CN106117072B - 一种左旋多巴结晶粉末及其制造方法 - Google Patents

一种左旋多巴结晶粉末及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种左旋多巴结晶粉末及其制造方法，该方法通过酪氨酸酚裂解酶生物转化获得含有左旋多巴的混合溶液，用酸液将混合溶液pH调至偏酸性，离心或过滤收集粗晶体，然后继续调酸复溶、加入活性炭后升温搅拌脱色，过滤清液再调碱结晶、过滤后干燥，获得左旋多巴结晶粉末。本发明的方法在实现工业化生产的基础上，有效滤除了转化过程中的残留底物、蛋白和色素；采用真空微波干燥技术，减少受传统干燥的鼓热风、翻料等外力作用而造成的产品损耗，避免左旋多巴经高温氧化破坏或分解后引起的产品外观褐变，提高产品干燥后的水分均一性；该方法获得的结晶粉末品质高，总杂质按HPLC出峰面积百分比计不大于0.05％，结晶粉末的结晶度在90％以上。

Description

一种左旋多巴结晶粉末及其制造方法
技术领域
本发明涉及生物化工及分离纯化领域，具体地说涉及一种左旋多巴结晶粉末及其制造方法。
背景技术
左旋多巴(3，4-dihydroxylphenylalanine，Levodopa)，又称L-多巴，化学名称为3，4-二羟基苯基丙氨酸，CAS：59-92-7；白色结晶性粉末，无臭无味；是生物体内一种重要的生物活性物质，是L-酪氨酸到儿茶酚或黑色素的生化代谢途径过程中的重要中间产物。其结构式如下：
左旋多巴及复方左旋多巴(如美多芭)治疗常见老年病帕金森氏病己有40多年的历史，至今仍是治疗帕金森病最有效的药物，且耐受性好，不但能改善运动迟缓，缓解主要症状，而且能延长帕金森病患者的寿命。左旋多巴2007年在世界畅销药中排名100，2009年实现全球产量达到250吨，2010年销售金额己超过15亿美元。2015年全球产量接近1000吨，销售额超过30多亿美金。
国内外科学家正在不断努力提高左旋多巴的生产产量。据报道，左旋多巴的生产方法有天然植物提取法、化学合成法和微生物酶转化法。
传统的制取方法是从植物猫豆中经科学提取的，中国专利CN 103641730A公布了一种左旋多巴的制备方法，通过机械压扁猫豆，用醋酸水浸提，浸提液用三氯醋酸去除蛋白，浓缩成膏，用水溶解，调节pH至等电点析出粗结晶，用热酸水溶解，活性炭脱色，室温重结晶。中国专利CN 103664669A公布了一种制备高纯度左旋多巴的工艺方法，以猫豆为原料，用酸水提取，提取液通过电渗析，对左旋多巴进行富集和分离。植物提取法由于受到原料来源的限制，产量小，远不能满足当前市场需求。
左旋多巴的化学合成较多。目前，工业化生产左旋多巴原料药的化学方法源于1987年，vanillin(香草醛)以及hydantoin(乙内酰脲)，需要经过8步的反应制得。但遇到一个主要的困难是合成出来的产品是D-型和L-型的混合物，将二者分开的过程控制难度大，同时存在生产成本高、环境污染严重等问题。
利用微生物生产左旋多巴，就是利用了代谢途径中的某些酶，如酪氨酸酶、酪氨酸酚裂解酶、转移酶将不同的底物转变成左旋多巴，可获得大量的左旋多巴，许多国家对其生产进行了大量的研究，采取了许多不同的合成方法。上世纪60年代末，国外一些学者开始致力于微生物酶法合成左旋多巴的研究。70年代初，日本学者Yamada等对微生物酶法合成左旋多巴进行了深入的研究，通过菌种选育和发酵条件的优化于1993年在味之素公司投入工业化生产。中国专利CN 103122361A公布了通过构建重组工程菌株，提供一种以L-酪氨酸为底物合成左旋多巴的方法。中国专利CN 104726513A公布了一种酶法制备左旋多巴的方法，以嗜麦芽假单胞菌(Pseudomonas maltophilia)生产酪氨酸酶，以L-酪氨酸为原料转化制备左旋多巴。然而，目前利用生物法制备左旋多巴实现工业化的报道并不多见。现有的生物法制备左旋多巴存在反应时间长，副产物较多，转化率低，底物残留浓度高，成品色泽较差，结晶度较低，杂质含量高等一系列问题。