CN105899196A - (s)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供了(S)‑3‑(4‑((4‑(吗啉基甲基)苄基)氧基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2，6‑二酮或可药用的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、水合物或笼形物的药物组合物和单一单位剂量形式。还提供了治疗、控制或预防多种病症，如癌症、炎性疾病和/或免疫相关病症的方法。

Description

(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶 -2，6-二酮的制剂
本专利申请主张于2013年10月8日提交的美国临时专利申请第61/888,419号的优先权，该专利申请的全部内容作为参考并入本文。
1.技术领域
本文提供了(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮或CC-220的制剂和剂量形式。本文还提供了使用所述制剂和剂量形式的方法。
2.发明背景
药物物质通常作为制剂的一部分与起到不同的或专门的药物功能的一种或多种其他试剂结合施用。通过药物赋形剂的选择性使用，可以制备不同类型的剂量形式。由于药物赋形剂具有多种功能并且以多种不同方式有助于药物制剂，例如，溶解、稀释、增稠、稳定、保存、着色、调味等。当配制活性药物物质时通常所考虑的性质包括剂量形式的生物利用率、易于生产、易于施用和稳定性。由于待配制的活性药物物质具有不同的性质，因此剂量形式通常需要独特地针对活性药物物质进行调整的药物赋形剂，以实现有利的物理和药物性质。
(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(“化合物A”，也称为CC-220)是一种显著抑制TNF-α、IL-1β、和LPS-刺激的hPBMC和人全血中的其他炎性细胞因子的免疫调节化合物。TNF-α是急性炎症期间通过巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子，并且负责细胞内不同范围的信号事件。TNF-α可以在癌症、炎性和免疫相关疾病中起病理作用。不受理论的限制，化合物A所起的生物作用之一是使TNF-α的合成减少。化合物A增强TNF-αmRNA的降解，并且还在这些条件下强有力地抑制IL-1β并刺激IL-10。此外，不受任何具体理论的限制，化合物A是T细胞的有力共刺激物并且在适当的条件下以剂量依赖的方式使细胞增殖增加。另外，不受理论的限制，化合物A所起的生物学作用包括，但不限于，抗血管原性和免疫调节作用。
例如，在美国专利公开第2011/0196150号中描述了(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮及其制备方法，该专利公开的全部内容作为参考并入本文。化合物A具有以下结构：
化合物A
由于其多样化的药理学性质，化合物A在治疗、预防和/或控制多种疾病或病症中是有用的。然而，化合物A易于水解并且具有化学稳定性问题。因此，需要具有有利的物理和药学性质的化合物A的剂量形式。
3.发明概述
本文提供了化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的药物剂量形式。
本文还提供了治疗、控制、改善和/或预防与免疫相关疾病和炎性疾病有关的疾病、病症和/或病况的方法，包括以本文所述的剂量形式施用治疗有效量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
可以通过以本文所述的剂量形式施用治疗或预防有效量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物治疗、控制或预防的炎性或免疫相关疾病或病症的实例包括，但不限于，狼疮、硬皮病、冻疮样狼疮、结节病、干燥综合症、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合征、重症肌无力、干燥综合征、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合征、重症肌无力、阿狄森氏病、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、抗磷脂综合症(原发性或继发性)、哮喘、自身免疫性胃炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴组织增生病、自身免疫性血小板减少性紫癜、巴洛病(Balodisease)、贝切特氏病(Behcet’s disease)、大疱性类天疱疮、心肌病、脂泻病、恰加斯氏病(Chagas disease)、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、疤痕性类天疱疮(例如，粘膜类天疱疮)、冷凝集素病、德戈斯病(degos disease)、疱疹样皮炎(dermatitis hepatiformis)、特发性混合型冷沉淀球蛋白血症、古德帕斯彻氏综合症(Goodpasture’s syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves’disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏甲状腺炎(桥本氏病；自身免疫性甲状腺炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、幼年型关节炎、扁平苔癣、梅尼埃病(Ménière disease)、混合性***病、硬斑病(morphea)、发作性睡病、神经性肌强直、小儿自身免疫性神经精神障碍(PANDA)、寻常型天疱疮、恶性贫血病、多发性结节性动脉炎、多软骨炎、风湿性多肌痛、原发性无γ球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、雷诺病(雷诺现象)、莱特尔氏综合症(Reiter’ssyndrome)、复发性多软骨炎、风湿热、干燥综合征(sjogren’s syndrome)、僵人综合症(默-沃二氏综合征，Moersch-Woltmann syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)、颞动脉炎(巨细胞性动脉炎)、葡萄膜炎、血管炎(例如，与红斑狼疮无关的血管炎)、白癜风和/或韦格内氏肉芽肿。
本文还提供了治疗、控制、改善和/或预防癌症(包括原发性和转移性癌症以及难治性、复发性或对常规化疗耐受性癌症)的方法，包括以本文所述的剂量形式向需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(即化合物A)。
在某些实施方式中，本文提供了治疗或控制淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病和实体瘤的方法。
所述淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、母细胞性NK细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、伯基特样淋巴瘤(小无裂细胞性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、鼻T细胞淋巴瘤、小儿淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、转化型淋巴瘤、治疗相关性T细胞淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
所述白血病选自急性髓细胞性白血病(AML)、T细胞白血病、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
所述实体瘤选自黑素瘤、头颈瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、结肠直肠癌和肝细胞癌。
所述癌症是晚期恶性肿瘤、淀粉样变病、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移肿瘤、多形性成神经胶质细胞瘤、成神经胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、退行发育性星形细胞瘤、退行发育性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C期和D期结肠直肠癌、不可切除直肠结肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、karo型急性成髓细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、表皮T细胞淋巴瘤、表皮B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、低级别滤泡淋巴瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜渗漏间皮瘤综合征、腹膜癌、***状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、表皮脉管炎、郎格罕细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、进行性骨化性纤维发育不良、耐激素性***癌、可切除的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、Waldenstrom氏巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖性***癌、雄激素依赖型IV期非转移性***癌、非激素敏感性***癌、非化疗敏感性***癌、***状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌或平滑肌瘤(leiomyoma)。
本发明的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物旨在用于治疗本文所公开的所有疾病、病症或病况。
3.1.定义
如本文所使用的并且除非另外说明，“基本不含”化合物的组合物是指所述组合物含有小于约20wt％，优选地小于约15wt％，更优选地小于约10wt％，更优选地小于约7wt％，更优选地小于约5wt％，并且最优选地小于约3wt％的化合物。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“立体异构纯的”是指包含化合物的一种立体异构体并且基本不含该化合物的其他立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物将基本不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物将基本不含该化合物的其他非对映体。典型的立体异构纯的化合物包含大于约80wt％的所述化合物的一种立体异构体和小于约20wt％的所述化合物的其他立体异构体，优选地，包含大于约85wt％的所述化合物的一种立体异构体和小于约15wt％的所述化合物的其他立体异构体，更优选地，包含大于约90wt％的所述化合物的一种立体异构体和小于约10wt％的所述化合物的其他立体异构体，更优选地，包含大于约95wt％的所述化合物的一种立体异构体和小于约5wt％的所述化合物的其他立体异构体，并且最优选地，包含大于约97wt％的所述化合物的一种立体异构体和小于约3wt％的所述化合物的其他立体异构体。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“对映体纯的”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物。
如本文所使用的，术语“外消旋混合物”是指等摩尔的一对对映异构体的混合物。
如本文所使用的，除非另作说明，否则如本文所使用的术语“可药用盐”包括，但不限于，沙利度胺的酸性或碱性部分的盐。碱性部分能够与多种无机酸和有机酸形成多种盐。能够用于制备这些碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐(即含有药理学可接受的阴离子的盐)的那些酸。适合的有机酸包括，但不限于，马来酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、丹宁酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或双羟萘酸(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲)酸。适合的无机酸包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。除了如上所述的酸之外，包括胺部分的化合物可以与多种氨基酸形成可药用盐。在本质上是酸性的化学部分能够与多种药理学可接受的阳离子形成碱式盐。这些盐的实例为碱金属盐或碱土金属盐，并且具体地，为钙、镁、钠、锂、锌、钾或铁盐。
如本文所使用的并且除非另外说明，否则术语“溶剂化物”是指本文所提供的化合物或其盐，其进一步包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量的或非化学计量的量的溶剂。当溶剂为水时，所述溶剂化物为水合物。
如本文所使用的并且除非另外说明，否则术语“互变异构体”是指易于相互转化的本文所提供的化合物或其盐的结构异构体。化合物可以作为单个互变异构体或者作为互变异构体的混合物存在。在含有(例如)亚氨基、酮或肟基的化合物中，其可以是质子互变异构的形式；或者在含有芳香部分的化合物中，其可以是所谓的价互变异构(valence tautomerism)形式。由此可见，单一化合物可以显示出不止一种异构类型。
如本文所使用的并且除非另外说明，否则术语“笼形物”是指其中本文所提供的化合物或其盐处于宿主分子或宿主分子晶格所形成的笼中的包含化合物。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“前药”是指能够在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或另外反应以提供所述化合物的化合物的衍生物。前药的实例包括，但不限于，包含可生物水解部分(如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解酰脲和可生物水解磷酸酯类似物)的沙利度胺的衍生物。前药的其他实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的沙利度胺的衍生物。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“可生物水解氨基甲酸酯”、“可生物水解碳酸酯”、“可生物水解酰脲”和“可生物水解磷酸酯”分别是是指具有以下性质中任一种的化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰所述化合物的生物学活性，但可以赋予该化合物有利的体内性质，如吸收、作用持续时间或作用的发生；或者2)是生物学失活的，但在体内转化为生物学活性化合物。可生物水解氨基甲酸酯的实例包括，但不限于，低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳香胺以及聚醚胺。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“可生物水解酯”是指具有以下性质中任一种的化合物的酯：1)不干扰所述化合物的生物学活性，但可以赋予该化合物有利的体内性质，如吸收、作用持续时间或作用的发生；或者2)是生物学失活的，但在体内转化为生物学活性化合物。可生物水解酯的实例包括，但不限于，低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰氨基烷基酯和胆碱酯。
如本文所使用的并且除非另外说明，术语“可生物水解酰胺”是指具有以下性质中任一种的化合物的酰胺：1)不干扰所述化合物的生物学活性，但可以赋予该化合物有利的体内性质，如吸收、作用持续时间或作用的发生；或者2)是生物学失活的，但在体内转化为生物学活性化合物。可生物水解酰胺的实例包括，但不限于，低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。
如本文所使用的并且除非另外说明，否则术语“治疗”是指在患者患有所指明的疾病或病症时所发生的作用，该作用降低了所述疾病或病症的严重程度或者延迟或减缓了所述疾病或病症的发展。
如本文所使用的并且除非另作说明，术语“预防”表示疾病或病症，或者其一种或多种症状的发生、复发或扩散的预防。术语“预防”是指在患者开始患有所指明的疾病或病症之前发生的作用，该作用抑制或降低了所述疾病或病症的严重程度。
如本文所使用的并且除非另外说明，否则术语“控制”涵盖了在已患有所述疾病或病症的患者中预防所指明的疾病或病症的复发，和/或延长已患有所述疾病或病症的患者保持症状缓解的时间。该术语涵盖了调节所述疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对所述疾病或病症起反应的方式。
如本文所使用的并且除非另外说明，否则当与组合物或剂量形式的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，术语“约”表示涵盖了本领域技术人员理解的剂量、量或重量百分比，其提供了与从指定的剂量、量或重量百分比所获得的等价的药理学作用。具体地，术语“约”考虑涵盖了指定剂量、量或重量百分比的30％、25％、20％、15％、10％或5％之内的剂量、量或重量百分比。
如本文所使用的并且除非另外说明，否则当与制剂或剂量形式结合使用时，术语“稳定的”是指所述制剂或剂量形式的活性成分保持在其所期望的形式，例如，其在指定的时间内保持溶解，而不显著降解或聚集或发生另外变化(举例而言，例如通过HPLC所确定的)。在一些实施方式中，约70％或以上，约80％或以上或者约90％或以上的化合物在指定时间段之后保持溶解。如本文所使用的并且除非另外说明，否则术语“如下所述的治疗、控制、改善和/或预防疾病、病症和/或病况的方法，包括施用治疗或预防有效量的化合物A，或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物”还表示治疗或预防有效量的化合物A，或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物可以用于如下所述的治疗、控制、改善和/或预防疾病、病症和/或病况的方法。
4.发明详述
本文提供了化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的药物组合物和剂量形式。在一些实施方式中，所述组合物和剂量形式适合于口服施用于患者。在其他实施方式中，本文所提供的组合物和剂量形式显示出有利的物理和/或药理学性质。这些性质包括，但不限于，易于测定、含量均一、制造的流动性质、溶解性以及生物利用率和稳定性。在某些实施方式中，本文所提供的组合物和剂量形式在不冷藏的情况下具有至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、至少约30个月或至少约36个月的货架期。在某些实施方式中，“不冷藏”是指温度在20℃或以上。
本文还提供了包含本文所提供的药物组合物和剂量形式的试剂盒。本文还提供了治疗、控制和/或预防疾病或病症的方法，包括向对其有需要的患者施用本文所提供的药物组合物或剂量形式。
4.1组合物和剂量形式
