CN1060837A

CN1060837A - 苯并咪唑啉酮衍生物

Info

Publication number: CN1060837A
Application number: CN91102631A
Authority: CN
Inventors: 原弘; 丸山龙也; 齐滕宗敏; 竹内诚; 间濑年康
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-04-13
Filing date: 1991-04-13
Publication date: 1992-05-06
Also published as: TW203049B; HUT57735A; AU7500891A; HU911226D0; KR910018360A; IE911251A1; FI911776A; CA2040235A1; US5162318A; FI911776A0; EP0454330A1

Abstract

通式(I)的苯并咪唑啉酮衍生物：其中R¹、R²、R³、A、R⁴和R⁵为说明书中所限定的，或其药学上可接受的盐，揭示了它们的制备方法及含它们的药物组合物。在药理学上，上述化合物(I)具有促进肺表面活性剂分泌的活性。

Description

本发明涉及新颖的取代的苯并咪唑啉酮衍生物及其盐，它们作为药物，特别是作为肺表面活性剂分泌刺激剂是有价值的。

称作“肺表面活性剂”的一种生理活性物质，它主要由存在于动物肺部的磷脂类所组成。肺表面活性剂主要在肺泡的Ⅱ型上皮细胞中生物合成并从中分泌出来，它被认为是作为整个呼吸道（包括肺泡区）壁的内部衬里面而存在的。众所周知，肺表面活性剂能降低肺泡的表面张力，防止肺泡萎缩。此作用在帮助维持呼吸功能方面具有很大的生理重要性（L.G.Dobbs：Annual Rev，of Med.，40，431-446，1989）。可能导致急性呼吸衰竭的婴儿呼吸窘迫综合征是由于缺乏肺表面活性剂而引起的。据大量文献记载，在成人呼吸窘迫综合征中也发现有肺表面活性剂和减少或功能障碍。此外，Hallman等报告，在伴有呼吸衰竭的慢性疾病中也出现肺表面活性剂的异常（Journal of Clinical Iavestigation 70：673-683，1982）。

作为整个呼吸道的一种防御机制以及在抗萎缩作用上，肺表面活性剂起着重要作用。大量文献证明，它可防止肺水肿，对细菌或病毒感染，或对可诱发呼吸道炎症或哮喘发作的大气污染和抗原具有预防效应。此外，在润滑呼吸管腔和通过激活粘膜纤毛转运而从呼吸道排除外来物质方面，已知肺表面活性剂起着重要的作用。如上所述，肺表面活性剂在呼吸***中释放出各种生理功能，因此肺表面活性剂的质和量的改变似乎与很多呼吸疾病的发作和加重有关。从而，促进肺表面活性剂的分泌可能治疗或预防各种呼吸疾病，例如，急性呼吸衰竭如婴儿或成人呼吸窘迫综合征，急性或慢性支气管炎，感染性疾病，哮喘和慢性呼吸衰竭。

而且，有人认为，对可能分娩发育未成熟婴儿的孕妇给以肺表则活性剂可预防婴儿呼吸窘迫综合征的发作。

迄今为止作了不少努力以利用象这样的天然存在的或由遗传工程制得的肺表面活性剂或含这样的肺表面活性剂的组合物作为肺表面活性剂。（JP-B-1-13690，JP-A（PCT）-63-501792和JP-A-2-53798，分别对应于美国专利4，828，844，国际专利WO-8702037和欧洲专利EP-A-0348967，术语“JP-A”用在此处表示“未经审查而公开的日本专利申请”，“JP-B”用在此处表示“经审查的日本专利出版物”），但是就促进内源性肺表面活性剂分泌的活性而论，作为祛痰药市售的氨溴索氢氯化物（Merk Index 11，pp.62-63，392，Ambroxol）是已知具有此活性的唯一物质（Post et al.：Lung 161，349-359，1983）。

同时，在Spectroscopy Letters，5（9），293（1972）上描述了作为具有1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮结构的化合物的一个在1-位上有3-二甲胺基丙基、在苯环上无取代基的化合物，但此文献不包含对其药理活性的描述。除上述化合物外，在J.Chem.Soc.，314（1960）中还描述了在1-位上有-2-二乙胺基乙基、在苯环上无取代基的化合物，和在1-位上有-3-二甲胺基丙基、在6-位上有一氯取代基的化合物。但是，关于药理活性，只提及1-烷基-2-氧代苯并咪唑啉酮显示脊髓反射抑制剂的活性（这是与按本发明所述的药理活性完全不同的）而没有给出特定的药理学数据。

JP-A-62-252721中也描述了在1-位上有-2-哌啶子基乙基、在苯环上无取代基的化合物，但此化合物只被要求用作抗消化性溃疡剂而受到保护。因此，上述文献无一揭示如本发明所提出的具有肺表面活性剂分泌刺汲活性的任何苯并咪唑啉酮衍生物。

在这样的现有技术状况下，本发明进行了各种合成化合物的随机筛选，试图开发具有强的肺表面活性剂分泌刺激活性的化合物，并出乎意料地发现，下面列出的通式（Ⅰ）的新颖苯并咪唑啉酮衍生物或其药学上可接受的盐在所述活性方面优于氨溴索。本发明是在这一发现的基础上完成的。

本发明从而提供具有通式（Ⅰ）的苯并咪唑啉酮衍生物：

（Ⅰ）

和其盐。

在上式中，R¹、R²和R³相同或不同，各为一氢或卤原子或一低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、酰基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、硝基、氨基甲酰基或含氮的五-或六-元杂环，A为可任意选择地具有至少一个侧链的1，2-亚乙基，R⁴和R⁵为相同或不同的，各为一低级烷基，或R⁴和R⁵可与邻近的氮原子连接在一起，形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基，假如当

为哌啶子基或二乙胺基时，至少R¹、R²和R³中有一个是氢原子之外的原子或基团。

在本发明的化合物中，那些其中R¹、R²和R³各为一个氢原子及

为吗啉基的化合物照字面上落在如上面引用的JP-A-62-252721所描述的化合物的限定得很宽的范围内，该文件并未包含有关所述化合物的特殊实施例。因此，这些化合物是由本发明者首次合成的新颖化合物。

下面详细描述本发明的化合物。

关于此处就上面及下文所列通式所给出的定义，除非另指，术语“低级”意味意含1至6个碳原子的直链或支链的有关基团。

因而，在其它基团中间，“低级烷基”特别包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。

作为“低级烷氧基”，可提及甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等等。

“羟基-低级烷基”指用一个羟基取代一个从上述“低级烷基”上的氢原子而衍生出来的基团，在其它基团中较特殊地包括羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、2-羟基-1-甲基乙基、4-羟丁基、3-羟丁基、2-羟丁基、3-羟基-2-甲基丙基、5-羟戊基和6-羟己基。

“卤原子”为氟、氯、溴或碘原子。“卤代低级烷基”指用1至3个各自独立地为上述“卤原子”的原子取代任何1至3个氢原子而从上述“低级烷基”衍生得来的基团，在其它基团中，当1个或几个卤原子用氟原子表示时，典型的例子为氟代甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、2-氟-1-甲基乙基、4-氟丁基、3-氟-2-甲基丙基、5-氟戊基、4-氟-3-甲基丁基和6-氟己基。

在其它基团中，“芳氧基”包括苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。

“酰基”包括低级链烷酰基，如甲酰基，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基等;芳烷酰基，如苄基羰基、3-苯基丙酰基、2-苯基丙酰基、1-苯基丙酰基、4-苯基丁酰基、3-苯基丁酰基、2-苯基丁酰基、1-苯基丁酰基、2-甲基-3-苯基丙酰基、5-苯基戊酰基、4-苯基戊酰基、3-苯基戊酰基、2-苯基戊酰基、1-苯基戊酰基、3-甲基-4-苯基丁酰基、3-甲基-2-苯基丁酰基、6-苯基己酰基、5-苯基己酰基、4-苯基己酰基、3-苯基己酰基、2-苯基己酰基、1-苯基己酰基、4-甲基-5-苯基戊酰基、4-甲基-3-苯基己酰基、4-甲基-2-苯基己酰基等;和芳基羰基，如苯甲酰基、萘酰基、甲苯酰基、水杨酰基、茴香酰基、藜芦酰基、原儿茶酰基、棓酰基等。

“低级烷氧羰基”是由含1-6个碳原子的直链或支链醇与羧基酯化而形成的基团，在其它基团中间，包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧羰基和己氧羰基。

“可任意选择地具有至少一个侧链的1，2-亚乙基”的一个或几个侧链较可取的包括上述“低级烷基”的那些典型的例子，因此，所述“可任意选择地具有至少一个侧链的1，2亚乙基”包括1-甲基1，2亚乙基、2-甲基1，2亚乙基、1-乙基1，2-亚乙基、2-乙基1，2亚乙基、1，1-二甲基1，2亚乙基、1，2-二甲基1，2亚乙基、2，2-二甲基1，2亚乙基、1-丙基1，2亚乙基、2-丙基1，2亚乙基、1-异丙基、1，2亚乙基、2-异丙基1，2亚乙基、1-丁基1，2亚乙基、2-丁基1，2亚乙基、1-异丁基1，2亚乙基、2-异丁基1，2亚乙基、1-戊基1，2亚乙基、2-戊基1，2亚乙基、1-己基1，2亚乙基、2-己基1，2亚乙基等，作为其典型例子。

在其它基团中，“含氮的五元或六元杂环基团”包括吡咯基、吡咯烷基、吡喃基、吡啶基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。

按本发明所述的化合物（Ⅰ），视情况而定，可与酸生成盐。取决于一个或几个取代基，它们也可与碱生成盐。这样的盐包括与无机酸（如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸）及与有机酸（如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸和乙磺酸）的加成盐，与酸性氨基酸（如天门冬氨酸和谷氨酸）的加成盐，与无机碱（如钠、钾、镁、钙和铝）、有机碱（如甲胺、乙胺和乙醇胺）、碱性氨基酸（如赖氨酸和鸟氨酸）的盐，和铵盐。

本发明的化合物（Ⅰ）可因其具有咪唑-2-酮基团而呈互变异构的结构，也可根据取代基的种类作为光学异构体而存在。这些不同的立体异构体以其分离的形式或混合物的形式也包括在本发明的范围内。

在按本发明所述的化合物（Ⅰ）中，较好的化合物为其中R¹、R²和R³可相同或不同，各自为一氢原子、一卤原子或一低级烷氧基的化合物，或其中R¹、R²、R³可相同或不同地各为一氢原子、卤原子或低级烷氧基团及

为二甲胺基或吡咯烷基的化合物。

利用其骨架结构和取代基的特性，可用种种方法来合成本发明的化合物（Ⅰ）。这样的方法的代表性例子叙述如下。

上述反应式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和A具有上面限定的相同基团。

本发明的化合物（Ⅰ）系将具有一般结构式（Ⅱ）的化合物在碱性物质存在或不存在时与羰基化试剂起反应而合成出来。

上面提到的羰基化试剂包括例如氯甲酸乙酯等的卤代甲酸酯，碳酸二乙酯，尿素，碳酸二苯酯，碳酸，N，N′-二琥珀酰亚胺酯，N，N′-碳酰二咪唑等等。当卤代甲酸酯用作羰基化试剂时，此法进行如下。即，在例如苯，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，二***，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，二氯甲烷或醋酸乙酯等惰性溶液中，将化合物（Ⅱ）与2或更多个摩尔当量的羰基化试剂，在一种碱，例如无机碱，即氢氧化钠，氢氧化钾等等的存在下，或者在三乙胺，三甲胺，吡啶，甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺等有机碱的存在下，在室温或加热下，最好是在回流温度下进行反应，得到结构式为（Ⅲ）的中间体。

