CN106000220A - 一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：用粉碎机械将质量分数为0.01～95％的目标试剂粉末、0.1％～99％的黏合剂、0.1～50％的崩解剂及0～99％的其他助剂磨成细粉，将细粉过100目的筛网后利用混合机械将细粉充分混匀，最后将得到的压片混合物粉末用压片机压成片剂。本发明的有益效果是：化学药品压制成片使得药品使用方便，用量准确，运输方便，并且能减少与有毒试剂的接触；对空气、水敏感的化学试剂可以得到保护；能简化投料过程，并减少浪费；压片技术使有固体参与的高通量化学反应成为可能。
Description
技术领域
本发明涉及一种含化学试剂的有机溶剂崩解片(O-Tab)的制备方法与应用。
背景技术
有机合成化学被广泛应用于医药、农药、材料、原子能、航空航天等各个领域。但有机合成化学目前仍是一个有相当危险性的，劳动密集型的行业。有机合成的常规操作存在很多问题：1)固体化学药品使用时逐个称量耗时费力；2)操作毒性大的化学试剂粉末状态时接触危险性大；3)敏感化学试剂遇到水、空气会反应发生危险；4)敏感化学试剂变质造成浪费；5)使用手套箱操作不便；6)小剂量的催化剂称量不准确。
现代药物制剂技术经过半个世纪的发展已经越来越成熟，其中片剂占用很重要的地位，全粉末直接压片、生产联动化，自动化高速高产压片机的发展对改善片剂的生产条件和提高片剂的质量起着巨大的推动作用，同时也是实现本发明可行性的前提。但是化学合成中所用的绝大部分化学试剂都要比临床药物更具有反应性，所以，我们需要找到高惰性的辅料。比如黏合剂和崩解剂，基本上只能采用非常惰性的烃类或氟烃类的化合物。并且为了不干扰GC或LC分析和反应后处理，辅料最好不溶于任何溶剂，这样反应结束后辅料可以通过简单的过滤或者离心分离机分离。
最近的统计数据表明，Suzuki偶联反应、Buchwald-Hartwig胺化反应、用作官能团转化的氧化或还原反应是最常用的几种反应类型，而这些反应所需的催化剂、氧化剂、还原剂等往往有固定的组合。我们将固定组合预先混合，制备成为片剂，就可以实现快速、方便地设置反应。
高通量反应条件的筛选是以微量反应的形式，以自动化操作***执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对大量样品进行检测，从而达到筛选实验最佳条件的目的。由于药物高通量反应条件筛选要求同时处理大量样品，实验体系必须微量化，液体样品可以通过微量移液枪等量取，而不能充分溶于有机溶剂中的固体样品的微量称量却没有相对精确的方法。
发明内容
本发明的目的是：实现固体化学试剂的安全、方便使用，并将多组分化学试剂制成混合试剂片，应用在典型反应中，达到方便、快捷、少浪费的效果。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是提供了一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
用粉碎机械将质量分数为0.01～95％的目标试剂粉末、0.1％～99％的黏合剂、0.1～50％的崩解剂及0～99％的其他助剂磨成细粉，将细粉过100目的筛网后利用混合机械将细粉充分混匀，最后将得到的压片混合物粉末用压片机压成片剂。
优选地，所述其他助剂为矿物粉。
优选地，所述矿物粉为玻璃粉或石英粉。
优选地，所述黏合剂为烃类或氟烃类聚合物粉末。
优选地，所述崩解剂为交联聚苯乙烯粉末或橡胶粉。
优选地，所述目标试剂粉末为单一试剂粉末，或为化学反应粉末的混合。
优选地，对所述片剂进行包衣以增加对空气和水的稳定性。
优选地，所述包衣为压制包衣，在所述片剂外增加压制包衣的步骤包括：
