CN106102746A - 含有环阿屯醇的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可以用作饮食品或化妆品等的原材料，并且具有高的生理活性的含有环阿屯醇的组合物。该含有环阿屯醇的组合物的全部甾醇中的环阿屯醇的含量大于37质量％，24‑亚甲基环木菠萝烷醇的含量大于5质量％，并且环阿屯醇与24‑亚甲基环木菠萝烷醇的合计含量大于76质量％。

Description

含有环阿屯醇的组合物
技术领域
本发明涉及一种可以用作饮食品、药品、化妆品等的原材料的含有环阿屯醇(cycloartenol)的组合物。
背景技术
类固醇(steroid)是具有环戊烷并氢化菲(cyclopentano hydrophenanthrene)环(C17H28)的化合物的总称，其中将在3位上具有羟基并且碳原子数为27～30的化合物称为甾醇(sterol)。甾醇广泛地分布于生物界，作为游离型、脂肪酸酯型或糖苷型存在。作为较多存在于植物中的甾醇、所谓的植物甾醇，已知有β-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇。碳原子数为30的甾醇称为三萜烯醇(triterpene alcohol)。
三萜烯醇作为米糠中所含的生理活性物质而为人所知，通常是环阿屯醇、24-亚甲基环木菠萝烷醇(24-methylenecycloartanol)、菜油甾醇、环木菠萝烷醇、环布来醇(Cyclobranol)等的混合物。作为三萜烯醇的生理作用，已知有血中胆固醇和血中脂质改善作用、脂联素(adiponectin)分泌促进作用、脂质吸收抑制作用等(专利文献1～8)。
环阿屯醇是来自米糠的三萜烯醇中的主要成分。报道了从米糠提取物中通过硅胶柱色谱法分离得到的环阿屯醇纯化品在生物体内发挥餐后血糖上升抑制活性和GIP上升抑制活性(专利文献9～11)。
专利文献1：日本特开昭57-18617号公报
专利文献2：日本特开昭57-116415号公报
专利文献3：日本特开昭57-27824号公报
专利文献4：日本特开昭61-118318号公报
专利文献5：日本特开2001-224309号公报
专利文献6：日本特开2005-068132号公报
专利文献7：日本特表2004-519228号公报
专利文献8：日本特开2006-257064号公报
专利文献9：日本特开2012-515139号公报
专利文献10：日本特开2012-515140号公报
专利文献11：日本特开2012-020941号公报
发明内容
本发明提供一种含有环阿屯醇的组合物，其中，全部甾醇中环阿屯醇含量大于37质量％，24-亚甲基环木菠萝烷醇含量大于5质量％，并且环阿屯醇与24-亚甲基环木菠萝烷醇的合计含量大于76质量％。
另外，本发明提供一种以上述含有环阿屯醇的组合物作为有效成分的脂肪酶抑制剂、脂质吸收抑制剂、GIP上升抑制剂、餐后血糖上升抑制剂或者肥胖抑制剂。
具体实施方式
上述的色谱纯化后的环阿屯醇纯化品不适合用于食品原材料中。另一方面，作为环阿屯醇的原料并且能够用作食品的原材料的米糠提取物即使在富含环阿屯醇的情况下也有可能不一定能在生物体内发挥所希望的生理活性。
本发明涉及提供一种不仅在药品中还能够在饮食品或化妆品等中作为原材料添加，并且具有高的生理活性的含有环阿屯醇的组合物。
本发明者们从米糠提取物中调制各种组成的含有环阿屯醇的组合物，在模拟体内体系中研究其生理活性。其结果发现，以环阿屯醇和24-亚甲基环木菠萝烷醇的含量分别为规定的范围的方式构成的组合物具有高的生理活性。
根据本发明，可以提供一种不仅在药品中还能够在饮食品或化妆品等中作为原材料添加，并且在生物体内可以充分地发挥来自环阿屯醇的生理活性的含有环阿屯醇的组合物。
作为本发明的组合物的成分的三萜烯醇包含于米(糙米)、米糠或其提取物、大豆油、玉米油、米糠油等通常的植物油脂、以及γ-谷维素等来自植物的原料中。γ-谷维素是从米糠油中提取的三萜烯醇的阿魏酸酯的混合物，通过γ-谷维素的水解等可以生成三萜烯醇。
本发明的含有环阿屯醇的组合物是由上述来自植物的原料调制的含有三萜烯醇的组合物。本发明的组合物含有环阿屯醇作为主成分，并且含有24-亚甲基环木菠萝烷醇，进一步可以任意地含有其它的三萜烯醇或植物甾醇，例如环木菠萝烷醇、豆甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇等。
通过本发明提供的含有环阿屯醇的组合物寻求也适合作为饮食品原材料的用途。因此，本发明的含有环阿屯醇的组合物是不利用硅胶柱等的色谱进行纯化而调制得到的。
现有的由来自植物的原料调制的含有环阿屯醇的组合物虽然以环阿屯醇作为主成分，但是在生物体内其生理活性不稳定。实际上，现有的含有环阿屯醇的组合物即使是环阿屯醇的含有比例为相同程度的组合物，也经常不一定得到同等的活性。例如，如专利文献9～11所示，报道了由上述来自植物的原料进行色谱纯化得到的环阿屯醇纯化品具有餐后血糖上升抑制活性或GIP上升抑制活性。另外，如后述的实施例所示，环阿屯醇纯化品具有胆汁酸胶束中抑制脂肪酶起作用而生成的游离脂肪酸的生成量的作用(表3)。另一方面，由来自相同的植物的原料调制的市售的环阿屯醇制剂不一定得到生物体内的GIP分泌抑制作用或来自胆汁酸胶束的游离脂肪酸的生成抑制作用，相反地有可能使游离脂肪酸生成增加(表3)。