（Ⅲ）

式中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵具有上面限定的相同基团，R⁶是低级烷基。

将此中间体分离出来后，在一种碱，例如碱金属醇盐，例如乙醇钠的存在下，在一种惰性有机溶液，例如甲醇、乙醇、异丙醇、甲氧基乙醇（甲基溶纤剂），乙氧基乙醇（乙基溶纤剂）等醇中，在室温或加热下，最好是在回流温度下加以环合，获得本发明中的化合物（Ⅰ）。

在这方面，当卤代甲酸酯以与起始化合物约相等摩尔量的数量，使用时，可以获得下列结构式（Ⅳ）的化合物作为稳定的中间物。

（Ⅳ）

上面R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和A具有上面限定的相同基团。将此中间物（Ⅳ）分离出来后，如有需要，可经苯环的卤化作用等并与羰基化试剂再次进一步反应获得化合物（Ⅲ），该物质在分离或者不经分离之下，在一种碱的存在下回流加热，获得本发明的化合物（Ⅰ）。

此外，当本法将尿素，碳酸二苯酯，碳酸，N，N'-二琥珀酰亚胺酯或N，N'-碳酰二咪唑用作羰基化试剂时，本法进行如下，即本反应在没有碱存在下，在上面得到的相同有机溶剂中，在室温，加热或回流温度之下进行之，由此一步即能得到本发明的化合物（Ⅰ）。

顺便提一下，起始化合物（Ⅱ）可很易从相应的硝基化合物还原获得，而此相应的硝基化合物可以从相应的卤化物与取代乙二胺的反应或通过相应的硝基苯胺与取代氨乙基卤的反应制得。

式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和A具有上面限定的相同基团。

本发明的化合物（Ⅰ）也可通过具有伯胺基的苯二胺（phxenylenediamine）化合物（Ⅴ）的环合作用而合成出来。

此反应较有利的是在一种酸，例如盐酸或硫酸，在一种惰性有机溶剂，例如醇，如甲醇，乙醇、异丙醇，甲氧基乙醇（甲基溶纤剂），乙氧基乙醇（乙基溶纤剂）的存在下，在确定的回流温度下进行较好。

此外，如在方法1中，将该起始化合物（Ⅴ）先与羰基化试剂反应以获得化合物（Ⅲ），后者经分离或不经分离，经环合而得到本发明的化合物（Ⅰ）。

此起始化合物可很易从相应的硝基化合物与羰基化试剂起反应，并将反应产物加以还原而获得。

在上述反应式中，A、R⁴和R⁵具有上面规定的相同基团，R⁷、R⁸和R⁹是氢原子与其它二个相同或不同的原子基团，其中每个代表氢，卤，低级烷基，卤化低级烷基，低级烷氧基，芳氧基，酰基，氰基，羧基，低级烷氧基羰基，硝基，氨基甲酰基，或含氮的5或6数目的杂环基团，R¹⁰，R¹¹和R¹²是氢原子与其它二个相同或不同的原子基团结合而成的其中一个，这些原子基团有氢，卤，低级烷基，卤化低级烷氧基，低级烷氧基，芳氧基，酰基、氰基，羧基，低级烷氧羰基，硝基，氨基甲酰基，或含氮的5或6数目的杂环基团。

在本发明的化合物中，被1至3卤原子取代的化合物（Ⅰa）可通过将具有一般结构式的化合物（Ⅵ）加以卤化而合成出来。

用作本目的的卤化剂，包括氯，溴，碘，苄基三甲基三溴化铵，苯基三甲基三溴化铵，卤化铜（Ⅱ），如氯化铜（Ⅱ）等，二噁烷二溴化物，吡啶锰氢化溴盐过溴化物，吡咯烷酮氢化三溴等等。

本法最好是在惰性溶剂，如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，***，四氢呋喃，二噁烷，醋酸，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，水，或者它们的混合物等有机溶剂中，将化合物（Ⅵ）与化学计算量，即1至3克分子当量，或过量的卤化剂起反应，如有必要，反应还可加入有助于卤化的试剂，例如碳酸钙，氯化锌或类似物质，在某些例子中，还要借助催化剂，例如碱金属卤化物或氢卤化物，反应是在室温或加热下进行。

在上述反应结构式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和A具有上面规定的相同基团，X上卤原子或有机磺酸盐基。

上述结构式中，卤原子X举例来说可以是碘，溴或氯和包括烷基磺酸盐基的有机磺酸盐基，如甲基磺酰氧基等，以及苄基磺酰氧基，甲苯磺酰氧基（尤其是对一甲基磺酰氧基）等等的芳基磺酰基。

本发明的化合物（Ⅰ）也可将具有一般结构式的化合物（Ⅶ）与具有一般结构式的胺（Ⅷ）起反应而合成出来，合成最好是在一种惰性溶剂，例如一种有机溶剂，如醇类，甲醇，乙醇，异丙醇，甲氧基乙醇（甲基溶纤剂），乙氧基乙醇（乙基溶纤剂）等，双（2-甲氧基乙基）醚（二甘醇二甲醚），苯、甲苯，二甲苯或类似物质之中，将化合物（Ⅶ）与化学计算量或过量的化合物（Ⅷ）起反应。反应最好是在例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶等等碱性物质的存在下，在室温或加热下，或在回流温度下进行。

在上述反应结构式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和A具有上面规定的相同基团，Y是卤原子。

本发明的化合物（Ⅰ）也可通过1-（2-丙烯基）-取代的苯并咪唑啉酮（Ⅸ）与氨基烷卤盐（Ⅹ）起反应而合成出来。

本方法最好是将化合物（Ⅸ）与化学计算量或过量的化合物（Ⅹ）起反应，反应在有机溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，或类似物质下进行，最好是在碱的存在下，例如碱金属醇盐，如甲氧基钠，乙氧基钠等，氢化钠，氢化钾，二异丙氨基化锂等，在室温，加热或在回流温度下进行。然后，在盐酸，硫酸或类似物质存在下将丙烯基脱除获得化合物（Ⅰ）

在上述反应结构式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵，X和A具有上面规定的基团，R¹³是氨基保护基，氨基保护基R¹³包括苄基型保护基，如苄基，二苯甲基，三苯甲基，4-甲氧基苄基等酰基型保护基有甲酰基，乙酰基，丙酰基等，而氨基甲酸乙酯型保护剂有叔丁氧基羰基等。

本发明的化合物（Ⅰ）也可通过一般结构式的经保护的苯并咪唑-2-酮衍生物（Ⅺ）与一般结构式的卤化物或磺酰盐（Ⅻ）起反应并脱除保护基后合成出来。

此方法最好是将该化合物（Ⅺ）与化学计算量或过量的化合物（Ⅻ）或其盐类在惰性溶剂例如有机溶剂，如甲醇，乙醇，异丙醇，甲氧基乙醇（甲基溶纤剂），乙氧基乙醇（乙基溶纤剂）等醇中，双（2-甲氧基乙基）醚（二甘醇二甲醚），苯，甲苯，二甲苯等存在下，最好是在碱，例如氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶等存在下，在室温或加热下，最好是在回流温度下进行，然后脱除保护基。

保护基的脱除方法，视保护基的种类而定。举例来说，苄基型保护基可很易用还原或氧化反应脱除，而酰基或氨基甲酸乙酯型保护基很易在酸或碱条件下的水解脱除掉。

在上述反应结构物中，R²、R³、R⁴、R⁵和A具有上面规定的相同基团，R¹⁴是低级烷基。

在本发明的化合物中，以一般结构式表示，具有至少一个氨基甲酰基的化合物（Ⅰb），可通过氨解作用合成出来，即通过将相应的低级的烷氧基羰基取代的化合物（Ⅰa）用氨加以处理合成之。

在此氨解中，最好使用液氨，反应亦能在甲醇，乙醇等溶剂中进行。水和乙二醇起加速反应的作用，若能使用较为有利。为促进反应，使用氯化铵，甲氧钠，氨基钠，氢化钠或丁基锂作为催化剂也较有利。

虽然反应温度随其它条件而变，反应若在室温或加热下进行较为有利。

上述反应式中，R²、R³、R⁴、R⁵和A具有上面规定的相同基团。

在本发明的化合物中，以一般结构式示之，含至少一个氨基甲酰基的化合物（Ⅰb）可通过相应氰基取代的化合物（Ⅰc）的水解而合成出来。

该反应能在甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，甲氧基乙醇（甲基溶纤剂），乙氧基乙醇（乙基溶纤剂），水或类似物一类惰性溶剂下，在氢氧化钠，氢氧化钾存在下，在室温或加热条件下进行较好，或在如叔丁醇或水，在如盐酸或硫酸一类酸的存在下，在室温或加热下进行较好。反应用碱，例如氢氧化钠或过氧化氢，在例如醇，二氯甲烷，氯仿等溶剂中进行较好。在此时，反应最好在相转移催化剂如四丁基氨硫酸氢盐的存在下进行。

在上面反应结构式中，R²、R³、R⁴和R⁵已由上面规定。

在结构式（Ⅰe）化合物中，具有硝基的化合物可用相应的起始化合物（Ⅰd）进行的硝化而产生。

反应也可在各种条件下进行，但最好是式（Ⅰd）的化合物与硝基化剂起反应，硝基化剂有硫酸和发烟硝酸的混合酸，硫酸和硝酸盐例硝酸钾的混合液，硝酸的酸酐和乙酸等不用溶剂或在有机溶剂，如二氯甲烷，硝基甲烷，醋酸，环丁砜等有机溶剂中，在冷却至低于20℃下，最好冷却至低于10℃，然后俟放热条件结束后放在室温下进行。

在上述反应结构式中，R²、R³、R⁴、R⁵、R¹⁴和A都按上面规定。

结构式（Ⅰf）的羟甲基化合物可利用相应的起始化合物（结构式（Ⅰa）的低级的烷氧羰基取代的化合物），通过对此起始化合物的还原而制得。

还原可在如四氢呋喃（它不参与还原反应）的溶剂中进行，通过利用金属氢化物如铝锂氢，钠硼氢等的化学还原，或在液氨中的钠金属的化学还原，或用氧化铼一类催化剂进行催化还原。最好是用普通方法进行还原，而且，最好是硝酸一类对还原反应敏感的基团不存在，如有该基团，只可能选择性地还原低级原子的羟基羰基基团，或同时也可能还原硝基。

将上面任一种方法中获得的反应产物分离出来，并净化成游离形态或盐类形态，对游离化合物施以通常的成盐反应即可生产盐类。

可用通常化学操作如萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶，色谱等方法进行分离和净化。

本反应的化合物（Ⅰ）及其盐类对肺表面活性剂的分泌具有刺激作用，用来治疗和预防肺表面活性剂分泌不足或功能失调一类疾病，例如婴幼儿呼吸困扰综合症（IRDS），成人呼吸困扰综合症（ARDS），肺气肿等肺部疾病，急性和慢性呼吸困扰，急和慢支气管炎，传染病，气喘病等等。

本发明的化合物对肺部表面活化剂分泌物的刺激作用已经用下面所述的方法确认。

本发明的化合物对肺部表面活性剂分泌的刺激作用

在该实验中，使用重量300-350克的哈特莱雄性豚鼠。

（方法）

以50毫克/公斤的试验化合物给豚鼠腹膜内给药1次，3小时后，用100毫克/公斤的戊巴比妥钠使鼠麻醉，并从腹主动脉和腔静脉中抽血使其休克致亡。再用冰冷却过的生理盐水10毫升/公斤进行支气管肺泡灌洗二次。将二次灌洗液集中起来在1000转/分的转速下，在4℃离心10分钟。

