CN1060470A - 磷霉素单缓血酸胺盐的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种抗生素——磷霉素单缓血酸胺 盐的合成方法。该方法是以磷霉素苯乙胺为原料在 低级脂肪醇溶媒中，在低温条件下与H型阳离子交 换树脂反应生成磷霉素酸，磷霉素酸再与缓血酸胺反 应一次获得磷霉素单缓血酸胺盐，经常规处理得磷霉 素单缓血酸胺盐纯品。此法优点是反应步骤少，操作 简便，收率提高30—35％，成本下降35％左右，适于 工业化生产。

Description

本发明提供磷霉素单缓血酸胺盐的一种合成方法，属于精细化工药品合成领域。

其化学名为：单（2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇）（2R-顺式）（3-甲基-2-环氧乙基）磷酸盐。

磷霉素是一种抗生素，1966年在西班牙发现，Merk  Ind，第十版收载在NO4140条，604页。磷霉素对革兰氏阳性及阴性菌皆有杀灭作用，是一种广谱抗生素。以往使用的磷霉素盐有钙盐及钠盐，钙盐口服吸收不好，只有30%左右，血药浓度较低;钠盐肌注局部有刺激性，静注及静点不便，意大利Eambon公司1981年发明其单缓血酸胺盐，磷霉素单缓血酸胺盐口服吸收的量和速度是钙盐的3-6倍，尿浓度高峰达2845μg/mL，48小时仍达67μg/mL（chemioter  Antimicrob，4，5963，1981），足以杀死一般细菌，已于1985年在意大利注册。

Zambon公司报导的合成方法是由磷霉素苯乙胺盐或钙盐与双分子缓血酸胺反应，合成磷霉素双缓血酸胺盐（GB，2025975;spam  ES577527;CA（100），103632），此双盐于无水乙醇中与对甲苯磺酸反应，制得磷霉素单缓血酸胺盐（EP27597，Be885，765;GB206240）经甲醇乙醇精制得成品。

此法的缺点是反应步骤多，溶媒量大，收率低（总收率50%），废物多。

本发明的目的是提供一种简便的合成磷霉素单缓血酸胺盐的方法。该方法简便，收率可达80-90%。

本发明的目的是这样实现的：以磷霉素苯乙胺盐、缓血酸胺为原料，由氢型阳离子交换树，在2-10倍树脂量的低级脂肪醇溶媒存在下，与磷霉素苯乙胺盐于低温条件下置换反应，生成含中间体磷霉素酸的低级脂肪醇溶液，磷霉素酸低级脂肪醇溶液在室温条件下与等当量的缓血酸胺中和反应，生成含产品磷霉素单缓血酸胺盐的低级脂肪醇溶液，经常规处理得磷霉素单缓血酸胺盐浓缩液，加入2个炭以上的低级脂肪醇或酮类有机溶媒析晶，过滤、干燥，得磷霉素单缓血酸胺盐纯品，也可以将H型阳离子交换树脂装于柱内，在低级脂肪醇溶媒存在下，加入磷霉素苯乙胺盐于低温条件下交换，其它反应步骤及常规处理方法相同，均可制得磷霉素单缓血酸胺盐纯品，其反应式为：

本发明的优点是：

用阳离子交换树脂与磷霉素苯乙胺盐反应，生成磷霉素酸再与缓血酸胺中和反应一次获得磷霉素单缓血酸胺盐，缩短了反应步骤，割掉了对甲苯磺酸，减少对环境污染，而阳离子交换树脂经常规方法处理成氢型，干燥后测其水份和交换容量保存循环利用。将制得的磷霉素单缓血酸胺盐粗品，加有机溶媒一次析晶得合格产品，减少有机溶媒用量，简化操作，成品总收率达80-90%，比以往方法制备磷霉素单缓血酸胺盐收率提高30-35%，使成本下降35%左右。