本发明者们对上述问题进行了各种研究，结果发现，在由上述来自植物的原料调制的含有环阿屯醇的组合物中，通过将组合物中的环阿屯醇含量、环阿屯醇与24-亚甲基环木菠萝烷醇的合计含量以及植物甾醇含量调节为规定的范围，可以得到具有高活性的组合物。进一步，这些组合物可以不经过色谱纯化而调制，因此，具有可以适合用作添加于饮食品中的原材料的优点。
因此，本发明的含有环阿屯醇的组合物具有以下的组成。另外，％表示质量％。
在组合物所含的全部甾醇中，环阿屯醇含量大于37％，24-亚甲基环木菠萝烷醇含量大于5％，并且环阿屯醇与24-亚甲基环木菠萝烷醇的合计含量大于76％。优选组合物所含的全部甾醇中菜油甾醇含量小于5％。另外，优选组合物所含的全部甾醇中β-谷甾醇含量小于5％。更优选组合物所含的全部甾醇中的菜油甾醇含量和β-谷甾醇含量都小于5％。
优选本发明的含有环阿屯醇的组合物具有以下的组成。另外，％表示质量％。
在组合物所含的全部甾醇中，环阿屯醇含量大于37％，24-亚甲基环木菠萝烷醇含量大于5％，并且环阿屯醇与24-亚甲基环木菠萝烷醇的合计含量大于76％且小于96％。优选组合物所含的全部甾醇中菜油甾醇含量小于5％。另外，优选组合物所含的全部甾醇中β-谷甾醇含量小于5％。更优选组合物所含的全部甾醇中菜油甾醇含量和β-谷甾醇含量都小于5％。
更优选本发明的含有环阿屯醇的组合物具有以下的组成。另外，％表示质量％。
在组合物所含的全部甾醇中，环阿屯醇含量大于42％，24-亚甲基环木菠萝烷醇含量大于5％，并且环阿屯醇与24-亚甲基环木菠萝烷醇的合计含量大于81％且小于96％。优选组合物所含的全部甾醇中菜油甾醇含量小于5％。另外，优选组合物所含的全部甾醇中β-谷甾醇含量小于5％。更优选组合物所含的全部甾醇中菜油甾醇含量和β-谷甾醇含量都小于5％。
在本说明书中，组合物所含的三萜烯醇或植物甾醇的含量只要没有特别地提及，是指它们的游离体的含量。例如，组合物的环阿屯醇含量是指在该组合物中作为游离体存在的环阿屯醇的含量。本发明的含有环阿屯醇的组合物中，上述列举的三萜烯醇或植物甾醇不仅是游离体的形态，有时还以衍生物，例如脂肪酸酯、阿魏酸酯、肉桂酸酯等的酯体、皂角苷(saponin)等的糖苷的形态而含有，但是这些衍生物的含量不包含于本发明的组合物中的三萜烯醇或植物甾醇的含量中。组合物中的三萜烯醇游离体或植物甾醇游离体的含量可以通过气相色谱法进行测定。
上述本发明的含有环阿屯醇的组合物优选为不进行色谱纯化而调制的组合物。在本说明书中，色谱纯化是通过使粗组合物一旦吸附于硅胶或ODS化硅胶等的吸附载体上之后，利用溶剂等进行展开洗脱，从而根据在吸附载体上的保持性的差异进行分离、纯化的纯化方法。例如，其中硅胶柱色谱法、ODS柱色谱法、高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法(TLC)等相当于此。因此，本发明的含有环阿屯醇的组合物由于实质上不含可能通过色谱纯化而混入的成分，例如作为色谱法的展开溶剂的氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙腈等，因此，是即使添加于食品中也安全的组合物。
本发明的含有环阿屯醇的组合物可以是从米(糙米)、米糠或其提取物、大豆油、玉米油、米糠油等通常的植物油脂、以及γ-谷维素等的来自植物的原料的任一种中调制得到的化合物、或者它们的混合物。
对于可以成为三萜烯醇的原料的米的分类或种类没有特别地限定，可以使用例如粳稻(Japonica)种、籼稻(Indica)种、爪哇(Javanica)稻的糯米、粳米、红米、紫米等任一种。糙米是由禾本科稻子的种皮、果皮、胚乳和胚芽构成的部分，在胚乳组织的外层具有糊粉层。作为米糠，可以列举将糙米碾米时去掉的胚乳以外的部分(即，种皮、果皮、淀粉层和胚芽)的任一种、或者这些的混合物。
在本说明书中，在没有特别区别记载的情况下，米糠提取物包含米糠油。米糠油是将米糠作为原料提取的植物油。作为米糠提取物的提取法，可以使用在室温或加热后的状态下使之浸渍于溶剂中或者使用索氏提取器等的提取器具进行的溶剂提取法、使用水蒸气蒸馏等的蒸馏法进行提取的方法、将二氧化碳制成超临界状态进行的超临界提取法、或者进行压榨得到提取物的压榨法等。
作为米糠的溶剂提取中所用的提取溶剂，例如可以列举乙醇、己烷、戊烷、超临界二氧化碳、植物油脂、动物油脂、藻油、角鲨烯等，这些可以单独使用或者将2种以上组合使用，也可以改变溶剂重复进行。其中，优选使用烃类等的脂溶性溶剂，特别优选使用己烷。
作为大豆油、玉米油、米糠油等的植物油脂的提取法，可以列举压榨或溶剂提取。例如，在米糠等的植物原料的粉碎物中添加己烷等的脂溶性溶剂提取油分，通过过滤除去固体成分之后，通过蒸馏除去溶剂，由此可以生成油分。
优选上述米糠提取物或植物油脂进一步被醇提取。作为该醇提取用的醇，可以列举甲醇、乙醇，优选为乙醇。
γ-谷维素例如可以用甲醇、乙醇等的醇对米糠油进行提取而生成。或者，γ-谷维素可以利用市售的γ-谷维素的纯化品或粗纯化品(例如，Oryza Oil&Fat Chemical Co.,Ltd.制造的产品)。
