CN105884729B - 一种4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑羟基‑6‑甲基‑3‑乙酰胺基吡喃酮类化合物。本发明还公开了前述4‑羟基‑6‑甲基‑3‑乙酰胺基吡喃酮类化合物的制备方法和在制备抗菌药物中的应用。与现有技术相比，本发明采用生物电子等排原理进行结构改造，所得产品经检测具有很好的抗菌活性，对真菌具有很好的抑制作用。同时，本发明方法操作简单，易于推广。

Description

一种4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物及其制备方 法与应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
近年来，随着大量抗生素、抗肿瘤药物、激素和免疫抑制剂等药物使用，以及放化疗和静脉插管、血液透析等介入性操作，病人的免疫力下降，极易被本来不显病原性条件致病真菌侵入造成深部感染。这种威胁生命的真菌感染(IFIs)呈快速增长趋势，严重威胁人民的健康。目前，虽然外用疗法已能治愈大多数浅部真菌病患者，但能治疗深部真菌病的药物还很少，主要是多烯类和唑类，但存在副作用及随之而来耐药菌株的增多，积极开发安全高效的新型抗真菌药物在临床应用中极为迫切。
曼尼希反应对于新药的合成很重要。已报道曼尼希碱可作为潜在的生物活性剂,多数衍生物具有抗菌、抗癌、抗肿瘤、镇痛和抗炎性痛等活性。许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应,可得到相应的曼尼希碱,获得理化性质较好的前药。药物制成曼尼希碱后具有某些活性,它能改善药物理化性质,如稳定性、溶解度；或改善药物的其他活性,如抗炎、抗癌、抗结核等。此外脱氢醋酸是一种新型广谱抗菌防腐剂，具有很强的抑制酵母菌、霉菌和细菌发育的作用，防腐效果优于苯甲酸钠和山梨酸钾，是***粮农组织和世界卫生组织批准使用的一种安全食品防腐、防霉、杀菌保鲜剂，体内无蓄积，是一种绿色天然抗菌防腐剂，目前已普遍用于食品生产中。
基于脱氢醋酸优异的抗菌及安全性特点，经过曼尼希反应获得曼尼希碱化合物，根据专利CN 103360308 A表明适当延长链状基团能提高其抑菌活性，疏水作用增加的同时可能提高了化合物的透膜性，有望获得较强抗真菌感染药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物，以解决现有技术存在的药物不足、抗菌力不理想和抗菌谱较窄等问题。
本发明还要解决的技术问题是提供上述4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物的制备方法。
本发明最后要解决的技术问题是提供上述4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物在制备抗菌药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种由如下通式(Ⅰ)表示的4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物：
其中，
R1为烷基，优选碳数为1～4的直链烷基或支链烷基；进一步的，R1优选为甲基、乙基或异丙基；
R2为烷基，优选碳数为1～4的直链烷基或支链烷基；进一步的，R2优选为甲基、乙基或异丙基；
或者，
R1与R2与N相连成环，优选为5～8元环；进一步的，优选R1、R2和与R1、R2相连的氮原子形成哌啶基。
其中，优选如下结构的4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物：
上述4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物(Ⅰ)的制备方法，它包括如下步骤：
(1)将多聚甲醛(III)和胺类化合物(IV)溶于有机溶剂中备用；
(2)在酸性条件下将脱氢醋酸(II)溶液滴加至步骤(1)中所得的混合体系中，反应完成后经后处理，即得4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物(Ⅰ)；
步骤(1)中，所述的有机溶剂为乙醇或乙腈。
步骤(2)中，所述的酸性条件是指向步骤(1)中所得的混合体系中通入氯化氢气体，使骤(1)中所得的混合体系中pH为5～7。
步骤(2)中，所述的脱氢醋酸(II)溶液为脱氢醋酸(II)的乙醇溶液或脱氢醋酸(II)的乙腈溶液；其中，溶解脱氢醋酸(II)所用溶剂与步骤(1)中的有机溶剂相同。
步骤(2)中，反应温度为20～60℃，反应时间为2～8h。
步骤(2)中，所述的后处理的方法为：将反应完成后所得混合体系进行抽滤，液体部分经浓缩除去有机溶剂后，溶于乙酸乙酯中，经水洗和饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水Na2SO4干燥，干燥后再次浓缩，最后经柱层析，即可。
其中，脱氢醋酸(II)、多聚甲醛(III)和胺类化合物(IV)的摩尔比为1：1～10：1～10。
上述制备方法的反应式如下：
上述4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物在制备抗菌药物中的应用也在本发明的保护范围之内。
其中，所述的抗菌药物为抗真菌药物。
有益效果：