为了更好理解本发明，推荐以下最佳实施例：

实施例1：

取180干燥的D001阳离子交换树脂，置于装有搅拌及温度计的1000mL三颈瓶内，加入600mL甲醇，搅拌冷至-2010℃，加入磷霉素苯乙胺盐20g，继续保持低温反应半小时左右，停止搅拌，过滤，除去树脂，用少量甲醇洗树脂1-2次，洗液和滤液加入8.2g缓血酸胺中，室温搅拌半小时，加活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至40-60mL体积，加入约70mL无水乙醇，析出结晶，过滤，滤饼用20mL乙醇洗二次，于40℃减压干燥约8小时左右，得磷霉素单缓血酸胺盐纯品15.5g，mp116-120℃，NHMR（D2O）∶（ppm）＝

1.50（d，3H，CH3）

2.98-3.38（m，2H，CH）

3.37（s，6H，CH2）

[α]20_D（5%水）-3.40

IR（KBr）800 900cm^-1

实施例2：

取200干燥的001×7阳离子交换树脂，加入实施例1相同装置的1000mL三颈瓶内，加入600mL甲醇，搅拌冷至-20-10℃，加入磷霉素苯乙胺盐20g，搅拌保持低温反应半小时，滤出树脂，用少量甲醇洗树脂1-2次，洗液和滤液加入8.2g缓血酸胺中，室温搅拌半小时，加活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至40-60mL体积，加入约60mL丙酮析晶，过滤，滤饼用20mL丙酮洗二次，于40℃减压干燥约8小时左右，得磷霉素单缓血酸胺盐纯品15g，mp116-120℃，其它物理常数同实施例1。

实施例3：

将180gD001阳离子交换树脂装入与实施例1相同的反应瓶内，加入700mL乙醇，冷至-10-15℃，加入20g磷霉素苯乙胺盐，搅拌反应0.5小时，过滤，用少量乙醇洗树脂12次，洗液与反应加入8.2g缓血酸胺中，室温搅拌半小时左右，加活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至40-60mL体积，冷却，加入异丙醇与丙酮混合溶媒析晶，过滤结晶，滤饼用20mL异丙醇洗二次，于40℃减压干燥约8小时，得磷霉素单缓血酸盐纯品15.2g，mp116-120℃，其它物理常数同实施例1。

Claims (4)

1、一种用磷霉素苯乙胺盐、缓血酸胺为原料合成抗生素-磷霉素单缓血酸胺盐的方法，其特征是：是由氢型阳离子交换树，在2-10倍树脂量的低级脂肪醇溶媒存在下，与磷霉素苯乙胺盐于低温条件下置换反应，生成含中间体磷霉素酸的低级脂肪醇溶液，磷霉素酸低级脂肪醇溶液在室温条件下与等当量的缓血酸胺中和反应0.5-1小时，生成含产品磷霉素单缓血酸胺盐的低级脂肪醇溶液，经常规处理得磷霉素单缓血酸胺盐浓缩液，加入2个炭以上的低级脂肪醇或酮类有机溶媒析晶，过滤、干燥，得磷霉素单缓血酸胺盐纯品。

2、根据权利要求1所述的磷霉素单缓血酸胺盐的合成方法，其特征是：用H是型阳离子交换树脂与磷霉素苯乙胺盐置换反应生成中间体磷霉素酸时，是在甲醇或乙醇C5以下醇及其混合溶媒中，于-20-10℃反应0.5-1小时。

3、根据权利要求1或2所述的磷霉素单缓血酸胺盐的合成方法，其特征是：用2-5炭的低级脂肪醇或低级酮及其混合物，加入磷霉素单缓血酸胺盐浓缩液中析晶，过滤结晶，于40℃减压干燥，得磷霉素单缓血酸胺盐纯品。

4、根据权利要求1、2、3所述的磷霉素单缓血酸胺盐的合成方法，其特征是：析晶所加入的有机溶媒也可以用异丙醇、乙醇、叔丁醇、甲乙酮、甲基叔丁醚及石油醚或其混合溶媒。