优选进一步将上述米糠提取物或上述油脂、这些的醇提取物、或者γ-谷维素水解。通过进行水解，生成三萜烯醇的游离体。水解处理可以使用酸、碱或酶来进行，其中优选利用碱的水解。
作为利用酸的水解处理，例如可以列举使用盐酸、硫酸等，通常使处理液的pH为pH0～1，并且在25～200℃下使之反应0.5～50小时的方法。作为利用碱的水解处理，可以列举使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠等，通常将处理液的pH调节为pH12～14，在25～200℃下使之反应0.5～50小时的方法。作为酶水解中所用的酶，例如可以列举脂肪酶、胆固醇酯酶、谷维素酯酶等。利用酶的水解处理可以列举在该酶的最适pH和最适温度附近的条件下使相对于基质为适量的上述酶反应0.5～50小时的方法。
或者，作为米糠水解物的制法，例如可以列举日本特公昭55-2440号公报、日本特开2006-273764号公报、日本特开2006-257064号公报中记载的方法等。其中，优选为日本特开2006-257064号公报中记载的，用乙醇将米糠加热溶解(80℃下1小时)，浓缩后加入己烷进行溶解，进一步加入硫酸使pH为3，用乙醇和氢氧化钠对过滤得到的滤液进行回流提取(80℃下1小时)，使之静置，在得到的上清液中加入盐酸使之中和，进行浓缩干固的方法。另外，或者米糠水解物可以使用市售品(例如，“ORYZA triterpenoid-P”，Oryza Oil&FatChemical Co.,Ltd.)。
上述水解物中包含三萜烯醇，例如环阿屯醇、24-亚甲基环木菠萝烷醇、环布来醇、环木菠萝烷醇、9,19-环羊毛甾烷-23,25-二烯-3-醇(9,19-cyclolanostane-23,25-dien-3-ol)等的环菠萝烷(Cycloartane)型三萜；羽扇烷(lupane)型三萜；葫芦烷型三萜等；以及β-谷甾醇、菜油甾醇等的植物甾醇。
优选本发明的含有环阿屯醇的组合物可以是米糠提取物或植物油脂(例如，大豆油、玉米油、米糠油等)的醇提取物、或者该醇提取物的混合物。作为该醇提取用的醇，可以列举甲醇、乙醇，优选为乙醇。更优选本发明的含有环阿屯醇的组合物可以是米糠提取物或植物油脂(例如，大豆油、玉米油、米糠油等)的醇提取物的水解物、或者该水解物的混合物。作为该醇提取用的醇，可以列举甲醇、乙醇，优选为乙醇。作为该水解物，优选为碱水解物。该醇提取物或其水解物也可以通过再结晶进行纯化。
进一步优选本发明的含有环阿屯醇的组合物是米糠提取物的醇提取物或该醇提取物的水解物，并且是不进行色谱纯化而调制的组合物。因此，本发明的含有环阿屯醇的组合物包含于米糠提取物中，可以含有色谱纯化品中被除去的微量成分。作为该微量成分，例如可以列举环桉烯醇(cycloeucalenol)、豆甾醇、禾本甾醇(gramisterol)、α1-谷甾醇(citrostadienol)、帕克醇、甲基-麦角甾-8,14,24(28)-三烯-3-醇、9,19-环羊毛甾烷-23,25-二烯-3-醇(9,19-cyclolanosta-23,25-dien-3-ol)、9,19-环羊毛甾烷-25-烯-3,24-二醇、9,19-环羊毛甾烷-23-烯-3,25-二醇、以及24-亚甲基-9,19-环羊毛甾烷-3,28-二醇。本发明的含有环阿屯醇的组合物可以以合计为0.1～0.5质量％的量含有上述列举的微量成分。
本发明的含有环阿屯醇的组合物的形态没有特别地限定，可以是液状、糊状等的流动体，也可以是凝胶状、粉末状等的固体，或者也可以是将这些内包于脂质体等的囊泡或微胶囊等中的形态。
具有上述特定的组成的本发明的含有环阿屯醇的组合物具有显著地抑制胆汁酸胶束中脂肪酶作用而生成的游离脂肪酸的生成量，对于生物体中的脂肪酶抑制和向细胞内的脂质吸收的抑制有效，进一步对由脂质吸收引起的GIP分泌的抑制(或者血中GIP浓度上升的抑制)也有用。另外，作为该脂质吸收抑制或GIP分泌抑制的结果，本发明的含有环阿屯醇的组合物可以具有餐后血糖上升抑制、肥胖抑制等的效果，因此，在胰岛素抵抗性、肥胖症、动脉硬化症、糖尿病、高脂血症等的预防、改善或治疗剂中也有用。
因此，本发明的含有环阿屯醇的组合物可以作为用于脂肪酶抑制、脂质吸收抑制、GIP分泌抑制、餐后血糖上升抑制或者肥胖抑制的有效成分使用。或者，本发明的含有环阿屯醇的组合物也可以作为用于胰岛素抵抗性、肥胖症、动脉硬化症、糖尿病、高脂血症等疾病的预防、改善或者治疗的有效成分使用。作为糖尿病的预防、改善或治疗的对象，可以列举临界型糖尿病患者(或者患畜)以及糖尿病患者(或者患畜)。对于前者可以期待糖尿病预防效果，对于后者可以期待改善效果。
作为可以适用本发明的含有环阿屯醇的组合物的对象，可以列举人或非人动物。作为该非人动物，优选为非人哺乳动物或鸟类，例如可以列举狗、猫、仓鼠、小鼠、大鼠、豚鼠、马、牛、猪、山羊、绵羊、猴、鸡、鸭、野鸭、鹅、火鸡等。
本发明的含有环阿屯醇的组合物可以治疗性使用，也可以非治疗性使用。在本说明书中，“非治疗性”是不含医疗行为，即不含对人进行手术、治疗或诊断的方法，更具体地说，是不含医生、医护人员或者接受了医生的指示的人对人实施手术、治疗或诊断的方法的概念。作为非治疗性用途的例子，可以了列举对健康的人或动物的健康维持或增进或审美目的下的以脂肪酶抑制、脂质吸收抑制、GIP分泌抑制、餐后血糖上升抑制、或者肥胖抑制作为目的的本发明的含有环阿屯醇的组合物的用途。