在压片机冲模内预先加入一部分包衣材料，接着将所述片剂作为片芯放置在冲模正中间，最后加入另一部分包衣材料，压制成包衣片，包衣材料为由所述黏合剂、所述崩解剂及所述其他助剂混合而成的黏合剂。
优选地，所述包衣为溶蜡包衣，在所述片剂外增加溶蜡包衣的步骤包括：
用融化的矿物蜡将有机溶剂崩解片浸润后凝固，形成一层薄膜，从而实现包衣。
本发明还提供了一种通过上述的制备方法制备得到的有机溶剂崩解片的应用，其特征在于，用于高通量的有机化学反应，以实现小剂量、高通量、快速、可自动化操作。
本发明的有益效果是：1)化学药品压制成片使得药品使用方便，用量准确，运输方便，并且能减少与有毒试剂的接触；2)对空气、水敏感的化学试剂可以得到保护，防止变质，造成浪费，免去手套箱操作的繁琐；3)将混合试剂片用于常见的典型反应，能简化投料过程，并减少浪费；4)压片技术使有固体参与的高通量化学反应成为可能。
附图说明
图1(a)至图1(d)是本发明的实例CuSO4·5H2O片和LiAlH4包衣片在水中和在乙醇中搅拌对比图，其中：
图1(a)为CuSO4·5H2O片在水中搅拌；
图1(b)为CuSO4·5H2O片在乙醇中搅拌；
图1(c)为LiAlH4包衣片在水中搅拌；
图1(d)为LiAlH4包衣片在乙醇中搅拌；
图2(a)是CsF片在空气中吸水曲线图；
图2(b)是NMO片在空气中吸水曲线图；
图2(c)是AgOTf片在空气中吸水曲线图；
图3是分别采用粉末试剂和片剂进行Buchwald-Hartwig胺化反应的动力学对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明主要解决的技术问题是提供一种有机溶剂崩解片(O-Tab)的制备方法以及包衣方法，实现固体化学试剂的安全、方便使用，并将多组分化学试剂制成混合试剂片，应用在典型反应中，达到方便、快捷、少浪费的效果，另外将有机溶剂崩解片应用于高通量的有机化学反应，达到筛选实验条件的目的。
本发明的技术方案是将目标试剂粉末和黏合剂、崩解剂等辅料压成片剂。含试剂的片剂与反应介质(一般是有机溶剂)接触时，崩解剂吸收有机溶剂，产生溶胀，体积膨胀造成整个片剂的破碎或崩解。由于我们的片剂可以在有机溶剂中快速崩解，所以我们称其为有机溶剂崩解片。
压制有机溶剂崩解片步骤如下：用研钵或者球磨机将目标化学品磨成细粉，将目标试剂和所有的辅料过100目的筛网，筛去大颗粒，用研钵或管磨机将化学品与辅料充分混合，用压片机压成片剂。
其中，目标试剂和所有的辅料的质量分数为0.01～95％的目标试剂粉末、0.1％～99％的黏合剂、0.1～50％的崩解剂及0～99％的其他助剂。
黏合剂为聚四氟乙烯(PTFE)蜡微粉，矿物蜡粉等烃类或氟烃类聚合物粉末。崩解剂为交联聚苯乙烯粉末，橡胶粉等。其他助剂(填充剂等)为玻璃粉，石英粉或其他矿物粉。目标试剂可以是单一试剂，也可以是化学反应试剂(氧化剂、还原剂、催化剂、配体、添加剂等)的混合。
对于敏感试剂，有机溶剂崩解片可进行包衣以增加对空气和水的稳定性。可以通过压制包衣法进行包衣。包衣步骤如下：在压片机冲模内预先加入一部分包衣材料，接着将有机溶剂崩解片作为片芯放置在冲模正中间，最后加入另一部分包衣材料，压制成包衣片。包衣材料为黏合剂、崩解剂和其他助剂的混合物。
还可以通过溶蜡法进行包衣，包衣步骤如下：用融化的矿物蜡将有机溶剂崩解片浸润后凝固，形成一层薄膜，从而实现包衣。
包衣后的有机溶剂崩解片稳定性大大增加，如几种含有强吸水性试剂的有机溶剂崩解片吸水性大大降低(见图2(a)至图2(c)，CsF，NMO和AgOTf片在空气中的吸水曲线)。
实施例1.NaCl有机溶剂崩解片。
本实施例的NaCl有机溶剂崩解片，每片包括按照质量份数计的如下原料：NaCl粉末(180.0mg，83.3％)，聚四氟乙烯蜡微粉(34.3mg，15.9％)，交联聚苯乙烯粉末(1.7mg，0.8％)。