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种高收率，适用于工业化生产的左旋多巴结晶粉的制造方法，本发明还有一个目的是提供前述方法生产获得的高纯度、高结晶度、高透光率的左旋多巴结晶粉末。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明的一种左旋多巴结晶粉末的制造方法，通过酪氨酸酚裂解酶生物转化获得含有左旋多巴、酪氨酸酚裂解酶、残留底物、蛋白、色素、盐类的碱性混合溶液，用酸液将混合溶液pH调至偏酸性，离心或过滤收集粗晶体，然后继续调酸复溶、加入活性炭后升温搅拌脱色，过滤清液再调碱结晶、过滤后干燥，获得左旋多巴结晶粉末。
本发明是基于酪氨酸酚裂解法反应获得的混合溶液进行左旋多巴结晶粉末的分离和纯化。所述酪氨酸酚裂解酶酶法是采用酪氨酸酚裂解酶在辅酶(5-磷酸吡哆醛)存在的条件下，与基础底物搅拌混合，反应产生左旋多巴。基础底物为邻苯二酚/丙酮酸铵或邻苯二酚/丙酮酸/浓氨水。
如式(I)所示，酪氨酸酚裂解酶在NH4 +过量存在的条件下，可将一分子的邻苯二酚和一分子的丙酮酸经一步反应生物合成左旋多巴。该反应的残留物包括：多余的丙酮酸、邻苯二酚、铵盐、酶蛋白等杂质，以及邻苯二酚氧化物、残余酶蛋白溶液等色素。
混合溶液第一次调酸pH调至5～5.5，接近左旋多巴的等电点，有利于降低左旋多巴的溶解度，配合过滤可有效去除大量的水溶性蛋白、色素、残留底物和盐类等杂质。过滤的方法包括但不限于离心过滤或板框压滤，收集获得较高纯度、色素减少的粗晶体；第二次调酸pH调至0.95～1.05用于完全溶解左旋多巴粗晶体，且利于将粗晶体中少量酶蛋白加速变性和絮凝，结合活性炭吸附达到分离的目的；调碱结晶pH调至3.0～5.5时，左旋多巴开始发生结晶，优选地，当pH控制在3.9～4.3，并控制前期结晶温度在30～40℃之间，缓慢搅拌，生成的左旋多巴为小颗粒状晶体，结晶度达到90％以上。
进一步地，第一次调酸时料液温度降至5～10℃，静置后离心甩滤或板框压滤，并用少量水均匀淋洗，弃置离心后清液并收集晶体。
第二次调酸按质量体积百分比加入活性炭为总体积的0.3～2.0％，优选为0.5％，加入活性炭后升温至50～55℃缓慢搅拌0.8～2小时，用板框过滤或压滤缸压滤滤除活性炭和少量变性的蛋白絮状物。
调碱结晶按质量体积百分比加入25～30％的碱液，所述碱液包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水溶液中的任意一种或多种的组合。
调碱结晶时，物料的结晶温度控制在30～40℃之间，调碱至要求的pH时，缓慢搅拌1～2小时后，将料液温度降至5～10℃时，静置后离心甩滤，用纯水淋洗后收集晶体。
为了减轻左旋多巴在处理过程中的氧化程度，改善左旋多巴的成品色泽，调碱结晶前加入的抗氧化剂在总料液中浓度为0.3～0.7g/L，所述抗氧化剂包括NaHSO3、Na2SO3、Na2S2O5或其钾盐、维生素C或其钠盐或钾盐中的任意一种或多种的组合。
所述第一次调酸和第二次调酸加入的酸液包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋酸中的任意一种或多种的组合。
这里需要说明的是，本发明酪氨酸酚裂解酶生物催化方法为公知技术，所使用的酪氨酸酚裂解酶可直接购买获得，也可利用含有酪氨酸酚裂解酶的己知重组E.coli发酵表达获得含酶的菌体发酵液，再经膜浓缩、机械破壁、离心除菌渣获得浓缩酶液。
本发明所述方法获得的左旋多巴结晶粉末收率不低于85％。
一种左旋多巴结晶粉末，通过如权利要求1所述方法获得，总杂质按HPLC出峰面积百分比计不大于0.05％，无水结晶的结晶度为90％，晶粉末颗粒粒径大小为120μm～250μm。