从支气管肺泡灌洗液上层清液中，用Folch等人提出的方法（生化杂志（Journal of Biological chemistry）226，497-502，1957）萃取出类酯。将肺部表面活性剂的特征组份亦即二次饱和的磷脂酰胆碱用Gilfillan等人）类脂研究杂志（Journal of Lipid Research 24，1651-1656，1983）提出的方法加以萃取。用Ncscoat PL Kit-K（日本Shoji有限公司）检定二次饱和的磷脂酰胆碱，并将与对比组的百分增量测定出来（M.Takayama等人：Clin.Chim.Acta，79，93-98，1977）

结果示于表1

表1

化合物药物活性：与对比值比较的二次饱和

实例号磷脂酰胆碱（DSPC）的增量%

3（5） 27.9±6.2（3）^＊

4（3） 32.3±7.0（3）^＊

11（4） 37.8±13.2（3）^＊

12（5） 27.4±4.9（6）^＊

19（4） 33.1±8.3（5）^＊

化合物A -9.3

（注1）

化合物B -20.7

（注2）

＊：与对比值有重大差别（P＜0.05）

注1：1，3-二氢-1-（3-二甲基氨基丙基）-2H-苯并咪唑-2-酮。

注2：1，3-二氢-1-（3-二乙基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮。

从上表显然可见，本发明的化合物潜在地刺激了肺部表面活性剂的分泌，还可知，化合物A或B，结构上十分相似于本发明的化合物，但没能刺激分泌出肺部表面活性剂，只是比较倾向于减少分泌。

含一种或多种本发明的化合物（Ⅰ）和/或其盐类的药剂成分可利用制药上常用的载体，赋形剂和添加剂来制造，并可制成片剂，粉，细粒，颗粒，胶囊、丸剂、口服液（包括糖浆），注射液，滴入输注液，吸入剂，栓剂，供皮下注射剂，油膏，经皮肤的治疗***（即经面颊的制剂），经粘膜的治疗***（如鼻液）等等的各种液剂。这些制剂可经口服或非肠道给药，或经母体给药。

本发明的化合物的临床用量取决于病人的疾病，症状，体重，年龄和性别，还取决于给药途径和其它因素。

取婴幼儿呼吸困扰综合症为例，推荐的静脉注射剂量，若是出生不满一个月的婴儿的直接施用量是1-500毫克/天，经母体给药是1至5000毫克，最好是1至2000毫克。在其它疾病中，成人每天剂量口服为1至2000毫克，最好是1至500毫克，非肠道给药为1至2000毫克，最好是1至500毫克。每种情况下是一次性用药，或分成2至4次使用。

下述例子用来进一步说明本发明。应注意，当一些起始化合物是新的时，这些化合物的一系列制备方法也包括在这些实施例中。

在这些实施例中，“mp”是指熔点，“Analysis”（分析）是指元素分析，而“NMR”是指核磁共振谱。

除非另有说明，否则以前和以后所用的比率一概指体积比。

实施例1

往2-丙醇（350毫升）中的2-氟代硝基苯（103：0克）的溶液中加入在2-丙醇（165毫升）中的N，N-二甲基-1，2-乙二胺（128.8克），以在30分钟内滴加的方式加入。将反应混合物在50℃加热4小时，70℃加热3小时。将反应混合物减压下浓缩，将残留物溶解在醋酸乙酯中用水（x3）和饱和的氯化钠水溶液以提及的顺序加以洗涤，并用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩溶液，获得149.2克N-（2-硝基苯）-N′，N′-二甲基乙二胺。

质谱（m/z）：210（MH⁺）

NMR（CDCl₃）

δ 2.31（6H，s），2.50-2.75（2H，m），3.25-3.45（2H，m），6.53-6.88（2H，m），7.33-7.53（1H，m），8.71（1H，dd，J＝1.5和8.5Hz），8.30（1H，br s）

往甲醇（1500毫升）中的N-（2-硝基苯）-N，N′-二甲基乙二胺（149.2克）中加入浓盐酸（60毫升）和10%钯碳（15克）。将反应混合物在氢气氛下，大气压下搅拌5.5小时，然后将反应混合物过滤，在减压下浓缩，获得149.2克N-（2-氨基苯）-N′，N′-二甲基1，2，乙二胺氯化物。

分析（对C₁₀H₁₈N₃Cl）

C（%） H（%） N（%） Cl%）

计算值：55.68 8.41 19.48 16.43

实际值：55.57 8.40 19.54 16.12

在1N氢氧化钠水溶液（120毫升）中溶解N-（2-氨基苯）-N′，N′-二甲基乙二胺氢氯化物（10.0克）并将游离胺用氯仿萃取（100毫升）。将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩至当初体积的一半。往此溶液中滴加氯甲酸乙酯（10.1克），再加入三乙胺（4.5克）。将反应混合物在室温下搅拌一小时，相继用1N氢氧化钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶液在减压下加以蒸馏，残留物质用硅胶色谱层析加以净化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝50∶1），获得14.6克N-（2-乙氧基羰基氨基苯）-N-乙氧基羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：324（MH⁺）

NMR（CDCl₃）

δ 0.90-1.45（6H，m），2.00-3.25（2H，m），2.27（6H，s），3.75-4.70（6H，m），6.90-7.45（3H，m），7.90-8.05（1H，m），10.60（1H br s）

在乙醇（100毫升）中溶解金属纳（0.70克）继之加入在乙醇（20毫升）中的N-（2-乙氧基羰基氨基苯基）-N-乙氧基羰基-N′，N′-二甲基乙二胺（4.88克）。将反应混合物回流16小时，在减压下浓缩。残留物质用氯仿稀释，将不溶物滤出。然后将溶剂蒸馏去除，残留物质用硅胶色谱层析净化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1），获得2.69克1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮。

mp：106-107.5℃

质谱（m/z）：205（MH⁺）

NMR（CDCl₃）

δ 2.32（6H，s），2.64（2H，t，J＝7Hz），4.00（2H，t，J＝7Hz），6.94-7.12（4H，m），9，96（1H，br s）

往在醋酸（20毫升）中的1，3-二氢-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮（0.63克）的溶液中加入氯化锌（1.33克）和苄基三甲基三溴化铵（2.64克）。将反应混合物在70℃下搅拌24小时，其后，将溶剂在减压下蒸馏。往此残留物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，将产物用醋酸乙酯加以萃取。将有机层用饱和的氯化钠水溶液加以洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去残留物用硅胶色谱层析净化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝15∶1），获得0.31克1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）4，5，6-三溴-2H-苯并咪唑-2-酮（化合物C）和0.45克5，6-二溴-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮（化合物D）。

化合物C

质谱（m/z）：440，442，444，446（MH⁺）

NMR（CDCl₃）

δ 2.36（6H，s），2.72（2H，t，J＝7Hz），3.92（2H，t，J＝7Hz），7.16（1H，s）

化合物D

质谱（m/z）：362，364，366（M⁺）

NMR（CDCl₃）

δ 2.29（6H，s），2.59（2H，t，J＝7Hz），3.89（2H，t，J＝7Hz），7.24（1H，s），7.25（1H，s），10.90（1H，br s）

往乙醇（5毫升）/醋酸乙酯（40毫升）的1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-4，5，6-三溴-2H-苯并咪唑-2-酮（270毫克）的溶液中加入4N-二噁烷中的氯化氢，在搅拌下滴加。用抽滤收集分离析出的结晶并干燥，获得260毫克1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-4，5，6-三溴-2H-苯并咪唑-酮氢氯化物。

mp：268-273℃

分析（对于C₁₁H₁₃N₃OBr₃Cl）

C（%） H（%） N（%） Br（%） Cl（%）

计算值：27.62 2.74 8.78 50.11 7.41

实际值：27.61 2.65 8.51 49.85 7.16

下述化合物基本上以与（6）相同的方式制备

5，6-二溴-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-并苯咪唑-2-酮氢氯化物

起始化合物：5，6-二溴-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮。

mp：249-254℃

分析（对于C₁₁H₁₄N₃OBr₂Cl·O·7H₂O）

C（%） H（%） N（%） Br（%） Cl（%）

计算值：32.06 3.77 10.20 38.78 8.60

实际值：31.98 3.42 9.9 39.06 8.31

实施例2

将N-（2-氨基苯基）-N′，N-二甲基1，2-乙二胺盐酸化物（1.80g）溶于1N氢氧化钠水溶液（20ml）中并用氯仿（50ml）提取游离胺。有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩到原体积的一半。以滴加方式把氯甲酸乙酯（0.90g）加入到所说的溶液中。在室温下使反应混合物搅拌1小时，接着依次用1N-氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下馏出溶剂，残留物由硅胶色谱层析法纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1），获得0.96g N-（2-乙氧羰基氨基苯基）-N′，N′-二甲基1，2-乙二胺。

质谱（m/z）：252（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ 1.28（3H，t，J＝7Hz），2.22（6H，s），2.44-2.56（2H，m），3.04-3.24（2H，m），4.00-4.24（1H，m），4.20（2H，q，J＝7Hz），6.64-7.48（5H，m）

将碳酸钙（0.40g）和苄基三甲基三溴化铵（1.46g）加入到N-（2-乙氧羰基氨基苯基）-N′，N′-二甲基1，2-乙二胺（0.94g）的甲醇（20ml）和二氯甲烷（30ml）溶液中。反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，滤除不溶物质且在减压下馏出溶剂。残留物用1N氢氧化钠水溶液稀释且用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸钠干燥，馏出溶剂，使残留物溶于氯仿（30ml）中。以滴加方式把氯甲酸乙酯（0.53g）加入到溶液中，反应混合物在室温下搅拌5小时。即连续依次用1N氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤且用无水硫酸钠干燥。在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱法层析纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝50∶1），获得0.95g N-（4-溴代-2-乙氧羰基氨基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：402，404（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ 1.01-1.34（6H，m），2.27（6H，s），2.37-2.57（2H，m），2.89-3.11（1H，m），3.98-4.65（6H，m），6.91（1H，d，J＝12Hz），7.15（1H，dd，J＝2和12Hz），8.23（1H，d，J＝2Hz）

（3）通常以与实施例1（4）相同的方法制备以下的化合物

5-溴代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：N-（4-溴代-2-乙氧羰基-氨基苯基）-N-乙氧羰基-N'，N'-二甲基1，2乙二胺

质谱（m/z）：284，286（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ 2.34（6H，s），2.65（2H，t，J＝7Hz），3.96（2H，t，J＝7Hz），6.84（1H，d，J＝9Hz），7.04-7.20（2H，m），10.31（1H，br s）

（4）

在搅拌下，以滴加方式将二噁烷中4N盐酸加入到5-溴代-1，3-二氢-1-（2-二甲基-氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮（510mg）的乙醇（5ml）和二***（50ml）的溶液中。经抽滤收集分离所析出的结晶且干燥，获得490mg 5-溴代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物。

熔点：254-261℃

分析（C₁₁H₁₅N₃OBrCl）

C（%） H（%） N（%） Br（%）

计算值：41.21 4.72 13.11 24.92

实际值：41.58 4.74 12.92 25.01

实施例3

（1）

以滴加方式将氯甲酸乙酯（0.64g）加入到N-（2-硝基苯基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺（1.20g）的氯仿（25ml）溶液中。反应混合物在室温下搅拌5小时，依次用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱层析法纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1），获得1.10g N-（2-硝基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：282（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ 1.08（3H，t，J＝7Hz），2.16（6H，s），2.52（2H，t，J＝7Hz），3.64-4.32（4H，m），7.28-7.70（3H，m），7.88-8.00（1H，m）

