CN106074588A - 长柱重楼单体皂苷组合及其药物组合物和其在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
提供长柱重楼[Paris forrestii(Takht.)H.Li]总皂苷PFE‑PT3及单体皂苷组合PFE‑PT65,其为活性成分的药物组合物,及其在制备预防或治疗耐药乳腺癌和耐药鼻咽癌的药物中的应用。长柱重楼总皂苷PFE‑PT3及单体皂苷组合PFE‑PT65对耐阿霉素的人乳腺癌MCF‑7/ADM细胞有显著的抑制作用,耐药指数小于2;对耐紫杉醇的人鼻咽癌KBvin细胞生长有显著的抑制作用,耐药指数小于2。
Description
技术领域:
本发明属于医药技术领域,具体地涉长柱重楼总皂苷PFE‐PT3及其单体皂苷组合PFE‐PT65和其制备方法及其在制备预防或治疗耐药肿瘤的药物中的应用。
背景技术:
长柱重楼[Paris forrestii(Takht.)H.Li]为延龄草科重楼属植物,其根茎入药,具有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊的功效,用于治疗痈疽疮疡、无名肿毒、毒蛇咬伤、咽喉肿痛、腮腺炎、扁桃体炎和大头瘟(朱兆云.云南天然药物图鉴.第6卷.昆明:云南科技出版社,2010:127)。专利申请“一种治疗癌症的植物药及其制备方法与应用”(公开号:CN104706896A)公开了长柱重楼PFE‐PT3部位具有显著抗癌活性;专利申请“长柱重楼抗癌活性部位PFE‐PT3的化学成分分离和鉴定方法”(公开号:CN105106556A)公开了PFE‐PT3的主要化学成分;专利申请“长柱重楼抗癌活性组分及其药物组合物和其应用”(201610058385.6)公开了长柱重楼组分的抗癌活性。目前尚未有长柱重楼总皂苷及其单体皂苷组合对耐药肿瘤预防和治疗方面的报道。
发明内容:
本发明提供长柱重楼总皂苷PFE‐PT3及单体皂苷组合PFE‐PT65,同时提供上述组合为有效成分的药物组合物,并提供它们在制备预防或治疗耐药乳腺癌和耐药鼻咽癌的药物中的应用。本发明长柱重楼总皂苷PFE‐PT3及单体皂苷组合PFE‐PT65对耐药乳腺癌细胞和耐药鼻咽癌细胞生长具有显著的抑制作用。
为了实现本发明的上述目的,本发明提供了如下的技术方案:
长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65,由长柱重楼总皂苷PFE‐PT3所含化学成分重楼皂苷Ⅰ和重楼皂苷III按摩尔质量比1:1组合所得。
药物组合物,其中含有治疗有效量的长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65和药学上可接受的载体。
长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65的制备方法,以长柱重楼干燥根茎粉碎后用95%乙醇浸泡7天,过滤,滤渣继续提取,总共提取4次,合并滤液,回收溶剂,得浸膏PFE‐PT1,将PFE‐PT1用水制成混悬液,用乙酸乙酯萃取,回收乙酸乙酯,得乙酸乙酯萃取部位PFE‐PT2,乙酸乙酯萃取后的母液继续用正丁醇萃取,回收正丁醇,得正丁醇萃取部位 PFE‐PT3;取PFE‐PT3经硅胶柱层析用10:1,5:1,3:1,1:1的氯仿‐甲醇混合溶剂梯度洗脱,划段,得到Fr.A、Fr.B、Fr.C和Fr.D4个部分,取Fr.B部分经C18反相硅胶柱层析,甲醇‐水,10:90→100:0,得到Fr.B1、Fr.B2、Fr.B3、Fr.B4、Fr.B5和Fr.B66个部分;取Fr.B3部分,过LH‐20凝胶柱层析,甲醇洗脱后,再用硅胶柱层析5:1氯仿‐甲醇洗脱得到β‐蜕皮激素,取Fr.B4部分,用半制备高效液相色谱纯化得到甲基原重楼皂苷I和甲基原重楼皂苷V,取Fr.B5部分,用半制备高效液相色谱纯化得到Pariposide A、重楼皂苷II、重楼皂苷III、重楼皂苷I和重楼皂苷V;取Fr.B6部分,半制备高效液相色谱纯化得到化合物PGRR和重楼皂苷H,将上述的重楼皂苷Ⅰ和重楼皂苷III按摩尔质量比例1:1组合,得到PFE‐PT65。
所述的长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用。
如所述的长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用,其中PFE‐PT65的每日剂量为1~100mg/kg体重。