在一种实施方式中，本文提供了适合于向人口服施用的单一单位剂量形式，其包含：等于或大于约0.01、0.02、0.03、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、17、18或20mg的量的活性成分；和可药用赋形剂；其中所述活性成分为化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。在一些实施方式中，活性成分的量为约0.01mg至约20mg、约0.03mg至约15mg、约0.05mg至约10mg、约0.08mg至约5mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约2mg或约0.1mg到约1mg。在一种实施方式中，活性成分的量为约0.3mg。在另一种实施方式中，活性成分的量为约0.1mg。在另一种实施方式中，活性成分的量为约0.2mg。在另一种实施方式中，活性成分的量为约0.3mg。在另一种实施方式中，活性成分的量为约0.5mg。
本文所提供的药物组合物和制剂可以作为单独的剂量形式提供，如胶囊(例如，软明胶胶囊)、囊片剂、片剂、锭剂、糖锭剂、分散剂和栓剂，其分别含有作为粉末或处于颗粒、水或非水液体中的溶液或混悬液、水包油乳剂或油包水液体乳剂的预定量的活性成分。由于易于施用，片剂、锭剂和胶囊代表了优选的口服剂量单位形式。
片剂、锭剂和胶囊通常含有约50mg至约500mg的药物组合物(即，活性成分和赋形剂)。胶囊可以是任何尺寸的。标准尺寸的实例包括#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4和#5。参见，例如，Remington’s PharmaceuticalSciences，第1658-1659页(Alfonso Gennaro主编，Mack Publishing Company，Easton Pennsylvania，第18版，1990)，其作为参考并入本文。在一些实施方式中，本文所提供的胶囊具有#1或更大，#2或更大，#3或更大或#4或更大的尺寸。
由于水能够促进一些化合物的降解，因此本文还提供了包括活性成分的无水药物组合物和剂量形式。例如，在药学领域中加入水(例如，5％)作为模拟货架期(即长期储存)的方式来确定制剂随时间的特性(如货架期或稳定性)是被广泛接受的。参见，例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles&Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热加快了分解。因此，水对制剂的影响可以是非常显著的，这是因为在制剂的生产、处理、包装、储存、运输和使用期间一般会遇到水分和/或潮气。不受具体理论的限制，发现化合物A易于通过水解发生降解，并因此剂量形式中所有成分是无水的或具有极低含水量是重要的。
应该制备和储存无水药物组合物以维持无水性质。因此，在一些实施方式中，使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物以使它们可以包含在适合的配方试剂盒中。适合的包装的实例包括，但不限于，气密性箔片、塑料制品等、单位剂量容器、泡罩包装和条状包装。
在这方面，本文还提供了通过在无水或低水分/湿度条件下通过将活性成分和赋形剂混合制备包含活性成分的固体药物制剂的方法，其中所述成分基本不含水。该方法还可以包括在低水分条件下包装无水或不吸水固体制剂。通过使用这些条件，降低了与水接触的风险，并且可以预防或显著降低活性成分的降解。
在一种实施方式中，化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物占组合物总重量的约0.1wt％至约10wt％。在另一种实施方式中，化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物占组合物总重量的约0.1wt％至约5wt％。在另一种实施方式中，化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物占组合物总重量的约0.1wt％至约3wt％。在另一种实施方式中，化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物占组合物总重量的约0.1wt％至约3wt％。在另一种实施方式中，化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物占组合物总重量的约0.1wt％至约1wt％。在另一种实施方式中，化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物占组合物总重量的约0.1wt％至约0.5wt％。在另一种实施方式中，化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物占组合物总重量的约0.1wt％。在另一种实施方式中，化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物占组合物总重量的约0.14wt％。在另一种实施方式中，化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物占组合物总重量的约0.144wt％。在另一种实施方式中，化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物占组合物总重量的约0.4wt％。在另一种实施方式中，化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物占组合物总重量的约0.43wt％。在另一种实施方式中，化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物占组合物总重量的约0.432wt％。
在一种实施方式中，如本文其他部分所述，直接混合活性成分和载体、稀释剂、粘结剂或填充剂。在另一种实施方式中，载体、稀释剂、粘结剂或填充剂包含乳糖和/或淀粉。在一种实施方式中，乳糖是无水乳糖。在另一种实施方式中，淀粉是预胶凝淀粉。
在一种实施方式中，载体、稀释剂、粘结剂或填充剂占组合物总重量的约70wt％至约99.9wt％。在另一种实施方式中，载体、稀释剂、粘结剂或填充剂占组合物总重量的约80wt％至约99.9wt％。在另一种实施方式中，载体、稀释剂、粘结剂或填充剂占组合物总重量的约85wt％至约99.9wt％。在另一种实施方式中，载体、稀释剂、粘结剂或填充剂占组合物总重量的约90wt％至约99.9wt％。在另一种实施方式中，载体、稀释剂、粘结剂或填充剂占组合物总重量的约95wt％至约99.9wt％。在另一种实施方式中，载体、稀释剂、粘结剂或填充剂占组合物总重量的约99wt％至约99.9wt％。在另一种实施方式中，载体、稀释剂、粘结剂或填充剂占组合物总重量的约99.6wt％。在另一种实施方式中，载体、稀释剂、粘结剂或填充剂占组合物总重量的约99.9wt％。
在一种实施方式中，本文所提供的剂量形式包含乳糖和淀粉。在一种实施方式中，乳糖和淀粉占组合物总重量的约70wt％至约99.5wt％。在另一种实施方式中，乳糖和淀粉占组合物总重量的约80wt％至约99.5wt％。在另一种实施方式中，乳糖和淀粉占组合物总重量的约85wt％至约99wt％。在另一种实施方式中，乳糖和淀粉占组合物总重量的约90wt％至约99.5wt％。在另一种实施方式中，乳糖和淀粉占组合物总重量的约95wt％至约99.3wt％。在另一种实施方式中，乳糖和淀粉占组合物总重量的约99wt％至约99.5wt％。在另一种实施方式中，乳糖和淀粉占组合物总重量的约99.3wt％。在另一种实施方式中，乳糖和淀粉占组合物总重量的约99.5wt％。
在一种实施方式中，剂量形式中乳糖∶淀粉的比值为约1∶1至约5∶1。在一种实施方式中，剂量形式中乳糖∶淀粉的比值为约3∶1。
在另一种实施方式中，所述剂量形式包含润滑剂。在一种实施方式中，所述剂量形式包含约0.2mg的润滑剂。在另一种实施方式中，所述剂量形式包含约0.22mg的润滑剂。在另一种实施方式中，所述剂量形式包含0.225mg的润滑剂。在一种实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸。
在另一种实施方式中，所述剂量形式包含润滑剂。在一种实施方式中，所述剂量形式包含约0.4mg的润滑剂。在另一种实施方式中，所述剂量形式包含约0.37mg的润滑剂。在另一种实施方式中，所述剂量形式包含0.375mg的润滑剂。在另一种实施方式中，所述剂量形式包含约0.45mg的润滑剂。在一种实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸。
在一种实施方式中，润滑剂(例如，硬脂酸)占组合物总重量的约0.01wt％至约5wt％。在另一种实施方式中，润滑剂(例如，硬脂酸)占组合物总重量的约0.01wt％至约1wt％。在另一种实施方式中，润滑剂(例如，硬脂酸)占组合物总重量的约0.1wt％至约1wt％。在另一种实施方式中，润滑剂(例如，硬脂酸)占组合物总重量的约0.1wt％至约0.5wt％。在另一种实施方式中，润滑剂(例如，硬脂酸)占组合物总重量的约0.2wt％至约0.3wt％。在另一种实施方式中，润滑剂(例如，硬脂酸)占组合物总重量的约0.3wt％。
在一些实施方式中，由于通常以小于100％的纯度获得化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物，因此可以将本文所提供的制剂和剂量形式定义为包含提供指定量的100％纯化合物A的效力的量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的组合物、制剂或剂量形式。
例如，在一种实施方式中，本文提供了单一单位剂量形式，其分别包含：1)以提供约0.3mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)约74.7mg的载体、稀释剂、粘结剂或填充剂。在一种实施方式中，载体、稀释剂、粘结剂或填充剂的量为约75mg。
在一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.3mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用赋形剂。在一种实施方式中，所述剂量形式的总重量为约75mg。在一种实施方式中，所述剂量形式适合于以#4或更大尺寸的胶囊施用。在一种实施方式中，所述赋形剂包括载体、稀释剂、粘结剂或填充剂。在一种实施方式中，所述赋形剂包括载体、稀释剂、粘结剂或填充剂和润滑剂。
在其中所述剂量形式的总重量为约75mg的一种实施方式中，所述载体、稀释剂、粘结剂或填充剂包含乳糖和/或淀粉。在一种实施方式中，所述赋形剂包含乳糖和淀粉。在一种其中所述剂量形式中存在乳糖和淀粉的实施方式中，所述剂量形式包含约18.075mg的淀粉，并且用乳糖填充剩余重量。在一种实施方式中，乳糖是无水乳糖。在另一种实施方式中，淀粉是预胶凝淀粉。
在其中剂量形式的总重量为约75mg并且其中存在润滑剂的一种实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸。在一种实施方式中，所述硬脂酸以约0.2mg的量存在。在一种实施方式中，所述硬脂酸以约0.225mg的量存在。
在一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.3mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用立体异构体、前药、盐、溶剂化物或笼形物；2)约18.075mg的预胶凝淀粉；3)约0.225mg的硬脂酸；和4)使剂量形式总重量达到75mg的量的无水乳糖。在一种实施方式中，所述剂量形式适合于以#4或更大尺寸的胶囊施用。
在一种实施方式中，本文提供了单一单位剂量形式，其分别包含：1)以提供约0.1mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物和2)约74.9mg的载体、稀释剂、粘结剂或填充剂。在一种实施方式中，载体、稀释剂、粘结剂或填充剂的量为约75mg。
在一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.1mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用的赋形剂。在一种实施方式中，所述剂量形式的总重量为约75mg。在一种实施方式中，所述剂量形式适合于以#4或更大尺寸的胶囊施用。在一种实施方式中，所述赋形剂包括载体、稀释剂、粘结剂或填充剂。在一种实施方式中，所述赋形剂包括载体、稀释剂、粘结剂或填充剂和润滑剂。
在其中所述剂量形式的总重量为约75mg的一种实施方式中，所述载体、稀释剂、粘结剂或填充剂包含乳糖和/或淀粉。在一种实施方式中，所述赋形剂包含乳糖和淀粉。在一种存在乳糖和淀粉的实施方式中，所述剂量形式包含约18.75mg的淀粉，并且用乳糖填充剩余重量。在一种实施方式中，乳糖是无水乳糖。在另一种实施方式中，淀粉是预胶凝淀粉。
在其中剂量形式的总重量为约75mg并且其中存在润滑剂的一种实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸。在一种实施方式中，所述硬脂酸以约0.22mg的量存在。在一种实施方式中，所述硬脂酸以约0.225mg的量存在。
在一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.1mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；2)约18.75mg的预胶凝淀粉；3)约0.225mg的硬脂酸；和4)使剂量形式总重量达到75mg的量的无水乳糖。在一种实施方式中，所述剂量形式适合于以#4或更大尺寸的胶囊施用。
在一种实施方式中，本文提供了单一单位剂量形式，其分别包含：1)以提供约0.2mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)约149.8mg的载体、稀释剂、粘结剂或填充剂。在一种实施方式中，载体、稀释剂、粘结剂或填充剂的量为约150mg。
在一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.2mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用赋形剂。在一种实施方式中，所述剂量形式的总重量为约150mg。在一种实施方式中，所述剂量形式适合于以#3或更大尺寸的胶囊施用。在一种实施方式中，所述赋形剂包括载体、稀释剂、粘结剂或填充剂。在一种实施方式中，所述赋形剂包括载体、稀释剂、粘结剂或填充剂和润滑剂。
在其中所述剂量形式的总重量为约150mg的一种实施方式中，所述载体、稀释剂、粘结剂或填充剂包含乳糖和/或淀粉。在一种实施方式中，所述赋形剂包含乳糖和淀粉。在一种实施方式中，其中所述剂量形式中存在乳糖和淀粉，所述剂量形式包含约37.5mg的淀粉，并且用乳糖填充剩余重量。在一种实施方式中，乳糖是无水乳糖。在另一种实施方式中，淀粉是预胶凝淀粉。
在其中剂量形式的总重量为约46.3mg并且其中存在润滑剂的一种实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸。在一种实施方式中，所述硬脂酸以约0.4mg的量存在。在一种实施方式中，所述硬脂酸以约0.45mg的量存在。
在一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.2mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；2)约37.5mg的预胶凝淀粉；3)约0.45mg的硬脂酸；和4)使剂量形式总重量达到150mg的量的无水乳糖。在一种实施方式中，所述剂量形式适合于以#3或更大尺寸的胶囊施用。
在一种实施方式中，本文提供了单一单位剂量形式，其分别包含：1)以提供约0.5mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)约124.5mg的载体、稀释剂、粘结剂或填充剂。在一种实施方式中，载体、稀释剂、粘结剂或填充剂的量为约125mg。
在一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.5mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用赋形剂。在一种实施方式中，所述剂量形式的总重量为约125mg。在一种实施方式中，所述剂量形式适合于以#3或更大尺寸的胶囊施用。在一种实施方式中，所述赋形剂包括载体、稀释剂、粘结剂或填充剂。在一种实施方式中，所述赋形剂包括载体、稀释剂、粘结剂或填充剂和润滑剂。
在其中所述剂量形式的总重量为约125mg的一种实施方式中，所述载体、稀释剂、粘结剂或填充剂包含乳糖和/或淀粉。在一种实施方式中，所述赋形剂包含乳糖和淀粉。在一种其中所述剂量形式中存在乳糖和淀粉的实施方式中，所述剂量形式包含约31.25mg的淀粉，并且用乳糖填充剩余重量。在一种实施方式中，乳糖是无水乳糖。在另一种实施方式中，淀粉是预胶凝淀粉。
在其中剂量形式的总重量为约125mg并且其中存在润滑剂的一种实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸。在一种实施方式中，所述硬脂酸以约0.37mg的量存在。在一种实施方式中，所述硬脂酸以约0.375mg的量存在。
在一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.5mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；2)约31.25mg的预胶凝淀粉；3)约0.375mg的硬脂酸；和4)使剂量形式总重量达到125mg的量的无水乳糖。在一种实施方式中，所述剂量形式适合于以#3或更大尺寸的胶囊施用。
在一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.432wt％的化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用赋形剂。在一种实施方式中，所述赋形剂包括载体、稀释剂、粘结剂或填充剂。在一种实施方式中，所述赋形剂包括载体、稀释剂、粘结剂或填充剂和润滑剂。
在其中化合物A的总重量％为0.432％的一种实施方式中，所述载体、稀释剂、粘结剂或填充剂包含乳糖和/或淀粉。在一种实施方式中，所述赋形剂包含乳糖和淀粉。在一种其中所述剂量形式中存在乳糖和淀粉的实施方式中，所述剂量形式包含约25.0wt％的淀粉，并且用乳糖填充剩余重量。在一种实施方式中，乳糖是无水乳糖。在另一种实施方式中，淀粉是预胶凝淀粉。
在其中化合物A的总重量％为0.432％并且其中存在润滑剂的一种实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸。在一种实施方式中，所述硬脂酸以0.300％的重量百分比存在。
在一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.432wt％的化合物A的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；2)约25.0wt％的预胶凝淀粉；3)约0.300wt％的硬脂酸；和4)使总重量百分比达到100％的量的无水乳糖。
在一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.144wt％的化合物A的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用赋形剂。在一种实施方式中，所述赋形剂包括载体、稀释剂、粘结剂或填充剂。在一种实施方式中，所述赋形剂包括载体、稀释剂、粘结剂或填充剂和润滑剂。
