CN105903031A - 肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系的制备方法及其应用 - Google Patents

肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系的制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105903031A
CN105903031A CN201610293470.0A CN201610293470A CN105903031A CN 105903031 A CN105903031 A CN 105903031A CN 201610293470 A CN201610293470 A CN 201610293470A CN 105903031 A CN105903031 A CN 105903031A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
sensitive
nanoparticle
polysaccharide
tumor microenvironment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610293470.0A
Other languages
English (en)
Inventor
窦红静
王灏
尤佳毅
李松营
刘彦男
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Jiaotong University
Original Assignee
Shanghai Jiaotong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Jiaotong University filed Critical Shanghai Jiaotong University
Priority to CN201610293470.0A priority Critical patent/CN105903031A/zh
Publication of CN105903031A publication Critical patent/CN105903031A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F251/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polysaccharides or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F251/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polysaccharides or derivatives thereof
    • C08F251/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polysaccharides or derivatives thereof on to cellulose or derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了一种肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系的制备方法，以及由该方法得到的肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系及其用于治疗癌症的用途。本发明得到的药物控释纳米体系同时具有还原敏感性和弱酸敏感性，具有良好的生物相容性及癌症治疗效果。

Description

肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于药物控释领域，特别涉及一种肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系的制备方法及其在癌症治疗方面的应用。
背景技术
肿瘤一直是医学工作者和研究人员试图攻克的难题之一。化学药物治疗是目前临床医学中治疗癌症最常用的方法，但是抗癌药物对肿瘤部位的选择性差，会对正常组织造成很大损伤，产生强烈的副作用。因此，近年来研究者们提出了药物输送体系，即将抗肿瘤药物载入纳米粒子中形成药物输送体系，由于该体系具有纳米尺寸，因此，人们可以利用被动靶向(EPR)效应将抗肿瘤药物输送到肿瘤部位，从而实现药物的在肿瘤部位的释放，以降低药物体系对正常组织的毒性，同时增强药物对肿瘤组织的杀伤能力(Nature nanotechnology,2007,2,751-760；Journal of controlled release,2000,65,271-284)。药物输送体系目前研究最多的是纳米胶束体系和纳米凝胶体系。其中，纳米凝胶是具有纳米结构和尺寸的凝胶，它同时具备纳米粒子和凝胶的特性，从而保证了它在应用于药物输送时，拥有被动靶向效应，以及较高的载药量(SaudiPharmaceutical Journal,2016,24,133–139)；另外，纳米凝胶通常具有交联结构，相比纳米胶束，它的结构更稳定，从而在体内循环时，可避免药物提前释放，所以纳米凝胶在药物控释中非常有前景(Progress in Polymer Science,2008,33,448–477)。
如何控制药物的释放，这是药物输送体系的最大难点。相比正常组织，肿瘤细胞具有其明显的特征，例如：肿瘤细胞是弱酸性环境(pH 5.0-7.0之间)；此外，肿瘤细胞内还原性物质积聚，如谷胱甘肽(glutathione，GSH)的浓度最高可达2-20mM，是正常细胞的4-10倍(Chemical Society Reviews,2016,45,1457-1501)。根据肿瘤细胞的特性，陈学思(CN 104758244 A、CN104817688 A)、顾忠伟(CN 10250105 A)、汪长春(CN 105250214 A)等人制备了基于pH敏感或者还原性敏感的纳米凝胶药物输送体系，这些体系相比没有刺激响应的药物载体，具有更低的生物毒性、更少的药物用量等优点，然而目前这些体系绝大部分都属于单一响应的药物输送体系，单一响应药物释放体系往往具有释放效率较低、释放速率慢、药物利用率低、治疗效果较差等缺点。为了满足实际使用的需求，制备同时具有两种或者两种以上的多重敏感的药物控释体系具有重要意义。