（2）

将10%钯碳（0.1g）加入到N-乙氧羰基-N-（2-硝基苯基）-N′，N′-二甲基1，2乙二胺（1.08g）的甲醇（25ml）溶液中。在氢气氛中大气压下使混合物搅拌30分钟且过滤。在减压下馏出溶剂，获得0.93g N-（2-氨基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。质谱（m/z）：252（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ 1.11-1.31（3H，m），2.34（6H，s），2.46-2.76（2H，m），3.06-3.48（2H，m），3.93-4.57（4H，m），6.60-7.50（4H，m）

（3）通常以与实施例2（2）相同的方法制备以下化合物

N-（5-溴代-2-乙氧羰基氨基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。

起始化合物：N-（2-氨基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺

质谱（m/z）：402，404（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ 1.04-1.10（3H，m），1.24-1.32（3H，m），2.26（6H，s）2.50-2.62（1H，m），3.00-3.16（1H，m），3.84-4.04（1H，m），4.08-4.30（4H，m），4.36-4.56（1H，m），7.20-7.32（1H，m），7.36-7.44（1H，m），7.90（1H，d，J＝10Hz），10.70（1H，s）

（4）通常以与实施例1（4）相同的方法制备以下的化合物

6-溴代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮。

起始化合物：N-（5-溴代-2-乙氧羰基-氨基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2-乙二胺。

质谱（m/z）：284，286（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ 2.36（6H，s），2.66（2H，t，J＝7Hz），3.96（2H，t，J＝7Hz），6.90（1H，d，J＝10Hz），7.10-7.20（2H，m），10.20（1H，s）

（5）通常以与实施例2（4）相同的方法制备以下的化合物

（4）

6-溴代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化合物。

起始化合物：6-溴代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮

熔点：252-258℃

分析（C₁₁H₁₅N₂BrCl）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：41.21 4.72 13.11 11.06

实际值：41.38 4.73 12.95 10.94

实施例4

将碳酸钙（1.29g）和苄基三甲基三溴化铵（5.05g）加入到N-（2-氨基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺（1.60g）的甲醇（20ml）及二氯甲烷（30ml）溶液中，并且在室温下使反应混合物搅拌24小时。滤除不溶物质，在减压下馏出溶剂。将5%亚硫酸氢钠水溶液和1N氢氧化钠水溶液加入到残留物中，制成碱性溶液并用乙酸乙酯提取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤且用无水硫酸钠干燥。在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱层析纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1），获得0.87g N-（2-氨基-3，5-二溴苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：408，410，412（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.04-1.40（3H，m），2.16（6H，s），2.30-2.40（2H，m），3.04-3.24（1H，m），4.00-4.40（3H，m），5.36（2H，br s），7.09（1H，d，J＝2Hz）7.50（1H，d，J＝2Hz）

使N-（2-氨基-3，5-二溴苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺（0.85g）溶于乙醇（21ml）和浓盐酸（7ml）中，将溶液回流加热2小时。反应混合物在减压下浓缩，残留物用水稀释。溶液用氢氧化钠碱性化且用乙酸乙酯提取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤且用无水硫酸钠干燥。在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱层析纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1），获得0.59g 4，6-二溴代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮。

质谱（m/z）：362，364，366（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.38（6H，s），2.71（2H，t，J＝7Hz），7.05（1H，d，J＝1.5Hz），7.23（1H，d，J＝1.5Hz），10.08（1H，br s）

（3）通常以与实施例1（6）相同的方法制备以下化合物

（6）

4，6-二溴代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化合物

起始化合物：4，6-二溴代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮。

熔点：261-268℃（分解）

分析（C₁₁H₁₄N₃OBr₂Cl·0.2H₂O）

C（%） H（%） N（%） Br（%） Cl（%）

计算值：32.78 3.60 10.42 39.64 8.79

实际值：32.79 3.40 10.40 39.54 8.56

实施例5

使1-丙醇（20ml）与4-氯代-3-硝基甲苯（1.30g）和N，N-二甲基1，2-乙二胺（1.34g）的混合溶液回流加热24小时，在减压下馏出溶剂。使残留物溶于乙酸乙酯，溶液连续地依次用水（二次）和饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱层析纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1），获得0.19g N-（4-甲基-2-硝基苯基）-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：224（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.26（3H，s），2.30（3H，s）2.62（2H，t，J＝7Hz），3.25-3.44（2H，m），6.75（1H，d，J＝9Hz），7.27（1H，dd，J＝2和9Hz），7.97（1H，d，J＝2Hz），8.17（1H，br s）

（2）

在氢气氛中大气压下，使甲醇（20ml）与N-（4-甲基-2-硝基苯基）-N'，N'-二甲基1，2-乙二胺（0.47g）、浓盐酸（0.2ml）以及10%钯碳（0.05g）的混合物搅拌2小时。滤除催化剂，滤液在减压下浓缩。使残留物溶于氯仿（30ml），再以滴加方式依次加入三乙胺（0.66g）和氯甲酸乙酯（0.54g）。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，连续依次用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱法层析纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1），获得0.62g N-（2-乙氧羰基氨基-4-甲基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：338（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.00-1.40（6H，m），2.26（6H，s），2.34（3H，s），2.30-2.60（2H，m），2.92-3.20（1H，m）3.80-4.60（5H，m），6.76-7.00（2H，m），7.72-8.00（1H，s）

（3）通常以与实施例1（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：N-（2-乙氧羰基氨基-4-甲基）-4-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺

质谱（m/z）：220（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.34（6H，s），2.36（3H，s），2.66（2H，t，J＝7Hz），3.99（2H，t，J＝7Hz），6.88（3H，s），9.67（1H，br s）

（4）通常以与实施例2（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮。

熔点：230-240℃

分析（C₁₂H₁₈N₃OCl·0.3H₂O）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：55.19 7.18 16.09 13.58

实际值：55.15 7.10 15.79 13.57

实施例6

（1）通常以与实施例5（1）相同的方法制备以下化合物

N-（2-硝基-4-三氟甲基苯基）-N′，N′-二甲基1，2乙二胺起始化合物：4-氯代-3-硝基苯三氟化物。

质谱（m/z）：278（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.31（6H，s），2.65（2H，t，J＝6Hz），3.29-3.47（2H，m），6.91（1H，d，J＝11Hz），7.61（1H，dd，J＝2和11Hz），8.46（1H，d，J＝2Hz），8.61（1H，br s）

（2）通常以与实施例5（2）相同的方法制备以下化合物

N-（2-氨基-4-三氟甲基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺

起始化合物：N-（2-硝基-4-三氟甲基苯基）-N′，N′-二甲基1，2乙二胺

质谱（m/z）：320（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.04-1.40（3H，m），2.26（6H，s），2.16-2.44（2H，m），3.04-3.36（1H，m），4.00-4.44（3H，m），4.90（2H，br s），6.84-7.10（3H，m）

（3）通常以与实施例4（2）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-三氟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：N-（2-氨基-4-三氟甲基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺

质谱（m/z）：274（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.34（6H，s），2.68（2H，t，J＝7Hz），4.01（2H，t，J＝7Hz），7.00-7.40（3H，m），10.76（1H，br s）

（4）通常以与实施例2（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-三氟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-三氟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮

熔点：215-218℃

分析：（C₁₂H₁₅N₃OF₃Cl·H₂O）

C（%） H（%） N（%） Cr（%）

计算值：43.98 5.23 12.82 10.82

实际值：43.45 4.64 12.42 10.49

实施例7

（1）

将三氟乙酐（10ml）加入到4-甲氧基-2-硝基苯胺（2.08g）的二氯甲烷（40ml）溶液中，混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，使残留物溶于丙酮（40ml），接着添加2-氯乙基二甲胺盐酸化物（1.82g）和无水碳酸钾（3.40g）。混合物回流加热6小时，加水（40ml）之后，再回流加热2小时。在减压下浓缩反应混合物到原始体积的一半，用1N氢氧化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯提取。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后，在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱法层析纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝15∶1），获得1.28g N-（4-甲氧基-2-硝基苯基）-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：240（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.30（6H，s），2.62（2H，t，J＝6Hz），3.25-3.45（2H，m），3.79（3H，s），6.81（1H，d，J＝11Hz），7.15（1H，dd，J＝2，11Hz），7.62（1H，d，J＝2Hz），8.21（1H，br s）

（2）通常以与实施例5（2）相同的方法制备以下化合物

N-（2-乙氧羰基氨基-4-甲氧基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺

起始化合物：N-（4-甲氧基-2-硝基苯基）-N′，N′-二甲基1，2乙二胺

质谱（m/z）：354（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.08（3H，t，J＝7Hz），1.28（3H，t，J＝7Hz），2.28（6H，s），2.20-2.40（1H，m），2.46-2.60（1H，m），2.96-3.10（1H，m），3.84（3H，s），3.86-4.04（1H，m），4.08-4.28（3H，m），4.36-4.52（1H，m），6.58（1H，dd，J＝2和10Hz），6.96（1H，d，J＝10Hz），7.66（1H，br s）10.70（1H br s）

（3）通常以与实施例1（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：N-（2-乙氧羰基氨基-4-甲氧基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺

质谱（m/z）：236（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.32（6H，s），2.64（2H，t，J＝7Hz），3.76（3H，s），3.96（2H，t，J＝7Hz），6.52-6.96（3H，m），10.60（1H，br s）

（4）通常以与实施例2（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物起始化合物：1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮

熔点：253-257℃

分析：（C₁₂H₁₈N₃O₂Cl·0.2H₂O）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：52.35 6.74 15.26 12.88

实际值：52.57 6.79 15.05 12.47

将碳酸钙（0.25g）和苄基三甲基三溴化铵（0.49g）加入到1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮（0.28g）的甲醇（10ml）和二氯甲烷（15ml）溶液中。反应混合物在室温下搅拌16小时，滤除不溶物质。在减压下馏出溶剂，残留物用1N氢氧化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯提取。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱法层析纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1），获得0.35g 6-溴代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮。

质谱（m/z）：314（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.35（6H，s），2.67（2H，t，J＝7Hz），3.86（3H，s），3.95（2H，t，J＝7Hz），6.67（1H，s），7.17（1H，s），10.89（1H，br s）

（6）通常以与实施例1（6）相同的方法制备以下化合物

6-溴代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物起始化合物：6-溴代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮

熔点：238-244℃（分解）

分析（C₁₂H₁₇N₃O₂BrCl·H₂O）

C（%） H（%） N（%） Br（%） Cl（%）

计算值：39.10 5.19 11.40 21.67 9.62

实际值：39.28 4.93 11.34 21.82 9.59

实施例8

在室温下，将3-甲氧基苯胺（2.21g）的乙酸（3ml）和乙酐（10ml）溶液搅拌1小时。使溶液冷至5℃，然后在搅拌下，以滴加方式加入60%硝酸（1ml）。当去除冷浴时，溶液温度升至60℃。使溶液冷至室温，并倒入冰水（100ml）中，再用氢氧化钠中和。用抽滤收集分离析出的结晶，用水洗涤。将4N盐酸（45ml）加入到结晶中，并将混合物回流加热2小时。反应混合物用氢氧化钠碱性化，用乙酸乙酯提取。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱层析法纯化（洗脱剂∶氯仿），获得0.67g 5-甲氧基-2-硝基苯胺。