如所述的长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用,其中PFE‐PT65每日给药剂量为60mg/kg体重,制备成每日3次/每次1片20mg普通片剂,每日2次/每次1片30mg普通片剂或每日1次/每次1片60mg的片剂。
如所述的长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用,其中PFE‐PT65每日给药剂量为90mg/kg体重,制备成每日3次/每次1片30mg普通片剂、每日2次/每次1片45mg普通片剂或每日1次/每次1片90mg的缓控式片剂。
长柱重楼抗癌活性部位PFE‐PT3在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用。
如所述的PFE‐PT3在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用,其中PFE‐PT3每日给药剂量为60mg/kg体重,制备成每日3次/每次1片20mg普通片剂,每日2次/每次1片30mg普通片剂或每日1次/每次1片60mg的片剂。
如所述的PFE‐PT3在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用,其中PFE‐PT3每日给药剂量为90mg/kg体重,制备成每日3次/每次1片30mg普通片剂、每日2次/每次1片45mg普通片剂或每日1次/每次1片90mg的缓控式片剂。
本发明的PFE‐PT3的制备更具体地采用:长柱重楼[Paris forrestii(Takht.)H.Li]干燥根茎 (4.4kg),粉碎后用95%乙醇(13L)浸泡7天,过滤,滤渣继续提取。总共提取4次,合并滤液,回收溶剂,得浸膏(编号PFE‐PT1)550g。将PFE‐PT1用水(2L)制成混悬液,用乙酸乙酯萃取(2L×3),回收乙酸乙酯,得乙酸乙酯萃取部位(编号PFE‐PT2)19g。乙酸乙酯萃取后的母液,继续用正丁醇萃取(2L×3),回收正丁醇,得正丁醇萃取部位(编号PFE‐PT3)290g。
PFE‐PT3所含化学成分的分离:
取重量为180g的PFE‐PT3经硅胶柱层析用氯仿‐甲醇混合溶剂梯度(10:1,5:1,3:1,1:1)洗脱划段,得到Fr.A(14g)、Fr.B(101g)、Fr.C(45g)和Fr.D(12g)4个部分。取Fr.B部分30g经C18反相硅胶柱层析(甲醇‐水,10:90→100:0),得到Fr.B1(1.0g)、Fr.B2(0.5g)、Fr.B3(0.8g)、Fr.B4(4.6g)、Fr.B5(16.1g)和Fr.B6(1.0g)6个部分。
取Fr.B3部分150mg,过LH‐20凝胶柱层析(甲醇洗脱)后,再用硅胶柱层析氯仿‐甲醇(5:1)洗脱得到β‐蜕皮激素(39.0mg)。取Fr.B4部分130mg,用半制备高效液相色谱(安捷伦1200,Zorbax SB‐C18色谱柱,9.4×250mm;甲醇‐水,72:28,流速2mL/min)纯化得到甲基原重楼皂苷I(30.0mg,保留时间25.313min)和甲基原重楼皂苷V(14.0mg,保留时间27.236min)。取Fr.B5部分120mg,用半制备高效液相色谱(安捷伦1200,Zorbax SB‐C18色谱柱,9.4×250mm;乙腈‐水,50:50,流速2mL/min)纯化得到Pariposide A(4.5mg,保留时间12.788min)、重楼皂苷II(1.4mg,保留时间14.634min)、重楼皂苷III(14.4mg,保留时间18.070min)、重楼皂苷I(12.7mg,保留时间21.019min)和重楼皂苷V(4.4mg,保留时间26.029min)。取Fr.B6部分132mg,半制备高效液相色谱(安捷伦1200,Zorbax SB‐C18色谱柱,9.4×250mm;乙腈‐水,40:60,流速2mL/min)纯化得到化合物PGRR(4.1mg,保留时间18.421min)和重楼皂苷H(9.0mg,保留时间23.587min)。
将PFE‐PT3中主要成分重楼皂苷Ⅰ和重楼皂苷III按摩尔质量比例1:1组合,得到PFE‐PT65。
本发明的上述抗癌活性组分或其药用盐可经口或不经过口给药,给药量因药物不同而各有不同,对成人来说,使用含有长柱重楼活性组分的药物组合物,每天1~200mg比较合适。优选5~200mg范围内。
经口服给药时,首先使活性组分与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合,将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等形式给药;非经口给药时可以注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述 制剂时,可使用常规的制剂技术。