发明内容
鉴于现有技术的上述缺陷，本发明的目的在于提供一种高效的多糖基肿瘤微环境多重敏感的药物控释纳米体系。多糖是一类具有良好的生物相容性的天然大分子，其广泛存在于自然界，且易得，其结构中含有羟基或者氨基等官能团，可以进行化学反应，是一种良好的生物材料。由多糖制备得到的纳米粒子，由于多糖能够促进纳米粒子对细胞的黏附作用，因此提高了其进入细胞的能力。
本发明所要解决的技术问题是设计一种高效的多糖基肿瘤微环境多重敏感的药物控释纳米体系并将其应用到癌症治疗，该药物控释纳米体系的制备方法绿色、简单、高效，依该方法制备得到的药物控释纳米体系同时具有还原敏感性和弱酸敏感性，避免了单一敏感的药物控释纳米体系的缺点，同时具有良好的生物相容性及癌症治疗效果。
一方面，本发明提供了一种肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤A：制备还原性纳米粒子：将多糖溶解于水中，使用对还原性物质敏感的交联剂使多糖交联得到还原性纳米粒子；
步骤B：制备酰肼化物：将步骤A得到的还原性纳米粒子溶于水中，逐滴加入水合肼，并在回流搅拌下反应，得到酰肼化物；
步骤C：制备肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系：将步骤B得到的酰肼化物溶于溶剂，在氮气保护下加入抗癌药物，避光反应，得到肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系。
在上述步骤A中，所述制备还原性纳米粒子的方法具体包括以下步骤：
步骤1)：将多糖溶解于水中，在惰性气体的保护下加入引发剂，并调节pH至1-2，反应5-30分钟，使得多糖产生足够多的自由基；
步骤2)：加入具有结构的单体物质和对还原性物质敏感的交联剂，进一步反应；
步骤3)：反应结束，通过透析或离心处理去除杂质，经冷冻干燥得到所述还原性纳米粒子。
所述多糖是水溶性多糖，例如葡聚糖、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、水溶性纤维素醚或普鲁兰多糖。所述惰性气体为氮气或氩气。所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、高锰酸钾、硝酸铈铵或过氧化氢。所述单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸缩水甘油酯、苯乙烯、寡聚乙二醇甲醚或甲基丙烯酸酯。所述交联剂为二烯丙基二硫、L-胱氨酸双丙烯酰胺、双丙烯酰胱胺或双(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二硫醚。
在上述步骤C中，所述抗癌药物为阿霉素、盐酸阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、长春新碱、卡培他滨或博来霉素。所述溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇、氯仿或乙醇。
可选地，在所述步骤C中，在加入抗癌药物之后、在避光反应之前还可加入精制催化剂，所述精制催化剂为三乙胺、乙酸或三氟乙酸。
另一方面，本发明还提供了由上述制备方法得到的肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系及其用于治疗癌症的用途，所述治疗癌症的手段为化疗。所述癌症为乳腺癌、***、黑色素瘤、胃癌、肝癌、淋巴肉瘤或肺癌。
本发明得到的药物控释体系的大小可以由多糖基体还原性纳米粒子决定，通过改变多糖种类、多糖分子量、及单体、引发剂、交联剂各组分配比调节其粒径分布，且最后冷冻干燥的过程不影响纳米粒子的粒径及粒径分布。而载药量可通过单体含量及抗癌药物的投药量来调节。
本发明的有益技术效果在于：
1、本发明同步实现了一种高效的多糖基肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系，第一次将抗癌药物通过弱酸性环境下不稳定的腙键和还原性环境敏感交联剂同时引入纳米凝胶，从而得到多糖基肿瘤微环境双重敏感的药物控释纳米体系，当本材料经过改性，引入具有温敏性的单体或使用具有温敏性的多糖时，可进一步获得具有温度响应性药物控释纳米体系，实现多重响应性，预计这将在药物释放方面具有良好的应用前景。
2、本发明以多糖为纳米凝胶基体，从而具有良好的生物相容性。多糖广泛存在于自然界，且易得，其结构中含有羟基或者氨基等官能团，可以进行化学反应，是一种良好的生物材料。由多糖制备得到的纳米粒子，由于多糖能够促进纳米粒子对细胞的黏附作用，因此，提高进入细胞的能力。
3、本发明合成方法简单、高效、绿色、成本低、产量高，具有可大规模制备走向临床的基础。
附图说明
图1显示了本发明一个较佳实施例得到的葡聚糖-甲基丙烯酸体系还原性敏感的纳米载体：流体力学直径及粒径分布(a)，溶液照片(c)；以及葡聚糖-甲基丙烯酸体系肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系：流体力学直径及粒径分布(b)，溶液照片(d)和透射电镜图片(e)。
具体实施方式
下面通过结合实施例的方式对本发明作详细说明。以下实施例均以本发明技术方案为前提进行实施，旨在给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于以下实施例。
实施例1：
步骤A：制备基于葡聚糖-甲基丙烯酸体系的还原性敏感的纳米粒子：将1.00g葡聚糖(分子量为40,000Da)溶于100mL水，搅拌直至充分溶解，通氮脱氧1小时，在氮气保护和均匀搅拌下加入含有0.47g硝酸铈铵的稀硝酸溶液，使反应体系的最终pH在1-2之间。约5分钟后，加入0.50mL甲基丙烯酸单体，半小时后加入0.096g二烯丙基二硫交联剂(溶于1mL二甲基亚砜溶液)，30℃下反应4小时。反应结束后，在纯水中透析一周，以确保除去反应体系中未反应的单体等杂质，即得到基于葡聚糖-丙烯酸体系的还原性环境敏感的纳米粒子水溶液，冷冻干燥后得到纳米粒子。