在其中化合物A的总重量％为0.144％的一种实施方式中，所述载体、稀释剂、粘结剂或填充剂包含乳糖和/或淀粉。在一种实施方式中，所述赋形剂包含乳糖和淀粉。在一种其中所述剂量形式中存在乳糖和淀粉的实施方式中，所述剂量形式包含约25.0wt％的淀粉，并且用乳糖填充剩余重量。在一种实施方式中，乳糖是无水乳糖。在另一种实施方式中，淀粉是预胶凝淀粉。
在其中化合物A的总重量％为0.144％并且其中存在润滑剂的一种实施方式中，所述润滑剂为硬脂酸。在一种实施方式中，所述硬脂酸以0.300％的重量百分比存在。
在一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.432wt％的化合物A的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；2)约25.0wt％的预胶凝淀粉；3)约0.300wt％的硬脂酸；和4)使总重量百分比达到100％的量的无水乳糖。
在另一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含以提供约0.3mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物，所述化合物在不冷藏的情况下稳定至少约12、约24或约36个月的一段时期。在一些实施方式中，所述剂量形式包含乳糖和/或淀粉。在其中所述剂量形式中存在乳糖和淀粉的一种实施方式中，淀粉以约18mg的量存在，并且乳糖以使组合物总重量达到约75mg的量存在。在一些实施方式中，所述剂量形式还包含约0.22mg或约0.225mg的量的硬脂酸。在一些实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.3mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物、约18.075mg的预胶凝淀粉；约0.225mg的硬脂酸；和使剂量形式总重量达到75mg的量的无水乳糖；其中在不冷藏的情况下所述剂量形式稳定至少约12、约24或约36个月的一段时期。在一种实施方式中，所述剂量形式适合于以#4或更大尺寸的胶囊施用。
在另一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含以提供约0.1mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物，所述化合物在不冷藏的情况下稳定至少约12、约24或约36个月的一段时期。在一些实施方式中，所述剂量形式包含乳糖和/或淀粉。在其中淀粉和乳糖两者存在于所述剂量形式中的一种实施方式中，淀粉以约18.75mg的量存在，并且乳糖以使组合物总重量达到约75mg的量存在。在一些实施方式中，所述剂量形式还包含约0.22mg或约0.225mg的量的硬脂酸。在一些实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.1mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物、约18.75mg的预胶凝淀粉；约0.225mg的硬脂酸；和使剂量形式总重量达到75mg的量的无水乳糖；其中在不冷藏的情况下所述剂量形式稳定至少约12、约24或约36个月的一段时期。在一种实施方式中，所述剂量形式适合于以#4或更大尺寸的胶囊施用。
在另一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含以提供约0.2mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物，所述化合物在不冷藏的情况下稳定至少约12、约24或约36个月的一段时期。在一些实施方式中，所述剂量形式包含乳糖和/或淀粉。在其中所述剂量形式中存在乳糖和淀粉的一种实施方式中，淀粉以约37.5mg的量存在，并且乳糖以使组合物总重量达到约150mg的量存在。在一些实施方式中，所述剂量形式还包含约0.4mg或约0.45mg的量的硬脂酸。在一些实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.2mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物、约37.5mg的预胶凝淀粉；约0.45mg的硬脂酸；和使剂量形式总重量达到150mg的量的无水乳糖；其中在不冷藏的情况下所述剂量形式稳定至少约12、约24或约36个月的一段时期。在一种实施方式中，所述剂量形式适合于以#3或更大尺寸的胶囊施用。
在另一种实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含以提供约0.5mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物，所述化合物在不冷藏的情况下稳定至少约12、约24或约36个月的一段时期。在一些实施方式中，所述剂量形式包含乳糖和/或淀粉。在其中所述剂量形式中存在乳糖和淀粉的一种实施方式中，淀粉以约31.25mg的量存在，并且乳糖以使组合物总重量达到约125mg的量存在。在一些实施方式中，所述剂量形式还包含约0.37mg或约0.375mg的量的硬脂酸。在一些实施方式中，本文提供了剂量形式，其包含：1)以提供约0.5mg化合物A效力的量存在的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物、约31.25mg的预胶凝淀粉；约0.375mg的硬脂酸；和使剂量形式总重量达到125mg的量的无水乳糖；其中在不冷藏的情况下所述剂量形式稳定至少约12、约24或约36个月的一段时期。在一种实施方式中，所述剂量形式适合于以#3或更大尺寸的胶囊施用。
4.1.1第二活性剂
在某些实施方式中，本文提供了化合物A的组合物和剂量形式或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物，其还可以包含一种或多种第二活性成分。某些组合可以在治疗特定类型的疾病或病症和与这些疾病或病症相关的病况和症状中起协同作用。化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物还可以减轻与某些第二活性剂有关的副作用，反之亦然。
可以包含在本文所提供的制剂和剂量形式中的具体的第二活性化合物将根据待治疗、预防或控制的具体适应症而变化。
例如，对于以下第3节中提及的疾病、病症或病况(例如，癌症)的治疗、预防或控制，第二活性剂包括，但不限于：semaxanib；环孢菌素；依那西普；多西环素；硼替佐米；阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑盐酸盐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；阿美蒽醌乙酸盐；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；比生群盐酸盐；双奈法德二甲磺酸盐；比折来新；博来霉素硫酸盐；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星盐酸盐；卡折来新；西地芬戈；塞来考昔；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；克立那托甲磺酸盐；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；柔红霉素盐酸盐；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酸盐；地吖醌；多西他赛；多柔比星；多柔比星盐酸盐；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸盐；屈他雄酮丙酸盐；达佐霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星盐酸盐；厄布洛唑；依索比星盐酸盐；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；氯苯乙嘧胺；法倔唑盐酸盐；法扎拉滨；芬维A胺；氮尿苷；氟达拉滨磷酸盐；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；吉西他滨盐酸盐；羟基脲；伊达比星盐酸盐；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；伊立替康；伊立替康盐酸盐；兰瑞肽乙酸盐；来曲唑；亮脯利特乙酸盐；利阿唑盐酸盐；洛美曲索钠；洛莫司汀；洛索蒽醌盐酸盐；马索罗酚；美登素；氮芥盐酸盐；甲地孕酮；十六次甲基甲地孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；草绿霉素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；米托蒽醌盐酸盐；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；培洛霉素硫酸盐；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；吡罗蒽醌盐酸盐；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基下肼；嘌罗霉素；嘌罗霉素盐酸盐；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；锗螺胺盐酸盐；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；泰索帝；替加氟；替洛蒽醌盐酸盐；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫唑嘌呤胺；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；托瑞米芬柠檬酸盐；曲托龙乙酸盐；曲西立滨磷酸盐；三甲曲沙；三甲曲沙葡萄糖醛酸盐；曲普瑞林；妥布氯唑盐酸盐；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸醛基长春碱；长春地辛；长春地辛硫酸盐；长春匹定硫酸盐；长春甘酯硫酸盐；长春罗新硫酸盐；长春瑞滨酒石酸盐；长春罗定硫酸盐；长春利定硫酸盐；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；和佐柔比星盐酸盐。
其他第二试剂包括，但不限于：20-表-1，25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；3，4-二羟基苄胺肟(amidox)；氨磷汀；氨基-γ-酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背侧形态发生蛋白-1；抗雄激素物质，***癌；抗***物质；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；氮杂酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴拉醇(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩；苯甲酰星孢菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫堇；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；卡培他滨；氨甲酰基氨基***；羧酰氨***；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；果精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；绿素类(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他丁A4；考布他丁类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；cryptophycin 8；cryptophycin A衍生物；curacin A；环戊烯蒽醌(cyclopentanthraquinone)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱水代代宁B；地洛瑞林；***；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；3，4-二羟基苯并氧肟酸(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮胞苷；9-二氢紫杉醇；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈***酚；倍癌毒素SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；***激动剂；***拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；氟柔红霉素盐酸盐(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；德克萨卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼；咪喹莫特；免疫刺激剂肽；***-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三醋酯盐；兰瑞肽；雷纳霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮脯利特+***+***；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；直链聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德克萨卟啉镥；利索茶碱；裂解肽；美坦新；制甘糖酶素A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙(merbarone)；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；米托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-肥皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；爱必妥，人绒毛膜***；单磷酰酯A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；芥末抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分支杆菌细胞壁萃取；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；奥利默森；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口腔细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰根霉素；帕米磷酸；人参三醇；帕诺米芬；副球菌素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；苯连氮霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；帕斯婷A；帕斯婷B；纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；***；丙基双吖啶酮；***素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯结合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化的瑞替普汀；羟乙二磷酸铼Re 186；根霉素；核糖酶；RII视黄酰胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老源抑制剂1(senescence derived inhibitor1)；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；促生长因子结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽；海绵抑制素1；角鲨胺；stipiamide；基质降解酶抑制剂；sulfinosine；超强血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆碱；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；未端酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；菌体胚素；噻可拉林；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；本紫红素乙酯锡；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；topsentin；托瑞米芬；转化抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿甙(triacetyluridine)；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；整合素拮抗剂(Vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。
其他第二活性剂包括，但不限于，2-甲氧雌甾二醇、特洛他汀(telomestatin)、多发性骨髓瘤细胞中的细胞凋亡诱导剂(如，例如，TRAIL)、抑制素、司马沙尼(semaxanib)、环孢菌素、依那西普、多西环素、硼替佐米、奥利默森(Genasense)、类克(Remicade)、多西他赛、塞来考昔、美法仑、***(Decadron)、类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、泰道(temodar)、卡铂、丙卡巴肼、格立得(gliadel)、他莫昔芬、拓扑替康、甲氨蝶呤、Arisa、红豆杉醇、泰索帝、氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化的干扰素α(例如，PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、多西他赛、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素、白消安、***、二膦酸酯、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星(Doxil)、紫杉醇、更昔洛韦、多柔比星、雌莫司汀磷酸钠(Emcyt)、舒林酸和依托泊苷。
在另一种实施方式中，根据待治疗、预防或控制的适应症，可以在下列文献中找到具体第二试剂的实例，将所有文献的全部内容引入本文：美国专利第6,281,230号和第5,635,517号；美国专利公开第2004/0220144号、第2004/0190609号、第2004/0087546号、第2005/0203142号、第2004/0091455号、2005/0100529号、第2005/0214328号、第2005/0239842号、第2006/0154880号、第2006/0122228号和第2005/0143344号；和美国临时专利公开第60/631,870号。