有益效果：本发明的方法在实现工业化生产的基础上，提高了左旋多巴结晶粉末的收率，精确控制反应酸碱性和温度，有效滤除了转化过程中的残留底物、蛋白和色素；采用真空微波干燥技术，减少受传统干燥的鼓热风、翻料等外力作用而造成的产品损耗，避免左旋多巴经高温氧化破坏或分解后引起的产品外观褐变，提高产品干燥后的水分均一性；该方法获得的结晶粉末品质明显优于EP和USP要求，总杂质按HPLC出峰面积百分比计不大于总重的0.05％(EP为1.0％，USP为1.1％)，单杂质按HPLC出峰面积百分比计不大于总重的0.05％(EP和USP最高均为0.5％)，结晶粉末的结晶度在90％以上。
附图说明
图1是本发明实施例2的高效液相色谱分析结果；
图2是本发明实施例3的高效液相色谱分析结果；
图3为本发明实施例1转化过程中左旋多巴和邻苯二酚变化情况的HPLC图谱(转化进行至1小时40分钟)；
图4为本发明实施例1转化过程中左旋多巴和邻苯二酚变化情况的HPLC图谱(转化进行至3小时)；
图5为本发明实施例1转化过程中左旋多巴和邻苯二酚变化情况的HPLC图谱(转化进行至4.5小时)。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步说明。
实施例1酪氨酸酚裂解酶生物催化工艺
向水中投放初始丙酮酸，用浓氨水控制pH在7.0～9.0；再依次投加抗氧化剂、螯合剂、铵盐、5-磷酸吡哆醛，再次用浓氨水将pH控制在7.0～9.0，加入浓度为80～200g/L的重组酪氨酸酚裂解酶的酶液，通入氮气，调整温度至反应温度，氨水调节pH至7.0～9.0，加入邻苯二酚开始反应；初始基础底物邻苯二酚与丙酮酸及其钠盐投放摩尔比为1∶1～1.5。之后，每10min分别投加底物邻苯二酚和丙酮酸(或丙酮酸铵，下文除特别说明外均只丙酮酸)为2g/L，邻苯二酚的最终投加浓度为50～70g/L(以初始体积计算)、丙酮酸最终投加浓度为50～70g/L(以初始体积计算)，当底物邻苯二酚残留≥5g/L时，停止投料，继续搅拌0.5h～1h后反应结束，获得左旋多巴转化液。反应转化率≥95％，转化液中左旋多巴含量可达100～120g/L。
转化步骤中，还需要添加0.2mol/L～0.3mol/L的铵盐，包括但不限于甲酸铵、乙酸铵、氯化铵、硫酸铵中的任意一种或多种组合。
投入丙酮酸或其铵盐后，还投入底物质量1％～5％的抗氧化剂，抗氧化剂包括但不限于NaHSO3、Na2SO3、Na2S2O5、维生素C及其钠盐的任意一种或多种的组合。
投入丙酮酸和抗氧化剂后，还投入0.5g/L～1.5g/L的螯合剂，螯合剂包括但不限于酒石酸及其钾钠盐、乙二胺四乙酸(EDTA)及其二钠盐的任意一种。
如图3至图5所示，催化反应进行了4.5小时，体系中左旋多巴含量逐渐增加，邻苯二酚浓度始终≤5g/L；反应结束时，邻苯二酚的剩余含量只有0.71g/L。
实施例2 650L转化体系
取实施例1获得的左旋多巴转化液，加入浓盐酸调pH至5.1，得到总体积为650L，浓度为110g/L的左旋多巴混合液，温度降至6℃，静置4小时后，用离心机甩滤，并用少量饮用水淋洗，离心机物料出口未见明显液体流出即可收集左旋多巴粗品。收集的左旋多巴粗品总重为97.5kg，按干燥品计算左旋多巴含量为67.5kg，粗品离心得到的左旋多巴收率为94.4％。
将离心得到的97.5kg左旋多巴粗品投入搪瓷反应釜中，加入570L饮用水，控制温度30～35℃。开启搅拌，加入浓盐酸，调pH至0.97，浓盐酸用量为48kg，此时总体积约为650L。向反应釜中按质量体积百分比加入总体积0.5％的活性炭，约3.25kg。开始升温至50℃，并保持温度1小时。
保温结束后，此物料经压滤缸除去活性炭，清液经过精密过滤器后进入到精烘包车间内的搪瓷反应釜中。开启搅拌，向反应釜中加入浓度为150g/L的亚硫酸钠溶液2.2L，此时反应釜中的亚硫酸钠的浓度为0.5g/L。
控制物料温度30℃左右，开启搅拌，按质量体积百分比缓慢加入25％的NaOH溶液，将pH调至4.0，缓慢搅拌1～2小时后，将料液温度降至8℃时，停止搅拌，静置结晶5小时。
