴或颗粒。作为单相的液核可包含除极性液体以外的其他有机液体，只要此类有机溶剂可溶或基本上可溶、可混溶或基本上可混溶于极性液体中以保持液核的均质性和澄清性即可。当使用其他部分溶解于极性液体中或与极性液体部分混溶的有机液体时，它们的量应低于其饱和浓度以确保液核保持为透明溶液。
极性液体可包含一种或多种多元醇。此类多元醇包括但不限于甘油(丙三醇)、聚甘油、二醇类、聚二醇以及它们的混合物。
聚甘油的示例包括包括但不限于双甘油(双丙三醇)、三甘油(甘油聚合物-3或聚甘油-3)、四甘油(甘油聚合物-4或聚甘油-4)、其他聚甘油(聚甘油-n，其中n>4)以及它们的混合物。
二醇类的示例包括但不限于丙二醇(propylene glycol)、乙二醇、丁二醇及其异构体(例如，1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇和2,3-丁二醇)、己二醇及其异构体、丙二醇(propanediol)、双丙二醇、乙氧基乙二醇、甲基丙二醇、异戊二醇以及它们的混合物。
聚二醇的示例包括但不限于各种分子量的聚乙二醇，即，分子量范围从300g/mol到10,000,000g/mol(例如，PEG-200、PEG-400、PEG-1000、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000)，各种分子量的聚丙二醇(PPG)，以及它们的混合物。
极性液体可包含多元醇与一种或多种其他有机液体的组合。此类有机液体包括但不限于醇类、异山梨醇、酯类、醚类、内酯及任何可用于治疗、美容或个人产品应用并且能够保持24％或更高的极性液体的表面极性百分比的有机化合物。
醇类的示例包括但不限于乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、苄醇、辛基癸醇、十六醇、丁基辛醇以及它们的混合物。
异山梨醇的示例包括但不限于二甲基异山梨醇、二乙基异山梨醇、乙基甲基异山梨醇以及它们的混合物。优选地，异山梨醇为异山梨醇的烷基酯，例如二甲基异山梨醇。
酯类的示例包括但不限于苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、三碘苯腈辛酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯以及它们的混合物。
醚类的示例包括但不限于二辛基醚、二丙二醇单甲醚以及它们的混合物。
内酯的示例包括但不限于葡糖酸内酯。
在本发明的一个实施方案中，极性液体为甘油或聚甘油与一种或多种二醇或聚二醇的混合物。
在本发明的另选实施方案中，极性液体为甘油或聚甘油与一种或多种醇的混合物。
在本发明的另一个实施方案中，极性液体为甘油或聚甘油与一种或多种异山梨醇的混合物。
优选地，极性液体包括甘油、聚甘油或它们的混合物。甘油、聚甘油或它们的混合物的量按液核的极性液体的重量计可为约50％至约100％、或多于约70％、或多于约80％、或85％或以上。液核的其余部分可以为一种或多种有机液体，例如非甘油多元醇、醇类或异山梨醇。
在一个实施方案中，液核还可包含至少一种亲水性聚合物，例如天然或合成亲水性聚合物。此类亲水性聚合物可溶解或部分溶解于液核中。合适的亲水性聚合物包括但不限于乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物(例如，PVP、或PVP/PVA共聚物)、乙烯醇的均聚物或共聚物(例如，聚乙烯醇或PVA)、聚丙烯酰胺、丙烯酸和/或甲基丙烯酸的均聚物或共聚物及它们的盐类和酯类(例如，CARBOPO/CARBOMER 934、940、941、980、1342和1382，以及ULTREZ10和21)、纤维素聚合物(例如，羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素)、聚氨酯、淀粉及其衍生物、以及合成和天然树胶(例如，***树胶或黄原胶)。优选的亲水性聚合物为丙烯酸酯聚合物和共聚物，特别是经无水中和剂中和的聚丙烯酸酯。乙烯类聚合物或甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(例如，
Figure BDA0001122596640000091
AN-119、139、149等)
将此类聚合物掺入液核中增强了液核与外壳的疏水性颗粒之间的相互作用，从而有利于核-壳颗粒形成并改善核/壳颗粒的物理稳定性，防止储存过程中颗粒过早塌缩和液体渗漏。
如果使用，则亲水性聚合物的量按液核的重量计通常为至多约10％、或等于或小于约5％、或等于或小于约3％、或等于或小于约2％。
一般来讲，液核可包含任何附加成分(例如，活性剂或制剂赋形剂)，其可溶解或分散于极性液体或其组分中，前提是该附加成分不减少液核的表面极性百分比。可使用药学上或美容上可接受的活性剂或赋形剂例如植物或矿物的提取物、天然或合成的小分子量化合物或聚合物、用于调节酸性的酸或碱(特别是弱酸或弱碱)、缓冲剂、螯合剂、抗氧化剂、增稠剂或胶凝剂。
特别地，活性剂或有益剂存在于液核中。液核可包含药物或美容产品中常用的一种或多种乳化表面活性剂(乳化剂)。
在一个实施方案中，液核包含乳液(例如，单一乳液、多重乳液或纳米乳液)，其中存在至少一个内部相(例如，油相)和至少一个外部极性液体相(例如，甘油、聚甘油或其他多元醇相)作为液核的连续相。内部相包括至少一种亲脂性物质，其在环境温度下为液体，并且与外部极性液体相基本上不可混溶。非限制性示例性油类包括植物来源的油(例如，植物油和植物(种子、豆类或水果)的油提取物)、矿物油、硅油/有机硅液和它们的衍生物以及任何可用于药物、局部用产品或美容产品的亲脂性溶剂。
用于液核的内油相的油类在性质上可以为挥发性或非挥发性的。适用于挥发性疏水溶剂组分中的疏水性溶剂选自：支链烃类、有机硅、脂肪酸酯、液态支链脂肪醇和三甘油酯(例如，辛酸三甘油酯/癸酸三甘油酯)、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯以及它们的混合物。可用作本文溶剂组分的优选的疏水性支链烃类包含约7至约14个、更优选地约10至约13并且最优选地约11至约12个碳原子。饱和烃类是优选的，但是不旨在排除不饱和烃类。此类优选的支链烃类的示例包括具有上述链长的异链烷烃。异链烷烃可从Exxon Chemical Co商购获得；示例包括Isopar E(C.sub.8-C.sub.9异链烷烃)、IsoparTM H和K(C.sub.11-C.sub.12异链烷烃)和IsoparTM L(C.sub.11-C.sub.13异链烷烃)或它们的混合物。其他合适的支链烃类为异十二烷和异十一烷。异十二烷为优选的并且可以商品名PermethylTM M99A从Presperse,Inc.(South Plainfield,N.J.,USA)商购获得。
可用作挥发性疏水溶剂组分的优选的有机硅包括挥发性硅氧烷，例如苯基五甲基二硅氧烷、苯基乙基五甲基二硅氧烷、六甲基二硅氧烷、甲氧基丙基七甲基环四硅氧烷、氯丙基五甲基二硅氧烷、羟丙基五甲基二硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环戊硅氧烷以及它们的混合物。有机硅中更优选的化合物为环状聚甲基硅氧烷(cyclomethicone)，其中示例包括六甲基二硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环戊硅氧烷、环己硅氧烷，其通常分别称作D4、D5和D6环状聚甲基硅氧烷。
乳液液核中一种或多种油的内部相在乳液液核中的表面活性剂作用下保持物理稳定。在一个实施方案中，液核包含至少一种聚合物表面活性剂，其具有约1,000道尔顿至50,000道尔顿范围内的分子量，包括但不限于：均聚物，诸如聚(环氧乙烷)、聚(乙烯基吡咯烷酮)和聚(乙烯醇)；嵌段和接枝共聚物聚合物表面活性剂，诸如二嵌段或三嵌段聚合物表面活性剂，已知为由BASF(Germany)制造的PLURONICS或由ICI(U.K.)制造的SYNPERONICPE，后者由两个聚(环氧乙烷)(PEO)的聚A嵌段和一个聚(环氧丙烷)(PPO)的嵌段组成，以及聚苯乙烯-聚乙烯醇二嵌段共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)-聚(环氧乙烷)-聚(甲基丙烯酸甲酯)三嵌段共聚物、聚苯乙烯-聚环氧乙烷二嵌段共聚物和聚环氧乙烷-聚苯乙烯-聚环氧乙烷三嵌段共聚物；以及可以使用由聚合物主链B(聚苯乙烯或聚甲基丙烯酸甲酯)和多条A链(“齿”)(诸如聚环氧乙烷)组成的称为“梳状”稳定剂的两亲接枝共聚物。
在一个实施方案中，液核包含至少一种经疏水改性的多糖。可用的多糖包括糖类(例如，菊粉)、糖类似物(例如，葡聚糖类)、淀粉(例如，马铃薯或木薯淀粉)、水溶性纤维素(例如，羟丙基纤维素)、如US6,534,647所公开的经疏水改性的菊粉(聚果糖)(包括可商购获得的INUTEC SP1(ORAFTI，Tienen,Belgium))、如O.Carrier等人所公开的经疏水改性的葡聚糖(“Inverse emulsions stabilized by a hydrophobically modifiedpolysaccharide”,Carbohydrate Polymers,84(2011)599-604)、如US 8,258,250、US 7,417,020、US20110082105A1和US 20110082290A1所公开的经疏水改性的得自马铃薯或木薯的淀粉(包括可从AKZO NOBEL CHEICALS INTERNATIONAL,B.V.商购获得的NATURASURFTMPS-111)以及如C.Claro等人所公开的经疏水改性的水溶性羟丙基纤维素(“Surfacetension and rheology of aqueous dispersed systems containing a newhydrophobically modified polymer and surfactants”,International Journal ofPharmaceutics,347(2008)45-53)。其他示例性疏水改性的多糖包括但不限于：PEMULENTR-1、PEMULEN TR-2、ETD 2020、CARBOPOL 1382(丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物，购自Noveon/Lubrizol,Cleveland,OH)、NATROSOL CS Plus 330、430、POLYSURF 67(鲸蜡基羟乙基纤维素，Hercules,Wilmington,DE)、ACULYN 22(丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸酯共聚物，Rohm&Haas,Philadelphia,PA)、ACULYN 25(丙烯酸酯/月桂醇聚醚-25甲基丙烯酸酯共聚物，Rohm&Haas)、ACULYN 28(丙烯酸酯/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯共聚物，Rohm&Haas)、ACULYN 46(PRG-150/硬脂醇/SMDI共聚物，Rohm&Haas)、STABYLEN 30(丙烯酸酯/乙烯基异癸酸酯，3V-Sigma,Georgetown,SC)、STRUCTURE 2001(丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20衣康酸酯共聚物，National Starch)、STRUCTURE 3001(丙烯酸酯/鲸蜡醇聚醚-20衣康酸酯共聚物，National Starch)、STRUCTURE PLUS(丙烯酸酯/氨基丙烯酸酯/C10-30烷基PEG 20衣康酸酯共聚物，National Starch)、QUATRISOFT LM-200(聚季铵盐-24，Amerchol,Greensburg,LA)、CAPSULE、HI-CAP 100、N-CREAMER 46、CAPSUL TA和N-LOK-1930(均购自Ingredion Incorporated，即原来的National Starch或Corn Products International,Inc.，Westchester,IL)。