步骤B：制备酰肼化物：将上述纳米粒子0.7g，溶于100mL水中，升温至100℃，搅拌下逐滴滴加15mL 85％的水合肼，回流下反应3小时后冷却到室温，转入透析袋透析3天，冷冻干燥得到酰肼化物。
步骤C：制备基于葡聚糖-甲基丙烯酸体系的肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系：取上述得到的酰肼化物0.5g，溶于100mL精制二甲基亚砜中，氮气保护下加入2mL含有100mg阿霉素的无水二甲基亚砜溶液，并随后加入100μL乙酸，避光搅拌24小时。反应结束后，将溶液转入透析袋，透析3天，冷冻干燥，得到基于葡聚糖-甲基丙烯酸体系的肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系。
如图1所示，实施例1得到的纳米粒子在水溶液中分散性好，保存稳定性好，常温下其流体力学直径在120nm左右，药物被较好地包覆在纳米粒子中。
实施例2：
步骤A：制备基于葡聚糖-丙烯酸羟乙酯体系的还原性敏感的纳米粒子：将1.00g葡聚糖(分子量为40,000Da)溶于100mL水，搅拌直至充分溶解，通氮脱氧1小时，在氮气保护和均匀搅拌下加入含有0.47g硝酸铈铵的稀硝酸溶液，使反应体系的最终pH在1-2之间。约5分钟后，加入0.62mL丙烯酸羟乙酯单体，半小时后加入0.096g二烯丙基二硫交联剂(溶于1mL二甲基亚砜溶液)，30℃下反应4小时。反应结束后，在纯水中透析一周，以确保除去反应体系中未反应的单体等杂质，即得到基于葡聚糖-丙烯酸甲酯体系的还原性环境敏感的纳米粒子水溶液，冷冻干燥后得到纳米粒子。
步骤B：制备酰肼化物：将上述纳米粒子0.7g溶于100mL水中，升温至100℃，搅拌下逐滴滴加15mL 85％的水合肼，回流下反应3小时后冷却到室温，转入透析袋透析3天，冷冻干燥得到酰肼化物。
步骤C：制备基于葡聚糖-丙烯酸羟乙酯体系的肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系：取上述得到的酰肼化物0.5g，溶于100mL精制二甲基亚砜中，加热到60℃，氮气保护下加入2mL含有100mg表阿霉素的无水二甲基亚砜溶液，并随后加入50μL精制的三乙胺，避光搅拌48小时。反应结束后，将溶液转入透析袋，透析3天，冷冻干燥，得到基于葡聚糖-丙烯酸羟乙酯体系的肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系。
实施例2得到的纳米粒子通过透射电镜观察为较规则的球形结构，干燥后粒径在30nm左右，流体力学直径在50nm左右。
实施例3：
步骤A：制备基于羟丙基纤维素-甲基丙烯酸缩水甘油酯体系兼具温敏性的还原性敏感的纳米粒子：将0.6g具有温敏性的羟丙基纤维素(分子量为80,000Da)溶于50mL水中，搅拌直至充分溶解，通氩气1小时以除去体系中的氧气，在氩气保护和均匀搅拌下加入0.08g硝酸铈铵的稀硝酸溶液，使反应体系的最终pH在1-2之间。约10分钟后，加入0.32mL甲基丙烯酸缩水甘油酯，30分钟后加入0.080g双丙烯酰胱胺交联剂(溶于适量水溶液)，30℃下反应4小时。反应结束后，转入透析袋，在纯水中透析三天，以确保除去反应体系中未反应的单体等杂质，即得到基于羟丙基纤维素-甲基丙烯酸缩水甘油酯体系的具有温敏性及还原性环境敏感的纳米粒子水溶液，冷冻干燥后得到纳米粒子。
步骤B：制备酰肼化物：取上述纳米粒子0.2g，溶于50mL水中，搅拌下逐滴滴加5mL 85％的水合肼，回流下反应48小时后，转入透析袋透析3天，冷冻干燥得到酰肼化物。
步骤C：制备基于羟丙基纤维素-甲基丙烯酸缩水甘油酯体系的肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系：取上述得到的酰肼化物0.2g，溶于50mL精制无水乙醇中，氮气保护下加入0.5mL含有30mg长春新碱的无水乙醇溶液，避光搅拌48小时。反应结束后，将溶液转入透析袋，透析3天，冷冻干燥，得到基于羟丙基纤维素-甲基丙烯酸缩水甘油酯体系的肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系。
实施例3得到的纳米粒子在水溶液中分散性好，保存稳定性好，常温下流体力学直径在240nm左右。
实施例4：
步骤A：制备基于普鲁兰多糖-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯体系的还原性敏感的纳米粒子：将0.1g普鲁兰多糖(分子量50,000Da)溶于50mL水中，搅拌直至充分溶解，通氮脱氧1小时，在氮气保护和均匀搅拌下加入0.04g过硫酸胺的水溶液。约10分钟后，加入含有0.053g寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的二甲基亚砜溶液(1mL)，半小时后加入0.004g L-胱氨酸双丙烯酰胺交联剂，70℃下反应6小时。反应结束后，转入透析袋，在纯水中透析三天，以确保除去反应体系中未反应的单体等杂质，即得到基于普鲁兰多糖-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯体系的稳定纳米粒子水溶液，冷冻干燥后得到纳米粒子。
步骤B：制备酰肼化物：取上述纳米粒子0.2g，溶于50mL水中，升温至40℃，搅拌下逐滴滴加10mL 85％的水合肼，回流下反应24小时后冷却到室温，转入透析袋透析3天，冷冻干燥收集样品。