另外，本发明的含有环阿屯醇的组合物可以用于制造用于脂肪酶抑制、脂质吸收抑制、GIP分泌抑制、餐后血糖上升抑制或肥胖抑制的，或者用于胰岛素抵抗性、肥胖症、动脉硬化症、糖尿病、高脂血症等疾病的预防、改善或治疗的医药品、准医药品、化妆品、饮食品、饲料等。该医药品、准医药品、化妆品、饮食品、饲料等可以作为人或非人动物用进行制造或使用。该非人动物的种类如上所述。
上述医药品、准医药品和化妆品含有本发明的含有环阿屯醇的组合物作为用于得到该脂肪酶抑制、脂质吸收抑制、GIP分泌抑制、餐后血糖上升抑制、肥胖抑制等的效果，或者用于得到胰岛素抵抗性、肥胖症、动脉硬化症、糖尿病、高脂血症等疾病的预防、改善或治疗效果的有效成分。另外，该医药品、准医药品和化妆品只要不失去由该本发明的组合物产生的上述生理活性作用，也可以含有其它的有效成分、药理成分、化妆成分等。该医药品、准医药品和化妆品可以由该本发明的组合物通过通常的方法进行制造，或者根据需要结合药学上或作为化妆品容许的载体或上述其它的有效成分或药理成分、化妆成分等通过通常的方法进行制造。该医药品、准医药品和化妆品可以调制成用于经口给药或非经口给药的任意的剂型，优选调制成经口给药形态。作为经口给药的剂型，例如可以列举片剂、凝胶剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等，作为非经口给药的剂型，可以列举注射剂、栓剂、吸入药、经皮吸收剂、外用剂等。
上述饮食品或饲料可以是企图得到脂肪酶抑制、脂质吸收抑制、GIP分泌抑制、餐后血糖上升抑制或肥胖抑制等功能，并且根据需要标识了该功能的饮食品、功能性饮食品、保健食品、病患用饮食品、特定保健用饮食品、饲料、宠物食品等。另外，根据需要标识了该功能的饮食品、功能性饮食品、保健食品、病患用饮食品、特定保健用饮食品是许可了功能标示的饮食品，并且与一般的饮食品相区别的饮食品。上述饮食品或饲料含有本发明的含有环阿屯醇的组合物作为用于得到该脂肪酶抑制、脂质吸收抑制、GIP分泌抑制、餐后血糖上升抑制或者肥胖抑制等作用的有效成分。上述饮食品或饲料包含所有的形态和种类的食品、饮料和饲料。
上述医药品、准医药品、化妆品、饮食品或饲料中的本发明的含有环阿屯醇的组合物的含量换算为环阿屯醇含量优选为0.01～100质量％，进一步优选为0.1～100质量％，更优选为1～100质量％，更优选为10～100质量％。
本发明的含有环阿屯醇的组合物的给药量或摄取量只要是可以得到脂肪酶抑制、脂质吸收抑制、GIP分泌抑制、餐后血糖上升抑制、肥胖抑制、或者胰岛素抵抗性、肥胖症、动脉硬化症、糖尿病、高脂血症等疾病的预防、改善或治疗的效果的有效量即可。本发明的含有环阿屯醇的组合物的给药量或摄取量可以根据对象的状态、体重、性别、年龄或其它的主要因素而变动，成人经口给药的情况下，换算成环阿屯醇含量优选为1μg～100mg/kg/天，进一步优选为10μg～100mg/kg/天，更优选为50μg～100mg/kg/天，尤其优选为50μg～10mg/kg/天。另外，上述制剂可以按照任意的给药计划进行给药，优选一天分一次～数次来给药。在餐后血糖上升抑制的目的下给药或摄取的情况下，优选在摄食或摄饵之前或期间给药或摄取，更优选摄食或摄饵前5分钟到30分钟以内给药或摄取。
作为本发明的例示性实施方式，本说明书中进一步公开以下的组合物、用途或方法。
[1]一种含有环阿屯醇的组合物，其中，全部甾醇中环阿屯醇含量大于37质量％，24-亚甲基环木菠萝烷醇含量大于5质量％，并且环阿屯醇与24-亚甲基环木菠萝烷醇的合计含量大于76质量％。
[2]如[1]所述的含有环阿屯醇的组合物，其中，优选环阿屯醇与24-亚甲基环木菠萝烷醇的合计含量小于96质量％。
[3]如[1]或[2]所述的含有环阿屯醇的组合物，其中，全部甾醇中环阿屯醇含量大于42质量％，并且环阿屯醇与24-亚甲基环木菠萝烷醇的合计含量大于81质量％且小于96质量％。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物，其中，优选全部甾醇中的菜油甾醇含量或谷甾醇含量小于5质量％。
[5]如[4]所述的含有环阿屯醇的组合物，其中，优选全部甾醇中的菜油甾醇含量以及谷甾醇含量都小于5质量％。
[6]如[1]～[5]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物，其中，优选为米糠提取物或植物油脂的醇提取物的水解物、或者它们的混合物。
[7]如[1]～[6]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物，其中，优选为米糠提取物的醇提取物的水解物。
[8]如[1]～[7]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物，其中，优选为不进行从米糠提取物中色谱纯化而调制的组合物。
[9]一种脂肪酶抑制剂，其中，以上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物为有效成分。
[10]一种脂质吸收抑制剂，其中，以上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物为有效成分。