质谱（m/z）：168（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：3.90（3H，s），4.32（2H，br s），6.12-6.28（2H，m），7.94（1H，d，J＝10Hz）

（2）通常以与实施例7（1）相同的方法制备以下化合物

N-（5-甲氧基-2-硝基苯基）-N′，N′-二甲基1，2-乙二胺起始化合物：5-甲氧基-2-硝基苯胺

质谱（m/z）：240（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.31（6H，s），2.64（2H，t，J＝6Hz），3.23-3.43（2H，m），3.86（3H，s），6.13-6.29（2H，m），8.10（1H，d，J＝11Hz），8.51（1H，br s）

（3）通常以与实施例5（2）相同的方法制备以下化合物

N-（2-乙氧羰基氨基-5-甲氧基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺

起始化合物：N-（5-甲氧基-2-硝基苯基）-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：354（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：0.96-1.40（6H，m），2.24（6H，s），2.10-2.72（2H，m），2.88-3.24（1H，m），3.76（3H，s），3.80-4.60（5H，m），6.60（1H，d，J＝3Hz），6.82（1H，dd，J＝3和10Hz），7.80（1H，d，J＝10Hz），10.37（1H，br s）

（4）通常以与实施例1（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：N-（2-乙氧基羰基氨基-5-甲氧基苯基）-N-乙氧基羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺

质谱（m/z）：236（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.34（6H，s），2.65（2H，t，J＝7Hz），3.82（3H，s），3.97（2H，t，J＝7Hz），6.54-6.67（2H，m），6.95（1H，d，J＝9Hz），9.01（1H，br s）

（5）通常以与实施例2（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮。

熔点：217-220℃

分析（C₁₂H₁₈N₃O₂Cl·0.2H₂O）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：52.35 6.74 15.26 12.88

实际值：52.40 6.57 15.17 13.07

实施例9

（1）通常以与实施例8（1）相同的方法制备以下化合物

4，5-二甲氧基-2-硝基苯胺

起始化合物：3，4-二甲氧基苯胺

质谱：（m/z）：198（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：3.86（3H，s），3.91（3H，s），6.17（1H，s），6.10-6.40（2H，m），7.53（1H，s）

（2）

在冰冷却下，将氢化钠（0.36g）以分成几个小份加入到4，5-二甲氧基-2-硝基苯胺（0.81g）和2-氯乙基二甲胺盐酸化物（0.73g）的N，N-二甲基甲酰氨（20ml）的溶液中，反应混合物在60℃下加热2小时。反应混合物用1N氢氧化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯提取。有机层连续依次用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱法纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝15∶1），获得0.77g N-（4，5-二甲氧基-2-硝基苯基）-N′，N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：270（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.32（6H，s），2.65（2H，t，J＝6Hz），3.28-3.47（2H，m），3.86（3H，s），3.96（3H，s），6.18（1H，s），7.61（1H，s），8.69（1H，br s）

（3）通常以与实施例5（2）相同的方法制备以下化合物

N-（4，5-二甲氧基-2-乙氧羰基氨基苯基）-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺。

起始化合物：N-（4，5-二甲氧基-2-硝基苯基）-N′N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：384（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.00-1.40（6H，m），2.24（6H，s），2.20-2.70（2H，m），2.92-3.10（1H，m），3.08（3H，s），3.88（3H，s），3.70-4.60（5H，m），6.52（1H，s），7.60（1H，br s），10.53（1H，br s）

（4）通常以与实施例1（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-5，6-二甲氧基-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：N-（4，5-二甲基氧基-2-乙氧基羰基氨基苯基）-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：266（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.36（6H，s），2.68（2H，t，J＝8Hz），3.88（3H，s），3.92（3H，s），4.00（2H，t，J＝8Hz），6.72（1H，s），6.80（1H，s），10.50（1H，br s）

（5）通常以与实施例2（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-5，6-二甲氧基-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：1，3-二氢-5，6-二甲氧基-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮。

熔点：242-248℃

分析（C₁₃H₂₀N₃O₃Cl·0.3H₂O）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：50.83 6.76 13.68 11.54

实际值：50.66 6.98 13.67 11.51

实施例10

（1）通常以与实施例8（1）相同的方法制备以下化合物

5-氟代-2-硝基苯胺

起始化合物：3-氟苯胺

质谱（m/z）：156（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：6.20（2H，br s），6.32-6.55（2H，m），8.08-8.25（1H，m）

（2）通常以与实施例9（2）相同的方法制备以下化合物

N-（5-氟代-2-硝基苯基）-N′N′-二甲基1，2-乙二胺。

起始化合物：5-氟代-2-）硝基苯胺

质谱（m/z）：228（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.31（6H，s），2.63（2H，t，J＝6Hz），3.20-3.39（2H，m），6.24-6.60（2H，m），8.02-8.30（1H，m），8.50（1H，br s）

（3）

将浓盐酸（0.2ml）和氧化铂（0.06g）加入到N-（5-氟代-2-硝基苯基）-N′N′-二甲基1，2乙二胺（0.55g）的甲醇（20ml）溶液中，在氢气氛中大气压下使反应混合物搅拌30分钟。然后，过滤反应混合物，在减压下馏出溶剂。把氯仿（25ml）加入到残留物中，接着以滴加方式依次添加三乙胺（0.97g）和氯甲酸乙酯（0.6g）。在室温下搅拌2小时之后，反应混合物连续依次用1N氢氧化钠水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱层析纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1），获得0.34gN-（2-乙氧羰基氨基-5-氟苯基）-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：342（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.01-1.40（6H，m），2.27（6H，s），2.10-2.57（2H，m），2.90-3.30（1H，m），3.90-4.60（5H，m），6.74-7.12（2H，m），7.85-8.05（1H，m），10.59（1H，br s）

（4）通常以与实施例1（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氯-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-氟代-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：N-（2-乙氧羰基氨基-5-氟苯基）-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：224（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.36（6H，s），2.66（2H，t，J＝7Hz），3.98（2H，t，J＝7Hz），6.72-6.84（2H，m），6.92-6.98（1H，m），9.42（1H，br s）

（5）通常以与实施例2（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-氟代-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-氟代-2H-苯并咪唑-2-酮。

熔点：232-240℃

分析（C₁₁H₁₅N₃OFCl·0.25H₂O）

C（%） H（%） N（%） F（%） Cl（%）

计算值：50.01 5.91 15.90 7.19 13.42

实际值：50.04 5.82 15.85 6.91 13.23

实施例11

（1）通常以与实施例9（2）相同的方法制备以下化合物

N-（5-氯代-2-硝基苯基）-N′N′-二甲基1，2乙二胺

起始化合物：5-氯代-2-硝基苯胺

质谱（m/z）：244（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.30（6H，s），2.63（2H，t，J＝6Hz），3.22-3.40（2H，m），6.59（1H，dd，J＝2和9Hz），

6.82（1H，d，J＝2Hz），8.11（1H，d，J＝9Hz），8.38（1H，br s）

（2）

将阮内镍加入到N-（5-氯代-2-硝基苯基）-N′N′-二甲基1，2乙二胺（1.02g）的乙酸乙酯（10ml）溶液中，在氢气氛中及大气压下和5℃下使反应混合物搅拌1小时。然后，过滤反应混合物，在减压下馏出溶剂。使残留物溶于二氯甲烷（15ml），接着在5℃及搅拌下，依次滴加三乙胺（1.28g）和氯甲酸乙酯（1.14g）。反应混合物再在室温下搅拌1小时，用水（10ml）稀释。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱法纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝50∶1），获得1.05g N-（5-氯代-2-乙氧羰基氨基苯基）-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：358（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.00-1.40（6H，m），2.26（6H，s），2.12-2.70（2H，m），2.88-3.24（1H，m），3.80-4.60（5H，m），7.03（1H，d，J＝2Hz），7.22（1H，dd，J＝2和9Hz），7.94（1H，d，J＝9Hz），10.71（1H，br s）

（3）通常以与实施例1（4）相同的方法制备以下化合物

6-氯代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：N-（5-氯代-2-乙氧羰基氨基乙基）-N-乙氧羰-N′N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：240（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.34（6H，s），2.66（2H，t，J＝7Hz），3.96（2H，t，J＝7Hz），6.92-7.04（3H，m），10.31（1H，br s）

（4）通常以与实施例2（4）相同的方法制备以下化合物

6-氯代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：6-氯代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮。

熔点：257-260℃

分析（C₁₁H₁₅N₃OCl₂）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：47.84 5.47 15.22 25.68

实际值：47.58 5.49 15.11 25.52

实施例12

（1）

将N，N-二甲基1，2乙二胺（13.41g）加入到2-溴硝基苯（10.23g）的1-丙醇（100ml）溶液中，混合物回流加热3天。然后，在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱法层析纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝50∶1），获得9.72gN-（2-硝基苯基）-N′N′-二甲基1，2乙二胺。质谱（m/z）：210（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.31（6H，s），2.50-2.75（2H，m），3.25-3.45（2H，m），6.53-6.88（2H，m），7.33-7.53（1H，m）8.71（1H，dd，J＝1.5和8.5Hz），8.30（1H br s）

（2）

将浓盐酸（8ml）和10%钯碳（0.97g）加入到N-（2-硝基苯基）-N′N′-二甲基1，2乙二胺（9.70g）的甲醇（50ml）溶液中，混合物在氢气氛中大气压下搅拌3.5小时。滤除催化剂，在减压下馏出滤液，获得11.70gN-（2-氨基苯基）-N′N′-二甲基1，2乙二胺二盐酸化物。

质谱（m/z）：180（MH⁺-2HCl）

核磁共振（DMSO-d₆）

δ：2.80（6H，s），3.10-3.70（4H，m），6.65-7.40（4H，m），9.30-11.00（3H，m）

（3）

使N-（2-氨基苯基）-N′N′-二甲基1，2乙二胺二盐酸化物（11.70g）溶于1N氢氧化钠溶液（120ml）中，用100ml氯仿提取游离胺。有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩到原始体积的一半。滴加入氯甲酸乙酯（10.13g），接着添加三乙胺（4.50g）。反应混合物在室温下搅拌1小时，之后继续用1N氢氧化钠水溶液和氯化钠饱和水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏出溶剂，残留物用硅胶色谱法纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝50∶1），获得14.59g N-（2-乙氧羰基氨基苯基）-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺。

质谱（m/z）：324（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：0.90-1.45（6H，m），2.00-3.25（2H，m），2.27（6H，s），3.75-4.70（6H，m），6.90-7.45（3H，m），7.90-8.05（1H，m），10.60（1H，br s）

（4）

使金属钠（0.70g）溶于乙醇（100ml）中，接着添加N-（2-乙氧羰基氨基苯基）-N-乙氧羰基-N′N′-二甲基1，2乙二胺（4.88g）的乙醇（20ml）溶液。混合物回流加热过夜，然后在减压下馏出溶剂。将氯仿加入到残留物中，滤除不溶物质。馏出溶剂，残留物用硅胶色谱法层析纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1），获得2.69g 1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮。

质谱（m/z）：205（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.32（6H，s），2.64（2H，t，J＝7Hz），4.00（2H，t，J＝7Hz），6.94-7.12（4H，m），9.96（1H，br s）

（5）

在搅拌下，将二噁烷中4N盐酸滴加到1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H苯并咪唑-2-酮（1.32g）的***（40ml）溶液中。以抽滤收集分离析出的结晶并且干燥，获得930mg 1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物。

熔点：206-215℃

分析（C₁₁H₁₆N₃OCl）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：54.66 6.67 17.38 14.67