可以用于治疗、预防和/或控制如以下第3节中所提及的疾病、病症或病况(例如，疼痛)的第二活性剂的实例包括，但不限于，用于治疗或预防疼痛的常规治疗剂，如抗抑郁剂、抗惊厥剂、抗高血压剂、抗焦虑剂、钙离子通道阻滞剂、肌肉松弛剂、非麻醉止痛剂、阿片类镇痛剂、抗炎剂、COX-2抑制剂、免疫调节剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧、***、其他麻醉剂、NMDA拮抗剂和在(例如)Physician′s Desk Reference 2003中找到的其他治疗剂。具体的实例包括，但不限于，乙酰水杨酸(Aspirin)、塞来考昔(Celebrex)、Enbrel、***、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、奥卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸***、氢***酮、***、灰黄霉素、溴戊双铵、阿仑膦酸盐、苯海拉明(dyphenhydramide)、胍乙啶、酮咯酸(Acular)、降钙素、二甲亚砜(DMSO)、可乐宁(Catapress)、溴苄胺、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、对乙酰氨基酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、多虑平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘普生、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、***、曲马多、拉莫三嗪、万络、齐考诺肽、***、右美沙芬、苯二氮卓、巴氯芬、替扎尼定和苯氧苄胺。
可以用于黄斑变性及相关综合征的治疗、预防和/或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，类固醇、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新生血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、***素、抗生素、植物***、抗炎化合物或血管生成抑制化合物或它们的组合。具体实例包括，但不限于：维替泊芬、purlytin、血管静止类固醇、rhuFab、干扰素-2α、己酮可可碱、初卟啉锡、莫特沙芬(motexafin)、诺适得(lucentis，雷珠单抗)、镥、9-氟-11，21-二羟基-16，17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮、拉坦前列素(参见美国专利第6,225,348号)、四环素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大环内酯、甲硝唑(美国专利第6,218,369号和第6,015,803号)、染料木素、金雀异黄苷、6′-O-Mal金雀异黄苷、6′-O-Ac金雀异黄苷、黄豆苷元、黄豆苷、6′-O-Mal黄豆苷、6′-O-Ac黄豆苷、黄豆黄素、大豆球蛋白、6′-O-Mal大豆球蛋白、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素(美国专利第6,001,368号)、曲安奈德(triamcinolone acetomide)、***(美国专利第5,770,589号)、沙立度胺、谷胱甘肽(美国专利第5,632,984号)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子b(TGF-b)、脑源神经营养因子(BDNF)、2型纤溶酶原活化因子(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch&Lomb)。将所有上述引用的参考文献的全部内容引入本文作为参考。
可以用于治疗、预防和/或控制皮肤病的第二活性剂的实例包括，但不限于：角质层分离剂、类视黄醇、α-羟基酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、类固醇和免疫调节剂。具体的实例包括，但不限于，5-氟尿嘧啶、马索罗酚、三氯乙酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵、尿素、维A酸、异维A酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、皮质类固醇、反式视黄酸和胶原，如人胎盘胶原、动物胎盘胶原、异体真皮胶原(Dermalogen)、脱细胞真皮基质(Alloderm)、筋膜(Fascia)、人工真皮粉末(Cymetra)、自体胶原(Autologen)、牛胶原(Zyderm)、牛胶原(Zyplast)、Resoplast和艾斯丽质(Isolagen)。
可以用于肺动脉高血压及相关病症的治疗、预防和/或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，抗凝血药、利尿药、强心苷、钙离子通道阻滞药、血管扩张药、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如，PDE V抑制剂)、内切酶抑制剂、脂质降低剂、血栓烷抑制剂和已知降低肺动脉压的其他治疗药。具体实例包括，但不限于，华法林(Coumadin)、利尿药、強心苷、地高辛-氧、地尔硫卓、硝苯地平、血管扩张药，如前列环素(例如，***素I2(PGI2)、依前列醇(EPO，Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、一氧化氮(NO)、波生坦(Tracleer、氨氯地平、依前列醇(Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、前列环素、他达那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奥马曲拉(Vanlev)、厄贝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol)、地高辛、L-精氨酸、伊洛前列素、贝拉司特(betaprost)和西地那非(Viagra)。
可以用于石棉相关病症的治疗、预防和/或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，蒽环类、铂、烷化剂、奥利默森(Genasense)、顺铂、环磷酰胺、替莫多司、卡铂、丙卡巴肼、格立得、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、泰索帝、依立替康、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、紫杉特尔(doxetaxol)、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素(biaxin)、白消安、***、二膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星(Doxil)、紫杉醇、更昔洛韦、多柔比星、博来霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、米帕林、塞替派、四环素和吉西他滨。
可以用于治疗、预防和/或控制寄生虫病的第二活性剂的实例包括，但不限于：氯喹、奎宁、奎尼丁、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、多西环素、克林霉素、甲氟喹、卤泛群、伯氨喹、羟氯奎、氯胍、阿托伐醌、阿奇毒素、苏拉明、喷他脒、美拉胂醇、硝呋替莫、苄硝唑、两性霉素B、五价锑化合物(例如，葡糖酸锑钠)、干扰素γ、伊曲康唑、死亡前鞭毛体和BCG的组合、亚叶酸、皮质类固醇、磺酰胺、螺旋霉素、IgG(血清学)、甲氧苄啶和磺胺甲噁唑。
可以用于治疗、预防和/或控制免疫缺陷病症的第二活性剂的实例包括，但不限于：抗生素(治疗性或预防性)，例如但不限于，氨苄西林、四环素、青霉素、头孢菌素类、链霉素、卡那霉素和红霉素；抗病毒药，例如但不限于，金刚烷胺、金刚烷乙胺、阿昔洛韦和利巴韦林；免疫球蛋白；血浆；免疫增强药，例如但不限于，左旋咪唑和异丙肌苷；生物制剂，例如但不限于，丙种球蛋白、转移因子、白介素和干扰素；激素，例如但不限于胸腺激素；和其他免疫学试剂，例如但不限于，B细胞刺激物(例如，BAFF/BlyS)、细胞因子(例如，IL-2、IL-4和IL-5)、生长因子(例如，TGF-α)、抗体(例如，抗-CD40和IgM)、包含未甲基化的CpG基序的寡核苷酸和疫苗(例如，病毒和肿瘤肽疫苗)。
可以用于治疗、预防和/或控制CNS病症的第二活性剂的实例包括，但不限于：阿片类药(opioids)、多巴胺激动药或拮抗剂，例如但不限于：左旋多巴、L-DOPA、***、α-甲基酪氨酸、利舍平、丁苯那嗪、苯托品、帕吉林、甲磺酸非诺多潘、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、Sinemet CR和金刚烷胺；MAO抑制剂，例如但不限于，异丙烟肼、氯吉兰、苯乙肼和异卡波肼；COMT抑制剂，例如但不限于，托卡朋和恩他卡朋；胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于，水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、依酚氯铵、他克林、氯解磷定、双复磷、溴化双解磷、二乙酰一肟(diacetyl monoxim)、依酚氯铵(endrophonium)、3-二甲氨基甲酰氧基-1-甲基吡啶和地美溴铵(demecarium)；抗炎药，例如但不限于，萘普生钠、双氯酚酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、Rho-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环胞菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康(pivoxicam)、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆或倍他米松及其他糖皮质激素；和止吐药，例如但不限于，甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克立嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、***隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢***酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
可以用于CNS损伤和相关综合征的治疗、预防和/或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂、抗精神病药、抗抑郁剂、苯二氮卓类、丁螺环酮、金刚烷胺及用于患有CNS损伤/损害和相关综合征的患者的其他已知或常用试剂。具体的实例包括，但不限于，类固醇(例如，糖皮质激素，如但不限干，甲泼尼龙、***和倍他米松)；抗炎剂，包括但不限于，茶普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、Rho-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环胞菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；cAMP类似物，其包括，但不限于：db-cAMP；包含哌甲酯药物的试剂，其包括l-苏式-哌甲酯、d-苏式-哌甲酯、dl-苏式-哌甲酯、l-赤式-哌甲酯、d-赤式-哌甲酯、dl-赤式-哌甲酯及其混合物；和利尿剂，例如但不限于，甘露醇、呋塞米、甘油和脲。
可以用于睡眠功能障碍和相关综合征的治疗、预防和/或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、抗癫痫药(加巴喷丁、普加巴林、卡马西平、奥卡西平、左乙拉西坦、托吡酯)、抗心律失常剂、钠通道阻断剂、选择性炎症介质抑制剂、阿片类试剂、第二免疫调节化合物、组合试剂及用于睡眠疗法的其他已知或常用试剂。具体实例包括，但不限于：加巴喷丁、奥施康定、***、托吡酯、阿米替林、去甲替林、卡马西平、左旋多巴、L-DOPA、***、α-甲基酪氨酸、利舍平、丁苯那嗪、苯托品、帕吉林、甲磺酸非诺多潘、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、Sinemet CR、金刚烷胺、异丙烟肼、氯吉兰、苯乙肼、异卡波肼、托卡朋、恩他卡朋、水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、依酚氯铵、他克林、氯解磷定、双复磷、溴化双解磷、二乙酰一肟(diacetyl monoxim)、依酚氯铵(endrophonium)、3-二甲氨基甲酰氧基-1-甲基吡啶、地美溴铵、萘普生钠、双氯酚酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、Rho-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环胞菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、倍他米松及其他糖皮质激素、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克立嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、***隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢***酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
可以用于治疗、预防和/或控制血红蛋白病和相关病症的第二活性剂的实例包括，但不限于：白介素，如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；和G-CSF；羟基脲；丁酸酯或丁酸酯衍生物；一氧化二氮；羟基脲；HEMOXINTM(NIPRISANTM；参见美国专利号第5,800,819号)；Gardos通道拮抗剂，如克霉唑和三芳基甲烷衍生物；去铁胺；蛋白C；和血液或血液代用品输注，如HemospanTM或HemospanTM PS(Sangart)。
4.2.制备剂量形式的方法
可以通过任何药学方法来制备本文所提供的剂量形式，但是所有方法均包括使活性成分与赋形剂结合的步骤，其构成了一种或多种必需成分。一般地，通过以下方法制备组合物：将活性成分与液体赋形剂或细碎的固体赋形剂或两者均匀混合(例如，直接共混)，然后(如有必要)将产物成形为所需外观(例如，压实，如碾压)。如果需要，可以通过标准水性或非水性技术涂覆片剂。
可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备本文所提供的剂量形式。可以通过将任选地与如上所述的赋形剂和/或表面活性计或分散剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分在适合的机械中进行压制来制备压制片剂。可以通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物在适合的机械中模制来制备模制片剂。可以使用甲基纤维素、海藻酸钙或明胶胶囊来进行本文所提供的剂量形式的封装。
在一些实施方式中，将活性成分和赋形剂直接共混并装载到(例如)胶囊中，或直接压制成片剂。在某些情况下，直接共混的剂量形式可以比压制(例如，碾压)剂量形式更有利，这是因为直接共混可以降低或消除使用压制方法生产期间可能由空气中悬浮的成分颗粒所引起的对健康的有害影响。
在某些情况下，直接共混制剂可以是有利的，因为在处理成最终剂量形式，例如，片剂或胶囊之前，其仅需要一个共混步骤，即活性物质和赋形剂的共混步骤。这可以将空气中悬浮颗粒或粉尘的产生降至最小，而碾压方法会倾向于产生粉尘。在碾压方法中，通常将压实的材料磨碎至较小颗粒以用于进一步处理。由于该步骤在生产中的目的是降低材料粒径，因此磨碎操作会产生大量的空气悬浮颗粒。然后，在生产最终剂量形式之前，将磨碎的材料与其他成分共混。
对于某些活性成分，具体地，对于具有低溶解度的化合物，将活性成分粒径降低为细粉末，以帮助提高活性成分的溶解率。为了使得活性成分被胃肠道有效吸收，溶解率的提高通常是必须的。然而，对于将要直接共混并装载到胶囊中的细粉末，赋形剂应优选地提供使该成分适合于直接共混方法的某些特性。这些特性的实例包括，但不限于，可接受的流动特性。因此，在一种实施方式中，本文提供了赋形剂的使用和包含赋形剂的组合物，所述赋形剂可以提供使所得混合物适合于直接共混方法的特性(例如，良好的流动特性)。
4.2.1.筛选
制备本发明的药物组合物的方法优选地包括活性成分和赋形剂的筛选。在一种实施方式中，使活性成分通过具有约200微米至约750微米筛孔的筛。在另一种实施方式中，使活性成分通过具有约200微米至约400微米筛孔的筛。在一种实施方式中，使活性成分通过具有约300至约400微米筛孔的筛。根据所使用的赋形剂，筛孔是不同的。例如，使崩解剂和粘结剂通过约430微米至约750微米，约600微米至约720微米或约710微米的筛孔。润滑剂通常通过较小的筛孔(例如，约150微米至约250微米)的筛。在一种实施方式中，使润滑剂通过约210微米的筛孔。
4.2.2.预共混
在成分过筛后，将赋形剂和活性成分在扩散混合器中混合。在一种实施方式中，搅拌时间为约1分钟至约50分钟、约5分钟至约45分钟、约10分钟至约40分钟、约10分钟至约30分钟或约10分钟至约25分钟。在另一种实施方式中，搅拌时间为约15分钟。
当使用多于一种赋形剂时，可以在与活性成分混合前，将赋形剂在翻滚式混合器中混合约1分钟至约20分钟或约5分钟至约10分钟。
4.2.3.碾压
在一种实施方式中，可以将预共混物任选地通过碾压机，在碾压机卸料口连接有锤磨机。
4.2.4.最终共混物
当使用润滑剂(例如，硬脂酸)时，在处理结束时，将润滑剂与预共混物混合以完成药物组合物。该额外混合为约1分钟至约10分钟或约3分钟至约5分钟。
4.2.5.封装
然后，使用(例如)胶囊灌装机或旋转压片机将制剂混合物封装到所需大小的胶囊壳体中。
4.3.试剂盒
还提供了包含本文所提供的药物组合物或剂量形式的药物包装或试剂盒。试剂盒的实例包括以管理药物或生物制品的生产、使用或销售的政府部门所规定的形式的报告书，该报告书反映了用于人施用的生产、使用或销售部门的批准。
4.4治疗、预防和控制方法
本文提供了治疗、预防和/或控制与免疫相关疾病和炎性疾病有关的疾病、病症和/或病况的方法，包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。在某些实施方式中，所述疾病或病症选自狼疮、硬皮病、干燥综合症、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合征和重症肌无力。在某些实施方式中，所述疾病或病症为狼疮或硬皮病。
可以在多种体内和体外测定中研究化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的敏感性，包括本领域技术人员已知的免疫相关疾病和炎性疾病的动物模型，包括但不限于，全身性红斑狼疮的MRL/MpJ-Faslpr/J小鼠模型、全身性红斑狼疮的NZBWF1/J小鼠模型、博来霉素诱导的皮肤纤维化模型和鼠紧绷皮肤-1(Tsk-1)小鼠模型。
4.4.1硬皮病的治疗
本文提供了治疗、预防和/或控制硬皮病或其症状的方法，包括向硬皮病患者施用治疗有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