所用的经疏水改性的多糖表面活性剂的量按液核的重量计通常为约0.01％至约20％、或约0.1％至约10％、或约0.5％至约5％、或约0.1％至约1％。
其他可用的表面活性剂如T.Tadros(“Polymeric Surfactants in DisperseSystems”，Advances in Colloid and Interface Science，147-148，2009，第281-299页)和R.Y.Lochhead和S.Jones(“Polymers in Cosmetics:Recent Advances”，论文2004/07，Happi.com)中所述。
在一个实施方案中，组合物包含至少一种表面活性剂，该表面活性剂通常用于根据US 6,174,533中所公开的方法制备水包油(O/W)乳液。
液核可包含约0.05重量％至约5重量％、或约0.05重量％至约1重量％的此类表面活性剂。不期望受理论限制，据信该表面活性剂有助于将疏水性组分分散于极性液体中。表面活性剂至少必须具有足够高的亲水性以分散于亲水性组分中。优选的表面活性剂为具有至少约8的HLB的那些。所选的具体表面活性剂将取决于组合物的pH及存在的其他组分。
表面活性剂可以为阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂及本领域中众所周知的混合物中的任一种。
可用于本文的非离子表面活性剂的示例为可广义地定义为长链醇(例如C8-30醇)与糖或淀粉聚合物的缩合产物(即糖苷)的那些。这些化合物可由式(S)n-O-R表示，其中S为糖部分，例如葡萄糖、果糖、甘露糖和半乳糖；n为约1至约1000的整数，并且R为C8-30烷基基团。从中可衍生出烷基基团的长链醇的示例包括癸醇、鲸蜡醇、硬脂醇、月桂醇、十四烷基醇、油醇等等。这些表面活性剂的示例包括其中S为葡萄糖部分、R为C8-20烷基基团并且n为约1至约9的整数的那些。可商购获得的这些表面活性剂的示例包括癸基多葡糖苷(以商品名APG 325CS购自Henkel)和月桂基多葡糖苷(以商品名APG 600CS和625CS购自Henkel)。
其他可用的非离子表面活性剂包括亚烷基氧与脂肪酸(即，脂肪酸的亚烷基氧酯)的缩合产物。这些材料具有通式RCO(X)nOH，其中R为C10-30烷基基团，X为-OCH2CH2-(即，衍生自乙二醇或环氧乙烷)或-OCH2CHCH3-(即，衍生自丙二醇或环氧丙烷)，并且n为约6至约200的整数。其他非离子表面活性剂为亚烷基氧与2摩尔脂肪酸的缩合产物(即，脂肪酸的亚烷基氧二酯)。这些材料具有通式RCO(X)nOOCR，其中R为C10-30烷基基团，X为-OCH2CH2-(即，衍生自乙二醇或氧化乙烯)或-OCH2CHCH3-(即，衍生自丙二醇或环氧丙烷)，并且n为约6至约100的整数。
其他非离子表面活性剂为亚烷基氧与脂肪醇的缩合产物(即，脂肪醇的亚烷基氧酯)。这些材料具有通式R(X)nOR'，其中R为C10-30烷基基团，X为-OCH2CH2-(即，衍生自乙二醇或环氧乙烷)或-OCH2CHCH3-(即，衍生自丙二醇或环氧丙烷)，并且n为约6至约100的整数，R'为H或C10-30烷基基团。其他非离子表面活性剂为亚烷基氧与两个脂肪酸和脂肪醇的缩合产物(即，其中所述聚亚烷基氧部分的一端被脂肪酸酯化，并且另一端被脂肪醇醚化(即，经由醚键连接)。这些材料具有通式RCO(X)nOR'，其中R和R'为C10-30烷基基团、X为-OCH2CH2(即，衍生自乙二醇或环氧乙烷)或-OCH2CHCH3-(衍生自丙二醇或环氧丙烷)，并且n为约6至约100的整数。这些由环氧烷衍生的非离子表面活性剂非限制性示例包括十六烷基聚氧乙烯醚-6、十六烷基聚氧乙烯醚-10、十六烷基聚氧乙烯醚-12、鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-6、鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-10、鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-12、硬脂基聚氧乙烯醚-6、硬脂基聚氧乙烯醚-10、硬脂基聚氧乙烯醚-12、PEG-6硬脂酸酯、PEG-10硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-80牛油酸甘油酯、PEG-10硬脂酸甘油酯、PEG-30椰油酸甘油酯、PEG-80椰油酸甘油酯、PEG-200牛油酸甘油酯、PEG-8二月桂酸酯、PEG-10二硬脂酸酯以及它们的混合物。
适用于本文的其他非离子表面活性剂包括糖酯和聚酯、烷氧基化糖酯和聚酯、C1-C30脂肪醇的C1-C30脂肪酸酯、C1-C30脂肪醇的C1-C30脂肪酸酯的烷氧基化衍生物、C1-C30脂肪醇的烷氧基化醚、C1-C30脂肪酸的聚甘油酯、多元醇的C1-C30酯、多元醇的C1-C30醚、烷基磷酸酯、聚氧乙烯脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、酰基乳酰化物(acyl lactylate)以及它们的混合物。这些不含硅的乳化剂的非限制性示例包括：聚乙二醇20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(聚山梨酸酯20或TWEEN 20)、聚乙二醇5大豆甾醇、硬脂基聚氧乙烯醚-20、鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-20、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、十六烷基聚氧乙烯醚-10、聚山梨酸酯80(TWEEN 80)、聚山梨酸酯40(TWEEN 40)、鲸蜡基磷酸酯、鲸蜡基磷酸钾、二乙醇胺鲸蜡基磷酸酯、聚山梨酸酯60(TWEEN 60)、硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯(聚山梨酸酯85)、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯4月桂基醚硬脂酸钠、聚甘油-4异硬脂酸酯、月桂酸己酯、PPG-2甲基葡糖醚二硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯以及它们的混合物。
可用于本文的其他乳化剂为基于脱水山梨糖醇或山梨醇脂肪酸酯与蔗糖脂肪酸酯的混合物的脂肪酸酯共混物，每个实例中的脂肪酸优选地为C8-C24，更优选地为C10-C20。优选的脂肪酸酯乳化剂为脱水山梨糖醇或山梨醇C16-C20脂肪酸酯与蔗糖C10-C16脂肪酸酯尤其是脱水山梨糖醇硬脂酸酯与蔗糖椰油酸酯的共混物。该共混物可以商品名ARLATONE 2121从ICI商购获得。
可用于本文的表面活性剂可另选地或除此之外包括例如本领域中已知的各种阳离子、阴离子、两性离子和两性表面活性剂中的任一种。可用于本文的阳离子表面活性剂包括阳离子铵盐，例如季铵盐和氨基酰胺。阴离子表面活性剂的非限制性示例包括烷氧基羟乙基磺酸盐(例如C12-C30)、烷基和烷基醚硫酸酯及其盐、烷基和烷基醚磷酸酯及其盐、烷基甲基牛磺酸盐(例如C12-C30)和脂肪酸皂(例如碱金属盐，例如钠盐或钾盐)。
两性及两性离子表面活性剂也可用于本文。可用于本发明的组合物中的两性及两性离子表面活性剂的示例为在广义上被称作脂族仲胺和叔胺的衍生物的那些，其中脂族基团可为直链或支链，并且其中脂族取代基中的一个包含约8至约22个碳原子(优选C8-C18)，另一个包含阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。示例为烷基亚氨基乙酸盐以及亚氨基二链烷酸盐和氨基链烷酸盐、咪唑啉盐和铵衍生物。其他合适的两性及两性离子表面活性剂为选自甜菜碱、磺基甜菜碱、羟基磺基甜菜碱、烷基肌氨酸盐(例如C12-C30)和烷酰基肌氨酸盐的那些。
本发明的液核组合物可包含含有有机硅的乳化剂或表面活性剂。各种有机硅乳化剂可用于本文。这些有机硅乳化剂通常为经有机改性的有机聚硅氧烷，也被本领域中的技术人员称作有机硅表面活性剂。可用的有机硅乳化剂包括聚二甲基硅氧烷共聚多元醇。这些材料是已经过改性而包含聚醚侧链的聚二甲基硅氧烷，该聚醚侧链诸如为聚环氧乙烷链、聚环氧丙烷链、这些链的混合物和包含衍生自环氧乙烷和环氧丙烷两者的部分的聚醚链。其他示例包括烷基改性的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇，即包含C2-C30侧基式侧链的化合物。其他可用的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇包括具有各种阳离子、阴离子、两性和两性离子侧链部分的材料。
也可以使用聚二甲基硅氧烷共聚多元醇乳化剂。在本文中可用作乳化剂的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇及其他有机硅表面活性剂的非限制性示例包括具有侧基式聚环氧乙烷侧链的聚二甲基硅氧烷-聚醚共聚物、具有侧基式聚环氧丙烷侧链的聚二甲基硅氧烷-聚醚共聚物、具有侧基式混合的聚环氧乙烷和聚环氧丙烷侧链的聚二甲基硅氧烷-聚醚共聚物、具有侧基式混合的聚(环氧乙烷)(环氧丙烷)侧链的聚二甲基硅氧烷-聚醚共聚物、具有侧基式有机甜菜碱侧链的聚二甲基硅氧烷-聚醚共聚物、具有侧基式羧酸酯侧链的聚二甲基硅氧烷-聚醚共聚物、具有侧基式季铵侧链的聚二甲基硅氧烷-聚醚共聚物，并且还包括含有侧基式C2-C30直链、支链或环状烷基部分的前述共聚物的进一步修饰。由Dow CorningCorporation出售的可用于本文的可商购获得的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇的示例为DOWCORNING 190、193、Q2-5220、2501蜡、2-5324流体和3225C(后一种材料作为与环状聚甲基硅氧烷的混合物出售)。鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇可作为与聚甘油-4异硬脂酸酯(和)月桂酸己酯的混合物商购获得，并且以商品名
Figure BDA0001122596640000161
WE-09进行出售(购自Goldschmidt)。鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇也可作为与月桂酸己酯(和)聚甘油-3油酸酯(和)鲸蜡基聚二甲硅氧烷的混合物商购获得，并且以商品名
Figure BDA0001122596640000162
WS-08进行出售(也购自高施密特公司(Goldschmidt))。聚二甲基硅氧烷共聚多元醇的其他非限制性示例还包括月桂基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇乙酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇己二酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇胺、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇二十二烷酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇丁基酯、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇羟基硬脂酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇异硬脂酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇月桂酸酯、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇甲基醚、聚二甲基硅氧烷共聚多元醇磷酸酯和聚二甲基硅氧烷共聚多元醇硬脂酸酯。