实际值：54.46 6.64 17.34 14.90

实施例13

（1）

通常，以与实施例12（3）和12（4）相同的方法制备1，3-二氢-1-[2-（1-吡咯烷基）乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮。

质谱（m/z）：232（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.70-2.14（4H，m），2.50-3.00（6H，m），4.06（2H，t，J＝7Hz），6.85-7.15（4H，m），9.97（1H，br s）

（2）

通常，以与实施例12（5）相同的方法制备1，3-二氢-1-[2-（1-吡咯烷基）乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物。

熔点：188-191℃

分析（C₁₃H₁₈N₃OCl·0.7H₂O）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：55.69 6.97 14.99 12.65

实际值：55.70 7.05 14.66 12.51

质谱（m/z）：232（MH⁺-HCl）

实施例14

（1）

通常，以与实施例12（3）和12（4）相同的方法制备1，3-二氢-1-（2-吗啉乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮。

质谱（m/z）：248（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.44-2.80（6H，m），3.52-3.76（4H，m），4.00（2H，t，J＝7Hz），6.90-7.12（4H，m），10.03（1H，br s）

（2）

通常，以与实施例12（5）相同的方法制备1，3-二氢-1-（2-吗啉乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物。

熔点：208-220℃（分解）

分析（C₁₃H₁₈N₃O₂Cl·0.2H₂O）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：54.34 6.45 14.62 12.34

实际值：54.22 6.57 14.24 12.44

实施例15

（1）通常，以与实施例9（2）相同的方法制备以下化合物

1-（5-氯代-2-硝基苯基）氨基-2-二甲基氨基丙烷

起始化合物：5-氯代-2-硝基苯胺和2-二甲基氨基异丙基氯盐酸化物。

质谱（m/z）：257（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.10（3H，d，J＝5Hz），2.25（6H，s），2.80-3.30（3H，m），6.68（1H，dd，J＝2和12Hz），6.78（1H，d，J＝2Hz），8.10（1H，d，J＝12Hz），8.56（1H，br s）

（2）通常，以与实施例11（2）相同的方法制备以下化合物

1-[N-（5-氯代-2-乙氧羰基氨基苯基）-N-乙氧羰基]氨基-2-二甲基氨基丙烷

质谱（m/z）：372（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：0.75-0.95（3H，m），1.00-1.40（6H，m），2.10-2.40（6H，m），2.40-3.35（2H，m），3.75-4.65（5H，m），7.00-7.40（2H，m），7.92（1H，d，J＝9Hz），10.70-11.00（1H，m）

（3）通常，以与实施例1（4）相同的方法制备以下化合物

6-氯代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基丙基）-2H-苯并咪唑-2-酮

质谱（m/z）：254（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.10（3H，d，J＝7Hz），2.36（6H，s），3.08-3.21（1H，m），3.85（2H，ABX，J＝8，16和16Hz），6.88-7.10（3H，m），9.80（1H，s）

（4）通常，以与实施例2（4）相同的方法制备以下化合物

6-氯代-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基丙基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

熔点：237-244℃

分析（C₁₂H₁₇N₃OCl₂）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：49.67 5.90 14.48 24.43

实际值：49.45 5.90 14.43 24.46

实施例16

（1）通常，以与实施例8（1）相同的方法制备以下化合物

2-硝基-5-三氟甲基苯胺

起始化合物：3-三氟甲基苯胺

质谱（m/z）：206（M⁺）

核磁共振（CDC₃）

δ：6.21（1H，br，s），6.92（1H，dd，J＝2和12Hz）7.09（1H，br s），7.50-7.80（1H，m），8.24（1H，d，J＝12Hz）

（2）通常，以与实施例5（1）相同的方法制备以下化合物

N，N-二甲基-N'-（2-硝基-5-三氟甲基苯基）-1，2乙二胺质谱（m/z）：278（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.32（6H，s），2.65（2H，t，J＝6Hz），3.27-3.46（2H，m），6.78-7.09（2H，m），8.22-8.50（2H，m）

（3）

使N，N-二甲基-N′-（2-硝基-5-三氟甲基苯基）1，2，乙二胺（0.24g）溶于乙酸乙酯（20ml），接着添加催化数量的10%钯碳，混合物在氢气氛中大气压和室温下进行搅拌，直到停止吸氢（大约1小时）。滤除不溶物质，在减压下馏出溶剂。使残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺（2ml），接着添加N，N′二琥珀亚胺碳酸酯（DSC）（0.23g）。反应混合物在室温下搅拌过夜，之后用1N盐酸稀释，用乙酸乙酯洗涤。水层用氢氧化钠碱化，产物用乙酸乙酯提取。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后，在减压下馏出溶剂，残留物用柱色谱法层析纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝5∶1），获得0.11g1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-三氟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮。

质谱（m/z）：274（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.35（6H，s），2.69（2H，t，J＝9Hz），4.03（2H，t，J＝9Hz）6.97-7.34（3H，m）9.58（1H，br s）

（4）通常，以与实施例2（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-三氟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

熔点：229-234℃

分析（C₁₂H₁₅N₃OClF₃）

C（%） H（%） N（%） Cl（%） F（%）

计算值：46.54 4.88 13.57 11.45 18.40

实际值：46.39 4.91 13.27 11.46 18.11

实施例17

（1）通常，以与实施例5（1）相同的方法制备以下化合物

N，N-二甲基-N'-（5-甲基-2-硝基苯基）1，2乙二胺

起始化合物：2-硝基-5-甲基苯胺和2-氯乙基二甲胺盐酸化物

质谱（m/z）：224（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.30（3H，s），2.34（3H，s），2.50-2.69（2H，m），3.25-3.44（2H，m），6.44（1H，dd，J＝1.5和9Hz），6.60（1H，d，j＝1.5Hz），8.06（1H，d，J＝9Hz），8.33（1H，brs）

（2）通常，以与实施例5（2）相同的方法制备以下化合物

N-（2-乙氧羰基氨基-5-甲基苯基）-N-乙氧羰基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺

质谱（m/z）：338（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.00-1.35（6H，m），2.26（6H，s），2.29-2.52（2H，m），2.90-3.16（1H，m），3.80-4.60（5H，m），6.88（1H，d，J＝1Hz），7.08（1H，dd，J＝1和8Hz），7.82（1H，d，J＝8Hz），10.45（1H，br s）

（3）通常，以与实施例1（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮

质谱（m/z）：220（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.34（6H，s），2.38（3H，s），2.64（2H，t，J＝7Hz），3.97（2H，t，J＝7Hz），6.80-700（3H，m），9.56（1H，br s）

（4）通常，以与实施例2（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

熔点：238-241℃

分析：（C₁₂H₁₈N₃OCl）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：56.36 7.09 16.43 13.86

实际值：56.23 7.04 16.33 13.75

实施例18

（1）通常，以与实施例1（1）相同的方法制备以下化合物

1-[2-（5-氯代-2-硝基苯基氨基）乙基]哌啶

起始化合物：4-氯代-2-氟代硝基苯和1-（2-氨基乙基）哌啶

熔点：105-106℃

质谱（m/z）：283，285（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.30-1.70（6H，m），2.35-2.6（4H，m），2.65（2H，t，J＝6Hz），3.31（2H，q，J＝2Hz），

6.57（1H，dd，J＝2，9Hz），6.82（1H，d，J＝2Hz），8.11（1H，d，J＝9Hz），8.6（1H，br）

（2）

使1-[2-（2-氨基-5-氯苯基氨基）乙基]哌啶（2.73g）溶于乙酸乙酯（120ml）接着添加阮内镍（0.5g），阮内镍事先用乙酸乙酯及乙醇（0.5ml）洗涤。混合物在氢气氛中大气压下搅拌直到650ml氢被呼吸。滤除不溶物质，在减压下馏出溶剂，获得2.43g半固体状1-[2-（2-氨基-5-氯苯基氨基）乙基]哌啶。

质谱（m/z）：253，255（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.30-1.70（6H，m），2.30-2.50（4H，m），2.59（2H，t，J＝6Hz），3.10（2H，q，J＝6Hz），3.34（2H，br s），4.14（1H，br s），6.58（3H，br s）

（3）

在15分钟内，将N，N'-二琥珀酰亚胺碳酸酯（2.68g）加入到N，N-二甲基甲酰胺（20ml）与1-[2-（2-氨基-5-氯苯基氨基）乙基]哌啶（2.41g）的溶液中。混合物在室温下搅拌过夜，用5%盐酸（150ml）稀释。水溶液用乙酸乙酯洗涤，用10%氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机层连续依次用水（三次）和氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏出溶剂，获得粗结晶产物（2.50g）。自乙酸乙酯中重结晶，获得2.12g无色晶体产物（2-二氢-1-（2-哌啶乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮。

熔点：156-158.5℃

分析（C₁₄H₁₈N₃OCl）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：60.10 6.48 15.02 12.67

实际值：59.98 6.43 15.00 12.72

（4）

将浓盐酸（330μl）加入到6-氯代-1，3-二氢-1-（2-哌啶乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮的乙醇（30ml）溶液中，混合物静置4小时。用抽滤收集分离析出的结晶，在减压中60℃下干燥，获得1.05g 6-氯代-1，3-二氢-1-（2-哌啶乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

熔点：278-282℃

分析（C₁₄H₁₉N₃OCl₂）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：53.17 6.06 13.29 22.42

实际值：52.92 6.23 13.19 22.23

实施例19

（1）通常，以与实施例18（1）相同的方法制备以下化合物

1-[2-（5-氯代-2-硝基苯基氨基）乙基]吡咯烷

起始化合物：4-氯代-2-氟代硝基苯和1-（2-氨基乙基）吡咯烷

熔点：77-77.5℃

质谱（m/z）：269，271（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.70-1.90（4H，m），2.45-2.70（4H，m），2.82（2H，t，J＝6Hz），3.36（2H，q，J＝6Hz），6.58（1H，dd，J＝2和9Hz），6.83（1H，d，J＝2Hz），8.11（1H，d，J＝9Hz），8.43（1H，br s）

（2）通常，以与实施例18（2）相同的方法制备以下化合物

1-[2-（2-氨基-5-氯苯基氨基）乙基]吡咯烷

起始化合物：1-[2-（5-氯代-2-硝基苯基氨基）乙基]吡咯烷

质谱（m/z）：239，241（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.60-2.00（4H，m），2.40-2.60（4H，m），2.60-2.80（2H，m），3.05-3.25（2H，m），3.35（2H，br s），4.05（1H，br）6.60（3H，br s）

（3）通常，以与实施例18（3）相同的方法制备以下化合物

6-氯代-1，3-二氢-1-[2-（1-吡咯烷基）乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：1-[2-（2-氨基-5-氯苯基氨基）乙基]吡咯烷

熔点：146-148℃

分析（C₁₃H₁₆N₃OCl）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：58.76 6.07 15.81 13.34

实际值：58.87 6.09 15.90 13.44

（4）通常，以与实施例18（4）相同的方法制备以下化合物

6-氯代-1，3-二氯-1-[2-（1-吡咯烷基）乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：6-氯代-1，3-二氢-1-[2-（1-吡咯烷基）乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮

熔点：261-265℃

分析（C₁₃H₁₇N₃OCl₂）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：51.67 5.67 13.90 23.46

实际值：51.62 5.66 13.92 23.42

实施例20

（1）通常，以与实施例1（1）相同的方法制备以下化合物

1-[2-（5-氯代-2-硝基苯基氨基）乙基]吗啉

起始化合物：4-氯代-2-氟代硝基苯和1-（2-氨基乙基）吗啉

熔点：125-126℃

质谱（m/z）：285，287（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.45-2.25（4H，m）2.75-2.90（2H，m），3.24-3.40（2H，m），3.70-3.80（4H，m），6.59（1H，dd，J＝2，9Hz），6.81（1H，d，J＝2Hz），8.12（1H，J＝9Hz），8.56（1H，br s）