[11]一种GIP分泌抑制剂，其中，以上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物为有效成分。
[12]一种餐后血糖上升抑制剂，其中，以上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物为有效成分。
[13]一种肥胖抑制剂，其中，以上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物为有效成分。
[14]一种选自胰岛素抵抗性、肥胖症、动脉硬化症、糖尿病和高脂血症中的疾病的预防、改善或治疗剂，其中，以上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物为有效成分。
[15]上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于制造脂肪酶抑制剂中的用途。
[16]上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于制造脂质吸收抑制剂中的用途。
[17]上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于制造GIP分泌抑制剂中的用途。
[18]上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于制造餐后血糖上升抑制剂中的用途。
[19]上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于制造肥胖抑制剂中的用途。
[20]上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于制造选自胰岛素抵抗性、肥胖症、动脉硬化症、糖尿病和高脂血症中的疾病的预防、改善或治疗剂中的用途。
[21]上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物用于脂肪酶抑制的用途。
[22]上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物用于脂质吸收抑制的用途。
[23]上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物用于GIP分泌抑制的用途。
[24]上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物用于餐后血糖上升抑制的用途。
[25]上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物用于肥胖抑制的用途。
[26]如[21]～[25]中任一项所述的用途，其中，优选为非治疗性用途。
[27]用于脂肪酶抑制的上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物。
[28]用于脂质吸收抑制的上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物。
[29]用于GIP分泌抑制的上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物。
[30]用于餐后血糖上升抑制的上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物。
[31]用于肥胖抑制的上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物。
[32]用于选自胰岛素抵抗性、肥胖症、动脉硬化症、糖尿病和高脂血症中的疾病的预防、改善或治疗的上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物。
[33]一种脂肪酶抑制方法，其中，包括以有效量将上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物对对象进行给药。
[34]一种脂质吸收抑制方法，其中，包括以有效量将上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物对对象进行给药。
[35]一种GIP分泌抑制方法，其中，包括以有效量将上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物对对象进行给药。
[36]一种餐后血糖上升抑制方法，其中，包括以有效量将上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物对对象进行给药。
[37]一种肥胖抑制方法，其中，包括以有效量将上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物对对象进行给药。
[38]一种选自胰岛素抵抗性、肥胖症、动脉硬化症、糖尿病和高脂血症中的疾病的预防、改善或治疗方法，其中，包括以有效量将上述[1]～[8]中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物对对象进行给药。