长柱重楼总皂苷或单体皂苷组合药物的给药剂量可选择1:使用长柱重楼总皂苷或单体皂苷组合样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物,每日给药剂量为60mg,可分别制备成每日3次/每次1片20mg普通片剂,每日2次/每次1片30mg普通片剂或每日1次/每次1片60mg的片剂类型。
长柱重楼总皂苷或单体皂苷组合药物的给药剂量也可选择2:使用长柱重楼总皂苷或单体皂苷组合样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物,使用长柱重楼活性组分样品作为药物的活性成分,每日给药剂量为90mg,可制备成每日3次/每次1片30mg普通片剂、每日2次/每次1片45mg普通片剂或每日1次/每次1片90mg的缓控式片剂类型。
需要说明的问题:本发明涉及的药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响,例如:用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同;患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同;患者性别、年龄、体表面积的不同,给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同;此外,剂型间存在的吸收和血药浓度不同等,亦造成本发明在使用活性成分的每日合适剂量范围为0.01~150mg/kg体重,优选为1~100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的长柱重楼有效成分总剂量方案,并可分为多次或一次给药方式完成。
与现有技术相比,本发明具有下述的优异效果:
长柱重楼总皂苷PFE‐PT3及单体皂苷组合PFE‐PT65对耐阿霉素的人乳腺癌MCF‐7/ADM细胞均有显著的抑制作用,耐药指数小于2,远低于阿霉素耐药指数,后者的耐药指数为50794;长柱重楼总皂苷PFE‐PT3及单体皂苷组合PFE‐PT65对耐紫杉醇的人鼻咽癌KBvin细胞生长有显著的抑制作用,耐药指数小于2,远低于紫杉醇耐药指数,后者的耐药指数为1799。
具体实施方式:
下面用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此来限定本发明。
实施例1:
1.本发明的活性部位PFE‐PT3的制备及其所含化学成分的分离:
PFE‐PT3的制备:长柱重楼[Paris forrestii(Takht.)H.Li]干燥根茎(4.4kg),粉碎后用95% 乙醇(13L)浸泡7天,过滤,滤渣继续提取。总共提取4次,合并滤液,回收溶剂,得浸膏(编号PFE‐PT1)550g。将PFE‐PT1用水(2L)制成混悬液,用乙酸乙酯萃取(2L×3),回收乙酸乙酯,得乙酸乙酯萃取部位(编号PFE‐PT2)19g。乙酸乙酯萃取后的母液,继续用正丁醇萃取(2L×3),回收正丁醇,得正丁醇萃取部位(编号PFE‐PT3)290g。
PFE‐PT3所含化学成分的分离:
取重量为180g的PFE‐PT3经硅胶柱层析用氯仿‐甲醇混合溶剂梯度(10:1,5:1,3:1,1:1)洗脱划段,得到Fr.A(14g)、Fr.B(101g)、Fr.C(45g)和Fr.D(12g)4个部分。取Fr.B部分30g经C18反相硅胶柱层析(甲醇‐水,10:90→100:0),得到Fr.B1(1.0g)、Fr.B2(0.5g)、Fr.B3(0.8g)、Fr.B4(4.6g)、Fr.B5(16.1g)和Fr.B6(1.0g)6个部分。
取Fr.B3部分150mg,过LH‐20凝胶柱层析(甲醇洗脱)后,再用硅胶柱层析氯仿‐甲醇(5:1)洗脱得到β‐蜕皮激素(39.0mg)。取Fr.B4部分130mg,用半制备高效液相色谱(安捷伦1200,Zorbax SB‐C18色谱柱,9.4×250mm;甲醇‐水,72:28,流速2mL/min)纯化得到甲基原重楼皂苷I(30.0mg,保留时间25.313min)和甲基原重楼皂苷V(14.0mg,保留时间27.236min)。取Fr.B5部分120mg,用半制备高效液相色谱(安捷伦1200,Zorbax SB‐C18色谱柱,9.4×250mm;乙腈‐水,50:50,流速2mL/min)纯化得到Pariposide A(4.5mg,保留时间12.788min)、重楼皂苷II(1.4mg,保留时间14.634min)、重楼皂苷III(14.4mg,保留时间18.070min)、重楼皂苷I(12.7mg,保留时间21.019min)和重楼皂苷V(4.4mg,保留时间26.029min)。取Fr.B6部分132mg,半制备高效液相色谱(安捷伦1200,Zorbax SB‐C18色谱柱,9.4×250mm;乙腈‐水,40:60,流速2mL/min)纯化得到化合物PGRR(4.1mg,保留时间18.421min)和重楼皂苷H(9.0mg,保留时间23.587min)。