（2）通常，以与实施例18（2）相同的方法制备以下化合物

1-[2-（2-氨基-5-氯苯基氨基）乙基]吗啉

起始化合物，：1-[2-（5-氯代-2-硝基苯基氨基）乙基]吗啉

质谱（m/z）：255，257（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.40-2.55（4H，m），2.55-2.70（2H，m），3.05-3.20（2H，m），3.25（2H，br s），3.60-3.80（4H，m），4.10（1H，br s），6.59（3H，br s）

（3）通常，以与实施例18（3）相同的方法制备以下化合物

6-氯代-1，3-二氢-1-（2-吗啉乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：1-[2-（2-氨基-5-氯苯基氨基）乙基]吗啉

熔点：159-161℃

分析（C₁₃H₁₆N₃O₂Cl）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：55.42 5.72 14.91 12.59

实际值：55.34 5.63 14.86 12.71

（4）通常，以与实施例18（4）相同的方法制备以下化合物

6-氯代-1，3-二氢-1-（2-吗啉乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：6-氯代-1，3-二氢-1-（2-吗啉乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮

熔点：252-256℃

分析（C₁₃H₁₇N₃O₂Cl₂）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：49.07 5.38 13.21 22.28

实际值：49.18 5.39 13.13 22.24

实施例21

（1）

将乙酐（20ml）加入到4-氨基苄腈（7.26g）中，混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用水稀释，用抽滤收集分离析出的结晶，用水洗涤，在减压下干燥，获得9.40g 4-乙酰氨基苄腈。

质谱（m/z）：160（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：1.89（2H，br s），2.22（3H，s），7.40-7.70（4H，m）

（2）

在温度下超过10℃下，将硝酸钾分成几小份加入到浓硫酸（80ml）与4-乙酰氨基苄腈（9.40g）的溶液中。反应混合物在5-10℃下搅拌2小时，倒入冰水中，由抽滤收集分离析出的结晶。将4N盐酸（100ml）加入到结晶中，混合物加流加热2小时。冷却到室温之后，由过滤回收所析出的结晶，用水洗涤，在减压下干燥，获得7.22g 4-氨基-3-硝基苄腈

质谱（m/z）：163（M⁺）

核磁共振（DMSO-d₆）

δ：7.00-7.14（1H，m），7.60-8.10（3H，m），8.40-8.60（1H，m）

（3）通常，以与实施例9（2）相同的方法制备以下化合物

N-（4-氰基-2-硝基苯基-N′，N′-二甲基1，2乙二胺

起始化合物：4-氨基-3-硝基苄腈

质谱（m/z）：235（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.31（6H，s），2.65（2H，t，J＝6Hz），3.28-3.46（2H，m），6.87（1H，d，J＝9Hz），7.60（1H，dd，J＝1，9Hz），8.51（1H，d，J＝1Hz），8.78（1H，br s）

（4）通常，以与实施例16（3）相同的方法制备以下化合物

5-氰基-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：N-（4-氰基-2-硝基苯基）-N′，N′-二甲基1，2乙二胺

质谱（m/z）：231（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.37（6H，s），2.72（2H，d，J＝7Hz），4.04（2H，t，J＝7Hz），7.01-7.45（3H，m），10.65（1H，br s）

（5）通常，以与实施例1（6）相同的方法制备以下化合物

5-氰基-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：5-氰基-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮

熔点：246-249℃

分析（C₁₂H₁₅N₄OCl·1.8H₂O）

C（%） N（%） Cl（%）计算值：

48.18 18.73 11.85 实际值：48.03 18.61 12.18

实施例22

（1）通常，以与实施例21（1）相同的方法制备以下化合物

4-乙酰氨基苯甲酸甲酯

起始化合物：4-氨基苯甲酸甲酯

质谱（m/z）：193（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.21（3H，s），3.90（3H，s），7.41（1H，br s），7.58（2H，d，J＝9Hz），8.01（2H，d，J＝9Hz）

（2）通常，以与实施例21（2）相同的方法制备以下化合物

4-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯

起始化合物：4-乙酰氨基苯甲酸甲酯

质谱（m/z）：196（M⁺）

核磁共振（DMSO-d₆）

δ：3.82（3H，s），7.06（1H，d，J＝9Hz），7.80-7.98（3H，m），8.55（1H，d，J＝2Hz）

（3）通常，以与实施例9（2）相同的方法制备以下化合物

N，N-二甲基-N′-（4-甲氧羰基-2-硝基苯基）乙二胺

起始化合物：4-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯

质谱（m/z）：268（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.34（6H，s），2.67（2H，t，J＝6Hz），3.37-3.73（2H，m），3.91（3H，s），6.90（1H，d，J＝9Hz），8.06（1H，dd，J＝2和9Hz），8.69（1H，br s），8.88（1H，d，J＝2Hz）

（4）通常，以与实施例16（3）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲氧羰基-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：N，N-二甲基-N′-（4-甲氧羰基-2-硝基苯基）乙二胺

质谱（m/z）：264（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.37（6H，s），2.73（2H，t，J＝7Hz），3.90（3H，s），4.04（2H，t，J＝7Hz），7.00（1H，d，J＝8Hz），7.55（1H，d，J＝1Hz），7.80（1H，dd，J＝1和8Hz），10.10（1H，br s）

（5）通常，以与实施例1（6）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲氧羰基-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲氧羰基-2H-苯并咪唑-2-酮

熔点：229-231℃

分析（C₁₃H₁₈N₃O₃Cl）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：52.09 6.05 14.02 11.83

实际值：51.93 6.01 13.97 11.92

实施例23

将0.10g氢化铝锂加入到15ml四氢呋喃与0.37g1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-甲氧羰基-2H-苯并咪唑-2-酮的溶液中。在室温下搅拌1小时之后，添加3.0g水合硫酸钠以终止反应。过滤去除固体，在真空中蒸发溶剂。残留物用氯仿-甲醇-氢氧化铵（40∶10∶1）经硅胶色谱层析，得到0.20g 1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-羟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮。

质谱（m/z）：235（M⁺）

核磁共振（DMSO-d₆）

δ：2.23（6H，s），2.55（2H，t，J＝7Hz），3.87（2H，t，J＝7Hz），4.51（2H，d，J＝6Hz），4.95（1H，t，J＝6Hz），6.90-7.10（3H，m），10，65（1H，s）

（2）通常，以与实施例1（6）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-羟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-羟甲基-2H-苯并咪唑-2-酮

熔点：222-225℃

分析（C₁₂H₁₈N₃O₂Cl·0.15H₂O）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）计

算值：

52.52 6.72 15.31 12.92 实际值：

52.58 6.56 15.23 13.03

实施例24

（1）

将1.10g硝酸钾分成几小份加入到2.03g 1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮的冷到0℃的15ml硫酸溶液中。反应混合物在15℃下搅拌2小时，倒入冰水中，用碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯提取之后，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，粗制物质经硅胶色谱层析。用氯仿-甲醇-氢氧化铵（100∶10∶1）洗脱，得到1.76g 1∶1 1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-硝基-2H-苯并咪唑-2-酮和1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-硝基-2H-苯并咪唑-2-酮的混合物。

质谱（m/z）：251（MH⁺）

核磁共振（DMSO-d₆）

δ：2.17，2.18（6H，s），2.47-2.61（2H，m）3.89-4.06（2H，m），7.10-7.41（1H，m），7.75-8.07（2H，m），11.51（1H，br s）

（2）通常，以与实施例1（6）相同的方法制备以下化合物

1∶1 1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-硝基-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物和1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-硝基-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物的混合物

起始化合物：1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-5-硝基-2H-苯并咪唑-2-酮和1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-硝基-2H-苯并咪唑-2-酮的混合物。

分析（C₁₁H₁₅N₄O₃Cl·0.7H₂O）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：44.14 5.52 18.72 11.84

实际值：44.19 5.12 18.65 12.09

混合物比率证实为1∶1，因为6-硝基苯并咪唑酮的4-H所给定的δ7.20（d，J＝8.6Hz）上的核磁共振集成值和5-硝基苯并咪唑酮的7-H所给定的7.53（d，J＝8.8Hz）上的核磁共振（CDCl₃）集成值的比率精确地为1∶1。

实施例25

（1）通常，以与实施例9（2）相同的方法制备以下化合物

N，N-二甲基-N'-[5-（1-咪唑基）-2-硝基苯基]1，2，乙二胺

起始化合物：5-（1-咪唑基）-2-硝基苯胺

质谱（m/z）：275（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.33（6H，s），2.66（2H，t，J＝6Hz），3.28-3.50（2H，m），6.61-6.80（2H，m），7.24-7.35（2H，m），7.94（1H，s），8.31（1H，d，J＝9Hz），8.55（1H，br s）

（2）通常，以与实施例16（3）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-（1-咪唑基）-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：N，N-二甲基-N'-[5-（1-咪唑基-2-硝基苯基]1，2乙二胺

质谱（m/z）：271（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.35（6H，s），2.69（2H，t，J＝7Hz），4.03（2H，t，J＝7Hz），7.08-7.26（5H，m），7.82（1H，m），10.06（1H，br s）

（3）通常，以与实施例2（4）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-（1-咪唑基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-（1-咪唑基）-2H-苯并咪唑-2-酮

熔点：220-226℃

分析（C₁₄H₁₉N₅OCl₂·H₂O）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：46.42 5.84 19.33 19.57

实际值：46.35 5.80 19.41 19.86

实施例26

（1）

在室温下，将0.40g 60%氢化钠在矿物油中的分散液加入到25mlN，N-二甲基甲酰胺与2.20g4-氨基-3-硝基二苯酮和1.57g4-甲氧苄基氯的溶液中，混合物搅拌过夜。在加毕氯化铵饱和水溶液之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。在减压下去除溶剂，得到粗制产物，其再经硅胶色谱层析，用己烷-乙酸乙酯（3∶1）洗脱，获得1.95g 4-（4-甲氧苄基氨基）-3-硝基二苯酮。

质谱（m/z）：362（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：3.81（3H，s），4.55（2H，d，J＝5.5Hz），6.91（2H，d，J＝8.7Hz），6.95（1H，d，J＝9.0Hz），7.28（2H，d，J＝8.7Hz），7.5-7.8（5H，m），8.00（1H，ddd，J＝9.0，1.8和0.3Hz），8.69（1H，d，J＝2.0Hz），8.8（1H，br s）

（2）通常，以与实施例18（2）相同的方法制备以下化合物

3-氨基-4-（4-甲氧苄基氨基）二苯酮

起始化合物：4-（4-甲氧苄基氨基）-3-硝基二苯酮

质谱（m/z）：332（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：3.3（2H，br s），3.78（3H，s），4.30（2H，d，J＝3.9Hz），4.5（1H，br s），6.58（1H，d，J＝8.3Hz），7.27（2H，d，J＝8.3Hz），7.2-7.5（5H，m），7.70（2H，d，J＝7.3Hz）

（3）通常，以与实施例18（3）相同的方法制备以下化合物

5-苯甲酰基-1，3-二氢-1-（4-甲氧苄基）-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：3-氨基-4-（4-甲氧苄基氨基）二苯酮