外壳
外壳包含疏水性颗粒。如本文所用，“疏水的”包括疏水性颗粒自身以及通过亲水性颗粒表面与疏水性表面改性剂反应而获得的疏水化颗粒。
可用的疏水化颗粒包括但不限于有机硅或硅烷涂覆的粉末或含氟聚合物涂覆的粉末，例如滑石、高岭土、云母、绢云母、白云石、金云母、合成云母、锂云母、黑云母、氧化锂云母、蛭石、碳酸镁、碳酸钙、硅酸铝、硅酸钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸锶、钨酸金属盐、镁、二氧化硅、沸石、硫酸钡、煅烧硫酸钙、磷酸钙、氟磷灰石、羟磷灰石、二氧化钛、热解法二氧化钛、氧化锌、氧化铝和热解法氧化铝。其他疏水性颗粒包括但不限于疏水性化合物或聚合物的颗粒，例如固体长链脂肪酸及其酯类、醇类和金属盐(例如，硬脂酸、硬脂醇和硬脂酸镁)、疏水性蜡(例如，石蜡和蜂蜡)以及含氟聚合物(例如，聚氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚四氟乙烯、聚三氟氯乙烯、全氟烷氧基聚合物、氟代乙烯-丙烯、乙烯-四氟乙烯共聚物、乙烯-三氟氯乙烯共聚物、全氟化弹性体、氟碳化合物、三氟氯乙烯-偏氟乙烯氟和全氟聚醚)。
其中，形成三维网络聚集结构的疏水化二氧化硅颗粒为优选的外壳材料。二氧化硅可以为沉淀二氧化硅或热解法二氧化硅，后者为优选的。热解法二氧化硅通过火焰水解或火焰氧化法获得。其纯度高于99重量％，通常高于99.8重量％。热解法二氧化硅通常形成聚集态初级颗粒的三维网络并且为多孔的。热解法二氧化硅初级颗粒在其表面承载羟基基团并且为非多孔的。
其他疏水性热解法金属氧化物也可以使用，例如疏水性热解法二氧化钛和氧化铝，例如Aeroxide.TiO2T805和Aeroxide Alu C805(均购自EVONIK,Piscataway,NJ)。
沉淀二氧化硅和热解法二氧化硅颗粒以及其他亲水性颗粒可以在后续步骤中实现疏水化。该步骤的过程是本领域的技术人员已知的。
WO2011/076518公开了适合用作本发明的外壳材料的这些颗粒及其他疏水性或疏水化二氧化硅颗粒。
疏水表面改性剂包括硅烷(包括有机硅烷、卤代有机硅烷)和环状聚硅氧烷，其可以单独使用或作为混合物使用。疏水表面改性剂的示例包括辛基三甲氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、六甲基二硅氮烷、十六烷基三甲氧基硅烷、十六烷基三乙氧基硅烷、二甲基聚硅氧烷、九氟己基三甲氧基硅烷、十三氟代辛基三甲氧基硅烷和十三氟代辛基三乙氧基硅烷。根据特定的优选要求，可使用六甲基二硅氮烷、辛基三乙氧基硅烷和二甲基聚硅氧烷。
疏水性颗粒可以为具有30m2/g至500m2/g或100m2/g至350m2/g的BET表面积的疏水化二氧化硅颗粒。由于与表面改性剂的反应，这些颗粒可包含0.1重量％至15重量％、通常0.5重量％至5重量％的碳。
可用的疏水性颗粒的示例包括
Figure BDA0001122596640000171
R104(八甲基环四硅氧烷；150m2/g；55)、
Figure BDA0001122596640000172
R106(八甲基环四硅氧烷；250m2/g；50)、
Figure BDA0001122596640000173
R202(聚二甲基硅氧烷；100m2/g；75)、
Figure BDA0001122596640000174
R805(辛基硅烷；150m2/g；60)、
Figure BDA0001122596640000175
R812(六甲基二硅氮烷；260m2/g；60)、
Figure BDA0001122596640000176
R812S(六甲基二硅氮烷；220m2/g；65)和
Figure BDA0001122596640000177
R8200(六甲基二硅氮烷；150m2/g；65)。括号内的说明是指表面改性剂、近似BET表面积和近似甲醇可润湿性。
另外可能有利的是，使用致密形式或作为颗粒剂的疏水化热解法二氧化硅颗粒。
其他合适的疏水性颗粒包括涂覆有有机硅、硅烷或含氟化合物的细小的无机、有机或聚合物细粉，其可以单独使用或作为与疏水性二氧化硅或疏水性热解法二氧化硅粉末的混合物进行使用。
疏水性颗粒在粉末中的量为基于粉末的总重量计(包含核/壳颗粒)为约2％至约30％、或约2.5％至约20％、或约3％至约10％、或约3％至约8％。
在一个实施方案中，外壳由疏水化热解法二氧化硅颗粒组成，该颗粒通过使具有30m2/g至500m2/g的BET表面积的亲水性热解法二氧化硅反应而获得。
在另一个实施方案中，疏水化热解法二氧化硅颗粒通过以下方法获得：使具有270m2/g至330m2/g的BET表面积的亲水性热解法二氧化硅与六甲基二硅氮烷反应以得到具有200m2/g至290m2/g的BET表面积和2重量％至4重量％的碳含量以及至少50的甲醇润湿性的疏水化热解法二氧化硅颗粒。
在一个实施方案中，活性剂和/或附加的成分存在于外壳中。
第二粉末
包含核/壳颗粒的粉末可以与第二粉末混合。混合过程通常在产品制造过程中完成。然而，混合过程也可以在制造后由用户在使用前进行。在这种情况下，第二粉末及包含核/壳颗粒的粉末可包装在双腔室容器或独立容器中。
在一个实施方案中，第二粉末包含一种或多种固体活性剂、浸渍入吸收剂粉末材料中的液体活性物质、固体化妆品/药物制剂赋形剂、或浸渍入吸收剂粉末材料中的液体化妆品/药物制剂赋形剂。
可用于第二粉末中的固体活性剂包括不稳定的活性物质，例如某些维生素(例如，抗坏血酸)，并且适用于本发明的组合物中的含抗氧化剂的天然提取物包括但不限于包含类黄酮、酚类化合物、黄酮、黄烷酮、异黄酮、单、二和三萜烯、甾醇及其衍生物的植物提取物。此类植物提取物的示例包括葡萄籽、绿茶、松树皮和蜂胶提取物和豆类提取物等。
吸收剂粉末材料包括药学上或美容上可接受的多孔粉末，例如二氧化硅和热解法二氧化硅、淀粉粉末和粘土、合成和天然纤维以及如本文所述用于外壳的疏水性颗粒的材料。
制备核/壳颗粒的方法
单相液核只需通过将液体成分共混或混合直至均匀即可制备。该步骤不需要高剪切，因为可混溶液体的共混无需较高的能量。该步骤的液体混合可采用诸如共混机、实验室级混合器或匀化器等设备来完成。在其中所含的活性剂需要在较高的温度下才可溶解于液体混合物中的情况下，可以对样品加热。在高剪切作用下，例如采用共混机或转子-定子混合器或其他直列式高转速混合器，所得的均匀液体可通过与外壳的疏水性颗粒混合而转变为粉末。优选的是，所有内容物的粉末化步骤在室温或更低温度下执行。
在液核包含乳液的情况下，液核的成分(包括不可混溶的液体)和/或活性剂以及乳化剂在高剪切作用下混合到一起直至形成乳液。该步骤的混合可采用诸如共混机或匀化器等设备来完成。在其中活性剂需要在较高的温度以溶解于液体中的情况下，可以对样品加热。在高剪切作用下，例如采用共混机或转子-定子混合器或其他直列式高转速混合器，所得的乳液可通过与疏水性颗粒混合而转变为粉末。优选的是，所有内容物的粉末化步骤在室温或更低温度下执行。
使用高转速混合器进行粉末-液体混合以制备核/壳组合物的方法在本领域中是已知的。混合能量应足够高，以将液体破碎为待被疏水性粉末外壳覆盖或封装的细小液滴。L.Forny等人(“Influence of mixing characteristics for water encapsulation byself-assembling hydrophobic silica nanoparticles,”Powder Technology，2009年第189卷第263-269页)描述了此类制备方法及要求，该文献全文以引用方式并入本文。
用途
包含核/壳颗粒的粉末在应用中具有很多用途，并且可用于很多供人类和动物使用的消费产品及医疗产品中，所述医疗产品例如为可摄入的组合物(例如片剂和胶囊)、局部用组合物(例如霜膏、洗剂、凝胶、香波、清洁剂、粉末贴片、绷带和施用于皮肤或粘膜的面膜)、衣服(例如贴身衣、内衣、胸罩、衬衣、底裤、连裤袜、袜子、帽子、面罩、分指手套和连指手套)、亚麻制品(例如毛巾、枕巾或枕套和床单)、用于家用装置和临床装置的消毒产品、用于植物的杀菌剂以及装置(例如牙刷、牙线、牙周植入物或***物、牙箍、关节围垫/支撑、颊面贴片、例如接触镜片的眼睛***物或植入物、鼻腔植入物或***物和接触镜片清洁产品、伤口敷料、尿布、卫生巾、抹布、止血棉、直肠和***栓剂以及医疗装置上的涂层或嵌入表面和期望具有抗微生物或其他有益效果的其他表面)。
包含核/壳颗粒的粉末可结合到纤维、非织造织物、水性胶体、粘合剂、薄膜、聚合物和其他基底上。在一个实施方案中，粉末与组织界面接触。将粉末施用于基底上的方法包括静电喷涂法、机械筛分法、共挤出法、粘合剂喷涂法。
包含核/壳颗粒的粉末可包含如下文章节中所述的多种多样的用于各种应用的活性剂。
包含核/壳颗粒的粉末可局部、区域性(经由颊面、鼻腔、直肠或***途径)或全身性(例如经口途径)施用给需要治疗的受试者(例如人)以治疗病症或疾病，或者提供治疗性效果。这样的治疗性效果包括但不限于：抗微生物效果(例如抗菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫效果)；抗炎效果，包括浅表组织或深层组织的效果(例如减轻或消除软组织浮肿或发红)；消除或减轻疼痛、瘙痒或其他感觉不适；硬组织的再生或加速愈合(例如加快指/趾甲的生长速率或促进由于脱发导致的毛发损失的再生)或增加软组织体积(例如增加皮肤或嘴唇中的胶原或弹性蛋白)；增加脂肪细胞代谢或改善身体外观(例如对身体轮廓或体形的效果，和减少脂肪团)；以及增加血液或淋巴细胞的循环。
包含核/壳颗粒的粉末可与一种或多种不包含在第二粉末中的其他活性剂混合。
局部用皮肤组合物
在一个实施方案中，本发明提供适于施用给哺乳动物皮肤诸如人类皮肤的局部用组合物，其包含含有核/壳颗粒的粉末。在一个实施方案中，此类局部用组合物包含安全有效量的(i)包含核/壳颗粒的粉末，和(ii)美容上或药学上可接受的载体。
局部用组合物可制成多种产品，包括但不限于免洗产品(诸如洗剂、霜膏、凝胶、棒剂、喷剂和软膏)、皮肤清洁产品(诸如液体洗剂、固体条剂和擦拭物)、护发产品(诸如香波、护发素、喷雾和摩丝)、刮胡膏、成膜产品(诸如面膜)、化妆品(诸如粉底、眼线和眼影)、除臭剂和止汗剂组合物等。这些产品类型可包含多种美容上或药学上可接受的载体形式中的任一种，包括但不限于溶液、悬浮液、乳液(诸如为微乳液和纳米乳液)、凝胶和固体载体形式。其他产品形式可通过本领域普通技术人员配制。
在一个实施方案中，该局部用组合物用于治疗皮肤病症。此类皮肤病症的示例包括但不限于痤疮(例如黑头和白头)、红斑痤疮、囊状结节和皮肤的其他微生物感染；可见的皮肤老化迹象(例如皱纹、松垂、灰黄和老年斑)；皮肤松垂或松弛、毛囊炎和须部假性毛囊炎；皮脂过剩(例如，用于减少皮脂或者抑制或控制油质/发亮皮肤外观)；色素沉着(例如，减轻色素沉着过度诸如雀斑、黄褐斑、日光性雀斑样痣和老年雀斑、老年斑、发炎后色素沉着过多、Becker痣和面部黑变病或增加浅色皮肤的色素沉着)；毛发生长过量(例如腿部上的皮肤)或毛发生长不足(例如头皮上)；皮炎(例如特应性皮炎、接触性皮炎或脂溢性皮炎)、湿疹、黑眼圈、妊娠纹、脂肪团、出汗过多(例如多汗)和/或银屑病。
(a)局部用抗痤疮/抗红斑痤疮组合物
在一个实施方案中，局部用组合物还包含抗痤疮和/或抗红斑痤疮的活性剂。抗痤疮和抗红斑痤疮剂的示例包括但不限于：类视色素，诸如维甲酸、异维甲酸、莫维A胺、阿达帕林、他佐罗汀、壬二酸和视黄醇；水杨酸；间苯二酚；磺乙酰胺；尿素；抗生素诸如四环素、克林霉素、甲硝唑和红霉素；抗炎剂诸如皮质类固醇(例如，氢化可的松)、布洛芬、萘普生和酮洛芬；以及咪唑类诸如酮康唑和新康唑；以及它们的盐和前药。抗痤疮活性剂的其他示例包括精油、α-红没药醇、甘草酸二钾盐、樟脑、β-葡聚糖、尿囊素、小白菊、类黄酮(诸如大豆异黄酮)、沙巴棕、螯合剂(诸如EDTA)、脂肪酶抑制剂(诸如银和铜离子)、水解植物蛋白、氯、碘、氟的无机离子及氯、碘、氟的非离子衍生物，以及合成磷脂及天然磷脂，诸如ARLASILKTM磷脂CDM、SV、EFA、PLN和GLA(可从Uniqema,ICI Group of Companies,Wilton,UK商购获得)。