在某些实施方式中，本文提供了预防硬皮病或其症状的方法，包括向具有患硬皮病风险的患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
在某些实施方式中，硬皮病是局灶性硬皮病、***性硬皮病、局限性硬皮病或弥漫性硬皮病。
在某些实施方式中，全身性硬皮病包括CREST综合症(钙质沉着症、雷诺氏综合征、食管功能障碍或蠕动障碍、指硬皮病、毛细血管扩张)。硬皮病也称为***性硬化症或进行性***性硬化症。在某些实施方式中，本文提供了治疗或预防雷诺氏病或综合征的方法。在某些实施方式中，***性硬化症包括硬皮病肺病、硬皮病肾脏危象、心脏表现、肌肉无力(包括疲劳或局限性CREST)、胃肠蠕动障碍和痉挛以及中枢、周围和自主神经***异常(包括腕管综合征，继之以三叉神经痛)。其还包括全身无力(general disability)(包括抑郁症)以及对生活质量的影响。
具体地，局限性硬皮病限于手部、面部、颈部或其组合。
另外，弥漫性硬皮病包括皮肤紧绷并且还发生在腕部(或肘部)以上。弥漫性***性硬化症可以是无皮肤硬化的硬皮病(包括内脏器官纤维化，但无皮肤紧绷)；或家族性进行性***性硬化症。
在一种实施方式中，硬皮病与消瘦(例如与疾病相关的消瘦)不相关。
在一种实施方式中，本文提供了用于减少、抑制或预防硬皮病的一种或多种以下症状的方法：(i)皮肤(例如，四肢，如手部、面部和足部内皮肤)逐渐硬化、增厚和紧绷；(ii)皮肤变色；(iii)四肢麻木；(iv)皮肤发亮；(v)皮肤表面下，喷射垩白液体的白色小肿块；(vi)雷诺氏食管功能障碍(暴露于冷或情绪压力时由血管痉挛导致的手部疼痛、麻木和/或变色)；(vii)毛细血管扩张(例如，手部、掌部、前臂、面部和唇部上的红色斑点)；(viii)关节疼痛和/或僵硬；(ix)手部和足部肿胀；(x)皮肤瘙痒；(xi)指部僵硬和弯曲；(xii)某些关节外部(如指节和肘部)上有溃疡(疮)；(xiii)消化问题，如心口灼热、吞咽困难、腹湾、过敏性肠和便秘；(xiv)疲劳和虚弱；(xv)气短；(xvi)关节炎；(xvii)脱发；(xviii)内脏问题；(xix)指部溃疡；(xx)指部自动断离，所述方法包括向对其有需要的患者施用有效量的化合物A。
不受任何具体理论的束缚，据信化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物增强了Th1免疫应答，并且抑制了Th2免疫应答，这可以在皮肤内产生抗纤维化作用。
本文还提供了用于改善或减小硬皮病患者的皮肤厚度的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。在一种实施方式中，皮肤厚度减小了约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多。在一种实施方式中，皮肤厚度减小了约20％、约25％、约30％或约40％。在一种实施方式中，皮肤厚度减小了约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多。
本文还提供了用于达到与硬皮病有关的一个或多个临床终点的方法，包括向对其有需要的患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
本文还提供了用于延长硬皮病患者的整体生存期、客观反应率、进展时间、无恶化存活期和/或治疗失败时间的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
本文还提供了用于减少硬皮病患者的死亡率、呼吸***疾病死亡率和/或呼吸***疾病入院情况的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
本文还提供了用于改善硬皮病患者的改良的Rodnan皮肤评分的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。在一种实施方式中，修正Rodnan皮肤得分的改善为5、10、15或20分或更多。
本文还提供了用于改善或减小硬皮病患者的皮肤硬结的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
本文还提供了用于改善硬皮病患者的皮肤病生活质量指数的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
本文还提供了用于改善硬皮病患者的肺功能的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
本文还提供了用于改善硬皮病患者的一氧化碳扩散能力的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。在一种实施方式中，患者的一氧化碳扩散能力通过肺部一氧化碳扩散能力(DLco)的改善得以改善，该DLco的改善为约10％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多。
本文还提供了用于改善硬皮病患者的Mahler呼吸困难指数(MahlerDyspnea index)的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。在一种实施方式中，Mahler呼吸困难指数的改善为4、5、6、7、8、9或10分或更多。
本文还提供了用于改善硬皮病患者的圣乔治呼吸***疾病问卷(SaintGeorge′s Respiratory Questionnair)得分的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。在一种实施方式中，圣乔治呼吸***疾病问卷得分的改善为4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52分或更多。
本文还提供了用于改善硬皮病患者的UCLA硬皮病临床试验聚生体胃肠道得分的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。例如，Khanna，D.等人，Arthritis&Rheumatism，2009，61：1257-1263描述了确定患者UCLA硬皮病临床试验聚生体胃肠道得分的方法。
本文还提供了治疗或预防硬皮病患者或患者群体的指部溃疡的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
本文还提供了用于改善硬皮病患者的流量调节的扩张的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
本文还提供了用于改善或增加硬皮病患者的六分钟步行距离的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。在一种实施方式中，六分钟步行距离的改善为约200米、约250米、约300米、约350米、约400米或更多。
4.4.2红斑狼疮的治疗
在某些实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制红斑狼疮或其症状的方法，包括向红斑狼疮患者施用治疗有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
在一种实施方式中，本文提供了预防红斑狼疮或其症状的方法，包括向具有患红斑狼疮风险的患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗、预防和/或控制***性红斑狼疮(SLE)、皮肤型红斑狼疮(CLE)和药物性狼疮的方法。
在本文中短语“***性红斑狼疮”与SLE和狼疮可互换使用并且是指本领域中已知的该疾病的所有表现(包含缓解和发作)。在SLE中，B淋巴细胞活性异常过强以及免疫球蛋白γ(IgG)自身抗体的大规模异常生产起到了关键作用。这种病理过程导致涂覆有Ig的细胞被俘获(sequestration)并破坏，补体蛋白被固定并裂解，以及化学吸引素、血管活性肽和破坏性酶被释放进入组织(Hahn BH.Systemic Lupus Erythematosus.In：Kasper DL，Braunwald E，Fauci AS，Hauser SL，Longo DL，Jameson，JL主编.In：Harrison′s Principles of Internal Medicine(第16版).New York(US)：McGraw-Hill；2005.第1960-1967页)。
SLE的症状因人而异，并且可以循环往复。对多数患者来说，所述症状包括关节疼痛和肿胀。经常受影响的关节为指部、手部、腕部以及膝部。一些患者患有关节炎。其他常见的症状包括：深吸气时胸部疼痛、疲劳、没有其他原因的发烧、全身不适、不安或病感(不适感)、脱发、口疮、***肿大、对日光敏感、皮疹-面颊和鼻梁上的“蝶形”皮疹影响约半数的SLE患者，对一些患者来说，该皮疹在日光下变得更糟，并且该皮疹还可以广泛分布。
其他症状取决于身体的哪一部分受到影响，并且可以包括以下情况：
脑部和神经***：头痛、麻木、刺痛、癫痫发作、视力问题、人格改变，
消化道：腹痛、恶心和呕吐，
心脏：异常的心律(心律不齐)，
肺部：咳血和呼吸困难，和
皮肤：肤色有斑、寒冷时指部变色(雷诺氏现象)。
一些患者仅具有皮肤症状。这称为盘状狼疮。
在一种实施方式中，本文提供了治疗中度、重度或极重度SLE的方法。如本文所使用的术语“重度SLE”是指这样一种SLE病况，其中患者具有一种或多种重度或危及生命的症状(如溶血性贫血、广泛的心脏或肺部受累、肾病或中枢神经***受累)。
本文还提供了用于达到与SLE有关的一个或多个临床终点的方法，包括向对其有需要的患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
本文还提供了用于延长SLE患者的整体生存期、客观反应率、进展时间、无恶化存活期和/或治疗失败时间的方法，包括向所述患者施用有效量的化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
在某些实施方式中，化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物作为原代人记忆CD19+B细胞向浆母细胞阶段分化的抑制剂起作用。不受任何具体理论的束缚，据信化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物阻滞早熟阶段的细胞，从而减少能够产生高水平的免疫球蛋白的浆母细胞的数目。这种效果的一种功能性后果便是在这些分化培养物中免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)的产量降低。
在某些实施方式中，化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物抑制原代人记忆CD19+B细胞向浆母细胞阶段分化的能力。在某些实施方式中，化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物对短期培养中的成熟CD138+浆细胞无显著影响。在某些实施方式中，化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物抑制B细胞分化因子，其包括干扰素调节因子4(IRF4)、淋巴细胞诱导的成熟蛋白(BLIMP)、X盒蛋白-1(XBP-1)和B细胞淋巴瘤6(Bcl6)。
4.4.3其他免疫相关疾病或病症的治疗
本文还提供了使用化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物治疗、控制或预防其他免疫相关疾病或病况的方法。在某些实施方式中，例如，本文提供了治疗患有疾病或病症的个体的方法，其中所述疾病或病症是由不适当的或不希望的免疫应答所引起的或与之相关的，例如，可以有利地通过免疫抑制法治疗的疾病、病症或病况，包括向所述个体施用化合物A或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。在某些实施方式中，本文提供了治疗患有疾病或病症的个体的方法，其中所述疾病或病症是由不适当的或不希望的免疫应答所引起的或与之相关的，例如，可以有利地通过免疫抑制法治疗的疾病、病症或病况，包括向所述个体施用(S)-3-[4-(4-吗啉-4-基甲基苄氧基)-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基]哌啶-2，6-二酮或其可药用盐。
在多种具体的实施方式中，所述免疫相关疾病是选自以下的一种或多种：干燥综合症、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合征、重症肌无力、阿狄森氏病、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、抗磷脂综合症(原发性或继发性)、哮喘、自身免疫性胃炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴组织增生病、自身免疫性血小板减少性紫癜、巴洛病、贝切特氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、脂泻病、恰加斯氏病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、疤痕性类天疱疮(例如，粘膜类天疱疮)、冷凝集素病、德戈斯病、疱疹样皮炎(dermatitishepatiformis)、特发性混合型冷沉淀球蛋白血症、古德帕斯彻氏综合症、格雷夫斯氏病格林-巴利综合症、桥本氏甲状腺炎(桥本氏病；自身免疫性甲状腺炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、幼年型关节炎、扁平苔癣、梅尼埃病、混合性***病、硬斑病(morphea)、发作性睡病、神经性肌强直、小儿自身免疫性神经精神障碍(PANDA)、寻常型天疱疮、恶性贫血病、多发性结节性动脉炎、多软骨炎、风湿性多肌痛、原发性无γ球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、雷诺病(雷诺现象)、莱特尔氏综合症、复发性多软骨炎、风湿热、干燥综合征、僵人综合症(默-沃二氏综合征，Moersch-Woltmann综合症)、高安氏动脉炎、颞动脉炎(巨细胞性动脉炎)、葡萄膜炎、血管炎(例如，与红斑狼疮无关的血管炎)、白癜风和/或韦格内氏肉芽肿。
在某些实施方式中，所述免疫相关疾病为哮喘、贝切特氏病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病和/或特发性肺纤维化。
4.4.4肾损害患者的治疗
在某些实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制肾功能损害患者中本文所提供的疾病的方法。在某些实施方式中，本文提供了由于(但不限于)疾病、衰老或其他患者因素，对具有肾功能损害的患者提供适当剂量调整的方法。
在某些实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制肾功能损害患者中本文所提供的疾病或其症状的方法，包括向所述肾功能损害患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物。
在一种实施方式中，本文提供了预防肾功能损害患者中复发的方法，包括向具有复发风险的所述肾功能损害患者施用有效量的本文所提供的化合物。
在本文所提供的所有实施方式中，当治疗肾损害患者时，需要向所述肾损害患者施用比施用于正常患者(例如，无肾损害的患者)的剂量低的化合物剂量，这是因为肾损害患者清除玻马利度胺或其代谢产物能力的降低。因此，在一种实施方式中，本文提供了用低于施用于正常患者的剂量的本文所提供的化合物的剂量治疗肾损害患者的方法。
在某些实施方式中，化合物的治疗或预防有效量为约0.005至约1,000mg/天、约0.01至约500mg/天、约0.01至约250mg/天、约0.01至约100mg/天、约0.1至约100mg/天、约0.5至约100mg/天、约1至约100mg/天、约0.01至约50mg/天、约0.1至约50mg/天、约0.5至约50mg/天、约1至约50mg/天、约0.02至约25mg/天或约0.05至约10mg/天。在某些实施方式中，化合物的治疗或预防有效量为约0.005至约1,000mg/天、约0.01至约500mg/天、约0.01至约250mg/天、约0.01至约100mg/天。在某些实施方式中，化合物的治疗或预防有效量为约0.1至约100mg/天、约0.5至约100mg/天、约1至约100mg/天、约0.01至约50mg/天。在某些实施方式中，化合物的治疗或预防有效量为约0.1至约50mg/天、约0.5至约50mg/天、约1至约50mg/天、约0.02至约25mg/天或约0.05至约10mg/天。
4.4.5癌症患者的治疗
本文还提供了治疗和预防癌症的方法，其包括向患者施用本文所提供的化合物，例如，化合物A，或者对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
在另一种实施方式中，本文提供了控制癌症的方法，其包括向患者施用本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
本文提供了治疗或控制淋巴瘤，具体地，非霍奇金淋巴瘤的方法。在一些实施方式中，本文提供了使用预后因素治疗或控制非霍奇金淋巴瘤(NHL，包括但不限于弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL))的方法。
本文还提供了治疗先前已治疗了癌症但对标准疗法不起反应的患者以及先前未治疗的患者的方法。本发明还涵盖了不考虑患者年龄来治疗患者的方法，尽管一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。本发明还涵盖了治疗已进行手术以尝试治疗有争论的疾病或病症的患者以及未进行手术的患者的方法。由于癌症患者具有不同的临床表现和不同的临床结果，因此基于他的预后，给予患者的治疗可以是不同的。熟练的临床医师将能够容易地确定可以有效地用于治疗个体癌症患者的具体的第二试剂、手术类型和非药物基标准疗法的类型而无需过度的实验。
如本文所使用的，术语“癌症”包括，但不限于实体瘤和血液传播肿瘤。术语“癌症”是指皮肤组织、器官、血液和脉管的疾病，这些疾病包括，但不限于，膀胱癌、骨癌、血癌、脑癌、乳腺癌、***、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、***癌、肺癌、口腔癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌和子宫癌。具体的癌症包括，但不限于，晚期恶性肿瘤、淀粉样变病、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移肿瘤、多形性成神经胶质细胞瘤、成神经胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、复发性恶性神经胶质瘤、退行发育性星形细胞瘤、退行发育性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C期和D期结肠直肠癌、不可切除直肠结肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、karo型急性成髓细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、表皮T细胞淋巴瘤、表皮B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、低级别滤泡淋巴瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜渗漏间皮瘤综合征、腹膜癌、***状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、表皮脉管炎、郎格罕细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、耐激素性***癌、可切除的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、Waldenstrom氏巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖性***癌、雄激素依赖型IV期非转移性***癌、非激素敏感性***癌、非化疗敏感性***癌、***状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤。