步骤C：制备基于普鲁兰多糖-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯体系的肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系：取上述得到的酰肼化物0.2g，溶于50mL精制甲醇中，氮气保护下加入1mL含有50mg博来霉素的无水甲醇溶液，并随后加入100μL精制的三乙胺，避光搅拌48小时。反应结束后，将溶液转入透析袋，透析3天，冷冻干燥，得到基于普鲁兰多糖-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯体系的肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系。
实施例4得到的纳米粒子通过动态光散射测定，流体力学直径在100nm左右。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的试验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤A：制备还原性纳米粒子：将多糖溶解于水中，使用对还原性物质敏感的交联剂使所述多糖交联得到所述还原性纳米粒子；
步骤B：制备酰肼化物：将步骤A得到的所述还原性纳米粒子溶于水中，逐滴加入水合肼，并在回流搅拌下反应，得到所述酰肼化物；
步骤C：制备肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系：将步骤B得到的所述酰肼化物溶于溶剂，在氮气保护下加入抗癌药物，避光反应，得到所述肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤A中所述制备还原性纳米粒子包括以下步骤：
步骤1)：将所述多糖溶解于水中，在惰性气体的保护下加入引发剂，并调节pH至1-2，反应5-30分钟，使得所述多糖产生足够多的自由基；
步骤2)：加入具有结构的单体物质和所述对还原性物质敏感的交联剂，进一步反应；
步骤3)：反应结束后，通过透析或离心处理去除杂质，经冷冻干燥得到所述还原性纳米粒子。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中多糖为葡聚糖、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、水溶性纤维素醚或普鲁兰多糖。
4.如权利要求2所述的制备方法，其中所述惰性气体为氮气或氩气。
5.如权利要求2所述的制备方法，其中所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、高锰酸钾、硝酸铈铵或过氧化氢；所述单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸缩水甘油酯、苯乙烯、寡聚乙二醇甲醚或甲基丙烯酸酯；所述交联剂为二烯丙基二硫、L-胱氨酸双丙烯酰胺、双丙烯酰胱胺或双(2-甲基丙烯酰氧基乙基)二硫醚。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤C中所述抗癌药物为阿霉素、盐酸阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、长春新碱、卡培他滨或博来霉素。
7.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤C中所述溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇、氯仿或乙醇。
8.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤C中在所述加入抗癌药物之后、在所述避光反应之前可加入精制化剂，所述精制催化剂为三乙胺、乙酸或三氟乙酸。
9.由权利要求1所述的制备方法得到的肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系，其特征在于，所述体系具有还原敏感性和弱酸敏感性。
10.如权利要求9所述的肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系用于治疗癌症的用途，所述癌症为乳腺癌、***、黑色素瘤、胃癌、肝癌、淋巴肉瘤或肺癌。
CN201610293470.0A 2016-05-05 2016-05-05 肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系的制备方法及其应用 Pending CN105903031A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610293470.0A CN105903031A (zh) 2016-05-05 2016-05-05 肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系的制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610293470.0A CN105903031A (zh) 2016-05-05 2016-05-05 肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系的制备方法及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105903031A true CN105903031A (zh) 2016-08-31

Family

ID=56753559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610293470.0A Pending CN105903031A (zh) 2016-05-05 2016-05-05 肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系的制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105903031A (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107049946A (zh) * 2017-06-21 2017-08-18 西南大学 一种pH刺激响应的两亲性线形嵌段聚合物的制备方法