(b)局部用抗衰老组合物
在一个实施方案中，局部用组合物还包含抗衰老剂。合适的抗衰老剂的示例包括但不限于：类视色素；二甲基氨乙醇(DMAE)，含铜的肽，维生素诸如维生素E、维生素A(视黄醇及其衍生物，例如视黄醇棕榈酸酯)、维生素C(抗坏血酸及其衍生物，例如抗坏血酸2-葡糖苷/AA2G)和维生素B(例如烟酰胺、烟酸)以及维生素盐或衍生物，诸如抗坏血酸二葡糖苷和维生素E醋酸酯或棕榈酸酯；α羟基酸及其前体，诸如乙醇酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、α-羟基丁酸、α-羟基异丁酸、α-羟基异己酸、阿卓乳酸、α-羟基异戊酸、丙酮酸乙酯、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、葡萄七酮并1,4-内酯、葡糖酸、葡糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖醛酸内酯、丙酮酸异丙酯、丙酮酸甲酯、粘酸、丙酮酸、糖质酸、糖质酸1,4-内酯、酒石酸和丙醇二酸；β羟基酸，诸如β-羟基丁酸、β-苯基-乳酸和β-苯基丙酮酸；四羟丙基乙二胺、N,N,N′,N′-四(2-羟丙基)乙二胺(THPED)；和植物提取物，诸如绿茶、大豆、乳蓟、藻类、芦荟、当归、苦橙、咖啡、黄连、柚子、茯苓(hoellen)、忍冬、薏苡、紫草、桑树、芍药、葛根、nice和红花；以及它们的盐和前药。
(c)局部用脱色素组合物
在一个实施方案中，局部用组合物包含脱色素剂。合适的脱色素剂的示例包括但不限于：大豆提取物；大豆异黄酮；类视色素，诸如视黄醇；曲酸；曲酸二棕榈酸酯；氢醌；熊果苷；氨甲环酸；维生素，诸如烟酰胺、烟酸和维生素C(抗坏血酸和AA2G)；壬二酸；亚麻酸和亚油酸；placertia；甘草；和提取物，诸如春黄菊、葡萄籽和绿茶；以及它们的盐和前药。
(d)局部用抗银屑病组合物
在一个实施方案中，局部用组合物包含抗银屑病活性剂。抗银屑病活性剂的示例(例如用于脂溢性皮炎或湿疹治疗)包括但不限于皮质类固醇(例如倍他米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、丙酸氯倍他索、二乙酸二氟拉松、卤贝他索丙酸酯、曲安奈德、***、氟轻松、醋酸氟轻松、哈西奈德、曲安西龙醋酸酯、氢化可的松、戊酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、阿氯米松双丙酸酯、氟氢缩松、糠酸莫米松、醋酸甲基氢化***)、甲氨蝶呤、环孢素、卡泊三醇、蒽林、页岩油及其衍生物、新康唑、酮康唑、煤焦油、水杨酸、吡啶硫酮锌、硫化硒、氢化可的松、硫、薄荷醇和盐酸普莫卡因、以及它们的盐和前药。
(e)其他局部用成分
在一个实施方案中，局部用组合物包含作为活性剂的植物提取物。植物提取物的示例包括但不限于：小白菊、大豆、野生大豆、燕麦片、芦荟、越橘、金缕梅、赤杨皮、山金车酊、茵陈蒿、细辛根、桦木、金盏花、春黄菊、蛇床属植物、聚合草、茴香、五倍子、山楂、鱼腥草、金丝桃属植物、枣子、猕猴桃、甘草、木兰、橄榄、乳木果、椰子、胡椒薄荷、黄蘖属植物、鼠尾草属植物、日本纹竹、天然类异黄酮、大豆异黄酮和天然精油。
在一个实施方案中，局部用组合物包含一种或多种缓冲剂，例如柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、苹果酸盐缓冲剂、乙醇酸盐缓冲剂、葡糖酸盐缓冲剂、或胶凝剂、增稠剂、或聚合物。
在一个实施方案中，该组合物或产品包含芳香剂，该芳香剂可有效用于减压、镇静和/或影响睡眠，例如薰衣草和春黄菊。
包含核/壳颗粒的粉末可加到用于治疗牙周病的组合物中，该组合物的活性剂例如但不限于米诺环素。
用于治疗伤口、损伤和疤痕的局部用组合物
在一个实施方案中，包含核/壳颗粒的粉末掺入伤口敷料或绷带中以加速愈合或避免留疤。可以治疗的伤口或损伤包括但不限于急性伤口以及慢性伤口，包括糖尿病溃疡、静脉溃疡(venous ulcer)和褥疮。
在一个实施方案中，伤口敷料或绷带包含通常用于局部伤口和疤痕治疗的活性剂，例如抗生素、抗微生物剂、伤口愈合促进剂、抗真菌药、抗银屑病药和抗炎剂。
抗真菌药的示例包括但不限于：咪康唑、益康唑、酮康唑、舍他康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘羟喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、十一烯酸、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环吡酮胺、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、新康唑、灰黄霉素、以及它们的药学上可接受的盐和前药。在一个实施方案中，抗真菌药为唑、烯丙胺或它们的混合物。
抗生素(或抗菌剂)的示例包括但不限于：莫匹罗星、硫酸新霉素、杆菌肽、多粘菌素B、1-氧氟沙星、四环素(盐酸氯四环素、盐酸氧四环素-10和盐酸四环素)、磷酸克林霉素、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己基间苯二酚、甲苄索氯铵、酚、季铵化合物、茶树油、以及它们的药学上可接受的盐和前药。
抗微生物剂的示例包括但不限于洗必太盐，例如碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、双咪唑烷基脲、二葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、羟乙磺酸氯已定和盐酸氯已定。还可使用其他阳离子抗微生物剂，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、三氯卡班、聚六亚甲基双胍、十六烷基氯化吡啶鎓、甲苄索氯铵。其他抗微生物剂包括但不限于卤代酚醛树脂化合物，例如2,4,4'-三氯-2-羟基二苯醚(三氯生)；对氯间二甲苯酚(PCMX)；和短链醇，例如乙醇、丙醇等。在一个实施方案中，醇处于低浓度(例如按载体的重量计小于约10％，如小于5％)，以使其不会造成隔膜的过度干燥。
用于病毒感染(例如疱疹和肝炎)的抗病毒剂的示例包括但不限于咪喹莫特及其衍生物、普达非洛、鬼臼树脂、干扰素α、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、reticulos(抗HIV病毒药物)和西多福韦，以及它们的盐和前药。
抗炎剂的示例包括但不限于合适的甾族抗炎剂，例如皮质类固醇，例如氢化可的松、羟基去炎松α甲基***、磷酸***、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、***、脱氧米松、醋酸去氧皮质酮、***、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龙、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氢可的松、新戊酸氟米松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟可丁酯、氟可龙、醋酸氟泼尼定(氟强的松)、氟氢缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲基强的松龙、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、二醋酸双氟拉松、fluradrenalone acetonide、甲羟松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯***、醋酸氯***、氯可托龙、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可松氨酯、甲***、帕拉米松、氢化***、***、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、氟羟氢化***及其盐和前药。在一个实施方案中，用于本发明中的甾族抗炎剂为氢化可的松。可用于本发明组合物中的第二类抗炎剂包括非甾族抗炎剂。
伤口愈合促进剂的示例包括重组人类血小板衍生生长因子(PDGF)和其他生长因子、酮舍林、伊洛前列素、***素E1和透明质酸、例如甘露糖-6-磷酸等去疤剂、止痛剂、麻醉剂、例如敏乐啶等毛发生长促进剂、例如盐酸依氟鸟氨酸等毛发生长抑制剂、降压剂、治疗冠心病的药、抗癌剂、内分泌和代谢药物、神经病学药物、化学添加剂戒除药物、运动病、蛋白质和肽药物。
身体微生物感染的局部治疗
在一个实施方案中，将包含核/壳颗粒的粉末与或不与其他抗真菌活性剂一起使用，以治疗或预防真菌感染(例如皮肤真菌，如须毛癣菌)，包括但不限于甲真菌病、孢子丝菌病、甲癣、足癣(脚癣)、股癣(腹股沟癣)、体癣(轮癣)、头癣、花斑癣和假丝酵母感染相关疾病(如白假丝酵母菌)例如尿布疹、口腔鹅口疮、皮肤和***念珠菌病、生殖器皮疹、马拉色尔氏霉菌感染相关疾病，例如花斑糠疹、糠秕孢子菌毛囊炎、脂溢性皮炎和头皮屑。
在另一个实施方案中，将包含核/壳颗粒的粉末与或不与其他抗菌活性剂一起使用，以治疗和预防细菌感染，包括但不限于痤疮、蜂窝组织炎、丹毒、脓疱病、毛囊炎和疖痈以及急性伤口和慢性伤口(静脉溃疡、糖尿病溃疡和褥疮)。
在另一个实施方案中，将包含核/壳颗粒的粉末与或不与其他抗病毒活性剂一起使用，以治疗和预防皮肤和粘膜的病毒感染，包括但不限于***、疣、例如感冒疮、口腔溃疡和生殖器疱疹等单纯疱疹病毒感染。
在另一个实施方案中，将包含核/壳颗粒的粉末与或不与其他抗寄生虫活性剂一起使用，以治疗和预防寄生虫感染，该感染包括但不限于钩虫感染、虱、疥疮、海水浴疹和血吸虫皮炎。
在一个实施方案中，施用包含核/壳颗粒的粉末以治疗耳部感染(例如由肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)引起的感染)、鼻炎和/或窦炎(例如由流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和肺炎链球菌引起)和链球菌性喉炎(例如由酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)引起)。
在一个实施方案中，包含核/壳颗粒的粉末由动物(例如作为动物饲料)或人(例如作为饮食补充剂)口服，以预防食源性疾病爆发(例如由食源性病原体如空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)和肠沙门氏杆菌(Salmonella enterica)引起)。
局部指/趾甲治疗
包含核/壳颗粒的粉末也可用于促进指/趾甲生长、提高指/趾甲强度以及减轻指/趾甲感染或变色。包含核/壳颗粒的粉末可掺入用于治疗指/趾甲真菌病的组合物中，该组合物的活性成分例如但不限于咪康唑、益康唑、酮康唑、舍他康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘羟喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、十一烯酸、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环吡酮胺、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、新康唑、灰黄霉素以及它们的药学上可接受的盐和前药。包含核/壳颗粒的粉末可掺入用于改善指/趾甲观感的组合物中，该组合物的成分例如但不限于：生物素、泛酸钙、生育酚乙酸酯、泛醇、植烷三醇、烟碱酸胺、氯化钙、库拉索芦荟(叶汁)、丝蛋白、大豆蛋白、过氧化氢、过氧化脲、绿茶提取物、乙酰半胱氨酸和半胱氨酸。