用篮式离心机离心收集晶体。离心时，用纯化水喷淋2次，每次用量为6L水，最后用水泡洗一次，用量为10L水。甩干后收集晶体总重量为75kg，装入一层聚乙烯袋，待烘干。
对离心后的晶体物料进行真空微波干燥，干燥物料厚度5±0.5cm，干燥温度45℃，微波功率控制在7土0.5kW，真空度-0.099～-0.092Mpa，干燥时长20～30min。
干燥后总重量为62kg，故重结晶收率为91.8％，总收率为86.7％。经检测，烘干得到的产品均符合EP和USP要求：总杂质按HPLC出峰面积百分比计不大于0.05％，结晶粉末的结晶度在90％以上，颗粒粒径为120μm～250μm。
按EP要求，各指标分别为：外观为白色结晶性粉末，鉴别IR与对照品IR图谱一致，样品含量测定主峰保留时间与对照品峰保留时间一致，溶液颜色没有深于BY6标准比色溶液，干燥失重为0.22％，pH为5.8，残渣≤0.1％，重金属≤10mg/kg，有关物质合格，光学纯度为99.8％，含量用滴定法检测为99.6％。
按USP要求，各项指标分别为：外观为白色结晶性粉末，鉴别IR与对照品IR图谱一致，样品含量测定主峰保留时间与对照品峰保留时间一致，干燥失重为0.22％，旋光度为-163°，残渣≤0.1％，重金属≤10mg/kg，含量用高效液相色谱法检测为99.3％，杂质检测符合要求。
实施例3 6500L转化体系
取实施例1获得的左旋多巴转化液，加入质量体积比为50％的浓硫酸调pH至5.4，得到总体积为6500L，浓度为104g/L的左旋多巴混合液，温度降至9℃，静置4小时后，用板式过滤机压滤，并用少量纯化水顶洗，清液出口未见明显液体流出即可收集左旋多巴粗品。收集的左旋多巴粗品总重为858kg，按干燥品计算左旋多巴含量为643.6kg，板式过滤机得到的左旋多巴收率为95.2％。
将板式过滤机得到的858kg左旋多巴粗品投入搪瓷反应釜中，加入5700L饮用水，控制温度30～35℃。开启搅拌，加入浓盐酸，调pH至1.03，浓盐酸用量为465kg，此时总体积约为6500L。向反应釜中按质量体积百分比加入总体积0.5％的活性炭，约32.5kg。开始升温至55℃，并保持温度1.5小时。
保温结束后，此物料经压滤缸除去活性炭，清液经过精密过滤器后进入到精烘包车间内的搪瓷反应釜中。开启搅拌，向反应釜中压入浓度为150g/L的亚硫酸氢钠溶液24L，此时反应釜中的亚硫酸氢钠的浓度约为0.5g/L。
控制物料温度40℃左右，开启搅拌，按质量体积百分比缓慢加入30％的KOH溶液，将pH调至4.2，缓慢搅拌1～2小时后，将料液温度降至8℃时，停止搅拌，静置结晶5小时。
用篮式离心机离心收集晶体。离心时，用纯化水喷淋2次，每次用量为6L水，最后用水泡洗一次，用量为10L水。甩干后收集晶体总重量为689kg，装入一层聚乙烯袋，待烘干。
对离心后的晶体物料进行真空微波干燥，干燥物料厚度5±0.5cm，干燥温度45℃，微波功率控制在7±0.5kW，真空度-0.099～-0.092Mpa，干燥时长20～30min。
干燥后总重量为590kg，故重结晶收率为91.7％，总收率为87.3％。经检测，烘干得到的产品均符合EP和USP要求：总杂质按HPLC出峰面积百分比计不大于0.05％，结晶粉末的结晶度在90％以上，颗粒粒径为120μm～250μm。
按EP要求，各指标分别为：外观为白色结晶性粉末，鉴别IR与对照品IR图谱一致，样品含量测定主峰保留时间与对照品峰保留时间一致，溶液颜色没有深于BY6标准比色溶液，干燥失重为0.16％，pH为5.3，残渣≤0.1％，重金属≤10mg/kg，有关物质合格，光学纯度为99.7％，含量用滴定法检测为99.5％。
按USP要求，各项指标分别为：外观为白色结晶性粉末，鉴别IR与对照品IR图谱一致，样品含量测定主峰保留时间与对照品峰保留时间一致，干燥失重为0.16％，旋光度为-164°，残渣≤0.1％，重金属≤10mg/kg，含量用高效液相色谱法检测为99.2％，杂质检测符合要求。