在某些实施方式中，所述癌症是血源性肿瘤。在某些实施方式中，所述血液传播肿瘤是转移性的。在某些实施方式中，所述血液传播肿瘤是抗药性的。在某些实施方式中，所述癌症是骨髓瘤或淋巴瘤。
在某些实施方式中，所述癌症是实体瘤。在某些实施方式中，所述实体瘤是转移性的。在某些实施方式中，所述实体瘤是抗药性的。在某些实施方式中，所述实体瘤是肝细胞癌、***癌、卵巢癌或成胶质细胞瘤。
在某些实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制肾功能受损患者中疾病的方法。在某些实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制肾功能受损患者中癌症的方法。在某些实施方式中，本文提供了由于(但不限于)疾病、衰老或其他患者因素，对具有肾功能损害的患者提供适当剂量调整的方法。
在某些实施方式中，本文提供了治疗和/或控制肾功能受损患者中复发性/难治性多发性骨髓瘤或其症状的方法，其包括向患有复发性/难治性多发性骨髓瘤的肾功能受损患者施用治疗有效量的化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
在一种实施方式中，本文提供了预防肾功能受损患者中复发性/难治性多发性骨髓瘤或其症状的方法，其包括向具有患复发性/难治性多发性骨髓瘤风险的肾功能受损患者施用有效量的化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
在某些实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制肾功能受损患者中复发性/难治性多发性骨髓瘤的方法。在某些实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制患者中复发性/难治性多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用有效量的化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
在某些实施方式中，化合物A的治疗或预防有效量为约0.005至约1,000mg/天、约0.01至约500mg/天、约0.01至约250mg/天、约0.01至约100mg/天、约0.1至约100mg/天、约0.5至约100mg/天、约1至约100mg/天、约0.01至约50mg/天、约0.1至约50mg/天、约0.5至约50mg/天、约1至约50mg/天、约0.02至约25mg/天或约0.05至约10mg/天。
在某些实施方式中，化合物A的治疗或预防有效量为约0.005至约1,000mg/天、约0.01至约500mg/天、约0.01至约250mg/天、约0.01至约100mg/天、约0.1至约100mg/天、约0.5至约100mg/天、约1至约100mg/天、约0.01至约50mg/天、约0.1至约50mg/天、约0.5至约50mg/天、约1至约50mg/天、约0.02至约25mg/天或约0.05至约10mg每隔一天。
在某些实施方式中，化合物A的治疗或预防有效量为约0.1、约0.2、约0.3、约0.5、约1、约2、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100或约150mg/天。
在一种实施方式中，用于本文所述的病况的化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的推荐日剂量范围在约0.5mg至约50mg/天的范围内，优选地，作为单一的每天一次的剂量施用，或者以划分剂量在一整天内施用。在一些实施方式中，所述剂量范围从约1mg至约50mg/天。在其他实施方式中，所述剂量范围从约0.5至约5mg/天。每天具体的剂量包括0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg/天。
在具体的实施方式中，建议的起始剂量可以是0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg/天。在另一种实施方式中，建议的起始剂量可以是0.5、1、2、3、4或5mg/天。所述剂量可以逐步升高至15、20、25、30、35、40、45和50mg/天。在具体的实施方式中，可以向NHL(例如，DLBCL)患者施用约25mg/天的量的化合物。在具体的实施方式中，可以向NHL(例如，DLBCL)患者施用约10mg/天的量的化合物A。
在某些实施方式中，治疗或预防有效量为约0.001至约100mg/kg/天、约0.01至约50mg/kg/天、约0.01至约25mg/kg/天、约0.01至约10mg/kg/天、约0.01至约9mg/kg/天、约0.01至约8mg/kg/天、约0.01至约7mg/kg/天、约0.01至约6mg/kg/天、约0.01至约5mg/kg/天、约0.01至约4mg/kg/天、约0.01至约3mg/kg/天、约0.01至约2mg/kg/天或约0.01至约1mg/kg/天。
施用剂量还可以表示为除mg/kg/天之外的单位。例如，肠胃外施用的剂量可以表示为mg/m2/天。本领域的技术人员将容易地知道如何将剂量从mg/kg/天转化为对于给定的受试者高度或体重或两者的mg/m2/天(参见，www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，对于体重为65kg的人，1mg/kg/天的剂量近似等于38mg/m2/天。
在某些实施方式中，所施用的化合物A的量足以提供处于稳态的化合物的血浆浓度，其范围为：约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM。
在其他实施方式中，所施用的化合物A的量足以提供处于稳态的化合物的血浆浓度，其范围为：约5至约100nM、约5至约50nM、约10至约100nM、约10至约50nM或约50至约100nM。
如本文所使用的，术语“处于稳态的血浆浓度”是在本文所提供的化合物施用一段时间之后所达到的浓度，所述化合物例如化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。一旦达到稳态，在化合物血浆浓度与时间有关的曲线上存在较少的峰值和谷值。
在某些实施方式中，所施用的化合物的量足以提供化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，其范围为：约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM。
在某些实施方式中，所施用的化合物的量足以提供化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，其范围为约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.01至约25μM、约0.01至约20μM、约0.02至约20μM、约0.02至约20μM或约0.01至约20μM。
在某些实施方式中，所施用的化合物的量足以提供化合物的曲线下面积(AUC)，其范围为：约100至约100,000ng*hr/mL、约1,000至约50,000ng*hr/mL、约5,000至约25,000ng*hr/mL或约5,000至约10,000ng*hr/mL。
在某些实施方式中，要使用本文所提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物之前未用抗癌疗法治疗。在某些实施方式中，要使用本文所提供的方法之一治疗的患者在施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物之前已用抗癌疗法治疗。在某些实施方式中，要使用本文所提供的方法之一治疗的患者对抗癌疗法发展出耐药性。
本文所提供的方法涵盖了不考虑患者年龄来治疗患者，尽管一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。本文还提供了治疗已进行手术以尝试治疗有争论的疾病或病症的患者以及未进行手术的患者的方法。由于癌症受试者具有不同的临床表现和不同的临床结果，因此基于他的预后，给予特定受试者的治疗可以是不同的。熟练的临床医师将能够容易地确定可以有效地用于治疗个体癌症受试者的具体的第二试剂、手术类型和非药物基标准疗法的类型而无需过度的实验。
基于待治疗的疾病和受试者的情况，可以通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻部、***、直肠、舌下或局部(例如，透皮或局部)施用途径施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。可以单独配制化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，或者可以以适合的剂量单位与适合于每种施用途径的可药用的赋形剂、载体、佐剂和媒介物一起配制。
在一种实施方式中，口服施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在另一种实施方式中，肠胃外施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在另一种实施方式中，静脉内施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物可以作为单一剂量递送，如(例如)单一弹丸注射剂或口服片剂或丸剂；或随时间递送，如(例如)随时间连续输注或随时间以划分的弹丸剂量施用。如有必要，可以反复施用所述化合物，例如，直至患者病情稳定或疾病消退，或直至患者疾病发展或经受不可接受的毒性。例如，实体瘤稳定的病情一般是指与上次测量相比，可测量病变的垂直直径增加不到25％或以上。Response EvaluationCriteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines，Journal of the National CancerInstitute 92(3)：205-216(2000)。通过本领域中已知的方法确定稳定的疾病或缺少稳定的疾病，所述方法如患者症状评价、身体检查、已使用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤显象以及其他通常接受的评价方式。
化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物可以每天施用一次(QD)，或者划分成多个每日剂量，如每天两次(BID)、每天三次(TID)和每天四次(QID)。另外，所述施用可以是连续的(即，连续日每日施用或者每日施用)、间歇的，例如，循环施用(即包括不施用药物停止数天、数周或数月)。如本文所使用的，术语“每天”旨在表示每天施用治疗性化合物(如化合物A)一次或一次以上，并施用(例如)一段时间。术语“连续”旨在表示每天施用治疗性化合物(如化合物A)，并施用至少10天至52周的不间断的一段时间。如本文所使用的术语“间歇的”或“间歇地”旨在表示以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，化合物A的间歇施用是每周施用1至6天，循环施用(例如，每天施用，连续施用2至8周，然后是停止期，不施用多至一周)，或者隔日施用。如本文所使用的术语“循环”意在表示每天或连续施用治疗性化合物(如化合物A)，但是有停止期。
在一些实施方式中，施用频率在约每日剂量至约每月剂量的范围内。在某些实施方式中，施用是每天一次，每天两次，每天三次，每天四次，每隔一天一次，每周两次，每周一次，每两周一次，每三周一次或每四周一次。在一种实施方式中，每天施用一次化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在另一种实施方式中，每天施用两次化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在另一种实施方式中，每天施用三次化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在另一种实施方式中，每天施用四次化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其药物仍用的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
在某些实施方式中，每天施用一次化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，施用一天至六个月，一周至三个月，一周至四周，一周至三周或一周至两周。在某些实施方式中，每天施用一次化合物A，或其可药用盐或溶剂化物，施用一周、两周、三周或四周。在一种实施方式中，每天施用一次化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，施用一周。在另一种实施方式中，每天施用一次化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，施用两周。在另一种实施方式中，每天施用一次化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，施用三周。在另一种实施方式中，每天施用一次化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其药物仍用的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，施用四周。
4.5.5.1与第二活性剂的组合疗法
化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物还可以与在本文所述的癌症的治疗和/或预防中有用的其他治疗剂混合或组合使用。
如本文所使用的，术语“结合”包括不止一种疗法(例如，一种或多种预防剂和/或治疗剂)的使用。然而，术语“结合”的使用不限制向患有疾病或病症的患者施用疗法(例如，预防剂和/或治疗剂)的顺序。可以在向受试者施用第二疗法(例如，预防剂或治疗剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)，与所述第二疗法一起或者在所述第二疗法之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)，施用第一疗法(例如，预防剂或治疗剂，如本文所提供的化合物，本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物)。本文还考虑了三重疗法。
化合物A和一种或多种第二活性剂向患者的施用可以同时进行或者通过相同或不同的施用途径顺序进行。用于特定活性剂的特定施用途径的适合性将取决于活性剂本身(例如，其是否可以口服施用而不会在进入血流之前分解)和待治疗的癌症。
化合物A的施用途径与第二疗法的施用途径无关。在一种实施方式中，口服施用化合物A。在另一种实施方式中，静脉内施用化合物A。因此，根据这些实施方式，口服或静脉内施用化合物A，并且可以口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、直肠、经***化、鼻内、脂质体、通过吸入法、***、眼内、通过导管或支架的局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂量形式施用所述第二疗法。在一种实施方式中，通过相同施用方式(口服或通过IV)施用化合物A和第二疗法。在另一种实施方式中，通过一种施用方式(例如，通过IV)施用化合物A，而通过另一种施用方式(例如，口服)施用第二试剂(抗癌剂)。
在一种实施方式中，以约1至约1000mg，约5至约500mg，约10至约350mg或约50至约200mg的量静脉内或皮下施用第二活性剂，每天施用一次或两次。第二活性剂的具体的量将取决于所使用的具体试剂、待治疗或控制的疾病类型、疾病的严重程度和阶段以及本文所提供的化合物A的量和同时施用于患者的任何任选的其他活性剂。在某些实施方式中，所述第二活性剂是奥利默森、GM-CSF、G-CSF、SCF、EPO、泰索帝、伊立替康、达卡巴嗪、反式视黄酸、拓扑替康、己酮可可碱、环丙沙星、***、长春新碱、多柔比星、COX-2抑制剂、IL2、IL8、IL18、IFN、阿糖胞苷、长春瑞滨或它们的组合。