[39]如[33]～[37]中任一项所述的方法，其中，优选为非治疗性方法。
实施例
以下，使用实施例来更具体地说明本发明。另外，在以下的实施例中，有时使用以下的简称。
CA：环阿屯醇
24Me：24-亚甲基环木菠萝烷醇
CS：菜油甾醇
β-SS：β-谷甾醇
参考例1纯化品的调制
环阿屯醇、24-亚甲基环木菠萝烷醇的各纯化品使用了将市售三萜烯醇制剂(产品名称：ORYZA triterpenoid-P，由Oryza Oil&Fat Chemical Co.,Ltd.购得)作为原料纯化后得到的物质。具体而言，通过硅胶柱色谱仪(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1)将5g三萜烯醇制剂分级，得到含有环阿屯醇和24-亚甲基环木菠萝烷醇的组分3.93g。其后，用使用了ODS柱(Inertsil ODS-3：GL Sciences)的HPLC(展开溶剂：甲醇/乙腈/四氢呋喃/水＝15/2/2/1)将1.4g该组分分级，得到环阿屯醇纯化品480mg和24-亚甲基环木菠萝烷醇764mg。各纯化品的纯度分别为CA＝99.7％和24Me＝100.0％。
参考例2试验样品中的甾醇的定量
将约25mg样品准确地取于10mL容量瓶中，用CHCl3定容至标线。将其2μL注入气相色谱分析装置(Agilent 6890N network GC system)，在下述条件下进行分析。成分的定量通过绝对定量法进行。24-亚甲基环木菠萝烷醇的量通过使用了参考例1记载的24-亚甲基环木菠萝烷醇纯化品制成的分析曲线算出。其它的甾醇成分(环阿屯醇、菜油甾醇、β-谷甾醇)的量通过使用参考例1记载的环阿屯醇纯化品制成的分析曲线算出。
气相色谱分析条件
柱：毛细管GC柱DB-1(J&W)，30m×0.25mm、膜厚0.25μm(320℃下老化一晚之后使用)
载气：氦，2.30mL/分钟(平均线速度＝50cm/秒)
注射器：分流比：40:1，T＝300℃、P＝30.28psi、总流量＝96.9mL/分钟
检测器：FID，T＝300℃、H2流量＝40.0mL/分钟，空气流量＝400.0mL/分钟
烘箱温度：150℃下保持1.5分钟，以15℃/分钟升温至250℃，以5℃/分钟升温至320℃，保持20分钟
参考例3市售三萜烯醇制剂的甾醇的定量
准备市售的三萜烯醇制剂(产品名称：ORYZA triterpenoid-P，由Oryza Oil&FatChemical Co.,Ltd.购得：市售品1～3)。这些制剂都不是色谱处理物。按照参考例2中记载的顺序对各制剂中的甾醇量进行定量。将该制剂中的甾醇组成示于表1中。另外，以表1中CA的量成为30mg的方式调整总质量。
制造例1
在5g的市售品3中加入50mL 99.5％乙醇，搅拌下在70～75℃下加热溶解。溶解后空气冷却至室温之后，冷却至5℃(15小时)，进行再结晶。析出的结晶通过抽吸过滤采集之后，进行减压干燥(白色粉末，2.33g)。按照参考例2中记载的顺序对得到的组合物中的甾醇量进行定量。将该组合物中的甾醇组成示于表1中。另外，以表1中CA的量成为30mg的方式调整总质量。
制造例2
在1.5g制造例1中得到的组合物中加入15mL 99.5％乙醇，搅拌下在70～75℃下加热溶解。溶解后空气冷却至室温之后，冷却至5℃(15小时)，进行再结晶。析出的结晶通过抽吸过滤采集之后，进行减压干燥(白色粉末，0.67g)。按照参考例2中记载的顺序对得到的组合物中的甾醇量进行定量。将该组合物中的甾醇组成示于表1中。另外，以表1中CA的量成为30mg的方式调整总质量。
组合物A～J
由市售的三萜烯醇制剂调制10种组合物，得到比较例(组合物A～F)和本发明组合物(组合物G～J)。将各组合物中的甾醇组成示于表1中。另外，以表1中CA的量成为30mg的方式调整总质量。
[表1]
试验样品的甾醇组成
*1：参考例1
*2：由Oryza Oil&Fat Chemical Co.,Ltd.购入
实施例1脂肪酶抑制作用
如果摄取脂肪，则在消化道内由于胆汁酸的作用而被乳化形成胆汁酸胶束。如果脂肪酶作用于该胶束，则脂肪被分解为脂肪酸和酰基甘油，被小肠细胞吸收。在本实施例中，作为模拟的体内***，制作了包含胆汁酸胶束的乳化液。在该模拟的体内***中，通过测定试验样品存在下的脂肪酶施用后从该胆汁酸胶束回收的游离脂肪酸量，从而评价试验样品相对于利用生物体内的脂肪酶的脂肪分解活性的阻碍作用。
(游离脂肪酸生成量的测定)
作为试验样品，使用了环阿屯醇纯化品、市售品1、制造例1、以及制造例2。在各试验样品(作为CA量为30mg)中加入10g橄榄油(和光纯药)，在70℃烘箱中加热20分钟，进行溶解。胆汁酸溶液使用了下述混合物，即，取脱氧胆酸钠(和光纯药)48.3mg、氯化钠(和光纯药)513mg、氯化钙二水合物(关东化学)30.6mg、1N TRIS-HCl缓冲液(pH＝8)(和光纯药)50mL，用离子交换水稀释，将总量设定为960g而得到的混合物。