试验例
HPLC分析上述实施例2和实施例3产品的杂质，其结果如图1、图2所示。
表1实施例2左旋多巴无水结晶粉末HPLC分析结果
保留时间 面积 ％面积 高度 积分类型
1 4.467 4885 0.02 727 BV
2 6.154 31024963 99.97 2655425 BB
3 25.237 2758 0.01 412 BB
表2实施例3左旋多巴无水结晶粉末HPLC分析结果
保留时间 面积 ％面积 高度 积分类型
1 5.158 316515629 99.98 2658925 BV
2 22.694 7575 0.02 808 BB
表1、表2分别对应说明书附图图1、图2的HPLC图谱。本发明根据现有的生产制备工艺，所使用的原料均易溶于水，故生产过程中无需用到有机溶剂。得到的产品中杂质含量远远低于其它工艺生产得到的产品，纯度均高于99.95％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种左旋多巴结晶粉末的制造方法，通过酪氨酸酚裂解酶生物转化获得含有左旋多巴、酪氨酸酚裂解酶、残留底物、蛋白、色素、盐类的碱性混合溶液，其特征在于：首先进行第一次调酸，将料液温度降至5~10℃，用酸液将混合溶液pH调至5~5.5，离心或过滤收集粗晶体，然后进行第二次调酸复溶、加入活性炭后升温搅拌脱色，过滤清液再调碱结晶、过滤后干燥，获得左旋多巴结晶粉末。
2.根据权利要求1所述的一种左旋多巴结晶粉末的制造方法，其特征在于：第二次调酸pH调至0.95~1.05，调碱结晶pH调至3.9~4.3。
3.根据权利要求2所述的一种左旋多巴结晶粉末的制造方法，其特征在于：该方法获得的左旋多巴结晶粉末收率不低于85%。
4.根据权利要求1所述的一种左旋多巴结晶粉末的制造方法，其特征在于：第一次调酸静置后离心甩滤或板框压滤，并用少量水均匀淋洗，弃置离心后清液并收集晶体。
5.根据权利要求1所述的一种左旋多巴结晶粉末的制造方法，其特征在于：第二次调酸按质量体积百分比加入活性炭0.5%，加入活性炭后升温至50~55℃缓慢搅拌0.8~2小时，用板框过滤或压滤缸压滤滤除活性炭和变性蛋白絮状物。
6.根据权利要求1所述的一种左旋多巴结晶粉末的制造方法，其特征在于：调碱结晶按质量体积百分比加入25~30%的碱液，所述碱液包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水溶液中的任意一种或多种的组合。
7.根据权利要求6所述的一种左旋多巴结晶粉末的制造方法，其特征在于：调碱结晶时，物料的结晶温度控制在30~40℃之间，调碱至要求的pH时，缓慢搅拌1~2小时后，将料液温度降至5~10℃时，静置后离心甩滤，用纯水淋洗后收集晶体。
8.根据权利要求7所述的一种左旋多巴结晶粉末的制造方法，其特征在于：调碱结晶前加入的抗氧化剂在总料液中浓度为0.3~0.7g/L，所述抗氧化剂包括NaHSO3、Na2SO3、Na2S2O5或其钾盐、维生素C或其钠盐或钾盐中的任意一种或多种的组合。
9.根据权利要求4或5所述的一种左旋多巴结晶粉末的制造方法，其特征在于：所述第一次调酸和第二次调酸加入的酸液包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋酸中的任意一种或多种的组合。
10.根据权利要求1所述的一种左旋多巴结晶粉末的制造方法，其特征在于：调碱结晶后的干燥步骤，是将物料堆积5±0.5cm厚，温度45℃下，微波功率控制在7±0.5 kW，真空度-0.099~-0.092 Mpa，干燥20~30min。
11.如权利要求1所述方法制造获得的左旋多巴结晶粉末，其特征在于：总杂质按HPLC出峰面积百分比计不大于0.05%，结晶粉末的结晶度在90%以上，颗粒粒径为120μm~250μm。
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