质谱（m/z）：358（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：3.79（3H，s），5.07（2H，s），6.86（2H，d，J＝8Hz），6.94（1H，d，J＝8Hz），7.31（2H，d，J＝8Hz），7.4-7.8（7H，m），10.3（1H，br s）

在室温下，将0.27g 60%氢化钠在矿物油中的分散液加入到1.09g5-苯甲酰基-1-（4-甲氧苄基）-2H-苯并咪唑-2-酮的二甲基亚砜10ml溶液中。搅拌30分钟之后，在室温下，反应混合物用0.48g氯乙基二甲胺盐酸化物处理2小时，在55℃下处理3小时，用水稀释，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用10%盐酸提取。水层用20%氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂之后，在残留物用氯仿-甲醇（15∶1）经硅胶色谱层析，获得1.14g 5-苯甲酰基-1，3-二氢-3-（2-二甲基氨基乙基）-1-（4-甲氧苄基）-2H-苯并咪唑-2-酮

质谱（m/z）：429（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.31（6H，s），2.68（2H，t，J＝6.8Hz），3.77（2H，s），4.05（2H，t，J＝6.8Hz），5.04（2H，s），6.85（2H，d，J＝8.9Hz），6.91（1H，d，J＝8.2Hz），7.28（2H，d，J＝8.9Hz），7.4-7.8（7H，m）

将6.43g硝酸高铈铵加入到20ml乙腈和7ml水与1.11g5-苯甲酰基-1，3-二氢-3-（2-二甲基氨基乙基）-1-（4-甲氧苄基）-2H-苯并咪唑-2-酮的溶液中。反应混合物在60℃下搅拌4小时，用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，在用10%氢氧化钠碱化到pH9之后，用氯仿提取碱性物质，用无水硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，获得粗制物质，其经硅胶色谱，用氯仿-甲醇（10∶1）洗脱，获得40mg6-苯甲酰基-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮。

质谱（m/z）：309（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.36（6H，s），2.74（2H，t，J＝7Hz），4.05（2H，t，J＝7Hz），6.98（1H，t，J＝10Hz），7.4-7.6（5H，m），7.76（2H，m），11.0（1H，br s）

（6）通常，以与实施例1（6）相同的方法制备以下化合物

6-苯甲酰基-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：6-苯甲酰基-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮

熔点：264-269℃

分析（C₁₈H₂₀N₃O₂Cl·0.8H₂O）

C（%） H（%） N（%）

计算值：60.01 6.04 11.66

实际值：59.84 5.70 12.09

实施例27

（1）

在150℃下，使1.09g5-氯代-2-硝基苯胺、10g苯酚和2.0g无水碳酸钾的混合物加热4天。反应混合物用1N氢氧化钠稀释，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层依次用1N氢氧化钠洗涤、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。去除溶剂之后，残留物用氯仿经硅胶色谱层析，获得0.70g2-硝基-5-苯氧基苯胺。

质谱（m/z）：230（M⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：5.70-6.40（4H，m），7.02-7.51（5H，m），8.11（1H，d，J＝10Hz）

（2）通常，以与实施例9（2）相同的方法制备以下化合物

N，N-二甲基-N'-（2-硝基-5-苯氧基苯基）1，2乙二胺

起始化合物：2-硝基-5-苯氧基苯胺

质谱（m/z）：302（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.26（6H，s），2.57（2H，t，J＝6Hz），3.10-3.30（2H，m），6.15-6.29（2H，m），7.03-7.53（5H，m），8.02-8.21（1H，m），8.43（1H，br s）

（3）通常，以与实施例16（3）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-苯氧基-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：N，N-二甲基-N'-（2-硝基-5-苯氧基苯基）1，2乙二胺

质谱（m/z）：298（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.30（6H，s），2.63（2H，t，J＝7Hz），

3.94（2H，t，J＝7Hz），6.70-6.78（2H，m），6.92-7.12（4H，m），7.24-7.36（2H，m），9.46（1H，s）

（4）通常，以与实施例1（6）相同的方法制备以下化合物

1，3-二氢-1-（2-甲基氨基乙基）-6-苯氧基-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-6-苯氧基-2H-苯并咪唑-2-酮

熔点：185-191℃

分析（C₁₇H₂₀N₃O₂Cl·0.6H₂O）

C（%） H（%） N（%） Cl（%）

计算值：59.25 6.20 12.19 10.29

实际值：59.20 6.04 12.07 10.54

实施例28

（1）

在室温下，用3.0ml 20%氢氧化钠、3.0ml30%过氧化氢和0.25g硫酸氢四正丁铵处理5ml二氯甲烷与0.70gN，N-二甲基-N'-（4-氰基-2-硝基苯基）1.2乙二胺的溶液1小时。分离二氯甲烷层，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。去除溶剂，获得0.30gN，N-二甲基-N'-（4-氨基甲酰基-2-硝基苯基）1，2-乙二胺。

质谱（m/z）：253（MH⁺）

核磁共振（CDCl₃）

δ：2.34（6H，s），2.66（2H，t，J＝6Hz）3.36-3.45（2H，m），5.40-5.80（2H，m），6.90（1H，d，J＝10Hz），8.00（1H，dd，J＝2和10Hz），8.60（1H，d，J＝2Hz）8.70（1H，br s）

（2）通常，以与实施例16（3）相同的方法制备以下化合物

5-氨基甲酰基-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮

起始化合物：N，N-二甲基-N'-（4-氨基甲酰基-2-硝基苯基）1，2乙二胺

质谱（m/z）：249（MH⁺）

核磁共振（DMSO-d）

δ：2.20（6H，s），2.52（1H，t，J＝7Hz），3.88（2H，t，J＝7Hz），7.12（1H，d，J＝9Hz），

7.04-7.20（1H，m），7.50-7.70（2H，m），7.84（1H，br s），11.02（1H，br s）

（3）通常，以与实施例1（6）相同的方法制备以下化合物

5-氨基甲酰基-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸化物

起始化合物：5-氨基甲酰基-1，3-二氢-1-（2-二甲基氨基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮

质谱（m/z）：249（MH⁺-HCl）

核磁共振（DMSO-d₆）

δ：2.60（6H，s），2.80-2.92（2H，m），4.12-4.36（2H，m）7.16-7.40（2H，m），7.52-7.76（2H，m），7.92（1H，br s），10.40（1H，br s），11.26（1H，s）

剂型实施例1

[吸入剂]

粉末吸入剂

实施例12（5）的化合物 1mg

乳糖 39mg

40mg

将实施例12（5）的化合物1g与39g乳糖均匀混和，将混合物研细、过筛，用灌胶囊机注入3号胶囊，得到粉末吸入剂剂量单位。

剂型实施例2

[吸入剂]

混悬剂

实施例12（5）的化合物 0.15g

山梨糖醇三油酸酯 0.21g

二氯一氟甲烷 5.16g

二氯四氟乙烷 5.16g

二氯二氟甲烷 10.32g

21.00g

将实施例12（5）的化合物150g与210g山梨糖醇三油酸酯均匀混和。将所得的混合物以每份0.36g分装到20ml铝罐中。每罐***一个阀门装置。然后将铝罐密封，用一压缩气体滴定管将指定量的推进剂加压注入每一容器，制成气溶胶。

剂量形式实施例3

[吸入剂]

溶液

实施例12（5）的化合物 0.15g

蒸馏水 4.20l

氯化苯甲烃铵 0.01g

二氯一氟甲烷 5.16g

二氯四氟乙烷 5.16g

二氯二氟甲烷 10.32g

25.0g

将实施例12（5）的化合物150g与10g氯化苯甲烃铵和4.2升蒸馏水均匀混和。将所得的混合物以每份4.36g分装入20ml铝罐中。在每一罐中***一个阀门装置后，将罐密封，然后用一压缩气体滴定管将处方量的推进剂注入容器中，制成气溶胶。

剂型实施例4

实施例12（5）的化合物 100mg

[片剂]

乳糖 56mg

玉米淀粉 37mg

羟丙基纤维素 6mg

硬脂酸镁 1mg

总量 200mg

将实施例12（5）的化合物100g与56g乳糖和37g玉米淀粉均匀混和，再加入60g 10%羟丙基纤维素溶液。所得混合物用湿法制成颗粒。将颗粒过筛并干燥。然后将1g硬脂酸镁加到干颗粒中，并与之混匀，用8mm和6.4R的冲模和冲头将混合物压片，制成片剂。

剂型实施例5

胶囊剂

实施例12（5）的化合物 50mg

结晶纤维素 40mg

结晶乳糖 109mg

硬脂酸镁 1mg

总量 200mg

将50g实施例12（5）的化合物、40g结晶纤维素、109g结晶乳糖和1g硬脂酸镁均匀地混和在一起，用装胶囊机将此混合物以每份100mg装入3号胶囊。

剂型实施例6

[冻干制剂]

每小瓶

实施例12（5）的化合物 25mg

D-甘露糖醇 33mg

总量 58mg

向800ml水中加入25g实施例12（5）的化合物和33gD-甘露糖醇，并依次溶解，用水稀释至1升，将溶液无菌过滤，以2ml一份分装于小瓶中并冷冻干燥，制成使用前溶解的可注射的剂量单位。

尽管详尽地并根据其特殊实施方案地描述了本发明，但是对于熟练掌握现有技术的人员来说，显然可在其中作各种改变和修改而不背离其精神和范畴。

Claims

1、通式(Ⅰ)的一种苯并咪唑啉酮衍生物或其在药学上可接受的盐：

(Ⅰ)

其特征在于，其中R¹、R²和R³可以是相同或不同地各自为一氢原子、卤素原子、一低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基或含氮的五元或六元杂环基团；A为可任意选择地具有至少一个支链的1，2亚乙基；R⁴和R⁵可相同或不同地各为一低级烷基，或R⁴和R⁵可与邻近的氮原子连接在一起，形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团，假如当

为哌啶子基、吗啉代基或二乙胺基时，至少R¹、R²和R³中有一个是氢原子之外的原子或基团。

2、如权利要求1所要求保护的化合物，其特征在于其中R¹、R²和R³可以是相同或不同的，各自为一氢原子、卤原子或低级烷氧基。

3、如权利要求2所要求保护的化合物，其特征在于其中R¹、R²和R³可以是相同或不同的，各自为一卤原子或低级烷氧基，为二甲胺基或吡咯烷基。

4、如权利要求1所要求保护的化合物，其特征在于该化合物为6-氯-1，3-二氢-1-（2-二甲胺基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮或其盐酸盐;4，6-二溴-1，3-二氢-1-（2-二甲胺基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮或其盐酸盐;6-溴-1，3-二氢-1-（2-二甲胺基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮或其盐酸盐;1，3-二氢-1-（2-二甲胺基乙基）-2H-苯并咪唑-2-酮或其盐酸盐;或6-氯-1，3-二氢-1-[2-（1-吡咯烷基）乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮或其盐酸盐。

5、一种药物组合物，其特征在于包含一种药理学有效量的如权利要求1所要求保护的苯并咪唑啉酮衍生物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐，及为此而采用的一种药学上可接受的载体。

6、如权利要求5所要求保护的药物组合物，其特征在于充当肺表面活性剂分泌刺激剂。

7、制备通式（Ⅰ）的苯并咪唑啉酮衍生物和其药学上可接受的盐的一种方法

（Ⅰ）

其中R¹、R²和R³可相同或不同地各自为一氢原子、卤素原子、一低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、酰基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基或含氮的五元或六元杂环基团;A为可任意选择地具有至少一个支链的1，2-亚乙基;R⁴和R⁵可相同各不同地各为一低级烷基，或R⁴和R⁵可与邻近的氮原子连接在一起，形成吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团，假如当