在某些实施方式中，在4周或6周循环中在约5天内，以约1至约750mg/m2/天，约25至约500mg/m2/天，约50至约250mg/m2/天或约50至约200mg/m2/天的量皮下施用GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO。在某些实施方式中，可以以约60至约500mcg/m2的量在2小时内静脉内施用GM-CSF，或者以约5至约12mcg/m2/天的量皮下施用。在某些实施方式中，可以开始以约1mcg/kg/天的量皮下施用G-CSF，然后可以根据粒性白细胞总数的升高进行调节。可以以约300(在较小的患者中)或480mcg的量皮下施用维持剂量的G-CSF。在某些实施方式中，可以以10000单位的量每周皮下施用EPO三次。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与美法仑和***一起施用于淀粉样变性患者。在某些实施方式中，可以将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与类固醇一起施用于淀粉样变性患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与吉西他滨和顺铂一起施用于患局部发展或转移性移行细胞膀胱癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与如下所示的第二活性成分结合施用：与替莫唑胺结合施用于患有复发性或进行性脑肿瘤或复发性神经母细胞瘤的儿童患者；与塞来昔布、依托泊苷和环磷酰胺结合施用于患有复发性或进行性CNS癌症的患者；与temodar结合施用于患有复发性或进行性脑(脊)膜瘤、恶性脑(脊)膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、复发性脑肿瘤或新诊断的多形性胶质母细胞瘤的患者；与依立替康结合施用于患有复发性胶质母细胞瘤的患者；与卡铂结合施用于患有脑干神经胶质瘤的儿童患者；与丙卡巴肼结合施用于患有进行性恶性神经胶质瘤的儿童患者；与环磷酰胺结合施用于患有预后不良恶性脑肿瘤、新诊断的或复发的多形性胶质母细胞瘤的患者；与Gliadel结合施用于患有高度复发性恶性神经胶质瘤的患者；与替莫唑胺和他莫昔芬结合施用于患有退行发育性星形细胞瘤的患者；或与拓普替康结合施用于患有神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、退行发育性星形细胞瘤或退行发育性少突神经胶质瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与甲氨蝶呤、环磷酰胺、紫杉烷、abraxane、拉帕替尼、赫赛汀、芳香酶抑制剂、选择性***调节剂、***受体拮抗剂和/或PLX3397(Plexxikon)一起施用于患有转移性乳腺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与替莫唑胺一起施用于患有神经内分泌肿瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与吉西他滨一起施用于患有复发性或转移性头颈癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与吉西他滨一起施用于患有胰癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与ARISA、阿瓦斯汀、红豆杉醇和/或泰索帝一起施用于患有结肠癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与卡培他滨和/或PLX4032(Plexxikon)一起施用于患有难治性结肠直肠癌的患者或在一线疗法中失败的患者或在结肠或直肠腺癌中表现较差的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康一起施用于患有Dukes C&D结肠直肠癌的患者或之前进行过转移性结肠直肠癌治疗的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与卡培他滨、希罗达和/或CPT-11一起施用于患有难治性结肠直肠癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与卡培他滨和伊立替康一起施用于患有难治性结肠直肠癌的患者或患有不可切除性或转移性结肠直肠癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物单独施用于或与干扰素α或卡培他滨结合施用于患有不可切除性或转移性肝细胞癌的患者；或者与顺铂和塞替派一起施用于患有原发性或转移性肝癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与聚乙二醇化的干扰素α组合施用于具有卡波西肉瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与氟达拉滨、卡铂和/或拓扑替康组合施用于患有难治性或复发性或高危性急性骨髓性白血病的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与脂质体柔红霉素、拓扑替康和/或阿糖胞苷组合施用于患有不利的karo型急性成髓细胞白血病的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与吉西他滨、abraxane、厄洛替尼、吉非替尼和/或伊立替康组合施用于患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与卡铂和伊立替康组合施用于患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与多西他赛一起施用于患有非小细胞肺癌并且之前用carbo/VP 16和放射疗法进行过治疗的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与卡铂和/或泰索帝组合或与卡铂、pacilitaxel和/或胸部放射疗法组合施用于患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与泰索帝组合施用于患有IIIB或IV期非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与奥利默森组合施用于患有小细胞肺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与ABT-737(Abbott Laboratories)和/或obatoclax(GX15-070)组合施用于患有淋巴瘤及其他血癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物单独或与第二活性成分(如长春碱或氟达拉滨)结合施用于患有多种类型的淋巴瘤的患者，所述淋巴瘤包括，但不限于，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤或者复发性或难治性低度恶性囊泡淋巴瘤。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与泰索帝、IL-2、IFN、GM-CSF、PLX4032(Plexxikon)和/或达卡巴嗪组合施用于患有多种类型或阶段的黑素瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物单独施用于或与长春瑞滨组合施用于患有恶性间皮瘤或含胸膜移植物的IIIB期非小细胞肺癌或恶性胸膜渗漏间皮瘤综合征的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与***、唑来膦酸、palmitronate、GM-CSF、biaxin、长春碱、美法仑、白消安、环磷酰胺、IFN、palmidronate、***、二膦酸酯、塞来考昔、三氧化二砷、PEGINTRON-A、长春新碱或它们的组合一起施用于患有多种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与多柔比星(Doxil)、长春新碱和/或***(Decadron)一起施用于患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与红豆杉醇、卡铂、多柔比星、吉西他滨、顺铂、希罗达、紫杉醇、***或它们的组合一起施用于患有多种类型或阶段的卵巢癌(如腹膜癌、***状浆液性癌、难治性卵巢癌或复发性卵巢癌)的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与希罗达、5FU/LV、吉西他滨、伊立替康加吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、***、GM-CSF、塞来考昔、泰索帝、更昔洛韦、紫杉醇、多柔比星、多西他赛、雌莫司汀、Emcyt、denderon或它们的组合一起施用于患有多种类型或阶段的***癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrex或它们的组合一起施用于患有多种类型或阶段的肾细胞癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与IFN、COX-2抑制剂(如Celebrex)和/或舒林酸一起施用于患有多种类型或阶段的妇科、子宫或软组织肉瘤癌症的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与celebrex、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它们的组合一起施用于患有多种类型或阶段的实体瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与celebrex、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它们的组合一起施用于患有硬皮病或皮肤血管炎的患者。
本文还涵盖了增加抗癌药物或试剂的剂量的方法，该试剂或药物可安全有效的向患者施用，该方法包括向患者(例如，人)施用或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。可以从此方法中受益的患者是那些可能遭受副作用的患者，这些患者的副作用是与治疗特定的皮肤癌、皮下组织癌、***癌、脑癌、肺癌、肝癌、骨癌、肠癌、结肠癌、心脏癌、胰脏癌、肾上腺癌、肾癌、***癌、乳腺癌、结肠直肠癌或它们的组合的抗癌药物有关的。施用本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物能缓解或减轻严重的副作用，所述副作用是如此严重以致限制了抗癌药物的量。
在一种实施方式中，在与向患者施用抗癌药物有关的副作用发生之前、期间或之后，以约0.1至约150mg/天，约1至约50mg/天或约2至约25mg/天的量口服施用本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与具体的试剂(如肝素、阿司匹林、苄丙酮香豆素钠或G-CSF)一起施用，以避免与抗癌药物有关的副作用，例如但不限于，中性粒细胞减少或血小板减少。
在一种实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与其他活性成分(其包括(但不限于)抗癌药、抗炎剂、抗组胺药、抗生素和类固醇)一起施用于患有与不希望的血管生成有关或以之为特征的疾病和病症的患者。
在另一种实施方式中，本文涵盖了治疗、预防和/或控制癌症的方法，其包括结合常规疗法(例如，在此之前、与此同时或在此之后)施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物，所述常规疗法包括(但不限于)目前用于治疗、预防或控制癌症的手术、免疫疗法、生物学疗法、放射疗法或其他非药物基疗法。本文所提供的化合物与常规疗法的结合使用可以提供独特的治疗方案，该治疗方案对于某些患者具有意想不到的效果。不受理论的限制，据信当与常规疗法一同施用时，化合物A可以提供相加或协同效果。
如在本文中其他部分所讨论的，本文涵盖了减少、治疗和/或预防与常规疗法有关的副作用或不希望的作用的方法，所述常规疗法包括(但不限于)手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物学疗法和免疫疗法。本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物以及其他活性成分可以在与常规疗法有关的副作用发生之前、期间或之后施用于患者。
在一种实施方式中，化合物A可以在使用常规疗法之前、期间或之后以约0.1至约150mg，约1至约25mg或约2至约10mg的量单独或结合本文所公开的第二活性剂(参见，例如，5.4节)每天口服施用。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与多西他赛一起施用于患有非小细胞肺癌并且之前用carbo/VP 16和放射疗法进行过治疗的患者。
4.5.5.2与移植疗法的结合使用
本文所提供的化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物可以用于降低移植物抗宿主病(GVHD)的风险。因此，本文涵盖了治疗、预防和/或控制癌症的方法，其包括结合移植疗法施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
如本领域技术人员所意识到的，癌症治疗通常基于疾病的阶段和机制。例如，在癌症的某一阶段，由于不可避免的白血病转化的发生，外周血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓的移植可能是必需的。本文所提供的化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物与移植疗法的组合使用提供了独特并且出人意料的协同作用。具体地，当与移植疗法同时在患有癌症的患者中施用时，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物表现出可以提供相加或协同效果的免疫调节活性。
化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物可以结合移植疗法一起起作用，以减少与移植术侵入性操作相关的并发症和GVHD风险。本文涵盖了治疗、预防和/或控制癌症的方法，所述方法包括在脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓移植之前、期间或之后，向患者(例如，人)施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。在美国专利No.7498171中公开了适合在本文所提供的方法中使用的干细胞的一些实例，该专利的公开内容以其全部内容作为参考并入本文。
在一种实施方式中，在自体周围血祖细胞的移植之前、期间或之后，向患有多发性骨髓瘤的患者施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
在另一种实施方式中，在干细胞移植之后，向患有复发性多发性骨髓瘤的患者施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
在另一种实施方式中，在自体干细胞移植后，向患有多发性骨髓瘤的患者施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物和***作为维持疗法。
在另一种实施方式中，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物和***作为低风险移植后补救疗法施用于患有多发性骨髓瘤的患者。
在另一种实施方式中，在自体骨髓移植后，向患有多发性骨髓瘤的患者施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物和***作为维持疗法。
在另一种实施方式中，在施用高剂量的美法仑和自体干细胞移植后向患有化疗反应性多发性骨髓瘤的患者施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
在另一种实施方式中，在自体CD34-选择性外周干细胞移植后，向患有多发性骨髓瘤的患者施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物和PEG INTRO-A作为维持疗法。
在另一种实施方式中，向患有新近诊断的多发性骨髓瘤的患者施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物和移植后强化化学疗法以评价抗血管生成。
在另一种实施方式中，在高剂量的美法仑治疗和外周血液干细胞移植后，作为DCEP实变之后的维持疗法，向患有多发性骨髓瘤的65岁或年龄更大的患者施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物和***。
在一种实施方式中，在自体周围血祖细胞的移植之前、期间或之后，向患有NHL(例如，DLBCL)的患者施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
在另一种实施方式中，在干细胞移植之后，向患有NHL(例如，DLBCL)的患者施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
4.5.5.3循环疗法
在某些实施方式中，向患者循环施用本文所提供的预防性或治疗性试剂。循环疗法涉及在一段时间内施用活性剂，然后停止一段时间，然后重复此施用顺序。循环疗法可减少对一种或多种疗法的耐药性的发展、避免或减少一种疗法的副作用和/或提高治疗效力。
因此，在某些实施方式中，将本文提供的化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物在4-6个周(其中停止施用约1或2周)内以单个或划分剂量每日施用。循环法还允许增加给药循环的频率、次数和时长。因此，在某些实施方式中，本文涵盖了当单独施用时，本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物比典型情况下更多次循环的施用。在某些实施方式中，本文所提供的化合物，例如，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物以将典型地引起患者剂量限制性毒性的更多次循环施用，且该患者没有施用第二活性成分。
在一种实施方式中，按约0.1至约150mg/d的剂量每天连续施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物3或4周，接着休息1或2周。
在另一种实施方式中，在4-6周的循环中，口服施用化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物和第二活性成分，其中在施用第二活性成分之前30-60分钟施用化合物A。在某些实施方式中，化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物和第二活性成分的组合在每次循环内通过静脉输注施用约90分钟。在某些实施方式中，一个循环包括每天施用约0.1至约150mg/天的化合物A，或对映异构体或其对映异构体的混合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物和约50至约200mg/m2/天的第二活性成分，施用3至4周，然后停止1或2周。在某些实施方式中，将组合治疗施用于患者的循环次数将为约1至约24次循环，约2至约16次循环，或约4至约3次循环。
5.实施例
通过参考以下实施例，可以更充分地理解本文所提供的实施方式。这些实施例旨在说明本文所提供的药物组合物和剂量形式，但是不以任何方式进行限制。
5.1实施例1：化合物A剂量胶囊
表1举例说明了在#4胶囊中0.3mg强度化合物A的单一剂量单位的分批制剂和单一剂量制剂。
表1.0.3mg强度化合物A胶囊的制剂
*表示提供0.3mg化合物A的游离碱的效力(即提供0.3mg 100％纯化合物A的量)的化合物A的盐形式的量。
将化合物A与一部分无水乳糖和预胶凝淀粉预混合。将预混合物通过0.032英寸/20目筛。将剩余的乳糖研磨通过0.032英寸/20目筛。将预混合物与剩余的乳糖混合。向该混合物中，进一步混入硬脂酸，所述硬脂酸通过0.0232英寸/30目筛。将最终混合物包封在#4胶囊中。
表2举例说明了在#4胶囊中0.1mg强度化合物A的单一剂量单位的分批制剂和单一剂量制剂。
表2.0.1mg强度化合物A胶囊的制剂
*表示提供0.1mg化合物A的游离碱的效力(即提供0.1mg 100％纯化合物A的量)的化合物A的盐形式的量。
将化合物A与一部分无水乳糖和预胶凝淀粉预混合。将预混合物通过0.032英寸/20目筛。将剩余的乳糖研磨通过0.032英寸/20目筛。将预混合物与剩余的乳糖混合。向该混合物中，进一步混入硬脂酸，所述硬脂酸通过0.0232英寸/30目筛。将最终混合物包封在#4胶囊中。
表3举例说明了在#3胶囊中0.2mg强度化合物A的单一剂量单位的分批制剂和单一剂量制剂。
表3.0.2mg强度化合物A胶囊的制剂
*表示提供0.2mg化合物A的游离碱的效力(即提供0.2mg 100％纯化合物A的量)的化合物A的盐形式的量。
将化合物A与一部分无水乳糖和预胶凝淀粉预混合。将预混合物通过0.032英寸/20目筛。将剩余的乳糖研磨通过0.032英寸/20目筛。将预混合物与剩余的乳糖混合。向该混合物中，进一步混入硬脂酸，所述硬脂酸通过0.0232英寸/30目筛。将最终混合物包封在#3的胶囊中。
表4举例说明了在#3胶囊中0.5mg强度化合物A的单一剂量单位的分批制剂和单一剂量制剂。
表4.0.5mg强度化合物A胶囊的制剂
*表示提供0.5mg化合物A的游离碱的效力(即提供0.5mg 100％纯化合物A的量)的化合物A的盐形式的量。
将化合物A与一部分无水乳糖和预胶凝淀粉预混合。将预混合物通过0.032英寸/20目筛。将剩余的乳糖研磨通过0.032英寸/20目筛。将预混合物与剩余的乳糖混合。向该混合物中，进一步混入硬脂酸，所述硬脂酸通过0.0232英寸/30目筛。将最终混合物包封在#3的胶囊中。
5.2实施例2：制剂的稳定性
在40℃/75％RH下评价了0.3mg强度的PD01-082制剂(上表1中所述)以及下表5-7中所述的其他0.3mg强度制剂的加速稳定性，并且确定了初始、1个月、3个月和6个月的时间段内的杂质水平。为了确定杂质水平，使用以下条件，采用HPLC梯度法：