本实施例的制备方法，包括如下步骤：用研钵或者球磨机将氯化钠晶体磨成细粉，将以上氯化钠粉末和所有的辅料(聚四氟乙烯蜡微粉，交联聚苯乙烯)过100目的筛网，筛去大颗粒，再用研钵或管磨机将氯化钠粉末与辅料按比例充分混合，用压片机将以上粉末压制成直径为6mm的片，每片质量为216.0mg。
实施例2.三苯基膦有机溶剂崩解片。
本实施例的三苯基膦有机溶剂崩解片，每片包括按照质量份数计的如下原料：三苯基膦粉末(70.0mg，50.0％)，聚四氟乙烯蜡微粉(46.7mg，33.4％)，交联聚苯乙烯粉末(2.3mg，1.6％)，玻璃粉(21.0mg，15.0％)。
本实施例的制备方法，包括如下步骤：用研钵或者球磨机将三苯基膦晶体磨成细粉，将以上三苯基膦粉末和所有的辅料(聚四氟乙烯蜡微粉，交联聚苯乙烯，玻璃粉)过100目的筛网，筛去大颗粒，再用研钵或管磨机将三苯基膦粉末与辅料按比例充分混合，用压片机将以上粉末用压片机压制成直径为6mm的片，每片质量为140.0mg。
实施例3.氢化铝锂有机溶剂崩解片的制备和包衣。
本实施例的氢化铝锂有机溶剂崩解片每片包括按照质量份数计的如下原料：氢化铝锂粉末(19.0mg，76.0％)，聚四氟乙烯蜡微粉(5.0mg，20.0％)，交联聚苯乙烯粉末(1.0mg，4.0％)。
本实施例的制备方法，包括如下步骤：在手套箱中，用研钵或者球磨机将氢化铝锂磨成细粉，将以上氢化铝锂粉末和所有的辅料(聚四氟乙烯蜡微粉，交联聚苯乙烯)过100目的筛网，筛去大颗粒，再用研钵或管磨机将氢化铝锂粉末与辅料按比例充分混合，用压片机将以上粉末用压片机压制成直径为4mm的片，每片质量为25.0mg。再用与辅料同样比例的包衣材料对氢化铝锂片芯进行包衣，包衣片的直径为6mm，片重120mg。
实施例4.醋酸钯和配体(XPhos)有机溶剂崩解片应用于Buchwald-Hartwig胺化反应
本实施例的醋酸钯有机溶剂崩解片，每片包括按照质量份数计的如下原料：醋酸钯粉末(2.24mg，22.4％)，聚四氟乙烯蜡微粉(7.39mg，73.9％)，交联聚苯乙烯粉末(0.37mg，3.7％)。本实施例的XPhos有机溶剂崩解片，每片包括按照质量份数计的如下原料：XPhos粉末(4.76mg，47.6％)，聚四氟乙烯蜡微粉(4.99mg，49.9％)，交联聚苯乙烯粉末(0.25mg，2.50％)。
本实施例的制备方法，包括如下步骤：在手套箱中，用研钵或者球磨机将醋酸钯和XPhos磨成细粉，将以上醋酸钯，XPhos和所有的辅料(聚四氟乙烯蜡微粉，交联聚苯乙烯)过100目的筛网，筛去大颗粒，再用研钵或管磨机将醋酸钯或XPhos按比例与辅料充分混合，用压片机将以上粉末用压片机压制成直径均为4mm的醋酸钯片和XPhos片。
分别用醋酸钯、XPhos粉末和压制成的醋酸钯片、XPhos片进行以下的反应，反应动力学对比图如图3所示。
实施例5.氧化剂混合有机溶剂崩解片(OX-tab)。
本实施例的氧化剂混合片，每片包括按照质量份数计的如下原料：四正丙基过钌酸铵(TPAP)粉末(1.76mg，2.1％)，N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)粉末(17.60mg，21.1％)，分子筛粉末(50.00mg，60.1％)，聚四氟乙烯蜡微粉(13.20mg，15.9％)，交联聚苯乙烯粉末(0.66mg，0.8％)。
本实施例的制备方法，包括如下步骤：用研钵或者球磨机将TPAP，NMO，分子筛分别磨成细粉，将以上细粉和所有的辅料(聚四氟乙烯蜡微粉，交联聚苯乙烯)过100目的筛网，筛去大颗粒，再用研钵或管磨机将所有粉末按比例充分混合，用压片机将以上粉末用压片机压制成直径均为6mm的混合试剂片，每片质量83.2mg。