在50mL管中加入溶解有各试验样品的橄榄油0.92g、蛋黄卵磷脂(和光纯药)40mg、胆汁酸溶液24mL，进行冰冷之后，用超声波均质器进行乳化处理。其后，冰冷12.5分钟之后，在室温下预培养47.5分钟。其后，加入2.5mL的0.1％脂肪酶溶液(来自猪胰脏的脂肪酶[SIGMA]的0.1N TRIS-HCl缓冲溶液)，用涡旋混合器搅拌混合10秒之后，在37℃的水浴中培养10分钟。将管移至70℃油浴中进行酶失活15分钟之后，再次用涡旋混合器进行搅拌混合，采集100μL。将其用99.5EtOH稀释10倍，再次从其中采集100μL。
反应液中的游离脂肪酸量通过NEFA-C Test Wako进行定量。即，相对于100μL的样品加入800μL显色试剂A，用涡旋混合器进行搅拌之后，在37℃下加热10分钟。冷却后，加入1600μL显色试剂B，搅拌后，再次在37℃下加热10分钟。对其用紫外·可见分光光度计测定550nm的吸光度，作为游离脂肪酸生成量。各反应液分别通过相同操作进行3次或4次测定。
将结果示于表2中。CA和(CA+24Me)的含量比都高，并且CS、β-SS等的植物甾醇的含量比低的样品(制造例1、2，样品No.6～7)中，与环阿屯醇纯化品(样品No.2)同样地反应液中的游离脂肪酸生成量降低，确认有脂肪酶抑制活性。另一方面，CA含量比低的市售品1(样品No.3)中，游离脂肪酸生成量相比于对照样增加了。
[表2]
实施例2脂肪酶抑制作用
按照与实施例1同样的顺序，基于游离脂肪酸生成量评价各种试验样品的脂肪酶抑制活性。作为试验样品使用了表3记载的组合物。将结果示于表3中。在CA和(CA+24Me)的含量比都高，并且CS、β-SS等的植物甾醇的含量比低的样品(样品No.14～17)中，与环阿屯醇纯化品(样品No.2)同样地反应液中的游离脂肪酸生成量降低，并且确认有脂肪酶抑制活性。另一方面，在CA含量比低的情况下，或者在CA含量比高并且(CA+24Me)的含量比低或植物甾醇的含量比高的情况下(样品No.3～5、8～13)，游离脂肪酸生成量与对照样相比倾向于同等或索性增加。
[表3]
实施例3血中GIP上述抑制作用
(动物)
在实验中使用C57BL/6J小鼠(雄性，8周龄，CLEA Japan,Inc.)以各组体重相同的方式进行分组(N＝16/组)，提供给试验。
(样品)
将淀粉(糯玉米，AMIOCA)溶解于4倍量的蒸馏水中，通过高压釜处理(121℃、2个大气压、20分钟)使之糊化(α化)。在含有蛋黄卵磷脂和白蛋白的三油酸甘油酯中分别将表4所示的试验样品(样品No.2～4、8)乳化，得到乳化油。将上述α化淀粉和乳化油混合，用均质器均匀地破碎，调制含有10％糖质和5％脂质、以及以CA换算为175μM的试验样品的淀粉糊样品(表5)。
[表4]
试验样品的甾醇组成(％)
*1：参考例1
*2：由Oryza Oil&Fat Chemical Co.,Ltd.购入
[表5]
淀粉糊样品组成(20g中)
(胃内给药试验)
对绝食20小时后的小鼠将含有试验样品的淀粉糊样品进行胃内给药，经时地(给药前、给药后10、30、60、120分钟)从眼窝窦(orbital sinus)中进行一部分采血。另外，胃内给药和采血在使用了异氟烷的深度麻醉下进行。采取的血液在离心分离之后，调制血浆，使用GIP ELISA试剂盒(Millipore公司)进行测定。各样品给药后的血中GIP量通过计算最大值(Cmax)和120分钟的浓度曲线下的面积(AUC)来算出。各分析结果以将对照给药组设定为100的相对值表示，各项目在分析时使用Unpaired Student’s t检验，在p值为0.05以下的情况下判定为统计学上有显著性差异。
(1.与环阿屯醇纯化品的有效性比较)
将对照样、以及含有环阿屯醇纯化品(样品No.2)或市售品1(样品No.3)的淀粉糊样品作为试验样品进行胃内给药。将结果示于表6中。通过含有环阿屯醇纯化品的淀粉糊样品的胃内给药，与对照组相比，血中GIP的最大值(Cmax)和120分钟的浓度曲线下面积(AUC)中发现有显著的降低作用。另一方面，在含有市售的环阿屯醇制剂的淀粉糊样品的胃内给药中，没有发现有血中GIP的显著性降低作用。
[表6]
*：p<0.05、**：p<0.01
(2.三萜烯醇组成比不同的样品间的有效性比较)
将对照样、以及含有市售品1～2或组合物A(样品No.3、4、8)的淀粉糊样品作为试验样品进行胃内给药试验。将结果示于表7中。在据甾醇组成比不同的任一试验样品中，都没有发现有显著的血中GIP降低作用。
[表7]
根据本实施例的结果，证明了具有脂肪酶抑制作用的环阿屯醇纯化品对血中GIP降低有效。因此，本实施例的结果显示了发现有与实施例2中的环阿屯醇纯化品同等的脂肪酶抑制作用的样品No.6、7、14～17的含有环阿屯醇的组合物也与环阿屯醇纯化品同样地具有血中GIP降低作用。

Claims (31)

1.一种含有环阿屯醇的组合物，其中，
全部甾醇中的环阿屯醇的含量大于37质量％，24-亚甲基环木菠萝烷醇的含量大于5质量％，并且环阿屯醇与24-亚甲基环木菠萝烷醇的合计含量大于76质量％。
2.如权利要求1所述的含有环阿屯醇的组合物，其中，
全部甾醇中的环阿屯醇与24-亚甲基环木菠萝烷醇的合计含量小于96质量％。
3.如权利要求1或2所述的含有环阿屯醇的组合物，其中，
全部甾醇中的环阿屯醇的含量大于42质量％，并且环阿屯醇与24-亚甲基环木菠萝烷醇的合计含量大于81质量％且小于96质量％。