毛发、毛囊和头皮的局部治疗
包含核/壳颗粒的粉末可与某些用于使毛发生长或改善或增密头皮毛发、眉毛、睫毛或胡须的活性剂组合，以用于局部治疗毛发病症。可以采用包含药物和/或活性剂以刺激毛发生长和/或防止毛发损失的组合物，包括但不限于：米诺地尔、非那雄胺、氯化锂或卢美根。
包含核/壳颗粒的粉末相比于常规的毛发治疗组合物具有独特的优势，因为它具有优异的流动性。例如，在脱发治疗的情况下，粉末可轻松通过较薄的毛发到达头皮。用手或梳子轻轻擦涂，即可轻松破坏粉末，将活性剂(例如，米诺地尔、非那雄胺、比马***素)释放到靠近毛囊根部的头皮(即，毛球，它是局部毛发生长治疗的目标部位)，不像常规的液体凝胶、气溶胶、泡沫或喷雾产品那样造成活性物质损失在毛干上、影响发型或导致不期望的毛发外观。
用于治疗疼痛和瘙痒的局部用组合物
包含核/壳颗粒的粉末可包含某些止痛活性剂，并因此可制备来局部治疗疼痛，诸如背、肩、关节处或因背、肩、关节产生的疼痛、肌肉酸痛/疼痛、痛经，或因感冒疮或口疮产生的疼痛。用于缓解疼痛的活性剂包括但不限于：非甾族抗炎药物(NSAIDs)，例如布洛芬、萘普生、水杨酸、酮洛芬和双氯芬酸及其药学上可接受的盐。用于治疗疼痛和瘙痒的其他局麻活性剂包括但不限于：水杨酸甲酯、薄荷醇、水杨酸三乙醇胺、辣椒碱、利多卡因、苯佐卡因、盐酸普莫卡因和氢化可的松。
可摄入组合物
适合由哺乳动物如人类摄入的可摄入组合物可使用本发明所述的粉末进行制备。
在一个实施方案中，此类可摄入组合物包含安全有效量的(i)至少活性剂或药物，和(ii)包含核/壳颗粒的粉末，而活性剂或药物可位于核/壳颗粒中或与核/壳颗粒在一起。活性剂可属于用于任何治疗的任何药物类别，包括口服药物，或者可以为营养补充剂。在一个实施方案中，可摄入组合物每剂量单位(例如，一份粉末、一粒胶囊、一茶匙等)包含一定量的有效递送治疗所需剂量而必需的活性剂的量。
在一个实施方案中，可摄入组合物包含填充有本发明的粉末的硬明胶胶囊，其中将一种或多种活性剂加载到粉末的液核、外壳中和/或粉末之外但在硬壳明胶胶囊之内。在一个实施方案中，组合物呈单位剂型，诸如未封装的胶囊、粉末或颗粒剂。
在另一个实施方案中，可摄入组合物包含本发明的两种或更多种粉末，其各自包含加载到每种粉末的液核或外壳中的活性剂。该组合物特别适用于化学不相容的活性剂。
包含容纳于本发明的粉末中的活性剂的可摄入组合物是有利的，因为：(a)一些或全部活性剂可以溶解于核/壳颗粒的液核中，从而相比于实心剂型如片剂、干粉或传统的干颗粒填充的硬明胶胶囊能够更快速地被胃肠吸收；和(b)化学不相容的活性剂可分别溶解于不同粉末中，以免发生不期望的化学相互作用/反应，同时仍可向患者提供单一产品(例如在一个硬明胶胶囊中)所具有的便捷性和安全性。
使用包含本发明的粉末以及活性剂的可摄入组合物的示例性治疗包括如下治疗。
(a)肠胃疾病治疗
在一个实施方案中，将根据本发明所述的可摄入组合物用于治疗胃肠疾病，例如溃疡、痢疾和胃肠疼痛。
用于治疗痢疾的活性剂包括但不限于：铋(例如碱式水杨酸铋)、洛哌丁胺、二甲基硅油、硝唑尼特、环丙沙星和利福昔明、它们的盐和前药(例如酯)。
用于治疗胃溃疡的活性剂包括但不限于：兰索拉唑、萘普生、埃索美拉唑、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁和奥美拉唑、以及它们的盐和前药。
用于治疗腹腔感染的活性剂包括但不限于：莫西沙星、环丙沙星、头孢他啶、庆大霉素、厄他培南；头孢吡肟、头孢西丁、西司他丁、亚胺培南；头孢曲松、克拉维酸盐和替卡西林，以及它们的盐和前药。
(b)利用可摄入组合物治疗疼痛或咳嗽
在一个实施方案中，根据本发明所述的可摄入组合物用于治疗疼痛(例如咽喉痛)。用于此目的的口服剂型可为但不限于硬明胶胶囊、锭剂或喷雾粉末。已知用于治疗喉咙痛的活性剂包括但不限于：对乙酰氨基酚、右美沙芬、伪麻黄碱、氯苯那敏、伪麻黄碱、愈创木酚甘油醚、多西拉敏、锌和布洛芬以及它们的盐和前药。
(c)口服补充剂和医疗食物可摄入组合物
在一个实施方案中，根据本发明所述的可摄入组合物，例如硬明胶胶囊或粉末剂型，用于口服补充剂产品。用于此目的的活性剂包括维生素和矿物质，其包括但不限于：磷酸氢二钙、氧化镁、氯化钾、微晶纤维素、抗坏血酸(维生素C)、富马酸亚铁、碳酸钙、DL-α-生育酚乙酸酯(维生素E)、***树胶、抗坏血酸棕榈酸酯、β胡萝卜素、生物素、BHT、泛酸钙、硬脂酸钙、氯化铬、柠檬酸、交聚维酮、氧化铜、氰钴胺(维生素B12)、钙化醇(维生素D)、叶酸、明胶、羟丙甲纤维素、叶黄素、番茄红素、硼酸镁、硬脂酸镁、硫酸锰、烟酰胺、烟酸、硫酸镍、植物甲萘醌(维生素K)、碘化钾、盐酸吡哆素(维生素B)、核黄素(维生素B2)、二氧化硅、钠铝硅酸盐、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、偏钒酸钠、钼酸钠、硒酸钠、山梨酸、氯化亚锡、蔗糖、硝酸硫胺(维生素B1)、二氧化钛、磷酸三钙、维生素A乙酸酯(维生素A)和氧化锌以及它们的盐和前药。
对于包含本发明的粉末的可摄入组合物，购自EVONIK DEGUSSA CORPORATION的疏水性热解法二氧化硅AEROSIL 972Pharma特别适于用作疏水性颗粒的外壳。
实施例
下面示出一些实施例，以进一步说明本发明的实质和实施本发明的方式。然而，本发明不应被认为限定于其细节。
实施例1–制备5％米诺地尔粉末
总重量200g的粉末按照下列步骤并采用下列组合物(重量％)进行制备。
1.将5％柠檬酸、82％甘油和5％米诺地尔粉末加入到玻璃容器中并在室温下混合至溶液澄清。
2.将上述液体混合物加入到高速共混机(例如Oster共混机BCBG08)中。在室温下加入8％的热解法二氧化硅(例如，AEROSIL R812S，购自Evonik Degussa)，并在最高设置下将混合物共混约10-20秒，得到灰白色粉末。
实施例2- 5％米诺地尔组合物穿透人尸体皮肤的体外皮肤渗透性
皮肤渗透性研究评估了米诺地尔在不同皮层中的渗透性，对按照实施例1所公开的方法制得的本发明的霜膏粉末样品与可商购获得的5％米诺地尔溶液样品(Rogaine男士毛发再生治疗产品(Men's Rogaine Extra Strength Hair Regrowth Treatment)，5％米诺地尔溶液)进行了比较。
使用熟知的Franz扩散池法(如US20020006418A1所教导，该专利以引用方式并入本文)。Franz池具有0.5cm2的直径并且液体接收池的体积为5mL。向供体隔室中加入磁力搅拌棒。液体接收池中填充有磷酸盐缓冲盐(PBS)溶液。除去供体隔室中的气泡。该***在磁力搅拌器不断搅拌下恒温于37℃下，以确保实验过程中液体接收池的均质性。将来自商业组织库(Ohio Valley Tissue and Skin Center,Cincinnati,OH，用皮刀切为约0.4mm)的尸体皮肤样品切割以匹配玻璃扩散池并将皮肤样品装载到Franz池上。向皮肤表面施加20微升的试样。在0、1、3和6小时的计划时间点从接收池隔室中采集样品。
研究结束时，用液体接收池的棉签(PBS)清洗皮肤表面。清洗后，对整个皮肤或单独的表皮和真皮皮层进行皮肤提取。利用Waters高效液相色谱(HPLC)***通过下列步骤分析从接收池隔室和皮肤提取中采集的样品中的米诺地尔含量。结果示于表1中。三个不同皮层中的最终平均米诺地尔水平以3次不同平行测定所得到的微克(μg)数进行报告。还进行了米诺地尔质量平衡研究，对照制剂和本发明制剂两者的米诺地尔回收率百分比均优于95％。
表1
Figure BDA0001122596640000301
由于局部用米诺地尔递送的靶组织是真皮深处的毛囊(毛发“根部”)，因此只有穿透真皮层的米诺地尔才可到达毛囊，从而实际发挥作用。令人惊讶的是，本发明的粉末-液体组合物相比于同样药物浓度的市售米诺地尔溶液，显著增强了米诺地尔递送至人皮肤深处的过程(即，约100％进入毛球所在的真皮中)，如表1的结果所示。这是一个意料不到的发现，因为市售米诺地尔溶液包含显著量的两种熟知的皮肤渗透增强剂乙醇(30％)和丙二醇(50％)，而本发明的粉末-液体组合物则不含这两种皮肤渗透增强剂，只包含甘油。甘油一般并不被当作皮肤渗透增强剂。
定量分析米诺地尔的HPLC程序
利用HPLC***(Waters
Figure BDA0001122596640000302
HPLC***)测量米诺地尔在286nm处的紫外吸收响应。使用Luna 5μM C18(2)250×4.6-mm HPLC色谱柱(Phenomenex)分离表面清洗液、剥离条带、表皮、真皮和接收池溶液的提取样品中的米诺地尔分析物与其他杂质。流动相为等度80％(70:29:1水/甲醇/乙酸–pH 3.3):20％甲醇。
实施例3.小鼠毛发生长研究
程序
采用类似于US6419913B1所述的小鼠模型进行体内毛发生长研究。每个测试制品中包括五只雌性小鼠(C3H小鼠，Charles River Breeding Laboratories,Kingston,N.Y)。在研究开始时，用短剪毛刀将小鼠背部(2×5cm2的区域)的毛发剃光。每天以每剂0.2mL的量将测试制品施用至小鼠经剃刮的区域。目测观察毛发生长期和毛发覆盖率并每天记录每只小鼠的毛发状况(休止期：毛发生长周期的静止期，剃光的皮肤未表现出黑色毛球/根部；生长期：生长期毛囊，即在毛发生长周期中处于生长状态下的毛囊，剃光的皮肤表现出黑色毛球/根部)。
如表2所示，根据本发明所述的组合物相比于可商购获得的组合物，导致毛囊提前约四天由静止状态转化为生长状态。
如表3所示，根据本发明所述的组合物相比于可商购获得的组合物，导致毛发生长更快并且生长了更多的毛发。
表2-生长期记录
治疗持续时间 未治疗 基准(5％溶液) 5％粉末-霜膏(实施例1)
第1天 休止期 休止期 休止期
第2天 休止期 休止期 生长期
第3天 休止期 休止期 生长期
第6天 休止期 生长期 生长期
第2周 休止期 生长期 生长期
第3周 休止期 生长期 生长期
第4周 休止期 生长期 生长期
第5周 休止期 生长期 生长期
第6周 休止期 生长期 生长期
毛发覆盖率评分体系
Figure BDA0001122596640000311
Figure BDA0001122596640000321
表3-小鼠剃刮的毛发区域的毛发覆盖率评分表(研究开始时，每个单元格的n＝5)
Figure BDA0001122596640000322
*两只试验小鼠在第五周评估结束后被杀死，对其组织进行组织学研究
实施例4-布洛芬粉末
使用实施例1所述的方法用下表4所列的组合物分别制备200克包含配方A和配方B的布洛芬。尽管最初制备了这些粉末-液体的粉末组合物，但是这些组合物的粉末在一天后开始彼此粘着并形成聚集体，表明这些粉末-液体组合物作为自由流动的粉末不稳定，因为液核中存在过多的非极性组分(除药物布洛芬以外，还包含DMI和/或Neutrol TE)。
表4.(份数)
化学名 配方A 配方B
布洛芬 5 5
甘油 72 76
二甲基异山梨醇(DMI) 5 0
四羟基丙基乙二胺(NEUTROL TE) 10 11
热解法疏水性二氧化硅(AEROSIL R812S) 8 8
总计： 100 100
使用实施例1所述的方法用下表5所列的组合物分别制备215克包含配方C和配方D的布洛芬。相比于配方A和配方B，粉末-液体配方C和配方D的粉末结构具有优异的自由流动特性，能够保持稳定。
表5.(份数)
化学名 配方C 配方D
布洛芬 5 5
甘油 90 83
氢氧化钠(50重量％水溶液) 2 2
水 3 10
热解法疏水性二氧化硅(AEROSIL R812S) 7.5 7.5
总计： 107.5 107.5
虽然上文已结合具体实施方案描述了本发明，但显而易见的是，在不脱离本文所公开的发明构思的条件下，可作出多种修改、改进和变型。因此，本文旨在涵盖属于所附权利要求书的实质和广义范围内的所有此类变化、修改和变型。