柱：XBridge C18柱，4.6×150mm，3.5μm粒径
温度：自动进样器：环境温度；柱：40℃
流动相：A：20mM乙酸铵∶乙腈(95∶5，v/v)
B：20mM乙酸铵∶乙腈(10∶90，v/v)
流速：1.0mL/min
进样体积：50μL
检测：UV，240nm
运行时间：20分钟。
表5.0.3mg强度化合物A胶囊的制剂PD01-076
*表示提供0.3mg化合物A的游离碱的效力(即提供0.3mg 100％纯化合物A的量)的化合物A的盐形式的量。
表6.0.3mg强度化合物A胶囊的制剂PD01-078
*表示提供0.3mg化合物A的游离碱的效力(即提供0.3mg 100％纯化合物A的量)的化合物A的盐形式的量。
表7.0.3mg强度化合物A胶囊的制剂PD01-080
*表示提供0.3mg化合物A的游离碱的效力(即提供0.3mg 100％纯化合物A的量)的化合物A的盐形式的量。
下表8-11中总结了结果。根据表8中所示的数据，当在40℃/75％RH中进行时，观察到制剂PD01-082显示出最小的杂质量。然而，在相同条件下，明胶包封的制剂PD01-076、PD01-078和PD01-080显示出增加的总杂质量。此外，当包封在羟丙基甲基纤维素(HPMC)中时，在40℃/75％RH，表9显示制剂PD01-082具有类似的稳定性谱。PD01-082还在整个研究时间段内维持了性能特征。意外地，尽管所有测试制剂含有无水或低含水量的赋形剂，但是在所有测试制剂中，仅制剂PD01-082显示出可接受的稳定性谱。这些结果显示本文所提供的制剂PD01-082对临床及其他使用具有足够的稳定性。
的确，PD01-082的稳定性消除了在干燥剂衬里瓶(desiccant-lined bottle)中存储PD01-082胶囊的需要，从而使得能够以显著较低的成本在标准高密度聚乙烯(HDPE)瓶中存储。表10和表11中提供的数据显示干燥剂衬里瓶将PD01-076和PD01-078的稳定性提高至与较便宜的HDPE瓶中的PD01-082相当的水平。尽管制剂PD01-076和PD01-078在干燥剂衬里瓶中可能是可用的，但是制剂PD01-082意外的特征消除了使用昂贵衬里瓶的需要，从而导致显著的成本节省。
表8.HDPE瓶中的明胶胶囊 40℃/75％RH的总杂质
表9.HDPE瓶中的HPMC胶囊40℃/75％RH的总杂质
表10.干燥剂衬里瓶中的明胶胶囊 40℃/75％RH的总杂质
表11.干燥剂衬里瓶中的HPMC胶囊 40℃/75％RH的总杂质
尽管本文提供了某些具体实施方式的实例，但是对于本领域技术人员来说，显而易见的是可以做出多种改变和变化。这些变化还意欲处于所附权利要求的范围内。

Claims (75)

1.胶囊形式的口服剂量形式，其包含：1)所述剂量形式总重量的约0.1wt％至约3wt％的量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；2)所述口服剂量形式总重量的约90wt％至99.9wt％的量的载体或赋形剂，其中所述载体或赋形剂为淀粉、乳糖或其混合物。
2.根据权利要求1所述的口服剂量形式，其中，化合物A以所述剂量形式总重量的约0.1wt％至约1wt％的量存在。
3.根据权利要求1所述的口服剂量形式，其中，所述载体或赋形剂以所述剂量形式总重量的约95wt％至约99.9wt％的量存在。
4.根据权利要求1所述的口服剂量形式，其中，所述载体或赋形剂为淀粉和乳糖的混合物。
5.根据权利要求4所述的口服剂量形式，其中，所述淀粉为预胶凝淀粉。
6.根据权利要求4所述的口服剂量形式，其中，所述乳糖为无水乳糖。
7.根据权利要求1所述的口服剂量形式，还包含所述剂量形式总重量的0.01至1wt％的润滑剂。
8.根据权利要求7所述的口服剂量形式，其中，所述润滑剂以所述剂量形式总重量的0.1wt％至0.5wt％的量存在。
9.根据权利要求7或8所述的口服剂量形式，其中，所述润滑剂为硬脂酸。
10.口服剂量形式，其重量为约75mg并且包含：1)提供0.3mg化合物A效力的量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用载体或赋形剂。
11.根据权利要求10所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含淀粉。
12.根据权利要求11所述的剂量形式，其中，所述淀粉为预胶凝淀粉。
13.根据权利要求12所述的剂量形式，其中，所述预胶凝淀粉以约18.075mg的量存在。
14.根据权利要求10所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含硬脂酸。
15.根据权利要求14所述的剂量形式，其中，所述硬脂酸以约0.225mg的量存在。
16.根据权利要求10所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含乳糖。
17.根据权利要求16所述的剂量形式，其中，所述乳糖为无水乳糖。
18.根据权利要求17所述的剂量形式，其中，所述无水乳糖以使所述组合物总重量达到约75mg的量存在。
19.根据权利要求10所述的剂量形式，其以4号或更大的胶囊的形式施用。
20.口服剂量形式，其重量为约75mg并且包含：1)提供0.1mg化合物A效力的量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用载体或赋形剂。
21.根据权利要求20所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含淀粉。
22.根据权利要求21所述的剂量形式，其中，所述淀粉为预胶凝淀粉。
23.根据权利要求22所述的剂量形式，其中，所述预胶凝淀粉以约18.75mg的量存在。
24.根据权利要求20所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含硬脂酸。
25.根据权利要求24所述的剂量形式，其中，所述硬脂酸以约0.225mg的量存在。
26.根据权利要求20所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含乳糖。
27.根据权利要求26所述的剂量形式，其中，所述乳糖为无水乳糖。
28.根据权利要求27所述的剂量形式，其中，所述无水乳糖以使所述组合物总重量达到约75mg的量存在。
29.根据权利要求20所述的剂量形式，其以4号或更大的胶囊的形式施用。
30.口服剂量形式，其重量为约150mg并且包含：1)提供0.2mg化合物A效力的量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用载体或赋形剂。
31.根据权利要求30所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含淀粉。
32.根据权利要求31所述的剂量形式，其中，所述淀粉为预胶凝淀粉。
33.根据权利要求32所述的剂量形式，其中，所述预胶凝淀粉以约37.5mg的量存在。
34.根据权利要求30所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含硬脂酸。
35.根据权利要求34所述的剂量形式，其中，所述硬脂酸以约0.45mg的量存在。
36.根据权利要求30所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含乳糖。
37.根据权利要求36所述的剂量形式，其中，所述乳糖为无水乳糖。
38.根据权利要求37所述的剂量形式，其中，所述无水乳糖以使所述组合物总重量达到约150mg的量存在。
39.根据权利要求30所述的剂量形式，其以3号或更大的胶囊的形式施用。
40.口服剂量形式，其重量为约125mg并且包含：1)提供0.5mg化合物A效力的量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用载体或赋形剂。
41.根据权利要求40所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含淀粉。
42.根据权利要求41所述的剂量形式，其中，所述淀粉为预胶凝淀粉。
43.根据权利要求42所述的剂量形式，其中，所述预胶凝淀粉以约31.25mg的量存在。
44.根据权利要求40所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含硬脂酸。
45.根据权利要求44所述的剂量形式，其中，所述硬脂酸以约0.375mg的量存在。
46.根据权利要求40所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含乳糖。
47.根据权利要求46所述的剂量形式，其中，所述乳糖为无水乳糖。
48.根据权利要求47所述的剂量形式，其中，所述无水乳糖以使所述组合物总重量达到约125mg的量存在。
49.根据权利要求40所述的剂量形式，其以3号或更大的胶囊的形式施用。
50.用于治疗、预防或控制疾病或病症的方法，包括向患者施用根据权利要求1至49中任一项所述的口服剂量形式，其中所述疾病或病症为癌症、狼疮、硬皮病、冻疮样狼疮、结节病、干燥综合症、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合征、重症肌无力、阿狄森氏病、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、抗磷脂综合症(原发性或继发性)、哮喘、自身免疫性胃炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴组织增生病、自身免疫性血小板减少性紫癜、巴洛病、贝切特氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、脂泻病、恰加斯氏病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、疤痕性类天疱疮(例如，粘膜类天疱疮)、冷凝集素病、德戈斯病、疱疹样皮炎、特发性混合型冷沉淀球蛋白血症、古德帕斯彻氏综合症、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合症、桥本氏甲状腺炎(桥本氏病；自身免疫性甲状腺炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、幼年型关节炎、扁平苔癣、梅尼埃病、混合性***病、硬斑病、发作性睡病、神经性肌强直、小儿自身免疫性神经精神障碍(PANDA)、寻常型天疱疮、恶性贫血病、多发性结节性动脉炎、多软骨炎、风湿性多肌痛、原发性无γ球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、雷诺病(雷诺现象)、莱特尔氏综合症、复发性多软骨炎、风湿热、干燥综合征、僵人综合症(默-沃二氏综合征)、高安氏动脉炎、颞动脉炎(巨细胞性动脉炎)、葡萄膜炎、血管炎(例如，与红斑狼疮无关的血管炎)、白癜风或韦格内氏肉芽肿。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述癌症为晚期恶性肿瘤、淀粉样变病、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移肿瘤、多形性成神经胶质细胞瘤、成神经胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、退行发育性星形细胞瘤、退行发育性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C期和D期结肠直肠癌、不可切除直肠结肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、karo型急性成髓细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、表皮T细胞淋巴瘤、表皮B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、低级别滤泡淋巴瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜渗漏间皮瘤综合征、腹膜癌、***状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、表皮脉管炎、郎格罕细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、耐激素性***癌、可切除的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、Waldenstrom氏巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖性***癌、雄激素依赖型IV期非转移性***癌、非激素敏感性***癌、非化疗敏感性***癌、***状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌或平滑肌瘤。
52.根据权利要求50所述的方法，其中，所述癌症为血源性肿瘤。
53.根据权利要求50所述的方法，其中，所述癌症是骨髓瘤或淋巴瘤。
54.根据权利要求50所述的方法，其中，所述癌症是实体瘤。
55.根据权利要求50所述的方法，其中，所述癌症为乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、***癌、胰腺癌或肾癌。
56.根据权利要求50所述的方法，其中，所述癌症为肝细胞癌、***癌、卵巢癌或成胶质细胞瘤。
57.根据权利要求50所述的方法，其中，所述癌症为非霍奇金淋巴瘤。
58.根据权利要求57所述的方法，其中，所述非霍奇金淋巴瘤为弥漫性大B-细胞淋巴瘤。
59.根据权利要求58所述的方法，其中，所述弥漫性大B-细胞淋巴瘤具有激活的B细胞表型。
60.根据权利要求59所述的方法，其中，所述弥漫性大B-细胞淋巴瘤的特征在于在RIVA、U2932、TMD8或OCI-Ly10细胞系中过表达的一种或多种生物标志物的表达。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的方法或剂量形式，其中，所述癌症为复发性或难治性的。
62.根据权利要求1至61中任一项所述的方法或剂量形式，其中，所述癌症为耐药性的。
63.根据权利要求1至49中任一项所述的口服剂量形式，用于治疗、预防或控制疾病或病症的方法中，其中所述方法包括向患者施用所述口服剂量形式，其中所述疾病或病症为癌症、狼疮、硬皮病、冻疮样狼疮、结节病、干燥综合症、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合征、重症肌无力、阿狄森氏病、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、抗磷脂综合症(原发性或继发性)、哮喘、自身免疫性胃炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴组织增生病、自身免疫性血小板减少性紫癜、巴洛病、贝切特氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、脂泻病、恰加斯氏病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、疤痕性类天疱疮(例如，粘膜类天疱疮)、冷凝集素病、德戈斯病、疱疹样皮炎、特发性混合型冷沉淀球蛋白血症、古德帕斯彻氏综合症、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合症、桥本氏甲状腺炎(桥本氏病；自身免疫性甲状腺炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、幼年型关节炎、扁平苔癣、梅尼埃病、混合性***病、硬斑病、发作性睡病、神经性肌强直、小儿自身免疫性神经精神障碍(PANDA)、寻常型天疱疮、恶性贫血病、多发性结节性动脉炎、多软骨炎、风湿性多肌痛、原发性无γ球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、雷诺病(雷诺现象)、莱特尔氏综合症、复发性多软骨炎、风湿热、干燥综合征、僵人综合症(默-沃二氏综合征)、高安氏动脉炎、颞动脉炎(巨细胞性动脉炎)、葡萄膜炎、血管炎(例如，与红斑狼疮无关的血管炎)、白癜风或韦格内氏肉芽肿。
64.用于根据权利要求63所述使用的口服剂量形式，其中，所述癌症为晚期恶性肿瘤、淀粉样变病、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移肿瘤、多形性成神经胶质细胞瘤、成神经胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、退行发育性星形细胞瘤、退行发育性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C期和D期结肠直肠癌、不可切除直肠结肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、karo型急性成髓细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、表皮T细胞淋巴瘤、表皮B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、低级别滤泡淋巴瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜渗漏间皮瘤综合征、腹膜癌、***状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、表皮脉管炎、郎格罕细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、耐激素性***癌、可切除的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、Waldenstrom氏巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖性***癌、雄激素依赖型IV期非转移性***癌、非激素敏感性***癌、非化疗敏感性***癌、***状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌或平滑肌瘤。
65.用于根据权利要求63所述使用的口服剂量形式，其中，所述癌症为血源性肿瘤。
66.用于根据权利要求63所述使用的口服剂量形式，其中，所述癌症为骨髓瘤或淋巴瘤。
67.用于根据权利要求63所述使用的口服剂量形式，其中，所述癌症为实体瘤。
68.用于根据权利要求63所述使用的口服剂量形式，其中，所述癌症为乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、***癌、胰腺癌或肾癌。
69.用于根据权利要求63所述使用的口服剂量形式，其中，所述癌症为肝细胞癌、***癌、卵巢癌或成胶质细胞瘤。
70.用于根据权利要求63所述使用的口服剂量形式，其中，所述癌症为非霍奇金淋巴瘤。
71.用于根据权利要求70所述使用的口服剂量形式，其中，所述非霍奇金淋巴瘤为弥漫性大B-细胞淋巴瘤。
72.用于根据权利要求71所述使用的口服剂量形式，其中，所述弥漫性大B-细胞淋巴瘤具有激活的B细胞表型。
73.用于根据权利要求72所述使用的口服剂量形式，其中，所述弥漫性大B-细胞淋巴瘤的特征在于在RIVA、U2932、TMD8或OCI-Ly10细胞系中过表达的一种或多种生物标志物的表达。
74.根据权利要求1至73中任一项所述的剂量形式，其中，所述癌症为复发性或难治性的。
75.根据权利要求1至74中任一项所述的剂量形式，其中，所述癌症为耐药性的。
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