4.如权利要求1～3中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物，其中，
全部甾醇中的菜油甾醇的含量以及谷甾醇的含量都小于5质量％。
5.如权利要求1～4中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物，其中，
该组合物为米糠提取物的醇提取物的水解物。
6.如权利要求1～5中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物，其中，
该组合物为来自米糠提取物的不进行色谱纯化而调制的组合物。
7.一种脂肪酶抑制剂，其中，
将权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物作为有效成分。
8.一种脂质吸收抑制剂，其中，
将权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物作为有效成分。
9.一种GIP上升抑制剂，其中，
将权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物作为有效成分。
10.一种餐后血糖上升抑制剂，其中，
将权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物作为有效成分。
11.一种肥胖抑制剂，其中，
将权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物作为有效成分。
12.权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于制造脂肪酶抑制剂中的用途。
13.权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于制造脂质吸收抑制剂中的用途。
14.权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于制造GIP分泌抑制剂中的用途。
15.权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于制造餐后血糖上升抑制剂中的用途。
16.权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于制造肥胖抑制剂中的用途。
17.权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于脂肪酶抑制中的非治疗性用途。
18.权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于脂质吸收抑制中的非治疗性用途。
19.权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于GIP分泌抑制中的非治疗性用途。
20.权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于餐后血糖上升抑制中的非治疗性用途。
21.权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物在用于肥胖抑制中的非治疗性用途。
22.用于脂肪酶抑制的权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物。
23.用于脂质吸收抑制的权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物。
24.用于GIP分泌抑制的权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物。
25.用于餐后血糖上升抑制的权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物。
26.用于肥胖抑制的权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物。
27.一种脂肪酶抑制方法，其中，
包括以有效量将权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物对对象进行给药。
28.一种脂质吸收抑制方法，其中，
包括以有效量将权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物对对象进行给药。
29.一种GIP分泌抑制方法，其中，
包括以有效量将权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物对对象进行给药。
30.一种餐后血糖上升抑制方法，其中，
包括以有效量将权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物对对象进行给药。
31.一种肥胖抑制方法，其中，
包括以有效量将权利要求1～6中任一项所述的含有环阿屯醇的组合物对对象进行给药。
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