Claims (11)

1.一种粉末，所述粉末包含具有小于1000微米的平均粒度的核/壳颗粒，每个颗粒包含：
液核，所述液核由不超过5重量％的水和以下组分构成：
A)极性液体，所述极性液体具有至少24％的表面极性百分比，
B)酸性活性剂，和
C)0.1重量％至20重量％的至少一种并非活性成分的碱性溶解度增强剂；以及
外壳，所述外壳包含疏水性颗粒；
所述碱性溶解度增强剂选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三异丙醇胺以及它们的混合物；
所述酸性活性剂选自：水杨酸、乙酰水杨酸、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、酮洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、托美丁以及它们的混合物；
其中，表面极性百分比为(％＝σL P*100％/σL)，其中σL P为表面张力极性分量，σL为总体表面张力。
2.根据权利要求1所述的粉末，其中所述疏水性颗粒包括疏水性热解法二氧化硅。
3.根据权利要求2所述的粉末，其中所述极性液体包含多元醇，所述多元醇选自：甘油、聚甘油、二醇类、以及它们的混合物。
4.根据权利要求3所述的粉末，其中所述二醇类是聚二醇。
5.根据权利要求3所述的粉末，其中所述多元醇选自：甘油、双甘油、三甘油、四甘油、具有多于4个甘油基团的聚甘油以及它们的混合物。
6.根据权利要求3所述的粉末，其中所述极性液体包含至少50重量％的甘油、聚甘油或它们的混合物。
7.根据权利要求1所述的粉末，其中所述酸性活性剂占所述粉末重量的0.001％至20％。
8.根据权利要求7所述的粉末，其中所述酸性活性剂占所述粉末重量的0.01％至10％。
9.根据权利要求8所述的粉末，其中所述酸性活性剂占所述粉末重量的0.1％至5％。
10.根据权利要求1所述的粉末，其中所述酸性活性剂为布洛芬。
11.根据权利要求1所述的粉末，其中所述碱性溶解度增强剂的量按所述粉末的重量计为1％至5％。
CN201580017197.2A 2014-03-31 2015-03-10 用于增强酸性有益剂的局部施用的组合物及方法 Active CN106132401B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/230,535 US9468606B2 (en) 2014-03-31 2014-03-31 Compostions and methods for enhancing the topical application of an acidic benefit agent
US14/230,535 2014-03-31
PCT/US2015/019588 WO2015153073A1 (en) 2014-03-31 2015-03-10 Compositions and methods for enhancing the topical application of an acidic benefit agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106132401A CN106132401A (zh) 2016-11-16
CN106132401B true CN106132401B (zh) 2020-06-09