与现有技术相比，本发明采用生物电子等排原理进行结构改造，所得产品经检测具有很好的抗菌活性，对真菌具有很好的抑制作用。同时，本发明方法操作简单，易于推广。
附图说明
图1为实施例2中制备得到的3-[3-(二乙胺基)-1-丙酰基]-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：3-[3-(二甲胺基)-1-丙酰基]-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的合成
在100mL三口烧瓶中加入溶有多聚甲醛(7.5g,25mmol)、二甲胺(1.125g,25mmol)的乙醇溶液40mL，室温搅拌反应0.5h后，采用滴液漏斗向反应瓶中滴加脱氢醋酸(0.84g,5mmol)的乙醇溶液，同时通入由浓硫酸与氯化钠新制备的氯化氢气体，使得pH为5～7，升温至40℃反应2h后点板TLC监控反应，4h后原料反应不再变化抽滤除去不溶物，溶液浓缩除去乙醇，乙酸乙酯溶解后，水洗，饱和氯化钠洗，合并有机相，无水Na2SO4干燥后浓缩，粗品柱层析，得到黄色固体化合物(0.2025g,18.0％)。b.p.349.7±4℃。ESI-MS:C11H15NO4,[M+H]+测量值:226.1068,理论值:226.1074；[M+Na]+测量值:248.0871,理论值:248.0893,.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.22(s,3H,-CH＝CCH 3),2.84(s,6H,-CH＝CCH 3),3.04(t,2H,-COCH 2-),3.48(t,2H,-CH 2N-),6.18(s,1H,-C＝CH),12.68(s,1H,-OH)。
实施例2：3-[3-(二乙胺基)-1-丙酰基]-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的合成
在100mL三口烧瓶中加入溶有多聚甲醛(7.5g,25mmol)、二乙胺(1.827g,25mmol)的乙醇溶液40mL，室温搅拌反应0.5h后，采用滴液漏斗向反应瓶中滴加脱氢醋酸(0.84g,5mmol)的乙醇溶液，同时通入由浓硫酸与氯化钠新制备的氯化氢气体，使得pH为5～7，升温至45℃反应2h后点板TLC监控反应，5h后原料反应不再变化抽滤除去不溶物，溶液浓缩除去乙醇，乙酸乙酯溶解后，水洗，饱和氯化钠洗，合并有机相，无水Na2SO4干燥后浓缩，粗品柱层析，得到黄色固体化合物(0.2658g,21.6％)。m.p.239±1℃。ESI-MS:C13H19NO4,[M+H]+测量值:254.1387,理论值:253.1314；[M+Na]+测量值:276.1206.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.15(m,6H,-CH2CH 3),1.99(s,3H,-CH 3),2.94(t,2H,-COCH 2-),3.01(m,4H,-NCH 2-),3.52(t,2H,-CH 2N-),6.18(s,1H,-C＝CH-),12.68(s,1H,-OH)。核磁共振氢谱图见图1。
实施例3：3-[3-(二异丙胺基)-1-丙酰基]-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的合成
在100mL三口烧瓶中加入溶有多聚甲醛(7.5g,25mmol)、二异丙胺(2.525g,25mmol)的乙醇溶液40mL，室温搅拌反应0.5h后，采用滴液漏斗向反应瓶中滴加脱氢醋酸(0.84g,5mmol)的乙醇溶液，同时通入由浓硫酸与氯化钠新制备的氯化氢气体，使得pH为5～7，升温至45℃反应2h后点板TLC监控反应，5h后原料反应不再变化抽滤除去不溶物，溶液浓缩除去乙醇，乙酸乙酯溶解后，水洗，饱和氯化钠洗，合并有机相，无水Na2SO4干燥后浓缩，粗品柱层析，得到黄色固体化合物(0.167g,23.8％)。m.p.197.3℃。ESI-MS:C15H23NO4,[M+H]+测量值:282.1627,[M+Na]+测量值:304.1519.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.0(d,12H,-CH 3),2.22(s,3H,-C＝CCH 3),2.69(m,2H,-NCH-),3.04(t,2H,-COCH 2-),3.48(t,2H,-CH 2N-),6.18(s,1H,-C＝CH-),11.25(s,1H,-OH)。
实施例4：3-[3-(甲乙胺基)-1-丙酰基]-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的合成
在100mL三口烧瓶中加入溶有多聚甲醛(7.5g,25mmol)、甲乙胺(1.475g,25mmol)的乙醇溶液40mL，室温搅拌反应0.5h后，采用滴液漏斗向反应瓶中滴加脱氢醋酸(0.84g,5mmol)的乙醇溶液，同时通入由浓硫酸与氯化钠新制备的氯化氢气体，使得pH为5～7，升温至45℃反应2h后点板TLC监控反应，5h后原料反应不再变化抽滤除去不溶物，溶液浓缩除去乙醇，乙酸乙酯溶解后，水洗，饱和氯化钠洗，合并有机相，无水Na2SO4干燥后浓缩，粗品柱层析，得到黄色固体化合物(0.147g,24.7％)。m.p.188.5℃。ESI-MS:C12H17NO4,[M+H]+测量值:240.123；[M+Na]+测量值:262.105.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.02(t,3H,-CH 3),2.18(s,3H,-CH 3),2.22(s,3H,-CH 3-),3.14(t,2H,-COCH 2-),3.48(t,2H,-CH 2N-),6.18(s,1H,-C＝CH-),10.06(s,1H,-OH)。