2.利用高效液相色谱(HPLC)技术对PFE‐PT3的主要化学成分含量进行测定,高效液相色谱仪型号为Agilent 1200,配二极管阵列(DAD)检测器,色谱柱选用Agilent C18柱(4.6mm×150mm,5μm),检测方法参照2015版《中华人民共和国药典》(一部)方法。检测结果见表1。
表1.PFE‐PT3的主要化学成分含量
2.本发明的长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65的制备:
将PFE‐PT3中主要成分重楼皂苷Ⅰ和重楼皂苷III按摩尔质量比例1:1组合,得到PFE‐PT65。
实施例2:
采用改良MTT法测定细胞毒活性。取对数生长期的细胞接种于96孔培养板中,在 5%CO2培养箱中培养24h后,加入测试样品。阴性对照组加入等体积的生理盐水,阳性对照组加入阿霉素或紫杉醇。培养48h后,加入MTT,10μL/孔。继续培养4h后,加入三联液[10%SDS‐5%异丁醇‐0.012mol/l HCL(W/V/W)],100μL/孔,放置过夜后,用酶标仪在570nm,630nm双波长下测定各孔的OD值。实际OD值=实验孔OD值-空白对照孔OD均值;细胞增殖抑制率(%)=100%-(加样孔的实际OD值/阴性对照孔的实际OD值)×100%;用GWBASIC软件计算样品的IC50值。耐药指数(Resistance Index,RI)=耐药细胞株的IC50/敏感细胞株的IC50。
实验结果见表2与表3。重楼皂苷I、重楼皂苷Ⅲ、PFE‐PT3和PFE‐PT65对耐阿霉素的乳腺癌MCF‐7/ADM细胞均有很好的抑制作用,耐药指数小于2,相比之下,阿霉素耐药指数为50794。PFE‐PT3、PFE‐PT65对耐紫杉醇鼻咽癌KBvin细胞生长也有很好的抑制作用,耐药指数小于2,而紫杉醇耐药指数为1799。
表2.长柱重楼总皂苷、单体皂苷及其组合对耐阿霉素乳腺癌MCF‐7/ADM细胞生长抑制作用
表3.长柱重楼总皂苷对耐紫杉醇鼻咽癌KBvin细胞生长抑制作用
实施例3:
制备治疗癌症的药物:长柱重楼总皂苷PFE‐PT3,加入羧甲基淀粉钠、淀粉适量,淀粉糊制粒,干燥,整粒,加入滑石粉适量,混匀,压片(每片0.5g,相当于长柱重楼根茎3g),每次2片,每日3次。
实施例4:
制备治疗癌症的药物,按以下的重量百分比进行混合:长柱重楼总皂苷PFE‐PT3占20‐80%,分散剂2‐20%,崩解剂3‐5%,乳化剂3‐8%,粘结剂0.2‐2%,润湿剂0.5‐10%,其余为填料。然后按常规药物制备方法制得有效成分为PFE‐PT3的抗癌药。
实施例5:
制备治疗癌症的药物:长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65,加入羧甲基淀粉钠、淀粉适量,淀粉糊制粒,干燥,整粒,加入滑石粉适量,混匀,压片(每片0.5g,相当于长柱重楼根茎3g),每次2片,每日3次。
实施例6:
长柱重楼皂苷组合药物剂型‐片剂:
长柱重楼总皂苷PFE‐PT3或/和单体皂苷组合PFE‐PT65的药物组合片剂的制备:使用上述组合物作为药物活性成分,使用表3所述赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分,按照比例配比制成每片含有上述活性组合药物成分5~60mg的片剂样品,表4给出普通片剂的配方比例:
表4 长柱重楼总皂苷和单体皂苷组合药物片剂的原料药和辅料配方
将表中的活性成分与赋形剂辅料制备成不同剂量片剂制剂的方法是将几种赋形剂辅料与原料药均匀混合,加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量制成软料,过筛制粒,湿粒烘干并过筛整粒,加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀后压片即得。
实施例7:
长柱重楼活性组分组合药物剂型‐胶囊:
含有长柱重楼总皂苷PFE‐PT33或/和单体皂苷组合PFE‐PT65作为有效成分的药物组合胶囊制剂的制备:使用PFE‐PT33或/和PFE‐PT65作为药物活性成分,使用表5中几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分,按照比例配比制成每粒胶囊中含有有效药物成分5~50mg的胶囊制剂,表5给出普通胶囊制剂的配方比例:
表5 长柱重楼总皂苷和单体皂苷组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将一定数量的表中活性成分样品与赋形剂辅料制备成胶囊制剂的方法是:将几种赋形剂辅料与长柱重楼活性组合混合均匀,加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量,制成湿粒烘干过筛整粒,加入硬脂酸镁混合均匀,装入胶囊制得;或不使用制粒步骤,而直接将长柱重楼总皂苷PFE‐PT33或单体皂苷组合PFE‐PT65与几种赋形剂辅料混合均匀,过筛后,直接装入胶囊制得。
Claims (10)
1.长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65,由长柱重楼总皂苷PFE‐PT3所含化学成分重楼皂苷Ⅰ和重楼皂苷III按摩尔质量比1:1组合所得。
2.药物组合物,其中含有治疗有效量的权利要求1所述的长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65和药学上可接受的载体。
3.长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65的制备方法,以长柱重楼干燥根茎粉碎后用95%乙醇浸泡7天,过滤,滤渣继续提取,总共提取4次,合并滤液,回收溶剂,得浸膏PFE‐PT1,将PFE‐PT1用水制成混悬液,用乙酸乙酯萃取,回收乙酸乙酯,得乙酸乙酯萃取部位PFE‐PT2,乙酸乙酯萃取后的母液继续用正丁醇萃取,回收正丁醇,得正丁醇萃取部位PFE‐PT3;取PFE‐PT3经硅胶柱层析用10:1,5:1,3:1,1:1的氯仿‐甲醇混合溶剂梯度洗脱,划段,得到Fr.A、Fr.B、Fr.C和Fr.D4个部分,取Fr.B部分经C18反相硅胶柱层析,甲醇‐水,10:90→100:0,得到Fr.B1、Fr.B2、Fr.B3、Fr.B4、Fr.B5和Fr.B66个部分;取Fr.B3部分,过LH‐20凝胶柱层析,甲醇洗脱后,再用硅胶柱层析5:1氯仿‐甲醇洗脱得到β‐蜕皮激素,取Fr.B4部分,用半制备高效液相色谱纯化得到甲基原重楼皂苷I和甲基原重楼皂苷V,取Fr.B5部分,用半制备高效液相色谱纯化得到Pariposide A、重楼皂苷II、重楼皂苷III、重楼皂苷I和重楼皂苷V;取Fr.B6部分,半制备高效液相色谱纯化得到化合物PGRR和重楼皂苷H,将上述的重楼皂苷Ⅰ和重楼皂苷III按摩尔质量比例1:1组合,得到PFE‐PT65。
4.权利要求1所述的长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用,其特征在于PFE‐PT65的每日剂量为1~100mg/kg体重。
6.如权利要求4所述的长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用,其特征在于PFE‐PT65每日给药剂量为60mg/kg体重,制备成每日3次/每次1片20mg普通片剂,每日2次/每次1片30mg普通片剂或每日1次/每次1片60mg的片剂。
7.如权利要求4所述的长柱重楼单体皂苷组合PFE‐PT65在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用,其特征在于PFE‐PT65每日给药剂量为90mg/kg体重,制备成每日3次/每次1片30mg普通片剂、每日2次/每次1片45mg普通片剂或每日1次/每次1片90mg的缓控式片剂。
8.长柱重楼抗癌活性部位PFE‐PT3在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的PFE‐PT3在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用,其特征在于PFE‐PT3每日给药剂量为60mg/kg体重,制备成每日3次/每次1片20mg普通片剂,每日2次/每次1片30mg普通片剂或每日1次/每次1片60mg的片剂。
10.如权利要求8所述的PFE-PT3在制备预防或治疗耐药乳腺癌或耐药鼻咽癌的药物中的应用,其特征在于PFE-PT3每日给药剂量为90mg/kg体重,制备成每日3次/每次1片30mg普通片剂、每日2次/每次1片45mg普通片剂或每日1次/每次1片90mg的缓控式片剂。
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