CN108283728A (zh) * 2018-02-05 2018-07-17 北京诺康达医药科技有限公司 一种pH敏感型自调释药肿瘤栓塞微球及其制备方法
CN109078009A (zh) * 2017-06-14 2018-12-25 天津纳诺生物科技有限公司 一种肿瘤靶向的纳米微囊及其制备方法和应用
CN109549934A (zh) * 2018-12-25 2019-04-02 上海交通大学 一种多糖基脂质纳米粒子的制备方法
CN109568608A (zh) * 2018-12-27 2019-04-05 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种多聚糖基纳米粒子造影剂及其制备方法
CN109925277A (zh) * 2019-02-01 2019-06-25 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种多糖基温度响应性纳米凝胶及制备方法和应用
CN111303357A (zh) * 2020-03-03 2020-06-19 贵州民族大学 一种用于***的高分子聚合物及其制备方法与应用
CN112089838A (zh) * 2020-09-25 2020-12-18 深圳大学 肿瘤微环境响应的黑磷纳米凝胶药物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947352A (en) * 1974-05-31 1976-03-30 Pedro Cuatrecasas Polysaccharide matrices for use as adsorbents in affinity chromatography techniques
US20080318879A1 (en) * 2005-09-05 2008-12-25 Tomas Etrych Method for the Preparation of Polymeric Conjugates of Doxorubicin with Ph-Controlled Release of the Drug
CN102343099A (zh) * 2011-09-30 2012-02-08 中国人民解放军第四军医大学 叶酸介导的肿瘤靶向阿霉素前体药物的制备及其应用
CN104974305A (zh) * 2014-04-08 2015-10-14 上海交通大学 肿瘤微环境敏感多糖基纳米粒子的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947352A (en) * 1974-05-31 1976-03-30 Pedro Cuatrecasas Polysaccharide matrices for use as adsorbents in affinity chromatography techniques
US20080318879A1 (en) * 2005-09-05 2008-12-25 Tomas Etrych Method for the Preparation of Polymeric Conjugates of Doxorubicin with Ph-Controlled Release of the Drug
CN102343099A (zh) * 2011-09-30 2012-02-08 中国人民解放军第四军医大学 叶酸介导的肿瘤靶向阿霉素前体药物的制备及其应用
CN104974305A (zh) * 2014-04-08 2015-10-14 上海交通大学 肿瘤微环境敏感多糖基纳米粒子的制备方法

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CONGCONG MIAO ET AL: "Novel redox-responsive nanogels based on poly(ionic liquid)s for the triggered loading and release of cargos", 《RSC ADV.》 *
LIUSHENG ZHA ET AL: "Stimulus responsive nanogels for drug delivery", 《SOFT MATTER》 *
MINGHUI XU ET AL: "Reduction/pH dual-sensitive PEGylated hyaluronan nanoparticles for targeted doxorubicin delivery", 《CARBOHYDRATE POLYMERS》 *
PENG LIU ET AL: "Dextran-based redox-responsive doxorubicin prodrug micelles for overcoming multidrug resistance", 《POLYM. CHEM.》 *
RU CHENG ET AL: "Dual and multi-stimuli responsive polymeric nanoparticles for programmed site-specific drug delivery", 《BIOMATERIALS》 *
XIN PANG ET AL: "pH-responsive polymer–drug conjugates: Design and progress", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 *
XUEJIAO ZHANG ET AL: "A facile approach for dual-responsive prodrug nanogels based on dendritic polyglycerols with minimal leaching", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 *