用制得的氧化剂混合片进行以下的氧化反应，得到99％的转化率。
Claims (10)
1.一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
用粉碎机械将质量分数为0.01～95％的目标试剂粉末、0.1％～99％的黏合剂、0.1～50％的崩解剂及0～99％的其他助剂磨成细粉，将细粉过筛网后利用混合机械将细粉充分混匀，最后将得到的压片混合物粉末用压片机压成片剂。
2.如权利要求1所述的一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法，其特征在于，所述其他助剂为矿物粉。
3.如权利要求2所述的一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法，其特征在于，所述矿物粉为玻璃粉或石英粉。
4.如权利要求1所述的一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法，其特征在于，所述黏合剂为烃类或氟烃类聚合物粉末。
5.如权利要求1所述的一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法，其特征在于，所述崩解剂为交联聚苯乙烯粉末或橡胶粉。
6.如权利要求1所述的一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法，其特征在于，所述目标试剂粉末为单一试剂粉末，或为化学反应粉末的混合。
7.如权利要求1所述的一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法，其特征在于，对所述片剂进行包衣以增加对空气和水的稳定性。
8.如权利要求7所述的一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法，其特征在于，所述包衣为压制包衣，在所述片剂外增加压制包衣的步骤包括：
在压片机冲模内预先加入一部分包衣材料，接着将所述片剂作为片芯放置在冲模正中间，最后加入另一部分包衣材料，压制成包衣片，包衣材料为由所述黏合剂、所述崩解剂及所述其他助剂混合而成的粘合剂。
9.如权利要求7所述的一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法，其特征在于，所述包衣为溶蜡包衣，在所述片剂外增加溶蜡包衣的步骤包括：
用融化的矿物蜡将有机溶剂崩解片浸润后凝固，形成一层薄膜，从而实现包衣。
10.一种通过权利要求1所述的制备方法制备得到的有机溶剂崩解片的应用，其特征在于，用于高通量的有机化学反应，以实现小剂量、高通量、快速、可自动化操作。
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|---|---|---|---|---|
| CN1429133A (zh) * | 2000-03-17 | 2003-07-09 | H·隆德贝克有限公司 | 试剂的定量剂型、所述定量剂型在有机化学合成中的用途和所述定量剂型的生产 |
| CN105007899A (zh) * | 2012-12-20 | 2015-10-28 | 卡希夫制药有限责任公司 | 用于提高生物利用度的口腔崩解片制剂 |
| CN105708819A (zh) * | 2011-11-23 | 2016-06-29 | 诺华股份有限公司 | 医药制剂 |
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