实施例5：3-[3-哌啶-1-丙酰基]-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的合成
在100mL三口烧瓶中加入溶有多聚甲醛(7.5g,25mmol)、哌啶(2.125g,25mmol)的乙醇溶液40mL，室温搅拌反应0.5h后，采用滴液漏斗向反应瓶中滴加脱氢醋酸(0.84g,5mmol)的乙醇溶液，同时通入由浓硫酸与氯化钠新制备的氯化氢气体，使得pH为5～7，升温至45℃反应2h后点板TLC监控反应，5h后原料反应不再变化抽滤除去不溶物，溶液浓缩除去乙醇，乙酸乙酯溶解后，水洗，饱和氯化钠洗，合并有机相，无水Na2SO4干燥后浓缩，粗品柱层析，得到黄色固体化合物(1.669g,25.2％)。m.p.140℃。ESI-MS:C14H19NO4,[M+H]+测量值:266.1387；[M+Na]+测量值:288.1206.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.37-2.42(m,10H,-CH 2-),2.22(s,3H,-CH 3),3.06(t,2H,-COCH 2),3.48(t,2H,-CH 2N-),6.18(s,1H,-C＝CH-),11.28(s,1H,-OH)。
实施例6：
对上述实施例1～5所得的4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物进行初步的体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC,μg/mL)研究，方法如下：
对以上化合物1～5进行了初步的药效学研究，如表1，广藿香酮为对照组，采用的评价方法为平板菌落计数法，对用生理盐水冲洗两次，然后按10倍梯度稀释，每个梯度取一定量体积进行涂板，过夜培养后进行菌落计数，确定每毫升菌液中菌落数。然后将各样品加入到1mL的菌液(约1x106CFU的菌落)，37℃温育培养4h,24h,48h后，各时间点每样取100μl进行菌落计数，根据各样品各时间点的菌落数与溶剂对照组各时间点菌落数的百分比，确定各样品的药效，以杀死99.9％以上细菌的药物浓度作为待测化合物的MBC值。活性数据说明，(Ⅰ)2均具有一定的抗真菌活性，对其进行后续的研究具有一定的理论意义和经济价值。
表1体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC,μg/mL)

Claims (10)

1.一种由如下通式（Ⅰ）表示的4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物：
（Ⅰ）
其中，
R1、R2和与R1、R2相连的氮原子形成哌啶基。
2.权利要求1所述的4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
（1）将多聚甲醛（III）和胺类化合物（IV）溶于有机溶剂中备用；
、；
（2）在酸性条件下将脱氢醋酸（II）溶液滴加至步骤（1）中所得的混合体系中，反应完成后经后处理，即得4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物（Ⅰ）；
。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的有机溶剂为乙醇或乙腈。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的酸性条件是指向步骤（1）中所得的混合体系中通入氯化氢气体，使步骤（1）中所得的混合体系中pH为5~7。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的脱氢醋酸（II）溶液为脱氢醋酸（II）的乙醇溶液或脱氢醋酸（II）的乙腈溶液。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，反应温度为20~60℃，反应时间为2~8h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的后处理的方法为：将反应完成后所得混合体系进行抽滤，液体部分经浓缩除去有机溶剂后，溶于乙酸乙酯中，经水洗和饱和氯化钠水溶液洗涤后，再经无水Na2SO4干燥，干燥后再次浓缩，最后经柱层析，即可。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，脱氢醋酸（II）、多聚甲醛（III）和胺类化合物（IV）的摩尔比为1：1~10：1~10。
9.权利要求1中所述的4-羟基-6-甲基-3-乙酰胺基吡喃酮类化合物在制备抗菌药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的抗菌药物为抗真菌药物。
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