程新峰等: "刺激响应降解型聚合物水凝胶", 《化学进展》 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109078009A (zh) * 2017-06-14 2018-12-25 天津纳诺生物科技有限公司 一种肿瘤靶向的纳米微囊及其制备方法和应用
CN107049946A (zh) * 2017-06-21 2017-08-18 西南大学 一种pH刺激响应的两亲性线形嵌段聚合物的制备方法
CN108283728A (zh) * 2018-02-05 2018-07-17 北京诺康达医药科技有限公司 一种pH敏感型自调释药肿瘤栓塞微球及其制备方法
CN109549934A (zh) * 2018-12-25 2019-04-02 上海交通大学 一种多糖基脂质纳米粒子的制备方法
CN109568608A (zh) * 2018-12-27 2019-04-05 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种多聚糖基纳米粒子造影剂及其制备方法
CN109925277A (zh) * 2019-02-01 2019-06-25 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种多糖基温度响应性纳米凝胶及制备方法和应用
CN111303357A (zh) * 2020-03-03 2020-06-19 贵州民族大学 一种用于***的高分子聚合物及其制备方法与应用
CN111303357B (zh) * 2020-03-03 2023-04-07 贵州民族大学 一种用于***的高分子聚合物及其制备方法与应用
CN112089838A (zh) * 2020-09-25 2020-12-18 深圳大学 肿瘤微环境响应的黑磷纳米凝胶药物及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105903031A (zh) 肿瘤微环境敏感的药物控释纳米体系的制备方法及其应用
CN104974305A (zh) 肿瘤微环境敏感多糖基纳米粒子的制备方法
CN107375935B (zh) 一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送***
Babu et al. Enhanced delivery of baicalein using cinnamaldehyde cross-linked chitosan nanoparticle inducing apoptosis
CN105288620B (zh) 一种用于肿瘤靶向治疗的金纳米花的制备方法
CN107617108A (zh) 一种双靶向和pH/氧化还原双敏感的核交联纳米粒及其制备方法和应用
Chen et al. Saporin-loaded CD44 and EGFR dual-targeted nanogels for potent inhibition of metastatic breast cancer in vivo
CN104231193A (zh) 一种pH与氧化还原双敏感的层交联纳米粒及其制备方法和应用
CN108559091A (zh) 具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法
CN105030795A (zh) 一种纳米载药***及其制备方法和应用
CN103623430A (zh) 一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物的靶向共载药物传递***纳米粒的制备方法及应用
CN110063933A (zh) 一种葡聚糖基纳米凝胶及其制备方法和应用
Wang et al. Preparation and functional characterization of tumor-targeted folic acid-chitosan conjugated nanoparticles loaded with mitoxantrone
CN105968372A (zh) 一种自发荧光纳米凝胶及其制备方法与应用
CN108310395A (zh) 一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和应用
CN104693448A (zh) 一种基于壳聚糖的温敏性聚合物及其制备方法和应用
CN108888775A (zh) 一种透明质酸-甲氨蝶呤自组装纳米胶束及其制备方法
CN104027813B (zh) 一种pH/还原双重敏感的亲水性共聚物药物载体及其合成方法和应用
Zhao et al. Dual stimulus-triggered bioorthogonal nanosystem for spatiotemporally controlled prodrug activation and near-infrared fluorescence imaging
Xing et al. Engineering near-infrared laser-activated gold nanorod vesicles with upper critical solution temperature for photothermal therapy and chemotherapy
Ma et al. Design of an injectable magnetic hydrogel based on the tumor microenvironment for multimodal synergistic cancer therapy
CN106750416A (zh) 一种拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶及其制备方法和应用
CN108186607A (zh) 一种乳腺癌靶向的壳聚糖接枝聚合物载药复合材料的制备方法
CN112656944A (zh) 一种齐墩果酸纳米凝胶的制备方法及其应用
CN105963703B (zh) 一种抗肿瘤药物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160831