Family

ID=52785153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580017197.2A Active CN106132401B (zh) 2014-03-31 2015-03-10 用于增强酸性有益剂的局部施用的组合物及方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9468606B2 (zh)
EP (1) EP3125858B1 (zh)
CN (1) CN106132401B (zh)
BR (1) BR112016022159B8 (zh)
CA (1) CA2943179C (zh)
ES (1) ES2760262T3 (zh)
RU (1) RU2683779C2 (zh)
WO (1) WO2015153073A1 (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9475709B2 (en) 2010-08-25 2016-10-25 Lockheed Martin Corporation Perforated graphene deionization or desalination
US9834809B2 (en) 2014-02-28 2017-12-05 Lockheed Martin Corporation Syringe for obtaining nano-sized materials for selective assays and related methods of use
US9744617B2 (en) 2014-01-31 2017-08-29 Lockheed Martin Corporation Methods for perforating multi-layer graphene through ion bombardment
US9610546B2 (en) 2014-03-12 2017-04-04 Lockheed Martin Corporation Separation membranes formed from perforated graphene and methods for use thereof
US10653824B2 (en) 2012-05-25 2020-05-19 Lockheed Martin Corporation Two-dimensional materials and uses thereof
US10980919B2 (en) 2016-04-14 2021-04-20 Lockheed Martin Corporation Methods for in vivo and in vitro use of graphene and other two-dimensional materials
US10005038B2 (en) 2014-09-02 2018-06-26 Lockheed Martin Corporation Hemodialysis and hemofiltration membranes based upon a two-dimensional membrane material and methods employing same
US10376845B2 (en) 2016-04-14 2019-08-13 Lockheed Martin Corporation Membranes with tunable selectivity
TW201504140A (zh) 2013-03-12 2015-02-01 Lockheed Corp 形成具有均勻孔尺寸之多孔石墨烯之方法
US9572918B2 (en) 2013-06-21 2017-02-21 Lockheed Martin Corporation Graphene-based filter for isolating a substance from blood
EP3099645A4 (en) 2014-01-31 2017-09-27 Lockheed Martin Corporation Processes for forming composite structures with a two-dimensional material using a porous, non-sacrificial supporting layer
CA2938273A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Peter V. Bedworth Perforating two-dimensional materials using broad ion field
JP2017512129A (ja) 2014-03-12 2017-05-18 ロッキード・マーチン・コーポレーション 有孔グラフェンから形成された分離膜
WO2017023376A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Lockheed Martin Corporation Perforatable sheets of graphene-based material
AU2016303049A1 (en) 2015-08-06 2018-03-01 Lockheed Martin Corporation Nanoparticle modification and perforation of graphene
WO2017180137A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Lockheed Martin Corporation Method for treating graphene sheets for large-scale transfer using free-float method
JP2019519756A (ja) 2016-04-14 2019-07-11 ロッキード・マーチン・コーポレーション 欠陥形成または欠陥修復をその場で監視して制御する方法
CA3020874A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Lockheed Martin Corporation Two-dimensional membrane structures having flow passages
CA3020880A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Lockheed Martin Corporation Selective interfacial mitigation of graphene defects
RU2019119089A (ru) 2016-11-28 2020-12-21 Целликс Био Прайвет Лимитед Композиции и способы лечения грибковых инфекций
WO2018118635A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Avon Products, Inc. Stabilized topical compositions
CN106727682A (zh) * 2017-01-20 2017-05-31 李玉红 一种用于治疗脱发的制剂
JP2023509784A (ja) * 2020-01-10 2023-03-09 トピックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 活性薬剤の経皮送達のための皮膚処置方法および組成物
FR3115200B1 (fr) * 2020-10-21 2023-11-03 Oreal Composition cosmetique contenant des capsules de type cœur/enveloppe
RU2765838C1 (ru) * 2021-02-16 2022-02-03 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Донской государственный аграрный университет" Средство для лечения послеродового мастита и эндометрита у коров
WO2023250369A2 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Topical naftifine compositions
US11951082B2 (en) 2022-08-22 2024-04-09 Ford Therapeutics, Llc Composition of chlorhexidine

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011076518A1 (en) * 2009-12-26 2011-06-30 Evonik Degussa Gmbh Water containing powder composition

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1467023A1 (de) 1964-02-28 1969-01-23 Degussa Verfahren zur Inkorporierung von Wasser in feinst verteilter Kieselsaeure
DE2844052A1 (de) 1978-10-10 1980-04-30 Degussa Waessrige dispersion einer hydrophoben kieselsaeure
IL105553A (en) * 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water
US5229076A (en) * 1992-05-08 1993-07-20 Fagher Richard H Method for reducing polymer build-up in a polymerization reactor
US6174533B1 (en) 1997-05-23 2001-01-16 The Procter & Gamble Company Skin care compositions and method of improving skin appearance
AUPP310798A0 (en) 1998-04-22 1998-05-14 Soltec Research Pty Ltd Vehicle system for a composition comprising a piperidinopyrimidine derivative
EP0964054A1 (en) 1998-06-11 1999-12-15 Tiense Suikerraffinaderij N.V. (Raffinerie Tirlemontoise S.A.) Surface-active alkylurethanes of fructans
US6284234B1 (en) 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
US20020006418A1 (en) 1998-10-13 2002-01-17 John Kung Composition to enhance permeation of topical skin agents
JP2000309505A (ja) 1999-02-26 2000-11-07 Shiseido Co Ltd 粉末化粧料
US6290941B1 (en) 1999-11-23 2001-09-18 Color Access, Inc. Powder to liquid compositions
EP1269972B1 (en) 2000-04-07 2005-10-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Hair growth stimulant compositions with sustained action
US6413548B1 (en) 2000-05-10 2002-07-02 Aveka, Inc. Particulate encapsulation of liquid beads
CN100398085C (zh) 2001-01-18 2008-07-02 株式会社资生堂 干式水的制备方法
US7914811B2 (en) * 2001-06-29 2011-03-29 Mcneil-Ppc, Inc. Brittle-coating, soft core dosage form
US20050220860A1 (en) 2002-04-15 2005-10-06 Kim Dong Y Stabilized pure vitamin-C in powder to liquid form using multi-encapsulation method
US7477939B2 (en) 2003-06-30 2009-01-13 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods of treating a wound with galvanic generated electricity
US8734421B2 (en) 2003-06-30 2014-05-27 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods of treating pores on the skin with electricity
US7476222B2 (en) 2003-06-30 2009-01-13 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods of reducing the appearance of pigmentation with galvanic generated electricity
US7477940B2 (en) 2003-06-30 2009-01-13 J&J Consumer Companies, Inc. Methods of administering an active agent to a human barrier membrane with galvanic generated electricity
US20050084510A1 (en) 2003-10-20 2005-04-21 Carson John C. Water in oil formulations, method to prepare same, and personal care products formed using same
WO2005058256A1 (de) 2003-12-01 2005-06-30 Degussa Ag Verstreichbare kosmetische zubereitung mit hohem wassergehalt
US20050163811A1 (en) 2004-01-23 2005-07-28 Richard Lee Topical solutions comprising high concentrations of piperidinopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20080138390A1 (en) * 2004-04-07 2008-06-12 Tsung-Min Hsu Transdermal Delivery System For Use With Basic Permeation Enhancers
US20060008485A1 (en) 2004-07-12 2006-01-12 Ferone James J Packaged cosmetic compositions and related methods
DE102004056862A1 (de) 2004-11-25 2006-06-14 Degussa Ag Pulverförmige, kosmetische Zubereitung mit hohem Wassergehalt
DE102005055226A1 (de) 2004-12-24 2006-07-13 Degussa Ag Lagerung pulverförmiger Stoffe mit hohem Wassergehalt
US20070154426A1 (en) 2006-01-05 2007-07-05 Hansen Angela M Powdered water cosmetic compositions and related methods
US7417020B2 (en) 2006-05-05 2008-08-26 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions comprising low-DP polymerized surfactants and methods of use thereof
US20080038557A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 The Procter & Gamble Company Process for making collapsible water-containing capsules
US7704533B2 (en) 2006-12-13 2010-04-27 J&J Consumer Companies, Inc. Compositions and methods of inducing hair growth utilizing Continus coggygria
TWI411448B (zh) 2007-12-27 2013-10-11 Avon Prod Inc 適合用於化妝品之光學模糊色素組合物
JP5519706B2 (ja) 2009-02-06 2014-06-11 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 崩壊性水含有カプセル
US20100268335A1 (en) 2009-03-27 2010-10-21 Chunlin Yang Medical devices with galvanic particulates
US8399590B2 (en) 2009-10-07 2013-03-19 Akzo Nobel Chemicals International B.V. Superhydrophilic amphiphilic copolymers and processes for making the same
US8258250B2 (en) 2009-10-07 2012-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions comprising superhydrophilic amphiphilic copolymers and methods of use thereof
US8545821B2 (en) 2009-11-05 2013-10-01 Avon Products, Inc. Cosmetic use of water-redispersible powders
US9793199B2 (en) 2009-12-18 2017-10-17 Ati Technologies Ulc Circuit board with via trace connection and method of making the same
KR20110091461A (ko) 2010-02-05 2011-08-11 존슨 앤드 존슨 컨수머 캄파니즈, 인코포레이티드 갈바니 미립자를 포함하는 립 조성물
WO2012012509A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Corrosion current-generating metal particulates and use thereof
DE102011077298A1 (de) 2011-06-09 2012-12-13 Evonik Degussa Gmbh Kern-Hülle-Partikel mit einem hohen Gehalt an Glycerin, ihre Herstellung und Verwendung
DE102011088840A1 (de) 2011-12-16 2013-06-20 Henkel Ag & Co. Kgaa Pulverförmige Haarkosmetika
WO2014099946A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Anhydrous powder-to-liquid particles

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011076518A1 (en) * 2009-12-26 2011-06-30 Evonik Degussa Gmbh Water containing powder composition

Also Published As

Publication number Publication date
RU2683779C2 (ru) 2019-04-02
EP3125858B1 (en) 2019-09-25
RU2016142398A3 (zh) 2018-08-22
CN106132401A (zh) 2016-11-16
EP3125858A1 (en) 2017-02-08
CA2943179A1 (en) 2015-10-08
RU2016142398A (ru) 2018-05-03
CA2943179C (en) 2022-05-31
US9468606B2 (en) 2016-10-18
WO2015153073A1 (en) 2015-10-08
BR112016022159B1 (pt) 2020-11-17
BR112016022159B8 (pt) 2022-08-30
US20150272896A1 (en) 2015-10-01
ES2760262T3 (es) 2020-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106132401B (zh) 用于增强酸性有益剂的局部施用的组合物及方法
CN110403833B (zh) 用于增强碱性有益剂的局部施用的组合物及方法
RU2640184C2 (ru) Безводные порошкообразные и жидкие частицы
US20150359742A1 (en) Compositions and methods for enhancing the topical application of a benefit agent including powder to liquid particles and a second powder
JP2007505093A (ja) スキンケア組成物及び方法
AU2015277745B2 (en) Compositions and methods for enhancing the topical application of a color cosmetic
JP2006282600A (ja) 低刺激性皮膚外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220926

Address after: Texas, USA

Patentee after: Jinnango Zero Co.,Ltd.

Address before: new jersey

Patentee before: JOHNSON & JOHNSON CONSUMER COMPANIES, Inc.

Effective date of registration: 20220926

Address after: new jersey

Patentee after: JOHNSON & JOHNSON CONSUMER COMPANIES, Inc.

Address before: Texas, USA

Patentee before: Jinnange II Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20220926

Address after: Texas, USA

Patentee after: Jinnange II Co.,Ltd.

Address before: Texas, USA

Patentee before: Jinnango Zero Co.,Ltd.